DE2431609A1

DE2431609A1 - Neue sulfamoylbenzoesaeureamide

Info

Publication number: DE2431609A1
Application number: DE2431609A
Authority: DE
Inventors: Pier Giorgio Dr Ferrini; Georges Dr Haas; Alberto Dr Rossi
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1973-07-10
Filing date: 1974-07-02
Publication date: 1975-01-30
Also published as: ATA567474A; NL7409077A; JPS5037790A; CH590262A5; GB1468913A; BE817412A; SE7408124L; FR2236511A1; JPS6047255B2; CH590259A5; DE2431609C2; CH590261A5; CA1049523A; SE418085B; CH590260A5; US3926961A; AT337706B; AU7101274A; FR2236511B1

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ)

DR. ERLEND DlNNE PATENTANWALT 2Q-- BREMEN

UHLANDSTRASSE

Case 4-8877/+
DEUTSCHLAND

Neue Sulfamoylbenzocsäureamide

Gegenstand der Erfindung sind neue 2-Amino-5-sulfamoyl-benzoesäureamide der allgemeinen Formel

alk CO-N N-R,

(D

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worin·

Niederalkyl bedeutet, R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet, R« Wasserstoff, Hydroxyl oder Niederalkyl bedeutet, R, im aliphatischen Teil gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenes Arylniederalkyl oder -alkenyl bedeutet und alk niederes Alkylen, welches die Stickstoffatome durch 2 oder 3 C-Atome trennt, bedeutet,sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Vor- und nachstehend sind unter "niederen" Resten insbesondere solche Reste zu verstehen,die 1 bis 7, vor allem 1 bis 4, C-Atome enthalten. ;

Die Reste R₁ und alk können jeweils gleich oder

verschieden sein.

Niederalkyl R, , R₂ und R₃ enthält insbesondere 1 bis 7, vor allem 1 bis 4, C-Atome und ist somit insbesondere gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Heptyl, Hexyl oder Pentyl oder vor allem n-, sek,- oder tert. Butyl, Isobutyl, Isopropyl, n-Propyl .oder speziell Aethyl oder Methyl.

Halogen R₂"ist insbesondere Fluor, Brom oder vor allem Chlor. ■ ·

Niederalkoxy R₂ enthält insbesondere 1 bis 7, vor allem 1 bis 4, C-Atome und ist somit insbesondere gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Heptyl-

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oxy, Hexyloxy oder Pentyloxy oder vor allem η-, sek.- oder tert.-Butoxy, Isobutoxy, Isopropoxy, n-Propoxy oder speziell Aethoxy oder Methoxy.

In gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenem Arylni^:e der alkyl oder -alkenyl R, ist der Arylrest insbesondere gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Tri fluorine thy I substituiertes Phenyl oder an

einem oder mehreren C-Atom(en) gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiertes Pyridyl,

. oder Thienyl.

In Arylniederalkyl oder -alkenyl R/ enthält der ali-

phatische Teil insbesondere 1 bis 6, vor allem 1 bis 4, C-Atome und kann geradkettig oder, vorzugsweise in 1- oder 2-Stellung, verzweigt und in beliebiger Stellung gebunden sein. Beispiele bevorzugter Arylniederalkyl oder -alkenylreste R, sind vor allem Ary!methyl,2-Aryl-l-methyl-äthyl, 3-Arylprop-2-enyl, 3-Arylpropyl, 2-Aryl-2-methyl-äthyl und 2-Aryläthyl, wobei als Arylrest jeweils insbesondere gegebenenfalls wie vorstehend substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl in Betracht.kommen, und namentlich 2-Methyl-2-phenyl-

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äthyl, 3-Phenylpropyl, 2-(p-Chlorphenyl)-äthyl, 2-(p-Methoxy,

phenyl)-äthyl, 3-Phenylprop-2-enyl, 2-(2-, 3-oder H- Pyridy])-äthyl, 3-(2-Pyridyl)-oder ^-(^-Pyridyl-propyl, Benzyl sowie 2-Phenyläthyl.

In im aliphatischen Teil durch ein Heteroatom unterbrochenem Arylniederalkyl oder -alkenyl R, enthält der das Heteroatom enthaltende aliphatische Teil insbesondere 1 bis 5, vor allem 1 bis 3, C-Atome sowie als Heteroatome insbesondere Sauerstoff oder gegebenenfalls mono- oder dioxodierten Schwefel und kann geradkettig oder an einem C-Atom verzweigt sowie an jedem beliebigem C-Atom gebunden sein. Beispiele bevorzugter im aliphatischen Teil durch eines der genannten Heteroatome unterbrochener Arylniederalkyl oder -alkenylresteR, sind 3-Aryloxy-, 3-Arylthio-, 3-Arylsulfinyl- und ..'

3-Arylsulfonylpropyl sowie 2-Aryloxy-, 2-Arylthio-, 2-Arylsulfinyl- und 2-Arylsulfonyläthyl, wobei als Arylrest jeweils insbesondere gegebenenfalls wie vorstehend angegeben substituiertes Pyridyl, Thienyl oder vor allem Phenyl in Betracht kommt, namentlich ß-Phenoxyäthyl, ß-Plienylthioäthyl, ß-Phenyl-

sulfinyläthyl und ß-Phenylsulfonyläthyl.

Die Reste alk können geradkettig oder verzweigt sein und enthalten gegebenenfalls in der Seitenkette 1 bis 7, insbesondere 1 bis 4, C-Atome. Beispielsweise seien genannt:

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ORIGINAL

Nonylen-, Octylen-, Heptylen-, Hexylen-, Pentylen-, 3-Methylbutylen- und Isobutylen-1,3 und vor allem -1,2,Butylen-2,3 sowie insbesondere Propylen-1,3 und speziell Butylen-1,2, Propylen-1,2 und Aethylen.

Die neuen 2-Amino--5-sulfamoyl-benzoesäureamide besitzen wertvolle pharmakologisclie Eigenschaften. So zeigen sie insbesondere eine deutliche antiinflammatorische Wirkung, wie sich z.B. im Terpentin-Pleuritis-Test an der Ratte bei peroraler Applikation einer Dosis von jeweils 10 bis 300 mg/kg zeigen lässt, sowie vor allem eine deutliche antinociceptive (anaigetisehe) Wirkung, wie sich z.B. im Essigsäure- und Benzochinon-Writhing-Test an der Maus bei peroi'aler Applikation einer Dosis von jeweils 30 bis 300 mg/kg zeigen lässt. Sie zeichnen sich ferner, wie sich z.B. an der Ratte bei peroraler Applikation zeigen lässt, eine vergleichsweise geringe Toxizität. Die neuen 2-Amino-5~sulfamoyl-benzoesäureamide können daher als Analgetika bei schwachen bis mittelstarken Schmerzzuständen verschiedenster Aethiologie Verwendetwerden.

