DE2020864A1 - Phenoxyhydroxypropylamine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Phenoxyhydroxypropylamine und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Priorität vom 21. Mai 1969 aufgr.
der eohwedisohon Patentanmeldung* Nr. 7153/1969
IHe vorliegende Erfindung betrifft neue Phenoxyhydroxypropylamine und apeaiell p-Alkoxyalkoxy-subatituierte Phenoxyhydro- ;
xy-propylamine sowie Verfahren zu deren Herstellung. Auoh be-i
faßt sich die Erfindung mit pharmazeutischen Präparaten, die ' diese. Verbindungen enthalten» und Methoden zur pharmakologischen
Verwendung dieser Verbindungen.
ierte Phenoxyhydroxypropylaminverbiniungen mit wertvollen pharma·
kologisohen Eigensoha ften zu erhalten.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, neue Verbin-
009848/1944
düngen BU bekommen, dl· in Dosierungseinheiten iu pharmakologisohen Präparaten rerarbeitet werden können.
Noch «in anderes Ziel der Erfindung ist es, Verbindungen
BU bekommen» die bei der Behandlung Ton Herskrankheit·η benütst werden können·
Es wurde gezeigt, dafl fl-blookierende Mittel, wie Propranolol (I), Alprenolol (Xl) und Oxprenolol (ill)
OH
0-CHg-CH-CH2-NHOH(OH.
.0H2-CHbCH
2 II
0-CH0-CH-CH0-NHCH(CH1)„
/ Z 2 III
- 2a -
009848/1944
gute therapeutische Wirkung bei Herz- und Gefäßerkrankungen besitzt n, wie bei Anginapeotoris, Hypertonie, gefäflregulierender Neurasthenie und bestimmten Formen von
Arrythmie.
Diese Verbindungen besitmen jedooh den Nachteil, daß aie
nioht nur die O-Reaeptoren des Hersena blockieren, vas die
therapeutische Wirkung ergibt, sondern daß sie auoh die ß-Rezeptoren der Blutgefäße und der Bronohien blockieren«
Dies kann zu unerwünschten Nebenvirkungen bei Patienten führen, die gleiohaeitig offenes oder latentes Asthma haben·
Eine Blockierung der ß-Rezeptoren der Bronohien kann in sol»
ohen Fällen zu Bronohiospasmen und Asthmaanfällen führen·
Aus diesem Grund ist Aethna bei der Behandlung mit übliohen
ß-rezeptor-blookierenden Substanzen, vie den Verbindungen I,
II und III, die oben gezeigt wurden, eine Gegenindikation·
009848/19U
Die blutgefäOrezeptor-blockierende Wirkung dieser Verbindungen
führt dazu, daß das vom Nebennieranmark abgesonderte
Adrenalin ein© reine, den Blutdruck erhöhende Wirkung besitzt und nicht eine ausgeglichene blutdruokerhühende-erniedrigende
Wirkung hat, die Adrenalin bei unbehandelten Patienten
besitzt.
Daher ist es auch ein anderes Ziel der Erfindung, neue Ve*»·
bjhdungen mit therapeutischen Wirkungen auf Herzkrankheiten
zu bekommen, ohne Komplikationen infolge der ß-Blockierung
in den Bronchien und Blutgefäßen zu erhalten.
Diese und andere Vorteil© erreicht man durch neue p-Alkoxyalkoxy-substituierte
Phenoxyhydr®xypropylaminderivate der
allgemeinen Formel
IV
1 2
worin R der Isopropyl- oder tert-Butylrest 1st und R eine
der Gruppen -CH2CH2OCII3, -CH2CIJ2OC2H5, -CH2CHgOCH(CH3J2,
-CH2Ch2OCH2CH2OCII3 oder -CHgCHgCHgOCH« bedeutet und durch
deren pharmazeutisch verträgliche, nicht giftige Säureadditioneealze.
Da die otten beschriebenen neuen-Verbindungen'ein aaeymet-EoUenetöffatom
enthaltenf existieren sie optisch
aktiven Pensen® die 21aeSi an sieh bekannten Methoden unter
optisch aktives? Sätsren9· wi® Weinsäure, Katnpfer-
009848/1944
10-sulfonsäure und Dibenzoylwe ins äure u.dgl., in ihre optisohen
Antipoden aufgetrennt werden können.
Die p-Alkoacyalkoxy-substituierten Phenoxyhydroxypropylamine
der Formel XV können hergestellt werden, indem man
A.) eine Verbindung der allgemeinen Formel
0-CH2-X
O-JT . · .
