Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Imidazolidinonderivate der allgemeinen Formel I,
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X Wasserstoff, Chlor, die Methyl- oder Methoxy gruppe, Ri eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff atomen,
R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder orga nischen Säuren.
Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbin dungen, insbesondere das 1-[2-[4-(8-Methyl-10,11-di- hydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-10-yl)-1-piperazinyl] -äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon und das 1-[2-[4-(8- Chlor10,1 1-dihydro-5H-dibenz[a,d] cyclohepten-1 0-yl)- 1-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon, sowie ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroaler, rektaler oder parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, gen eine hemmende Wirkung beim test de la traction .
Ferner weisen sie auch eine sympathicolytische, hista min- und serotonin-antagonistische Wirkung auf. Diese
Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Stan dardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald,
Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959) und W. Theo bald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)] erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen verschiedener Genese.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann Ri als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl- oder die tert. Butylgruppe bedeuten.
Zur erfindungsgemässen Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher X und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
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in welcher Y Halogen bedeutet, und Ri die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung um- und überführt gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz.
Der Rest Y der allgemeinen Formel III ist als Halogen vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der freien Basen der allgemeinen Formel II, oder ihrer Alkalimetallderivate, mit den Harnstoffderivaten bzw. ihren Alkalimetallderivaten wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methyl äthylketon oder Diäthylketon. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen ca. 50-150", vorzugsweise beim Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels.
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung von einem Moläquivalent Base der Formel II mit einem Mol äquivalent Harnstoffderivat werden zwei Moläquivalente Säure abgespalten. Diese Säure kann an überschüssige Base der allgemeinen Formel II oder an das dibasische Reaktionsgemisch gebunden werden. Vorzugsweise setzt man aber dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel zu. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, ferner tertiäre organische Basen, wie z. B. Pyridin, Triäthylamin oder N,N-Diisopropyl-äthylamin. Überschüssige tertiäre Basen können auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Verwendet man bei der erfindungsgemässen Reaktion anstelle der freien Base der allgemeinen Formel II ein Alkalimetallderivat einer solchen, z. B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivat, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff, z. B. in Benzol oder Toluol, durchzuführen.
Die Bildung der Alkalimetallderivate der ersten Reaktionskomponente erfolgt vorzugsweise in situ, z. B.
durch Zusatz von mindestens einem Moläquivalent Alkalimetallhydrid, Alkalimetallamid oder einer alkalimetallorganischen Verbindung, wenn von einem Mol äquivalent freier Base ausgegangen wird. Beispielsweise werden als Alkalimetallamide Natrium- und Lithiumamid, als Alkalimetallhydride Natriumhydrid und als alkalimetallorganische Verbindung Phenyllithium oder Butyllithium eingesetzt.
Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist z.B. das 8-Chlor-10-(1-piperazinyl)-10,11-dihydro 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten in der Literatur beschrieben. Das8-Methyl-10-(1-piperazinyl)-10,11-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten kann nach einem anderen Verfahren z. B. wie folgt erhalten werden: Man geht von 8-Methyl-10-chlor-10, 1 1-dihydro-5H-dibenzo [a,dj cyclo- hepten aus, das man in Benzol mit 1-Pierazin-carbonsäureäthylester zum 4-(8-Methyl-1 0,1 1-dihydro-5H-di- benzo [a,d] cyclohepten-1 0-yl)-piperazin- 1-carbonsäure- äthylester kondensiert; anschliessend wird das Kondensationsprodukt durch Erwärmen mit Kaliumhydroxid in Äthanol hydrolysiert und decarboxyliert. Weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können analog hergestellt werden.
Ein Ausgangsstoff, der unter die allgemeine Formel III fällt, ist der 1-Methyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)harnstoff, den man z. B. ausgehend von Diäthanolamin erhalten kann. Das Diäthanolamin liefert mit 1-Methylisocyanat den 1-Methyl-3,3-bis-(2-hydroxy-äthyl)-harnstoff, der sich mit Thionylchlorid unter Abspaltung von Schwefeldioxid und Chlorwasserstoff umsetzt. Weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III können analog hergestellt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citro nensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
2,92 g (0,01 Mol) 8-Methyl-10-(1-piperazinyl)-10,11 dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden mit 2,80 g (0,014 Mol) rohem 1-Methyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)harnstoff und 3,6 g (0,026 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 36 ml Diäthylketon 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach 4 Stunden sowie nach 8 Stunden Reaktionsdauer setzt man jeweils weitere 2,4 g (0,018 Mol) Kaliumcarbonat zu. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Äther verdünnt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand (5,22 g) in Äther auf, extrahiert die Lösung mit 1-n.