. Die Erfindung betrifft vor allem diejenigen 2~Amino-5-sulfamoyl~benzoesäureamide^: der Formel I, worin R^ gleiche · Niederalkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl oder Aethyl, bedeuten, R~ Wasserstoff, Halogen, bis Atomnummer 17, wie Fluor oder Chlor, bedeutet, R₃ Wasserstoff, Hydroxyl oder Niederalkyl mit 1 bis'4 C-Atomen, wie Isopropyl, n-Pro-

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pyl oder vor allem Aethyl oder Methyl, bedeutet, FL Im Phenylteil gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenylniederalkyl oder -alkenyl oder im Pyridyl-bzw. Thienylteil an einem oder mehreren C-Atom(en) gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiertes Pyridyl- oder Thienylniederalkyl oder -alkenyl mit jeweils 1 bis 6. C-Atomen im aliphatischen Teil und alk Alkylen R. mit 2 bis 4 C-Atomen, wie Butylen-2, J>_} 3utylen-l, 2, Propylen-1,2 oder - 1,3 oder vor allem Aethylen, bedeutet.

Insbesondere betrifft die Erfindung jedoch solche 5-Sulfamoyl-anthranilsaureamide.der Formel I, worin R-, Methyl ist, R₂ Chlor, Methoxy, Methyl oder vor--allem Wasserstoff ist, Ro Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Aethyl oder Methyl ist, R^ im Phenylteil gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenylniederalkyl oder -alkenyl oder im Pyridyl- bzw. Thienylteil an einem oder

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mehreren C-Atom(en) gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiertes Pyridyl-, oder Thienylniederalkyl oder -alkenyl mit jeweils 1 bis 5* vor allem 1 bis 4, C-Atomen im aliphatischen Teil und alk 1,2-Alkylen mit 2 bis 4 C-Atomen, wie Butylen-1,2, Propylen-^1,2 oder vor allem Aethylen bedeutet.

Ganz besonders betrifft die Erfindung von den vorgenannten 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamiden der Formel I aber diejenigen, worin R Methyl ist, FU Wasserstoff ist, R Wasserstoff, Aethyl oder Methyl ist, R^ R -methyl, 2-R -äthyl, 2-Methyl-2-R_c--äthyl, 3-R[T-PrOPyI oder 3-Rt-~P^roP-2-enyl bedeutet, wobei Rj- im Phenylteil gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder im Pyridylteil an. einem oder mehreren C-Atom(en) gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiertes Pyridyl 1st, und alk-Propylen-1,2 oder vor allem Aethylen bedeutet.

Speziell betrifft die Erfindung von den vorgenannten 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamiden der Formel I jedoch solche, worin R -Methyl ist, ,Rp Wasserstoff ist, R,, Wasserstoff oder Aethyl ist, R₂,- R' -methyl, 2-R'-äthyl, 2-Methyl-2-R'-äthyl, 3-R -propyl oder 3-R^.-Prop-2-enyl bedeutet, worin R' gegebenenfalls, vor

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allem in m- oder p-Stellung, halogeniertes, wie chloriertes oder fluoriertes, oder niederalkoxyliertes, wie methoxyliertes, Phenyl ist oder Pyridyl bedeutet, und alk Aethylen ist, namentlich die in den Beispielen genannten 2-Amino-5-sulfamoyl-benzoesäureamide der allgemeinen Formel I

Die neuen 2~Ainino-5-sulfamoyl-benzoesäureamide können nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden.

So kann man 2~Amino-5-sulfamoyl-benzoesäureamide der Formel I_} worin R- Wasserstoff oder Hydroxy ist, beispielsvjeise herstellen, indem-man in einem 2~Nitro-5-sulfamoylbenzoesaureamid der Formel II

X ι 11 ^

(ID ,

worin R,, R„, R, und alk die angegebenen Bedeutungen haben, die Nitrogruppe reduziert.

Die Reduktion der Nitrogruppe kann in an sich bekannter, insbesondere in für analoge Reaktionen beschriebener Weise durchgeführt werden, wie jaxt nasc3.erendem Wasserstoff,

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_ 9—

z.B. erzeugt durch Einwirkung einer starken Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, vor allem Chlorwasserstoffsäure, von Schwefelsäure oder einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, auf unedle Metalle, wie Eisen, Zink, Magnesium oder Aluminium oder mit einem geeigneten Leichtmetallhydrid, wie Lithiumborhydrid oder vor allem sulfuriertem Natriumborhydrid, oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators, wie von Palladium auf Kohle, von Platinoxid oder von Raney- oder Rupe-Nickel, in einem unter den Hydrierungsbedingungen inerten Lösungsmittel, erforderlichenfalls bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur.

Dabei kann die Nitrogruppe in Abhängigkeit von den Reaktionsbedinungen entweder zur Hydroxyaminogruppe oder bis zur primären Aminogruppe reduziert werden. So erhält man bei der Reduktion mit nascierendem Wasserstoff in neutraler oder schwach saurer Lösung sowie bei der Umsetzung mit Wasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von lOXiger Palladium-Kohle und Abbruch der Hydrierung nach Aufnahme von 2 Aequivalenten Wasserstoff vorwiegend 2-Hydroxyamino-5-sulfamoyl-benzoesäureamide. Demgegenüber werden unter drastischen Bedingungen, z.B. mit nascierendem Wasserstoff in mineralsaurer Lösung oder mit Wasserstoff bei erhöhtem Druck

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- ίο - .

und/oder erhöhter Temperatur oder vor allem bei Verwendung von Rupe-Nickel als Katalysator, 5-Sülfamoyl-anthanilsäure-

amide erhalten.

