AT338813B

AT338813B - Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-5-sulfamoylbenzoesaureamide und ihren salzen und optischen isomeren

Info

Publication number: AT338813B
Application number: AT456376A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1973-07-10
Filing date: 1976-06-23
Publication date: 1977-09-12
Also published as: ATA456376A

Description

GegenstandderErfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-5-sulfamoyl-benzoesäu- reamiden der allgemeinen Formel
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worin R Niederalkyl bedeutet, R2 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet,
R Wasserstoff, Hydroxyl oder Niederalkyl bedeutet,
R4 im aliphatischen Teil gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenes Arylniederalkyl oder - alkenyl bedeutet und alk niederes Alkylen, welches die Stickstoffatome durch 2 oder 3 C-Atome trennt, bedeutet, und ihren Salzen und optischen Isomeren.

Vor- und nachstehend sind unter "niederen" Resten insbesondere solche Reste zu verstehen, die 1 bis 7, vor allem 1 bis 4 C-Atome, enthalten.

Die Reste R und alk können jeweils gleich oder verschieden sein.

Niederalkyl R,R und R enthält insbesondere 1 bis 7, vor allem 1 bis 4 C-Atome, und ist somit insbesondere gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Heptyl, Hexyl oder Pentyl oder vor allem n-, sek.-oder tert. Butyl, Isobutyl, Isopropyl, n-Propyl oder speziell Äthyl oder Methyl.

HalogenR2 ist insbesondere Fluor, Brom oder vor allem Chlor.

Niederalkoxy R2 enthält insbesondere l bis 7, vor allem 1 bis 4 C-Atome, und ist somit insbesondere gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Heptyloxy, Hexyloxy oder Pentyloxy oder vor allem n-, sek.-oder tert. Butoxy, Isobutoxy, Isopropoxy, n-Propoxy oder speziell Äthoxy oder Methoxy.

In gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenem Arylniederalkyl oder-alkenylR ist der Arylrest insbesondere gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder an einem oder mehreren C-Atom (en) gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiertes Pyridyl, oder Thienyl.

In Arylniederalkyl oder -alkenyl RA enthält der aliphatische Teil insbesondere 1 bis 6, vor allem 1 bis
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wie vor allem eine deutliche antinociceptive (analgetische) Wirkung, wie sich z. B. im Essigsäure- und Ben- zochinon-Writhing-TestanderMaus bei peroraler Applikation einer Dosis von jeweils 30 bis 300 mg/kg zeigen lässt. So zeigen sie ferner, wie sich z. B. an der Ratte bei peroraler Applikation zeigen lässt, eine vergleichsweise geringe Toxizität. Die neuen 2-Amino-5-sulfamoyl-benzoesäureamide können daher als Analgetika bei schwachen bis mittelstarken Schmerzzuständen verschiedener Äthiologie verwendet werden.

Die Erfindung betrifft vor allem diejenigen 2-Amino-5-sulfamoyl-benzoesäureamide der Formel (I), wor- in R1 gleiche Niederalkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl oder Äthyl, bedeuten, R2 Wasserstoff oder 1 Halogen bis Atomnummer 17, wie Fluor oder Chlor, bedeutet, R3 Wasserstoff, Hydroxyl oder Nieder- alkylmitlbis4 C-Atomen, wie Isopropyl, n-Propyl oder vor allem Äthyl oder Methyl, bedeutet, R4 im Phenylteil gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenylniederalkyl oder-alkenyl oder im Pyridyl- bzw.

Thienylteil an einem oder mehreren C-Atom (en) gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiertes Pyridyl- oder Thienyl- niederalkyl oder-alkenyl mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen im aliphatischen Teil und alk Alkylen R4 mit 2 bis 4 C-Atomen, wie Butylen-2, 3, Butylen-1, 2, Propylen-1, 2 oder-1, 3, oder vor allem Äthylen, bedeutet.

Insbesondere betrifft die Erfindung jedoch solche 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamide der Formel (I), wor-
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R Methyl- alkenyl oder im Pyridyl- bzw. Thienylteil an einem oder mehreren C-Atom (en) gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiertes Pyridyl- oder Thienylniederalkyl oder-alkenyl mit jeweils 1 bis 5, vor allem 1 bis 4 C-Atomen, im aliphatischen Teil und alk 1, 2-Alkylen mit 2 bis 4 C-Atomen, wie Bu- tylen-1, 2, Propylen-1, 2 oder vor allem Äthylen bedeutet.
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thyl substituiertes Phenyl oder im Pyridylteil an einem oder mehreren C-Atom (en) gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiertes Pyridyl ist, und alk Propylen-1, 2 oder vor allem Äthylen bedeutet.