1 1
mit einer Verbindung der Formel R-NH-C-NH-R
unter Bildung einer Verbindung der Formel XV umsetzt, wobei
12"
in den Formeln R und R die obig· Bedeutung haben und X
in den Formeln R und R die obig· Bedeutung haben und X
die Gruppe -CH - CH2 oder -CHOH-CH2-HaI bedeutet, worin Hai
^O
ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom ist,
ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom ist,
B) eine Verbindung der obigen Formel V mit einem Amiη der
Formel HgN-R unt/Bildung einer Verbindung der Formel IV
12
umsetzt, wobei in den Formeln R , R und X die obige Bedeutung haben, -
0-CH9-CH-CH9-MH0
OH . .'
reduktiv mit Hilfe von Wasserstoff und Aceton unter Bildung einer Verbindung der Formel
009848/19U
0-CH2-CH-CH2-M-CH J
0-
.R* τ - , ■
2 alkyliert, wobei in den Formeln R die obige Bedeutung
D) eine Verbindung der Formel
I2-NH2
PIT
,-CH-OH
Γ 1 "" '
durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel HaI-R
unter Bildung einer Verbindung der Formel IV alkyliert,
1 2
wobei in diesen Formeln R » R und Hai die obige Bedeutung
wobei in diesen Formeln R » R und Hai die obige Bedeutung
haben,
Ε) eine Verbindung der Formel
OR3
unter Bildung einer Verbindung der Formel IV hydrolysiert,
1 2
wobei in diesen Formeln R und R die obige Bedeutung haben
wobei in diesen Formeln R und R die obige Bedeutung haben
3
und R eine Gruppe ist, die hydrolytisch abgespalten werden
und R eine Gruppe ist, die hydrolytisch abgespalten werden
kann, vorzugsweise ©in© Aoylgruppe oder eine Tetrahydropyra»
nylgruppe,
008043/19
44
eine Verbindung der Formel
X * I
mit Hilfe Ton starkem Alkali odor etark·η Säuron unter Bildung einer Vorbindung dor Formel IV hydrolysiert, wobei in
1 2
den Formeln R und R die obige Bedeutung haben,
0-CH0-CH-CII0-K-C-KR4R5
I 2 Γ 2 ι,
OH R1
unter Bildung einer Verbindung der Formel IV hydrolysiert
1 2 oder pyrrolyeiert, wobei in den Formeln R und R die obige
k
5
Bedeutung haben und R und R^ Wasserstoffatome, niedermolekulare Alkylgruppen, Aralkylgruppen oder Arylgruppen bedeuten,
unter Bildung einer Verbindung der Formel IV hydrolysiert
12 oder hydrogenolysiort, wobei in den Formeln R und R die
obige ^Bedeutung laben und R eine Schutzgruppe wie eine Bensylgruppe, Aoetylgruppe oder Carbobensoxygruppe ist,
00*848/1944 - 7 -
l) ein Phenolat dor Formel
OM
mit einer Verbindung dor Formel X-CH2-NHR unter Bildung
oiror Verbindung der Formel IV umsetzt , wobei in den For-
1 2 ·*
mein R , R und X die obige Bedeutung haben und M ein Kation»
v vorzugsweise ein Alkaliatom, bedeutet,
j) «ine Verbindung der Formel
vorzugsweise mit Hilfe eines komplexen Alkalihydride unter
12
den Formeln R und R die obige Bedeutung haben und A die
Gruppe -CH-C- oder -C-CII9- bedeutet,
OH 0 ö *
unter Bildung einer Verbindung der Formel IV hydrolysiert,
1 2
wobei .in diesen ,Formeln R und R die obige Bedeutung haben
wobei .in diesen ,Formeln R und R die obige Bedeutung haben
und R' ein© niedermolekulare Alkylgruppe, eine Aralky !gruppe
oder Arylgruppej, vorzugsweise "ein Phenylrest, 1st oder
Ii9@4i/1844 ■
eine Verbindung dor Formel
CH2-CH-CH2-IJH-Il1.
OH
1 O Ö
hydriert, worin R und R die obige Bedeutung haben und R ,
R , R und R Wasserstoffatome oder Haiοgenatome, wie
Chloratome oder Bromatomο bedeuten, vorausgesetzt, daß
wenigstens eine der Gruppen R , R , R und R ein Halogenatom ist, wobei man eine Verbindung der Formel IV erhält·
Wenn ein pharmazeutisch verträgliches,· nicht giftiges Säureadditionssalz erforderlich ist, kann man in allen diesen
der
Fällen die so gebildete- Verbindung mit geeigneten Säure umsetzen»
Die obige Reaktion A) wird vorzugsweise in einem hochsiedenden,
inerten organischen Lösungsmittel, wie 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin.