Man kann die neuen 2-Amino-5-sulfamoyl-benzoesäureamide aber auch herstellen, indem man ein funktionelles Derivat einer 2-Amino-5-sulfamoyl-benzoesäure der Formel III

COOH

(III) ,

worin R^, R~ und R die angegebenen Bedeutungen haben, mit ' Ausnähme eines Amides derselben mit einem Amin der Formel IV

alk

HIi Ν-Ή. (IV)

\< ⁴

worin alk und R, die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt. Ein funktionelles Derivat einer 2~Amino-5-sulfamoylbenzoesäure der Formel III ist dabei-beispielsweise ein 5-Sulfamoyl-isatosäureanhydrid der Formel III a

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- li -

Ό Ο

(HIa) ,

worin R- und R~ die angegebenen Bedeutungen haben und R' Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, das bei der Umsetzung mit dem Amin der Formel IV ein gegebenenfalls N-niederalkyliertes 5-Sulfamoylanthranilsäureamid ergibt. ' ■-_■■■_■

Die Umsetzung mit dem Amin der Formel IV kann in an sich bekannter Weise erfolgen, erforderlichenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels und/oder eines, insbesondere basischen, Kondensationsmittels und vorteilhaft bei erhöhter Temperatur.

Weiterhin kann man die neuen 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamide herstellen, indem man aus einem 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamid der Formel V

alle
CO-N N-R

(V)

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worin R,, R„, L, R, und alk die angegebenen Bedeutungen ha~

bedeutet, ben und X einen abspaltbaren Rest/"X abspaltet.

Derartige abspaltbare Reste sind insbesondere durch Solvolyse abspaltbare Reste.

Durch Solvolyse abspaltbare Reste sind insbesondere durch Hydrolyse abspaltbare Reste, beispielsweise Acylreste, wie gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, beispielsweise Oxycarbonylreste, wie Alkoxycarbonylreste, z.B. der tert .-Butoxycarbonylrest, ein Arylsufoiiyl- , wie der Benzolsulforyläthoxycarbonylrest, ein Arylthio-, wie der Phenylthioäthoxycarbonylrest oder der Aethoxycarbonylrest, Aralkoxycarbonylreste, wie Phenylniederalkoxycarbonylreste, z.B. ein Carbobenzoxyrest, Halogencarbonylreste, z.B. der Chlorcarbonylrest, ferner Arylsulfonylreste, wie Toluolsulfonyl- oder Brombenzolsulfonylreste, und gegebenenfalls halogenierte, wie fluorierte, niedere Alkanoylreste, z.B. der Formyl-, Acetyl-, oder Trifluorace.tylrest, oder ein Aroyl-, wie Benzoylrest, oder auch die Cyanogruppe, der SuIfiny!rest oder Silylreste, wie der Tr.imethylsilylrest.

Die Solvolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B. in Gegenwart von hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie. z.B. einer wässrigen Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, z.B. einer geeigneten Carbonsäure, wie einer ct-Halogenalkancarbonsäure, beispiels-

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weise von Trifluor- oder Chloressigsäure, einer organischen Sulfonsäure, beispielsweise von Benzol- oder Toluolsulfonsäure, oder von sauren Ionenaustauschern, oder in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd. Oxycarbonylreste, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen können in vorteilhafter Weise durch saure Kittel, wie durch eine Halogenwasserstoffsäure abgespalten werden. Besonders geeignet ist dafür z.B. die Abspaltung mittels wässriger Chlorwasserstoffsäure, gegebenenfalls im Gemisch mit Essigsäure. Ferner'kann z.B. ein tert.-Butoxycarbonylrest ■unter wasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden.

Schliesslich kann man die neuen 2-Amino-5-sulfamoylbenzoesäureamide auch erhalten, indem man in ein 2-Amino- ~5-sulfamoyl-benzoesäureamid der Formel VI

alle
CO-ΪΓ MI - .

Vii/ · .

worin R,, R„, Ro und alk die angegebenen Bedeutungen haben,

den Rest R. selektiv einführt . . ■

Die selektive Einfuhrung des Restes R^ kann in an sich bekannter Weise erfolgen,vorzugsweise durch Alkylierung, beispielsweise durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester

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eines niederen Arylalkanols oder -alkenols der Formel R,-OH, wie einem Ester mit einer organischen SuIfonsäure, wie mit Benzol-, p-Brombenzol-, Toluol- oder Methansulfonsäure, oder mit einer anorganischen SuIfonsäure, wie mit Fluorsulfonsäure, oder mit einer starken anorganischen Säure, wie mit Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure.

Die Umsetzungen mit · solchen reaktiven Estern erfolgen vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden

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- wr-4S

Mittels, wie einer tertiären organischen Base, z.B. von Aethyldiisopropylamin, Pyridin oder Chinolin, oder einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetalloder Erdalkalimetallhydroxides oder eines Alkalimetallcarbonates, z.B. von Natrium- Kalium- oder Calciumhydroxid oder Kalium- oder Natriumcarbonat. Vorzugsweise werden die vorbeschriebenen Alkylierungsmassnahmen in einen inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. in Aethanol oder Methanol,oder einem Kohlenwasserstoff, z.B. in Benzol, Toluol oder Xylol, oder bei der Umsetzung mit reaktiven^Estern z.B. in einem Aether, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in einem chlorierten oder nitrierten Kohlenwasserstoff, z.B. in Methj^lenchlorid, Tetrachlormethan, Nitrobenzol oder Nitromethan durchgeführt.

Die Alkylierung kann aber auch durch Umsetzung mit einer entsprechenden Oxo-Verbindung, z.B. mit einem .entsprechenden Aldehyd oder Keton unter reduzierenden Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Wasserstoff, zweckmässig bei Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladium-, Platin- oder Nickelkatalysators, z.B. von Palladium auf Kohle oder Calciumcarbonat, von Platinoxid oder Raney-Nickel, unter normalen oder vorzugsweise erhöhtem Druck, oder in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie von Ameisensäure; welche gewlinschtenfalls gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden kann, wobei man vorzugsweise bei erhöhter

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Temperatur, z.B. der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, arbeitet, oder eines Dileichtmetall-

hydrides, z.B. von Lithiinnaluminiumhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Natriumborhydrid, jeweils vorteilhaft in einem unter den Reduktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, durchgeführt werden. — ·

In erhaltenen 2-Amino-5-sulfamoyl-benzoesäureamiden kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen abwandeln und abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltenen 2-Amino-

- 5-sulfamoyl-benzoesäureamide, die aromatisch gebundene Wasserstoff atome enthalten, in Ub-

. licher Weise Halogen einfuhren, beispielsweise durch Umsetzung mit Chlor oder Brom, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie von Eisen-(III)-chlorid, oder mit N-Chlorsuccinimid. Ferner kann man in üblicher Weise Tri fluorine thy I einführen, beispielsweise durch Umsetzung mit Trifluorjodmethan in Gegenwart von Metallen, wie Kupferpulver. Weiterhin kann in üblicher Weise Niederalkyl eingeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Niederalkylhalogenid,vorteilhaft in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Metallhalogenides, z.B. von Aluminiumchlorid oder -bromid.