Salzsäure, wäscht den salzsauren Extrakt mit Äther und versetzt ihn mit überschüssigem Natriumcarbonat. Die ausgefallene freie Base wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an einer Säule von Kieselgel (Merck , Korngrösse 0,05-0,2 mm), das mit 0,5-n.
Natronlauge imprägniert worden war. Als Elutionsmittel wird Chloroform verwendet. Die Fraktionen, welche das Rohprodukt enthalten, werden eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Essigsäureäthylester Petroläther um, wonach das reine 1-[2-[4-(8-Methyl 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-1- piperazinyl] -äthyl] -3 -methyl-2-imidazolidinon bei 116 bis 117 schmilzt; Ausbeute 2,72 g, 65 O/o der Theorie.
Das 8-Methyl-10-(1-piperazinyl)-10,11-dihydro-SH- dibenzo[a,d]cyclohepten, welches als Ausgangsstoff benötigt wird, kann wie folgt hergestellt werden: b) Man fügt zu einer Lösung von 12,1 g (0,05 Mol) 8-Methyl-1 0-chlor-10, 1 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclo- hepten in 80 ml Benzol 23,7 g (0,15 Mol) 1-Piperazincarbonsäure-äthylester und kocht die Lösung 24 Stunden unter Rückfluss. Man giesst das Reaktionsgemisch in 200 ml Eiswasser, fügt 25 ml 2-n. Natronlauge zu und trennt die benzolische Phase ab. Die wässrige Phase wird mit Benzol ausgeschüttelt, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der erhaltene rohe Rückstand weiter verwendet.
c) 12,9 g des nach b) erhaltenen Rohproduktes werden in 50 ml abs. Äthanol gelöst, mit 10 g (0,15 Mol) Kaliumhydroxid versetzt und das Gemisch 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man kühlt die Reaktionslösung ab, dampft sie im Vakuum ein, fügt Wasser zum Rückstand und nimmt die Base in Benzol auf.
Die Benzollösung wird mit Wasser neutral gewaschen, mit 100 ml 2-n. Salzsäure ausgeschüttelt und die saure wässrige Phase mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt.
Man extrahiert die ausgefallene freie Base mit Benzol, wäscht die Benzollösung mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie unter Vakuum ein.
Der kristalline Rückstand wird aus Essigsäureäthylester
Pentan umkristallisiert. Das reine 8-Methyl-10-(1-pipe razinyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten schmilzt bei 95-960; Ausbeute 4,4 g, 30 O/o d. Th.;
Smp. des Bis-methansulfonats 1941960.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 wird erhalten aus: a) 3,08 g (0,01 Mol) rohem 8-Methoxy-10-(1-pipe razinyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 3,18 g (0,014 Mol) 1-Isopropyl-3,3-bis(2-chloräthyl)harnstoff 2,92 g 1- [2-[4-(8-Methoxy-10, 1 1-dihydro-5H- dibenzo [a,d] cyclohepten-1 O-yl)-l -piperazinyl] -äthyl] -3- isopropyl-2-imidazolidinon, das mit Maleinsäure (aus Aceton/Diäthyläther gefällt und aus Athanol/Diäthyl- äther umkristallisiert) das Bis-maleat . 3/4 hydrat vom Smp. 125-127" liefert.
Der als Ausgangsprodukt benötigte 1-Isopropyl-3,3- bis(2-chlor-äthyl)-harnstoff wird wie folgt erhalten: b) 10,5 g (0,1 Mol) frisch destilliertes Diäthanolamin werden in 100 ml abs. Methylenchlorid gelöst und bei 0-50 im Verlauf von 30 Min. 8,95 g (0,105 Mol) Isopropylisocyanat zugetropft, welches in 20 ml abs. Methylenchlorid gelöst ist. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei Rückflusstemperatur gerührt.