Decahydronapthaiin, Benzonitril, Paraffin-Öl
oder ohloriorten aromatischen Verbindungen, oder in geaobmolzenem
Zustand bei einer Temperatur von 1$0 bis 22O°C,
vorzugsweise bei 180 bis 200°0, durchgeführt·
In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch
Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als
pharmazeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureadditionsealss,
wie beispielsweise als Hydroohlorid, Laotat, Acetat,
009848/1944 _ _
SuIfa-mat u. dgl. in Vorbindung mit einem pharmazeutisch
verträglichen Trägermaterial enthalten· Demnach sollen
die Bezeichnungen der neuen Verbindungen nach der Erfindung,
unabhängig davon, ob sie eine allgemeine oder spezielle Bezeichnung sind, sowohl die freie Aminbase wie
auch die Säureadditionssalze der freien Aminbaae umfassen, es sei denn, der Zusammenhang, in dem solche Ausdrücke verwendet
werden, wie etwa in den speziellen Beispielen, wäre nicht mit dieser breiten Bedeutung in Übereinstimmung·
Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmaterial oder eine einnehmbare Kapsel
sein· Diese pharmazeutischen Präparate sind ein weiterer
Bestandteil der vorliegenden Erfindung· Gewöhnlich macht die aktive Substanz 0,1 bis 95 Gew.-# des Präparatee aus,und
beträgt spezieller 0,5 bis 20 Gew.-% bei Präparaten für Injektion
und 2 bis 50 Gew.-# bei Präparaten für orale Verabre
ichung«η·
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung·
[—groganol-2
'S f2-£poxy»3-(p*>niethoxyätho3cyphdiioxy)opropan (6 g) wurde in
Isopropylalkohol "(25 ml) aufgelöst und" mit Isopropylamin
(6 mi) vermischt · Das Gemisch wurda über Naoht unter Rückfluß
erhitsst9 wonach es eingedampft ward©» Die so erhaltene
Bas©e dia kristallisiert© 9 wurde mit ©twas Petroläther
00i8 4i/1S44
- 10 -BAD ORIGINAL
gerührt und filtriert. Dio Base wurde in Äther aufgelöst',
und eine Lösung von Chlorwasserstoffgas in Äther wurde bis
zu einem pH-Wort von 5 zugegeben· bei dem das nydroohlorid
ausfiel. Nach Umlcristallisation aus Methyläthylketon erhielt man das Hydroohlorid von 1-Isopropylaraino-3-(p-methoxyäthoxyphenoxy)-propanol-2 (4)8 g) mit einem Schmelzpunkt
von 92°C. Äquivalentgowichtt gef. 320, ber. 320.
Dna als Ausgangamntorial verwendete 1 ,S-Epoxy-3-(p-mothoxytlthoxypheuoxy)-propaii wurdo in'folgender Weise hergestellt t
ρ-Benzyloxy-ntothoxyUtlioxybonzol wurde unter Verwendung von
Palladiumkohle als Katalysator hydriert, bis die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen war, wobei man p-Methoxyäthoxyphouol mit einem Schmelzpunkt von 10O0C erhielt. Das p-Methoxyäthoxyphonol wurdo dann mit Epiohlorhydrin umgesetzt und
ergab naoli der Destillation boi vermindertem Druok 1,2-Epoxy-3-(p-methoxyÄthoxyphenoxy)-propan mit einem Siedepunkt von
160 bis 175°C bei 1 mm Ilg.
Unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Method« wurden auoh die folgenden Verbindungen in der Form ihrer
Hydrochloride hergestellt t
1-Xsopropylamino>*3-(p-äthoxyäthoxyphenoxy)-propanol-2l
F. » 9U0C, Äquivalontgovichtt gef. 338, ber. 334·
009848/1944
BAD ORIGINAL
BeisgielCT3 F, e 900C9 Äquivalentgewicht J gefe 343, fo©r# 3^80 f
«β ααΐ tm ma tbfl tau en« wo «1 ma
2» ÖIu Äquivalentgewichts gef. 375u ber9 378«
mm eiKä (0a «■ So em ms mä (S
F. = 1070C8 Äquivalentge%«-icht g ß©f0 345, 1aere 337»
m®ms>w@mo\m vw wamst mt<E!>
F# β 12S0S0 Äqt&ivalontgewiehts g©iO 350» fees·®
3oi der Herstellung der obigen Verbindungen wurden die folgend©«
pas?a»ewl3stltuto rton Phenylglyoidyläther als Ate gangsmaterial
vortf©ndet© (in den Fällens wo kein Si©depurfct ange«
geben ist, wKS'd© das Rohprodukt nicht destilliert, sondona -
direkt verwendet») p-ÄthoxyäthoxyphonylglycidylUthor, Kp. 0 og π
l48°Cs
p-Isopropoxyäthoxyplienylglycidyläther, Kp#r, OK ,, »1
bis 152°C5
p—MethoxyäthoxyätlioxyphonylglycidylUther» das Rohprodukt
wurde direkt
BAD ORIGINAL
2020854
p-Mothoxypropoxyphonylglyoidyläther· das Rohprodukt wurde'
direkt verwendet.