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Ferner kann man in erhaltenen 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamide der Formel I, worin R~ Wasserstoff ist, in Üblicher Weise Niederalkylgruppen R- einführen, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Üblichen Alkylierungsmittel, wie einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R₃-OH,z.B.· mit einer organischen Sulfonsäure, wie mit Benzol-, p-Brombenzol-, Toluol- oder Methansulfonsäure, oder mit einer anorganischen Sulfonsäure, wie mit Fluorsulfonsäure, oder mit einer starken anorganischen Säure, wie mit Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff säure oder Schwefelsäure, oder durch Umsetzung mit einem entsprechenden Onium-Salz, z.B. mit einem Triniederalkyloxoniumtetrafluoroborat oder einem Diniederalkyljodonium-j odid. · ' . - - ■

Die Umsetzungen mit solchen reaktiven Estern erfolgen vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie- einer tertiären organischen Base, z.B. von Aethyldiisopropylamin, Pyridin oder Chinolin, oder einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetalloder Erdalkalimetallhydroxides oder eines Alkalimetallcarbonates, z.B. von Natrium- Kalium- oder Calciumhydroxid oder Kalium- oder Natriumcarbonat. Vorzugsweise werden die vorbeschriebenen Alkylierungsmassnahmen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Kohlen-

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wasserstoff, z.B. in Benzol, Toluol oder Xylol, oder bei der Umsetzung mit reaktiven Estern z.B.. in einem Aether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder bei der Umsetzung mit Oniumsalzen in einem chlorierten oder nitrierten Kohlenwasserstoff, z.B. in Methylenchlorid, Tetrachlormethan, Nitrobenzol oder Nitromethan durchgeführt.

Die Alkylierung kann aber atich durch Umsetzung mit einer entsprechenden Oxo-Verbindung, z.B. mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton unter reduzierenden Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Wasserstoff, zweckmässig bei Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladium-, Platin- oder Nickelkatalysators, z.B. von Palladium auf Kohle oder Calciumcarbonat, von Platinoxid oder Raney-Nickel,

unter normalen oder vorzugsweise erhöhtem Druck," oder in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie eines der genannten, z.B. von Lithiumaluminiumhydrid, Natriumcyanoborhydrides, z.B. von Lithiuroaluminiumhydrid, Natriumc5^ranoborhydrid oder Natriumborhydrid, jeweils vorteilhaft in einem unter den Reduktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, durchgeführt werden. Besonders vorteilhaft ist beispielsweise die Einführung einer Methylgruppe durch Erhitzen der zu methylierenden Verbindung mit einer Mischung von Formaldehyd und Ameisensäure, z.B. während 1 bis 24 Stunden auf Temperaturen zwischen ca. 60° und 120°C, vorzugsweise auf Rückflusstemperatur, des Reaktionsgemisches. Der'Formaldehyd kann auch in

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Form eines Formaldehyddonators, z.B. als Paraformaldehyd oder als wässrige Lösung eingesetzt werden. In einer bevorzugten Aus ftihrungs form wird bei spiel swei se Paraformaldehyd in 90%-iger Ameisensäure oder etwa 30%ige wässrige Formalinlösung /80%ige Ameisensäure verwendet.

Erhaltene 2-Hydroxyamino-5-sulfamoyl-benzoesäuren können ferner in Üblicher Weise zu den entsprechenden 5-Sxilfamoyl-anthranilsäureamiden reduziert werden, z.B. durch Einwirkung hinreichend starker Reduktionsmittel wie :von nas- ' · cierendem Wasserstoff, z.B. erzeugt durch Einwirkung einer starken Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, vor allem Chlorwasserstoffsäure, von Schwefelsäure oder einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, auf unedle Metalle, v?ie Eisen, Zink, Magnesium.oder Aluminium, oder mit einem geeigneten Leichtmetallhydrid, wie Lithiumborhydrid oder vor allem sulfurierten Natriumborhydrid, oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators, z.B. von Rupe-· oder Raney-Nickel oder Platinoxid, vorzugsweise bei erhöhtem Druck, ·

Bei den vorstehenden Reduktionen ist gegebenenfalls darauf zu achten, dass weitere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden. So ist insbesondere bei der Reduktion mit Raney-Niekel und Wasserstoff darauf zu achten, dass ge-

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gegebenenfalls vorhandene a-Arylniederalk(en)ylreste R^ und/oder an aromatische Ringe gebundene Halogenatome nicht durch Wasserstoff ersetzt werden. Gegebenenfalls ist die Wasserstoffaufnahme volumetrisch zu verfolgen und nach Aufnahme der berechneten Menge die Hydrierung abzubrechen. Zudem ist bei allen Reduktionen, insbesondere mit komplexen Hydriden, auf die 5-(Diniederalkylsulfamyl)-gruppe Rücksicht zu nehmen.

Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/ oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-,- Mono-, Sesqui- oder PoIyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.P. mit basischen Mit-

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if

teln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäurcn, Salpetersäure,.. Fumarsäure, aliphatisch^, alicyclische aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch- , Acpf el- , Wein-', Zitronen- , Ascorbin- , Malein- oder Brenztratibensäure, Benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure', Halogenbenzol-sulfon-, Toluolsulfon-, Cyclohexylaminsulfonsäure oder SuIfanilsäure.