Nach erfolgter Abkühlung auf 0 werden 25,0 g (0,21 Mol) Thionylchlorid gelöst in 25 ml abs. Methylenchlorid bei 0-50 eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, am Vakuum zur Trockne eingedampft und am Hochvakuum bei 400 getrocknet. Der erhaltene Rückstand, der ölige 1 -Isopropyl-3 , 3-bis(2-Chloräthyl)-harnstoff wird roh weiter verwendet.
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 wird erhalten: a) aus 2,7 g (0,01 Mol) 10-(1-Piperazinyl)-10,11 dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 3,37 g (0,014 Mol) 1-Butyl-3,3-bis(2-chloräthyl)-harnstoff das 1-[2-[4 (10,1 1-Dihydro-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-10-yl)-1 piperazinyl] -äthyl] -3 -butyl-2-imidazolidinon vom Smp.
86-87 0 (aus Essigsäureäthyl-ester/Petroläther). Ausbeute 2,99 g = 67 O/o der Theorie.
Der als Ausgangsstoff benötigte 1-Butyl-3,3-bis-(2chloräthyl)-harnstoff wird analog Beispiel 2 b) erhalten aus: b) 10,5 g (0,1 Mol) frisch destilliertem Diäthanolamin und 10,4 g (0,105 Mol) Butylisocyanat mit 25,0 g (0,21 Mol) Thionylchlorid.
Der erhaltene Rückstand, der ölige 1-Butyl-3,3-bis (2-chloräthyl)-harnstoff wird roh weiter verwendet.
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 werden folgende Endprodukte erhalten: a) aus 3,1 g (0,01 Mol) 8-Chlor-10-(1-piperazinyl) 10,1 1-dihydro-5H-dibenzo [a,d] cyclohepteü und 2,80 g (0,14 Mol) 1-Methyl-3,3-bis(2-chloräthyl)-harnstoff das 1-[2-[4-(8-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo- hepten-1 0-yl)-1 -piperazinyl] -äthyl] -3-methyl-2-imidazo lidinon vom Smp. 13135O. Ausbeute 2,4 g = 60 O/o der Theorie.
b) aus 2,7 g (0,01 Mol) 10-(1-Piperazinyl)-10,11 dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 2,80 g (0,14 Mol) 1-Methyl-3,3-bis(2-chloräthyl)-harnstoff das 1- [2- [4-( 10,1 1-Dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-10-yl)- 1-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon vom Smp. 117-118". Ausbeute 2,82 g = 70 O/o der Theorie.
c) aus 3,08 g (0,01 Mol) rohem 8-Methoxy-10-(1piperazinyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten und 2,80 g (0,014 Mol) 1-Methyl-3,3-bis(2-chloräthyl)harnstoff das 1-[2-[4-(8-Methoxy-10,11-dihydro-5H- dibenzo [a,d] cyclohepten-1 0-yl)- 1-piperazinyl] -äthyl] -3- methyl-2-imidazolidinon vom Smp. 1221230 (aus Essigsäureäthylester/Petroläther). Ausbeute 2,95 g 68 Oio der Theorie.
d) aus 2,92 g (0,01 Mol) rohem 5-Methyl-10-(l- piperazinyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 2,8 g (0,014 Mol) 1-Methyl-3,3-bis(2-chloräthyl)- harnstoff 2,63 g rohes 1-[2-[4-(5-Methyl-10,1 1-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-
3-methyl-2-imidazolidinon, das mit Oxalsäure das Di oxalat . 2/3 hydrat vom Smp. 120-125" liefert (aus
Essigsäureäthylester/Äthanol-Diäthyläther).
e) aus 3,06 g (0,01 Mol) rohem 5,8-Dimethyl-10 (1-piperazinyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohep- ten und 2,80 g (0,014 Mol) 1-Methyl-3,3-bis-(2-chlor äthyl)-harnstoff 2,55 g rohes 1-[2-[4-(5,8-Dimethyl-
10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-1-pi- perazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon das mit
Oxalsäure das Dioxalat . 213 hydrat vom Smp. 162 bis
1680 liefert.