Diese Phenylglycidyläthor wurden wie in Beispiel 1 aus den
folgenden bisher unbekannten Phenolen hergestellt, die wie in Beispiel 1 aus dem entsprechenden Benzyloxybenzolen gewonnen
wurden:
p-Äthoxyäthoxyphonol, Kp.ö „,, j_ »130 bis 138°C;
P-Isopropoxyäthoxyphenol, das Rohprodukt.wurde direkt verwendet 5
P-Isopropoxyäthoxyphenol, das Rohprodukt.wurde direkt verwendet 5
ρ-Methoxyäthoxyäthoxypheno1, Kp.Q g * ' s I50 bis 155°C;
p-MQthoxypropoxyphenol, KpeQ 015 mm Hg β 1^0 bis 0
Dieses Beispiel erläutert die Methode B. 5g p-Methoxyäthoxyphonol,
100 ml Epichlorhydrin und 0,5 ml Piperidin wurden
auf einem siedenden Wasserbad 10 Stunden erhitzt« Das Gemisch wurde danach bei vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und anschließend
mit Salzsäure extrahiert« Die Chloroformphase wurde mit Wasser gewasohen, getrocknet und bei vermindertem Druok eingedampft. Der Rückstand bestand aus 3-(p-Methoxyäthyphenoxy)-i-chlorpropanol-2. Der Rückstand wurde in 20 ml Isopropylalkohol gelöst, wozu 10 ml Isopropylamin gegeben wurden, und das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf einem Wasserbad
mit siedendem Wasser 10 Stunden erhitzt· Danach wurde das Gemisch eingedampft, und der Rückstand wurde mit einem Ge-
auf einem siedenden Wasserbad 10 Stunden erhitzt« Das Gemisch wurde danach bei vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und anschließend
mit Salzsäure extrahiert« Die Chloroformphase wurde mit Wasser gewasohen, getrocknet und bei vermindertem Druok eingedampft. Der Rückstand bestand aus 3-(p-Methoxyäthyphenoxy)-i-chlorpropanol-2. Der Rückstand wurde in 20 ml Isopropylalkohol gelöst, wozu 10 ml Isopropylamin gegeben wurden, und das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf einem Wasserbad
mit siedendem Wasser 10 Stunden erhitzt· Danach wurde das Gemisch eingedampft, und der Rückstand wurde mit einem Ge-
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BAD ORIGINAL
misoh von 2n NaOII und Äther goschüttelt. Dio Ätherphaso
wurde getrocknet und "box verr.indortem Druck eingedampft.
Dor dabei erhalten© Rückstand kristallisierte aus Petroläthor, und auf diose Woiso erhielt man 1-Isopropylamino-3-(p-metliOxyUthoxyphonoxy)-propanol-2
mit einem Schmelzpunkt von 62°C in dor Form dor Base. Diese wurde gemäß
Beispiel 1 in das Hydroohlorid üborführt. Der Sohmelzpunkt
des Hydrochlorids betrug 92°G.
Dieses Beispiel erläutert dio Methode C. Eine Lösung von
20 g p-Isopropoxyäthoxyphonylglycidyläther in 200 ml Äthanol,
das mit Ammoniak gesättigt war8 wurde in einem Autoklaven
auf einem Wasserbad, mit siedendem Wasser 4 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde danach eingedampft, und. der
Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, worauf in die Lösung gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet wurde. Das Hydroohlorid
des Amins, das dann kristallisierte, wurde durch Filtration entfernt, und. 5 8 wurden in 50 ml Methanol und
10 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde auf 0 C gekühlt, und 5 S Natriumborhydrid wurden portionsweise während einer
Stunde zugegeben. - Außerdem wurden 2,5 Aceton und O1S Natriumborhydrid
zugesetzt, und die Lösung wurde eine Stunde auf Raumtemperatur gehalten, worauf 150 ml Wasser zugesetzt
wurden. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, worauf die Ätherphase übor Kaliumcarbonat getrocknet und eingodampft
wurde. Der Rückstand wurde dar oh Auflösen der BasQ
in Äthylaοetat und Einleitung von gasförmigem HCl in die
009848/1944
BAD
Lösung in das -Hydrochloric! überrührt. Auf diese Weise
erhielt man das liydrochlorid von 1-Isopropylamino-3-(p-lsopropoxyäthoxyphenoxy)-propitnol-2.