Diese oder andere Salze der· neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Peinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze Überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien

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Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zix verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchfuhrt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht■ oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter deii Reaktionsbedingungen bildet oder bei denen eine Reaktionskomponente gegegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoff atome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racenratgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation-aus einem

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optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereorneren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Sauren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di~o~Toluy!weinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersul-· fonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den vjirksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung

der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. -. ,

So kann man die als Ausgangsstoffe genannten o-Nitrobenzoesäureamide der Formel II beispielsweise herstellen, indem man eine 5- (Halogensul£onyl)--2-nitro~benzoesävtre zunächst mit einem Di ni edera lky lamin der Formel (R-,) ^NH und dann mit einem Halogenierungsmittel, wie einem Halogenid der phosphorigen oder schwefligen Säure, der Schwefel- oder

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Phosphorsaure, z.B. mit Thionylchloridumsetzt und das erhaltene 5-(Diniederalkylsulfamoyl)-2-nitro-benzoylhalogenid mit einem Amin der Formel IV in Üblicher Weise kondensiert, bei spiel swei se v?ie flir die Umsetzung eines Amins der Fo3rmel IV mit einem funktionellen. Derivat einer Verbindung der Formel III beschrieben. .

Die als Ausgangsstoffe genannten Isatosäureanhydride der Formel IHa können beispielsv?eise hergestellt werden, indem man eine 5-Sulfamoyl-anthranilsäure mit einem difunktionellen Kohlensäurederivat, z.B. mit einem Dihalogenid, Diester oder insbesondere Esterhalogenid derselben, z.B. mit Chlorameisensäureäthylester, umsetzt.

Die Ausgangsstoffe der Formel V, worin R- Wasserstoff j.st kann man beispielsweise herstellen, indem man eine entsprechende 5-Sulfamoyl-anthranilsäure mit einem funktionellen Essigsäui-ederivat, z.B. mit Acetanhydrid, kondensiert und das erhaltene 6-Sulfamoyl-2-methyl-4lI~3,l-benzoxazin-4-on in üblicher Weise, z.B. v?ie vorstehend für die Umsetzung mit einem funktionellen Derivat einer Arainobenzoe-

Verbindung der Formel III beschrieben, mit einem Amin der Formel IV umsetzt oder indem man in ein 2-(X-Amino)-5~sulfamoyl

benzoesäureamid der Formel VII

in Üblicher, z.B. in der für die selektive R.-Einführung in Verbindungen der Formel VI beschriebenen, Weise R/ einführt

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■Pie Ausgangsstoffe der Formel VI kann man herstellen,

indem man ein funktionelles Derivat' einer Verbindung der Foralk ^ rael III mit einem Amin der Formel im"" .KIl unisetzt, vrio für

die Umsetzung mit Aminen der Formel IV beschrieben, oder indem man in einem entsprechenden 5~Sulfamoyl-2-nitro-benzoesäureamid die Nitrogruppe, z.B. wie für die Reduktion von Verbindungen der Formel II beschrieben, reduziert und erforderlichenfalls eine gegebenenfalls entstandenes .primäre Anrinogruppe, z.B. wie beschrieben, nachträglich niederalkylicrt.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Vervendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Fur die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbind\mgen nicht reagieren wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker$-Stärke, Magnesiuvn·- stearat, TaIk₅ pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Salben, Crem oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elj.xier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten

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Hilfsstoffa, wie Ronservierungs-, Süabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach Üblichen Methoden gewonnen. Die empfehlungswerte Tagesdosis p.o, für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter beträgt etwa 15-350 mg. .

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Eine Suspension von 32,4 g 5-(Dimethylsulfamoyl)-isatosäureanhydrid in 150 ml absolutem Toluol wird gelinde erwärmt. Sobald die Reaktionsmischung 40° erreicht hat, wird eine Lösung von 22,2 g 1-Benzylpiperazin zugetropft und alsdann weiter erwärmt, wobei bei etwa 75° vollständige Auflösung eintritt. Man erhitzt noch ί Stunde zum Rückfluss und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der ölige Rückstand wird in Aethanol gelöst und mit der äquivalenten Menge äthanolischer Salzsäure versetzt. Man erhält so 23,4 g 1- [ 5- (Dimethylsulfamoyl) -anthraniloyl}-4-benzylpiperazin-hydrochlorid vom Smp. 196-198°.

Beispiel 2

23,7 g 5-(Dimethylsulfamoyl)-isatosäureanhydrid werden in 180 ml absolutem Dioxan auf 80° erwärmt. Dann tropft man eine Lösung von 16,7 g l-(ß-Phenyl)-äthyl-piperazin in 70 ml absolutem Dioxan hinzu, erhitzt noch 1 Stunde zum Rückfluss und dampft die Reaktionslösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand wird aus Isopropanol

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umkristallisiert. Man erhält so das l-[5-(Dimethylsulfaraoyl) anthraniloyl]-4-(ß-phenyläthyl)-piperazin vom Smp. 144-5°.

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.2431509

Beispiel 3. 2 A 3 1 609

25,6g l-[(5-Dimethylsulfamoyl~2-acetamido)-benzoyl]-4-(2-phenylpropyl)-piperazin werden in 25O ml Methanol, 100 ml Chloroform und 200 ml 2n Natronlauge auf 70 erwärmt, wobei Lösung eintritt. Das gebildete zweiphasige System wird zur Entfernung des Chloroforms im Vakuum eingeeengt. Die erhaltene Suspension wird zunächst einige Zeit bei Raumtemperatur belassen und dann 1 Stunde auf 50-60 erwärmt. Man engt im Vakuum auf etwa ein Drittel ein und lässt die Suspension abkühlen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und in.Aethylenchlorid..gelöst. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene Material wird noch in 1000 ml Methanol mit 60 ml 15^iger Natronlauge über das Wochenende stehen gelassen und dann 2 Stunden auf 60° erwärmt. Das Methanol wird im Vakuum entfernt. Die wässrige Phase wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Methylenchlorid ausgezogen. Die vereinigten, getrockneten Auszüge ergeben 15*7g viskoses gelbes OeI, das man an 300g Kieselgel chromatografiert. Das Eluat wird aus Isopropanol/Petroläther umkristallisiert. Man erhält das 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-(2-phenylpropyl)-piperazin vom Smp. 100-103 .