Speziell betrifft die Erfindung von den vorgenannten 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamiden der Formel (I) jedoch solche, worinR1 Methyl ist, R2 Wasserstoff ist, R3 Wasserstoff oder Äthyl ist, R4 R'5 -methyl, 2-R'5 -äthyl, 2-Methyl-2-R'-äthyl,3-R-propyl oder 3-R'-Prop-2-enyl bedeutet, worinR'gegebenenfalls, vor allem in m-oder p-Stellung, halogeniertes, wie chloriertes oder fluoriertes, oder niederalkoxyliertes, wie methoxyliertes, Phenyl ist oder Pyridyl bedeutet, und alk Äthylen ist, namentlich die in den Beispielen genannten 2-Amino-5-sulfamoyl-benzoesäureamide der allgemeinen Formel (I).

Die neuen 2-Amino-5-sulfamoyl-benzoesäureamide können erhalten werden, indem man ein funktionelles Derivat einer 2-Amino-5-sulfamoyl-benzoesäure der Formel
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worin R, R2 und R3 die angegebenen Bedeutungen haben, mit Ausnahme eines Amids derselben mit einem Amin der Formel
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worin alk undR die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

Ein funktionelles Derivat einer 2-Amino-5-sulfamoyl-benzoesäure der Formel (ici) ist dabei beispiels-

weise ein 5-Sulfamoyl. -isatosäureanhydrid der Formel
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worin R1 und Rz die angegebenen Bedeutungen haben und wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, das bei der Umsetzung mit dem Amin der Formel (HE) ein gegebenenfalls N-niederalkyliertes 5-Sulfamoyl- -anthranilsäureamid ergibt.

Die Umsetzung mitdem Amin der Formel (ill) kann in an sich bekannter Weise erfolgen, erforderlichenfalls inAnwesenheiteines Lösungsmittels und/oder eines, insbesondere basischen, Kondensationsmittels und vorteilhaft bei erhöhter Temperatur.

In erhaltenen 2-Amino-5-sulfamoyl-benzoesäureamiden kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln und abspalten.

Sokannman beispielsweise in erhaltenen 2-Amino-5-sulfamoyl-benzoesäureamiden, die aromatisch gebundene Wasserstoffatome enthalten, in üblicher Weise Halogen einführen, beispielsweise durch Umsetzung mit Chlor oder Brom, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie von Eisen- (ill) -chlorid, oder mit N-Chlorsuccinimid. Ferner kannman in üblicher Weise Trifluormethyl einführen, beispielsweise durch Um- setzung mit TrifluorjodmethaninGegenwart von Metallen, wie Kupferpulver. Weiterhin kann in üblicher Weise Niederalkyleingeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Niederalkylhalogenid, vorteilhaft in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Metallhalogenids, . z. B. vonAluminiumchlorid oder-bromid.

Ferner kann man in erhaltenen 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamide der Formel (I), worin R Wasserstoff ist, in üblicher Weise Niederalkylgruppen R einfuhren, beispielsweise durch Umsetzung mit einem üblichen Alkylierungsmittel, wie einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel
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oderRückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Der Formaldehyd kann auch in Form eines Formaldehyddonators, z. B. als Paraformaldehyd oder als wässerige Lösung eingesetzt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird beispielsweise Paraformaldehyd in 90% niger Ameisensäure oder etwa 30%ige wässerige For- malinlösung/80%ige Ameisensäure verwendet.

Erhaltene 2-Hydroxyamino-5-sulfamoyl-benzoesäuren können ferner in üblicher Weise zu den entspre- chenden 5-Sulfamoyl-anthranilsäureamiden reduziert werden, z. B. durch Einwirkung hinreichend starker Reduktionsmittel wie von nascierendem Wasserstoff, z. B. erzeugt durch Einwirkung einer starken Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, vor allem Chlorwasserstoffsäure, von Schwefelsäure oder einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, auf unedle Metalle, wie Eisen, Zink, Magnesium oder Aluminium, oder mit einem geeigneten Leichtmetallhydrid, wie Lithiumborhydrid oder vor allem sulfurierten Natriumborhydrid, oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators, z.