F. m 90 C«
Be.i spiel 9
Dieses Deispiol erlliutort die Methode D· Eine Lösung von
10 g p-MothoxyäthoxypIionylßlycidyläther in 100 ml Äthanol
wurdo mit Ammoniak gesättigt, vorauf des Gemisch auf einem
Wassorbad, das siedendes Wasser enthielt, vier Stunder, erhitzt
wurdo. Danach \nirdo das Reaktionsgemisch β ingeda:.ipft,
und der Rückstand wurdo in Äthylacetat aufgelöst. Gasförmiges HCl wurde eingeleitet, wobei das Aminhydrochlorid
kristallisierte. Die Kristalle wurden durch Filtration entfornt
und/70 ml Äthanol auT gelöst, wozu 10 ml Isopropylbromid
und 12 g Kaliumcarbonat zugegeben wurden· Das Gemisch wurde in eine: ι Autoklaven auf 120 C 10 Stunden erhitzt, worauf
das Äthanol durch Verdampfen entfernt wurde. Zu diesom
10Q^
Rückstand wurden 100 ml 2nIlCl und/ml Äther zugesetzt. Die Wasserphase wurde abgotronnt und mit 2n NaOH alkalisch ßomnclit, worauf sie mi.. Äthylacetat extrahiert wurde. Die Äthylacetatphase wurde mit iiilfe von Kaliumcarbonat getrocknet, worauf gasförmiges HCl oinr.eleitet wurde. Dies bewirkte, die Kristallisation dos Hydrochloride, das du.cli Filtration abgetrennt und sodann aus Methylethylketon umkristallisiort ifurde . Das dabei önialicne liydi'oChlorid von 1 -IsOPiO1JyIami 110-3-(p—mothoxyfit'hoxyiijiOnoxy)-propanol—2 besaß einen Schmelzpunkt von ?! C,
Rückstand wurden 100 ml 2nIlCl und/ml Äther zugesetzt. Die Wasserphase wurde abgotronnt und mit 2n NaOH alkalisch ßomnclit, worauf sie mi.. Äthylacetat extrahiert wurde. Die Äthylacetatphase wurde mit iiilfe von Kaliumcarbonat getrocknet, worauf gasförmiges HCl oinr.eleitet wurde. Dies bewirkte, die Kristallisation dos Hydrochloride, das du.cli Filtration abgetrennt und sodann aus Methylethylketon umkristallisiort ifurde . Das dabei önialicne liydi'oChlorid von 1 -IsOPiO1JyIami 110-3-(p—mothoxyfit'hoxyiijiOnoxy)-propanol—2 besaß einen Schmelzpunkt von ?! C,
008848/19U
Dieses Beispiel erläutert die Methode I, Eine ,Lösung von
8 g 3-(p-Methoxyäthoxyphonoxy)-1-chlorpropanol-2 (beispielsweise
gemäß Methode D hergestellt) in 15 ml Dihydropyran
wurde mit einer Prise p-Toluolsulfonsäure vermischt · Dies
bewirkte ein Ansteigen der Temperatur auf 50 0, und. nachdem
das Gemisch 30 Minuten auf dieser Tempex'atur gehalten wurde,
wurde es in 100 ml Äthanol gelöst, worauf 10 ml Isopropylamin
zugegeben wurden· Das Reaktionsgemisch wurde in einem
" Autoklaven 10 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und danach
eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, wo-
zu Oxalsäure zugegobon wurde, und anschließend mit Äther verdünnt«
Dabei kristallisiertes Oxalat wurdo abgetrennt und erneut aus Äthanol/Äther umkristallisiert· Zu dem Oxalat
wurden 50 ml 2nIICl zugesetzt, und das Gemisch-wurde auf einom
Wasserbad 15 Minuton erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das
Gemisch durch Zugabe von NaOH alkalisch gemacht, und die Base wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde ge-.
trocknet und eingedampft, worauf der Rückstand in Äthylacotat gelöst wurde, wonach gasförmiges HCl eingeleitet wurde.
Der dabei erhaltene Niederschlag wurde aus Methyläthylkoton
umkristallisiert, wobei man das Hydrochlorid von 1-Isopropylamino-3-(p-mothoxyäthoxyphenoxy)-propanol-2
mit einem Schmelz punkt von 90°C eihielt.
Boispiol JM
Das Beispiel erläutert dxo Method© F. 5j5 g 3-Isopropyl-5~
(p-inet!ioxyät;hoxyrt•^v.oxvin^i.h·'·! )-oxnzol i dinon-2 wurden in 60 ml
aufgelöst, wozu oinn Lösung von 9 fi KOII in 50 ml li„0
0098U/19U 2
BAD GR
zugesetzt wui-de, Dns Genii sch wurde 3 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Dann wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand in 2n UCl gelöst und mit Äther extrahiert. Dio
Wasserphase wurde mit NaOII alkalisch gemacht und. mit Äther
extrahiert. Nach dem Trocknen mit Hilfe von Kaliumcarbonat wurde gasförmiges HCl eingeleitet, damit das Hydrochlorid
von 1-Isopropylanrino-3-(p-methoxyäthoxyphenoxy )-propanol-2
kristallisierte Das Hydrociilorid besaß naoh
dom Umkristallisieren aus Methyläthylketon einen Schmolzpunkt
von 90°C.