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: 42,2g 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-benzyl-piperazin werden in 420ml Acetanhydrid suspendiert und über das Wochenende bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Suspension wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgelöst und nacheinander mit Wasser, Sodalösung

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und Wasser gewaschen. Die getrocknete Methylenchloridldsung wird eingedampft und der Rückstand aus Chloroform-Alkohol umkristallisiert. Man erhält das l-[5-(Dimethylsulfamoyl)-N-acetyl-anthraniloyl]-4-benzyl-piperazin vom Smp. 174-78 . 34,7g dieses Materials werden in 350 ^m^- Eisessig mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle bei 20-35 hydrierend entbenzyliert. Die Reaktionsmisehung wird vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformauszüge werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene rohe l-[5-(Dimethylsulfamoyl)-N-acetyl-anthraniloyl]-piperazin wird sodann mit 8,1g Hydratr-opaldehyd und 3,4g 98-100.^-iger Ameisensäure umgesetzt wobei exotherme Reaktion einsetzt. Man heizt langsam auf, wobei homogene Lösung eintritt. Bei etwa 100 setzt Gasentwicklung ein, die nach 5 Minuten bei 120 praktisch beendet ist. Man erhitzt weitere 25 Minuten auf 120 und lässt abkühlen. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird in Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhält so das l-[5-Dimethylsulfamoyl-2-acetamido-benzoyl)]-4-(2-phenylpropyl)-piperazin in Form klebriger Kristalle, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.

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Beisp iel 4

7g 5-(Dimethylsulfamoyl)-2-nitro-benzoesäure werden 5 Stunden in 70 ml Thionylchlorid zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird in Vakuum entfernt und der Rückstand aus Aether-Petroläther neu kristallisiert. Man erhält das 5-(Dimethylsulfamoyl)-2-nitro-benzoylchlorid vom Smp. 69-70 . Dieses Säurechlorid wird in 30 ml absolutem Dioxans gelöst. Dann tropft man bei etwa 10 unter Rühren eine Lösung von 6g N-Phenyläthylpiperazin in 8o ml absolutem Dioxan hinzu und lässt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die Dioxanlösung wird nacheinander mit Wasser und Sodalösung versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft.-Das Produkt wird direkt in 150 ml Aethanol in Gegenwart von Palladiumkohle hydriert. Man erhält so das l-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-(jS-phenyläthyl)-piperazin vom Smp. 144-5°.

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umkristallisiert. Man erhält so das 1-[ 5-(Diinethylsulärlioyl)-anthraniloyl]-4-(ß-phenyläthyl)-piperazin vom Smp. 144-5°.

Beispiel 5 ^:

In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4- [ß- (m-chlorphenyl)-äthyl]-piperazin,

1- [ 5- (Dimethylsulfamoyl) -anthraniloyl] -4- (3~phenylprop3⁷l) piperazin, Smp. 150-137°,

1- [ 5- (Dimethylsulfamoyl) -anthraniloyl ] -4- [ ß- (p-chlorphenyl) äthyl]-piperazin, Srap. 80-82°,

1-[5-(Dimethylsulfarcoyl)-anthraniloyl]-4-[ß-(p-methoxyphcnyl)-äthyl]-piperazin, Smp. 138°,

1- [ 5- (Di.methyIsulfamoyl) -antbraniloyl ] -4~ [ 3-phenyl-propen-2-yl)-piperazin, Smp. 173-6°,

1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[ß-(2-pyridyl)-äthyl]-piperazin, Smp. 176° (Zersetzung), 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[3-(2-pyridyl)-propyl]-piperazin^

1- [5- (Dimethylsulfamoyl) -anthraniloyl]-4- [j8 -(4-pyridyl)-äthyl·]-piperazin, Smp. 95-100°,

1-[5-(Dimethylsulfamoyl;-anthraniloyl·]-4-[3-(3-pyridyl·)-propyl·] piperazin und

1-[5-(Dimcthylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[β-(p-fluorphenyl)-äthyl]-piperazin.

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Beispiel 6

Tabletten enthaltend 250 mg Wirkstoff können z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzuno pro Tablette
1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-

4-(ß-phenyläthyl)-plperazin 250,0 mg

Mannit - 60,0 mg

Weizenstärke 91,0 mg

Gelatine 4,0 mg

Talk 13,0 mg

Magnesiumstearat 2,0 mg

420,0 mg

Her s tellung

Das 1·- [ 5~ (Dimethylsulfamoyl) --anthraniloyl ] -4- (ß-phenyläthyl) piperazin oder ein Salz, z.B. das Hydrochlorid, davon,

wird mit dem Mannit und einem Teil der Weizenstärke gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben« Die Gelatine wird mit der 5fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad gelöst und die Pulvermischung mit der Lösung angeknetet bis eine plastische Masse entstanden ist. Die Masse wird durch ein Sieb von ca« 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das getrocknete Granulat nochmals durch

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ein Sieb getrieben. Darauf vrerden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 420 mg (mit Bruchrille)verpresst.

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Claims

J PATENTANWALT

28 BREMEN UHLANDSTRASSE 25

1. Verfahren zur Herstellung neuer 2-Amino-5-sulfamoyl-benzoesäureamide der allgemeinen Formel

(D

worin R₁ Niederalkyl bedeutet, R„ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet, R- Wasserstoff, Hydroxyl oder Niederalkyl bedeutet, R, im aliphatischen Teil gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenes Ary!niederalkyl oder -alkenyl bedeutet und alk niederes Alkylen, welches die Stickstoffatome durch 2 oder 3 C-Atome trennt, bedeutet» und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, das s man

a) in einem 2-Nitro-5-sulfamoylbenzoesäureamid der Formel II ■

alk / \

CO-N N-R,

(II)

. 409885/1389

worin R-^₃ R„, R_z und alk die angegebenen Bedeutungen haben, die Nitrogruppe reduziert oder

b) ein funktionelles Derivat einer 2-Aniino-5-sulfamoyl~ benzoesäure der Formel III

COOH

(HI)

worin R, , R„ und R die angegebenen Bedeutungen haben, mit Ausnahme eines Amides derselben mit einem Amin der

Formel IV

alk
/ \

BK N-R

worin alk und R, die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,oder

c) aus einem 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamid der Formel V

alk CO -N^v. ' N-R,

(V)

¹I 2 '

worin R-, R„, R₃, R^, und alk die angegenenen Bedeutungen haben und X einen abspaltbaren Rest -bedeutet, X abspaltet oder

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d) in eine 2-Amino-5-sulf araoyl-beri?;oesciureanii4 acrr' ® ^ ** Formel VI

' h \ T^jWi3 CVD' ,

wori.n R-, , R₉, Ro und alk die angegebenen Bedeutungen haben, den Rest R, selektiv einfuhrt und, wenn erw'dnscht, in erhaltenen 2-Amino-5--sulfamoyl-benzoesäureamiden im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt und abspaltet-und/ oder erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate auftrennt und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder erhaltene freie Verbin-' düngen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überfuhrt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der Nitrogruppe in einem 2-Nitro-5-sulfamoylbenzoesäureamid der Formel II durch katalytische Hydrierung bewirkt.