B. von Ru- pe- oder Raney-Nickel oder Platinoxyd, vorzugsweise bei erhöhtem Druck.

Bei den vorstehenden Reduktionen ist gegebenenfalls darauf zu achten, dass weitere reduzierbare Gruppen-nicht angegriffen werden. So ist insbesondere bei der Reduktion mit Raney-Nickel und Wasserstoff dar-
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me volumetrisch zu verfolgen und nach Aufnahme der berechneten Menge die Hydrierung abzubrechen. Zudem istbeiallenReduktionen, insbesondere mit komplexen Hydriden, auf die 5- (Diniederalkylsulfamyl)-grup- pe Rücksicht zu nehmen.

Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnung-, Konden- sations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon,
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vonSäureadditionssalzenwerdeninsbesonderestoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell be- schriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

DieAusgangsstoffe sindbekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhal- ten werden.

Die als Ausgangsstoffe genannten Isatosäureanhydride der Formel (na) können beispielsweise herge- stelltwerden, indem man eine 5-Sulfamoyl-anthranilsäure miteinem difunktionellen Kohlensäurederivat, z. B. mit einem Dihalogenid, Diester oder insbesondere Esterhalogenid derselben, z. B. mit Chlorameisensäure- äthylester, umsetzt.

Die heuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial ent- halten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht re- agieren wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzyl- alkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Salben, Cremen oder inflüssiger Form als Lösungen (z.

B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die empfehlungswerte Tagesdosis p. o. für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter beträgt etwa 15 bis 350 mg.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : Eine Suspension von 32, 4 g 5- (Dimethylsulfamoyl)-isatosäureanhydrid (Schmp. 215 bis 2169, hergestellt nach USA-Patentschrift Nr. 3, 318, 882) in 150 ml absolutem Toluol wird gelinde erwärmt.

Sobald die Reaktionsmischung 400 erreicht hat, wird eine Lösung von 22, 2 g 1-Benzylpiperazin zugetropft und alsdann weiter erwärmt, wobei bei etwa 750 vollständige Auflösung eintritt. Man erhitzt noch eine Stunde zum Rückfluss und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der ölige Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit der äquivalenten Menge äthanolischer Salzsäure versetzt. Man erhält so 23, 4 g 1-[5- (Dime- thylsulfamoyl) -anthraniloyl] -4-benzylpiperazin-hydrochlorid vom Schmp. 196 bis 1980, Ausbeute 44% d. Th.

Beispiel 2 : 23, 7g5- (Dimethylsulfamoyl)-isatosäureanhydrid werden in 180 ml absolutem Dioxan auf 800 erwärmt. Dann tropft man eine Lösung von 16, 7 g l- (ss-Phenyl)-äthyl-piperazin in 70 ml absolutem Dioxanhinzu, erhitzt noch eine Stunde zum Rückfluss und dampft die Reaktionslösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das 1-[5- (Di- methylsulfamoylnthraniloyl]-4- (ss-phenyläthyl)-piperazinvomSchmp. 144 bis 1450, Ausbeute 66% d. Th.

Beispiel 3 : In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden :
1- [5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[ss-(m-chlorphenyl)-äthyl]-piperazin,
Fp. 158 bis 1610,
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Schmp. 1760 (Zersetzung), und 1- [5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[ss-(4-pyridyl)-äthyl]-piperazin, Schmp. 95 bis 1000.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 2-Amino-5-sulfamoyl-benzoesäureamide der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin rut Niederalkyl bedeutet, R2 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet, R3 Wasserstoff, Hydroxyl oder Niederalkyl bedeutet, R4 im'aliphatischen Teil gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenes, im Arylteil gegebenen- falls ein-oder mehrfach durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl sub- stituiertes Arylniederalkyl oder-alkenyl bedeutet und alk niederes Alkylen, welches die Stickstoffatome durch 2 oder 3 C-Atome trennt, bedeutet, wobei die Reste R und alk jeweils gleich oder verschieden sein können, und ihrer Salze sowie optischen Isomeren, dadurch gekennzeichnet,

dass man ein funktionelles Derivat einer 2-Amino-5-sulfamoyl- - benzoesäure der Formel EMI6.2 worin rut, R2 und R3 die angegebenen Bedeutungen haben, mit Ausnahme eines Amids derselben mit einem Amin der Formel EMI6.3 worin alk und R die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und, wenn erwünscht, in erhaltenen 2-Amino-5-sulfamoyl-benzoesäureamiden im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt und abspaltet und/oder erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate auftrennt und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.