Beispiel 12
Das Beispiel erläutert die Methoden A und. G. Ί(5 g p-Methoxyäthoxyphenylglycidyläther
wurden in 50 ml Tetralin aufgelöst, wozu' 5»7 g Ν,Ν'-Diisopropylharnstoff und 20 g Lithiumhydroxid,
zugesetzt wurden, worauf das Gemisch zwei Stunden auf 2000C erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde nach
dem Kühlen mit 50 ml Äther verdünnt und mit -100 ml 2nIICl geschüttelt.
Die Wasserphase wurde mit Äther extrahiert und darauf durch Zugabe von NaOII alkalisch gemacht und schließlich
mit Äther geschüttelt. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde
in Äthylacetat gelöst, und da das Hydrochlorid durch Zugabe einer Lösung von gasförmigem HCl in Äther ausgefällt. Man
erhielt das Hydrochlorid von 1-Isopropylamino-3-(p-methoxyäthoxyphenoxy)-propaiiol-2
mit einem Schmelzpunkt von 89 C nach ^!kristallisation aus flethyläthylketon.
009848/1944 BAD 0RiG1NAL - 17-
Das Boispiol erläutert dio Mothcd on II und I. 0,46 β Na
•wurden in 50 nil Alkohol gelöst, und zu der Lösung wurdon
3»36 β p-Methoxyüthoxyphonol und 4,8 g 3-(N-Benzyl-N-isopropylarnino
)—1 —chlo ipropanol-2 zugesetzt. Das Gemisch wurdo
in einem Autoklaven auf oinom Dampfbad über Nacht erhitzt und darauf filtriert und zur Trocken» eingedampft. Zu dom
Rückstand wurden 100 ml 2nIiCl zugesetzt, und das Gomisch
wurde mit Äther extrahiert, vorauf die Wasserphase durch
Zugabe von NaOH alkalisch cc»iach* und anschließend mit
Äther geschüttelt wurde. DLo Äthorphase wurde gorrocknot
und eingedampft, und der erhaltene Rückstand wurde in 200
ml Alkohol gelöst und mit konzentrierter HCl neutralisiert.
Zu dieser Lösung wurdon 0,5 g Palladiumkohlekatalysator zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Atmosphärendruck
hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff verbraucht war. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Filtrieren zur
Trookene eingedampft, und der Rückstand wurde sodann aus
) Methyläthylketon umkristallisiert und ergab das Hydrochlorid
von 1 -Isopropylamino-3-(p-niothoxyäthoxyphenoxy )-propanol-2.
Schmelzpnkt 920C.
Das Beispiel erläutert Mothod e J. 16,8 g p-Methoxyätboxyphonol
wurdon in oinor Lösung von 4,6 g Na in 100 ml Äthanol
gelöst. Zu der Lösung wurdon 12,5 g 2-IIydroxy-3-Chlorpropionsäure
zugesoczt, und das Gemisch wurde 3 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Danncli wiirdo das Gemisch ei nr.odarnpf t , und
009848/1944 " 1ä '
BAD ORIGINAL
zu dom Rückstand wurden 100 ml 2nIICl zugesetzt, und das rc-
sultierende Gemisch wurdo darauf mit Benzol eadrahiert. Die
Donzolphaee wurde mit Natriumbicarbonatlösung geschüttelt,
welche darauf durch Zugabo von HCl angesäuert und ansohliossend mit Benzol extrahiert wurde. Nach Eindampfen e rhi ο It
man 2-Ifydroxy—3—(p-methoxyäthoxyphenoxy )-propionsäure, dio
durch Auflösen der SUuro in Tetrahydrofuran, Zugabe von Isopropylamin und Dioyclohoxyldioarbodiimid und Erhitzen des
Reaktionsgemisches wührond fünf Stunden auf JfO0C in N-Isopropylomin umgewandelt wurdo. - Zu der Lösung wurden nach
dom Filtrieren 5 6 Lithiuninlutniniumhydrid zugesetzt, und
dns Gomisch wurdo über Nncht unter Rückfluß erhitzt· Nach
herkömmlichen Methoden, erhielt man nun i-Ieopropylamino-3-(p-niothoxyäthoxyphenoxy)-propanol-2, da· naoh dem Umkristallisieren aus Diisopropyläthor ein Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 62 C ergab·
Das Beispiel erläutert die Methode K. Zu 5 G N-Isopropyl-N-^3-(p-Bethoxyathoxyphei!Oxy)-2-hydroxypropyT7-carbamins{iureäthylester wurden 25 ml 2nIICl zugesetzt, und das Gemisch
wurde auf einem Wasserbad zwoi Stunden erhitzt« Das Gomisch
wurde naoh dom Kühlen mit Äthor extrahiert, und die Vassorphaee wurde durch Zugabe von NaOH alkalisch gemacht, worauf
mit Athor extrahiert .wurdo· Nach dem Trocknen und Verdampfen
und Unkriatallisieron aus PetrolUther erhielt man 1-Isopropylamino-3-(p-methoxyäthoxyphcnoxy)-propanol-2, F. a 62°C.