5. Verfahren nach den Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von Palladiumkohle mit Wasserstoff um-· setzt.

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OFMQlNAL INSPECTED

3*

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Derivat einer 2-Amino-5-sulfamoylbenzoesäure der Formel TII ein 5-Sulfamoyl-isatosäureanhydrid der Formel IHa

(IHa)

worin R₁ und R die angegebenen Bedeutungen haben und R' Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, einsetzt.

5- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamid der Formel V, worin X ein hydrolytisch abspaltbarer Rest ist, hydrolysiert.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 5j dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamid der Formel V, worin X ein Niederalkanoylrest ist, in Gegenwart eines basischen Mittels hydrolysiert.

7· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Amino-5-sulfamoyl-benzoesäureamid der Formel VI mit einem reaktionsfähigen Ester eines Arylalkanols oder Arylalkenols.der Formel R^-OH umsetzt.

409885/131·

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennze5.chnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze einsetzt.

9· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8., dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Ainino-5-sulfamoyl-benzoesäureamide der Formel I, worin R gleiche Niederalkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, R_p Wasserstoff oder Halogen bis Atomnummer 17 bedeutet, R^ V7asserstof f, Hydroxyl oder Niederalkyl mit 1 bis 4- C-Atomen bedeutet, R^ im Phenylteil gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenylniederalkyl oder -alkenyl oder im Pyridyl- bzw. Thienylteil an einem oder mehreren C-Atom(en) gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiertes Pyridyl-oder Thienylniederalkyl oder -alkenyl mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen im aliphatischen Teil bedeutet und alk Alkylen mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet, herstellt.

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2431603 Mo

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamide der Formel I, worin R, Methyl ist, R₃ Chlor, Methoxy, Methyl oder Wasserstoff ist, R Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ist, R. im Phenylteil gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Tr i fluorine thy 1 substituiertes Phenylniederalkyl oder -alkenyl oder im Pyridyl- bzv?. Thienylteil an einem oder mehreren C-Atom(en) gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiertes Pyridyl- oder Thienylniederalkyl oder -alkenyl mit jeweils 1 bis. 5 C-Atoiuen im aliphatischen Teil und alle 1_}2-Alkylen^ mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet, herstellt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8,, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamide der Formel I, worin R Methyl ist, R_p Wasserstoff ist, R^ Wasserstoff, Aethyl oder Methyl ist, R -methyl, 3-R_-propyl, 2-Methyl-2-R -äthyl oder 3-R -prop-2-enyl bedeutet, viobei

R im Phenylteil gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch 5

Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder im Pyridylteil an einem oder mehreren C-Atom(en) gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiertes Pyridyl ist, und alle Propylen-1,2 oder Aethylen ist, herstellt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamide der Formel I, worin R Methyl ist, Rp Wasserstoff ist, R-, Wasserstoff, Aethyl oder Methyl ist, R^ 2-R - äthyl, 2-Methyl-2-

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R -äthyl oder 5-R -prop-2-enyl bedeutet, wobei R₁- im Phenylteil gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Miederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder im Pyridylte.il an einem oder mehreren C-Atom(en) gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiertes Pyridyl ist, und alk Propylen-1,2 oder Aethylen ist, herstellt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamide der Formel I, worin R Methyl ist,- R_p Wasserstoff ist, R-, Wasserstoff oder Aethyl ist, R₂, R' -methyl, 3-Rl-propyl, 2- R'-äthyl, 2-Methyl-2~R'-äthyl oder 3-R'-Prop-2-enyl bedeutet, worin R' gegebenenfalls niederalkoxyliertes oder halogeniertes Phenyl oder Pyridyl bedeutet und alk Aethylen. ist, herstellt.

14. "Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamide der Formel I, worin R, Methyl ist, R Wasserstoff ist, R^, Wasserstoff oder Aethyl ist, R₁^ 2-R'-äthyl, 2-Methyl-2-R'-äthyl oder J)-RL-?Top-2-enyl bedeutet, worin R' gegebenenfalls niederalkoxyliertes Phenyl ist oder Pyridyl bedeutet und alk Aethylen ist, herstellt.

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] 5· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1- [ 5-(Dimethylsulfamoyl) anthraniloyl]-4~benzyl-piperazin herstellt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet j dass man das 1- [ 5-(Dimethylsulfamoy1) aiithraniloy/l]-4- (ß-phenyläthyl)-piperazin herstellt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet j dass man das 1[-5-(Dimethylsulfamoyl) anthraniloyl ] -4- (.2-phenylpropyl) -piperazin herstellt. herstellt.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche Ibis 8., dadurch gekennzeichnet j dass man. das 1- [5- (Dimethylsulf amoy 1) anthraniloyl]-4-(3~phenylpropyl)-piperazin herstellt.

19· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis S, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4- [ß~ (p-chlorphenyl) -äthyl ]-piperazin her stellt.

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24316 - iu*·-

20· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl ] -4- [ j8- (p-methoxyphenyl) -äthyl ] -piperazin herstellt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl)]-4-[3-phenylprop-2-enyl)-piperazin herstellt.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[ß-(2-pyridyl)-äthyl]-piperazin herstellt.

2 > Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[3-(2-pyridyl)-propyl]-piperazin herstellt.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[ß-(4-pyridyl)-äthyl]-piperazin herstellt.

24.. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[3-(3-pyridyl)-propyl]-piperazin herstellt.

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2431

2 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-[5- (Dirnethylsulf amoyl )-anthranjloyl]-4-[ß-(m-chlorphenyl)-äthyl]-piperazin herstellt.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8., dadurch gekennzeichnet, dass man das l-[5-(Dirnethylsulfamoyl)-anthrani loyl ] -4- [ jß- (p-f luorphenyl)-äthyl ] -piperazin herstellt.

2 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 1O₃ dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form von Racematgemischen herstellt.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, 12, lk-_s und YJ, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Farm ihrer Racemate herstellt.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10,12,l4,und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form der optischen Antipoden herstellt.

31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 30 , dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.

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32 . Verfahren nach einem derl-io, 12, 14-24 und 28-30, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier 1^ιΛογ·πι herstellt.

33. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 30 , dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

34.· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, 12, l4, 24 und 28-30, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

35. 2-Amino-5-sulfamoyl-benzoesäureamide der allgemeinen Formel

• alk
CO-N ISF-R '

(D ,

worin R₁ Niederalfcyl bedeutet, R Wasserstoff, Halogen, Tri fluormethj'l, Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet, R^. Was

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serstoff, Hydroxyl oder Niederalkyl bedeutet, R, im aliphatischen Teil gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenes Arylniederalkyl oder -alkenyl bedeutet und alk niederes Alkylen, welches die Stickstoffatome durch 2 oder 3 C-Atome trennt, bedeutet.

56. 2-Amino-5-sulfamoyl-benzoesäureamide der Formel I₃ worin R gleiche Niederalkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, R Wasserstoff oder Halogen bis Atomnummer 17 bedeutet, R^ Wasserstoff, Hydroxyl oder Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, R^, im Phenylteil gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenylniederalkyl oder -alkenyl oder im Pyridyl bzw. Thienylteil an einem oder' mehreren C-Atom(en) gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiertes Pyridyl - oder Thienylniederalkyl oder -alkenyl mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen im aliphatischen Teil bedeutet und alk Alkylen mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet.

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5γ· 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamide der Formel I, worin R₁ Methyl ist, R₂ Chlor, Methoxy, Methyl oder Wasserstoff ist, R₃ Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ist, R, im Phenylteil gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenylniederalkyl oder -alkenyl oder im Pyridyl- bzw. Thienylteil an einem oder mehreren C-Atom(en) gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiertes Pyridyl- oder Thienylniederalkyl oder -alkenyl mit jeweils 1 bis 5 C-Atomen im aliphatischen Teil und alle 1,2-Alkylen mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet.

38. 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamide der Formel I, worin R₁ Methyl ist, R Wasserstoff ist, R, Wasserstoff, Aethyl oder Methyl ist, R₁^ R -methyl, 3-Rj--propyl, 2-R -äthyl, 2-Methyl-2-Rp.-ath.yl oder 3-R,--pr-op-2-enyl bedeutet, wobei R^ im Phenylteil gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder im Pyridylteil an einem oder mehreren C-Atom(en) gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiertes Pyridyl ist, und alk Propylen-Ij2 oder Aethylen ist.

>9. 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamide der Formel I, worin R Methyl ist, R_p Wasserstoff ist, R^ Wasserstoff, Aethyl oder Methyl ist, R^ 2-R -äthyl, 2-Methyl-2-R -äthyl oder 3-R₅-prop-2-enyl bedeutet, wobei R -im Phenylteil gegebenenfalls

ein- oder-mehrfach durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen 409885/1389

und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenvl oder im Pyridylteil an einem oder mehreren C-Atom(en) gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiertes Pyridyl ist, und alle Propylen-1,2 oder Aethylen ist.

40. 5-Sulfamoyl-anthranilsäurearnide der Formel I worin R Methyl ist, FU Wasserstoff ist, R~ Wasserstoff oder Aethyl

ist, R,. R'-methyl, 3-Rl-propyl, 2-RL-äthyl, 2-Methyl-2-4 5 5 5

R'-äthyl oder 3-R^r -Prop-2-enyl bedeutet, worin R₁L gegebenen-5 5 5

falls niederalkoxyliertes oder halogeniertes Phenyl oder Pyridyl bedeutet und alk Aethylen ist.

41. 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamide der Formel I worin R Methyl ist, R„ Wasserstoff ist, R Wasserstoff oder Aethyl

ist, R,, 2-Rl-äthyl, 2-Methyl-2-R*-äthyl oder 3-R'-Prop-4 5 D O

2-enyl bedeutet, worin R' gegebenenfalls niederalkoxyliertes Phenyl,Pyridyl bedeutet, und alk Aethylen ist.

42. l-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-benzyl-piperazin.

45· 1-[5-(Dirnethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-(ß-phenyläthyl)-piperazin.

44. 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-(2-phenylpropyl) pipe'razin.

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1-15- (Dimethylsulfamoyl) -anthraniloyl) -4- (3-phenylpropyl) piperazin,

. 1-I5-(Dimethylsulfamoyl)_ranthraniloyl]-4-[ß-(p-chlorphenyläthyl]-piperazin,

.l-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anphraniloyl]-4-[ß-(p-methoxyphenyl) · äthyl]-piperazin.

· 1- [ 5-. (Dimethylsulfamoyl) -anthraniloyl ] -4- [ 3-phenyl-propen-2-yl) -piperazin, \ . ·'

.l-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[ß-(2-pyridyl)-äthyl]-piperazin,

. l-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[5-(2-pyridyl)-propyl]-piperazin.

. l-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[5-(5-pyridyl)-propyl]-piperazin.

· l-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[/3-(4-pyridyl)-äthyl]-piperazin.

. l-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[j3-(m-chlorphenyl)-äthyl]-piperazin.

. l-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[ß-(p-fluorphenyl)-äthyl]-piperazin.

. Eine der in einem der Ansprüche 55-37 beanspruchten

Verbindungen in Form eines Racematgemisches.

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2Λ3Ί609 SO

. Eine der in einem der Ansprüche 55-57, 59, 4-1 und 44 beanspruchten Verbindungen in Form des,Racemates.

. Eine der in einem der Ansprüche 55-57, 59, 41 und 44 beanspruehten Verbindungen in Form eines optischen Antipoden

. Eine der in einem der Ansprüche 55 bis 57 beanspruchten Verbindungen in freier Form.

· Eine der in einem der Ansprüche 55-57, 41-51 und 55-57

beanspruchten Verbindungen in freier Form.

. Eine der in einem der Ansprüche 55 bis 57 beanspruchten Verbindungen in Form eines Salzes.

. Eine der in einem der Ansprüche 55-57, 59, 4-1-51 und 55-57 beanspruchten Verbindungen in Form eines Salzes.

· Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in einem der Ansprüche 55-5^ beanspruchten Verbindungen der in Anspruch 55 gezeigten allgemeinen Formel I oder ein Salz einer solchen Verbindung zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

65. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in einem der Ansprüche 55-57, 59, 41-51* 55-57 und 59 beanspruchten Verbindungen der in Anspruch 55 gezeigten allgemeinen Formel I oder ein Salz einer solchen Verbindung zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

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