2. VerfahrennachAnspruohl, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Derivat einer 2-Amino-5-sulfamoylbenzoesäure der Formel (n) ein 5-Sulfamoyl-isatosäureanhydrid der Formel EMI6.4 worin R und R2 die angegebenen Bedeutungen haben und <Desc/Clms Page number 7> wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formeln (II) bzw. (Ha) und (ici) verwendet, worin R gleiche Niederalkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, R2 Wasserstoff oder Halogen bis Atomnummer 17 bedeutet, R Wasserstoff, Hydroxyl oder Nieder- alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, R im Phenylteil gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Tri- fluormethyl substituiertes Phenylniederalkyl oder-alkenyl oder im Pyridyl- bzw.

Thienylteil an einem oder mehreren C-Atom (en) gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiertes Pyridyl- oder Thienylniederalkyl oder-alkenyl mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen im aliphatischen Teil bedeutet und alk Alkylen mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass manAusgangsstoffe der EMI7.1 (II) bzw. (IIa) und (lli)nylniederalkyl oder-alkenyl oder im Pyridyl- bzw. Thienylteil an einem oder mehreren C-Atom (en) gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiertes Pyridyl- oder Thienylniederalkyl oder -alk- enyl-mit jeweils 1 bis 5 C-Atomen im aliphatischen Teil und alk 1, 2-Alkylen mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Aus gangs s toffe der EMI7.2 durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiertes Pyridyl ist, und alk Propylen-1, 2 oder Äthylen ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der EMI7.3 worin R1 Methylsubstituiertes Phenyl oder im Pyridylteil an einem oder mehreren C-Atom (en) gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiertes Pyridyl ist, und alk Propylen-1, 2 oder Äthylen ist. EMI7.4

10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffeder Formeln (B) bzw. (IIa) und (in) verwendet, worin R1 Methyl, R2, R3 und R'3 Wasserstoff und alk Äthylen bedeuten und R4 für ss-Phenyläthyl steht. 1 11. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass man Ausgangsstoffe der Formeln (II) bzw. (Ha) und (EI) verwendet, worin R1 Methyl, R2, R3 und R'3 Wasserstoff und alk Äthylen bedeuten und R, ¯ für 2-Phenylpropyl steht. EMI7.5 nach Anspruch 1 oder 2,Formeln (II) bzw. (Da) und (lui) verwendet, worin R Methyl, R, R und wasserstoff und alk Äthylen bedeuten und R4 für 3-Phenylpropyl steht.

13. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formeln (II) bzw. (IIa) und (DI) verwendet, worin R1 Methyl, R2, R3 und R'3 Wasserstoff und alk Äthylen be- EMI7.6 deuten und R. für ss-(p-Methoxyphenyl)-äthyl steht.

15. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dassmanAusgangsstoffeder Formeln (II) bzw. (Ha) und (ici) verwendet, worin R1 Methyl, R2, R3 und R'3 Wasserstoff und alk Äthylen be- <Desc/Clms Page number 8> deuten und R4 für 3-Phenylprop-2-enyl steht.

16. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formeln (n) bzw. (Ha) und (ni) verwendet, worin R Methyl, R2, R3 und R'3 Wasserstoff und alk Äthylen bedeuten und R4 für ss- (2-Pyridyl) -äthyl steht. 1 17. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass man Ausgangsstoffe der Formeln (II) bzw. (Ha) und (ill) verwendet, worin R1 Methyl, R2, R3 und R'3 Wasserstoff und alk Äthylen bedeuten und R4 für ss- (4-Pyridyl) -äthyl steht.

18. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man Ausgangsstoffe der Formeln (H) bzw. (Ha) und (III) verwendet, worin R Methyl, R2, R3 und R'3 Wasserstoff und alk Äthylen bedeuten und R für ss-(m-Chlorphenyl)-äthyl steht.