- 19 -00984 87 1944
I«
Diosee Beispiel erläutert Methode L. 16,8 p-Methoxyöthoxyphenol
wurden in 100 ml Totrachlorkohlenstoff gelöst, worauf 16 g Brom tropfenweise unter Gleichzeitigem Kühlen des Reaktionsgemisches
zugesetzt wurden· Wenn das Brom mit dem Gemisch reagiorib hatte, wurde dieses mit Wasser geschüttelt,
getrocknet und eingedampft, worauf man einen aus Brom-p-mothoxyäthoxyphenol
bestehenden Rückstand erhielt« Diese Sub-
| stanz wurde mit Chlorhydrin unter Bildung des entsprechenden Chlorhydrins umgesetzt und anschließend mit Isopropylamin
gemäß Beispiel 71 das die Methode B erläutert, umgesetzt,
wobei man 1-Isopropylamino-3-(brom-p-methoxyftthoxyphenoxy)-propanol-2
erhielt« Diese Substanz wurde in das Hydrochloric}
umgewandelt und in 200 ml Äthanol aufgelöst und. danach in
Gegenwax't von Palladiumkohlekatalysator bei Atmosphäreiidruck
hydriert· Wenn die berechnete Menge Wasserstoff verbraucht war ι wurde das Reaktionsgemische filtriert und eingedampft«
der RUokstand wurde in IUO gelöst und durch Zugabe von NaOH
* alkalisch gemacht und sodann mit Äther extrahiert· Nach dem
Trocknen, Eindampfen und Umkristallisieren aus Petroläther erhielt man 1-Isopropylamino-3-(p»methoxyäthoxyphenoxy)-propanol-2«
groganol-2
2,83 g der freien Haso von 3-Isopropylami no-3-(p-metlio^yUtlioxyphenoxy)~propanol-2
und 1,73 ß N-Aoetyl-L—leuoin wurden
9848/1944" · -20-
in 30 ml Äthylacetat gelöst. Die so kristallisierende
Fraktion besaß nach drei Unikristallisationen aus Äthylacetat ein /*725 - -62,5° (o » 1, H„0). F. »· 1250C.
Fraktion besaß nach drei Unikristallisationen aus Äthylacetat ein /*725 - -62,5° (o » 1, H„0). F. »· 1250C.
~365 *
Dieses Salz wurde mit Hilfe von alkalisch gemaohter Extraktion
mit Äther und Behandlung mit gasförmigem HCl
in das Hydroohlorld umgewandelt. F. » 110°C, £&J ·* β
-32 C (c β 1,H2O). Auf gleiche Weise erhielt man die .
in das Hydroohlorld umgewandelt. F. » 110°C, £&J ·* β
-32 C (c β 1,H2O). Auf gleiche Weise erhielt man die .
optische Antipode aufgruid von N-Acetyl-D-leuoin.
/c£7 25 = +62,5° (o « 1, Hp0). F. * 125°C.
365 ·'■■
Ein Sirup, der 2 % (Gewicht Je Volumen) der aktiven Substanz
enthielt, wurde aus folgenden Beatandteilen hergestellt ι
1-Isopropylamino-3-(p-methoxyäthoxyphenaxy)-.
propanol-2 · HCl 2,0 g
Saooharin . . 0,6 g
Zucker 30,0 g
Glyzerin 5|O g
gesohmaoksverbesserndes Mittel 0,1 g
Äthanol, 96 ^ig 10,0 ml
destilliertes Wasser auf 100,0 ml
Der Zucker, Saooharin und das Äthersalz wurden in 60 g
heißem Wasser aufgelöst. Naoh dem Kühlen wurde das Glycerin zugesetzt, und sodann wurde eine Lösung des geschmacksverbessernden Mittole in AtIn nol zugegeben. Das Gemisch wurde dann auf ein Volumen von 100 ml mit Wasser aufgefüllt.
heißem Wasser aufgelöst. Naoh dem Kühlen wurde das Glycerin zugesetzt, und sodann wurde eine Lösung des geschmacksverbessernden Mittole in AtIn nol zugegeben. Das Gemisch wurde dann auf ein Volumen von 100 ml mit Wasser aufgefüllt.
009848/1944
ρ f. η ^"^!NAL - 21 ·-
Die oben gezeigte aktive Substanz kann durch andere phorma
zeutieoh verträgliche Säureadditionsealze ersetzt werden»
1 -Ia opropylamlno-3-k-äthoxyäthoxyphenoxy)-propanol-2-hydrochlorid (52 g) wurde mit Lactose (l75#8 g)t'Kartoffel»
stärke (169,7 g) und kolloidaler Kieselsäure (32 g) vermischt. Das Geniisch wurde mit einer 10 %igen Gelatinelösung
angefeuchtet und durch ein 12-Maschensi.eb granuliert. Nach
dem Trocknen wurden Kartoffelstärke (i6O g), Talkum (50 g)
und Magneeiumstearat (2,5 g) zugemischt, und das resultierende Getnisoh wurde zu Tabletten (10000) verpreßt, die 25 mg
aktiv· Substanz enthielten, was für die Verwendung als Tabletten geeignet ist. Die Tabletten wurden mit Bruohlinien
versehen, um eine andere Dosierung als 25 mg au ermöglichen
oder ein Vielfaches hiervon zu verabreiche ti. '
««■■««••■»•••■•«••»■Β«· - " _
Bin Granulat wurde au? 1-Isopropylamino-3-(p-methoxyäthoxypheiioxy)-propanol-2-hydroohlorid (250 g), Lactose (I75i9 β)
und einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (25g) hergestellt. Nach-dem Trocknen wurde das Granulat mit Talkum (25 β) 1 Kartoffelstärke (4θ g) und Magnesluntetearat (2,5Og)
vermischt und zu 10000 bikonvexen Tabletten verpreßt· Diese Tabletten wurden zunächst mit einer 10 %igen alkoholischen
Schellack-Lösung und sodann mit einer wässrigen Lösung, die
^5 % Saccharose, etwa 5 7*>
Gummi arabicum, 4 ήα Gelatine und
0,2 ^o Farbstoff enthielt9 überzogen· Talkum und Puderzucker
- 22 -
009848/1944
202086C
wurden nach den ersten 15 Aufbringungen als Bestäubung*-
pulver verwendet· Der tiborssug wurde dann mit einem 66-$igen
Zuokersirup versehen und mit einer 10 %igen Carnauba-Wachs-Lösung in Tetrachlorkohlenstoff glänzend gemacht«
1~l8opropylainino-3-(p-üthoxyäthoxyphenoxy)-propanol-2-hydroohlorid (1 g), Notriumohlorid (O,8 g)uid Ascorbinsäure (Ofi g) wurtloii in genügend dest^-lliortem Wasser go-lUst, um VOO ml LUsuiiß zu erlialten· Diese Löeunß, von der
joder ml 10mg dor aktiven Subβtans enthielt» wurde verwendet, um AmpulIoη zu füllen, die durch Erhitzen auf 1200C
wUhrend 20 Minuten sterilisiert wurden»
Die gemäß den Beispielen 1 bis 6 hergestellten Verbindungen
wurden hinsiehtlioh ihrer Aktivität auf die Ilerzgeeohwin·-
digkeit und Bioοkiοrung der ohronotropen und peripheren GefäOerwoiterung als Reaktion auf Xsoprenalin bei der Katze
ausgewertet. Es wurde die Blockierung von durch Isoprenelin horvorgerufono Erschlaffung von isolieren Meersohwein-
olionluftröhren bestimmt· Außerdem wurde die akute LD-n ...
50 iiei
der Maus bestimmt. Als Vergleichssubstans wurde Alprenolol
verwendet.
Kateen mit einem Gewicht zwischen 1,8 und 2,8 kg wurden mit
30 mp./kg Pentobarbitalnatrium int rape rit one al anästhesiert ·
Die Katzen waren etwa 18 Stunden vor dem Experiment mit 5
Reserpin i.m, vorbehandelt worden.
009848/1944 - 23 -
BAD ORIGINAL
ι V '
tomie vorgenommen·
Die Herzgesohwlndlgkelt wurde mit einem Offner-Cardiotaohometer aufgezeichnet, das durch das EKG ausgelöst
wurde« Mittlerer intraarterlAler Blutdruck wurde bei
der Halsschlagader mit einem die Dehnung in Energie um"
wandelnden Dehnungsmesser aufgezeichnet. Eine Obersehenkelarterie wurde in der Leistengegend geöffnet, und das
W Bein wurde mit Blut versorgt, das mit einer konstanten Geschwindigkeit duroli eine Sigma-Motorpumpe angeliefert
wurde.
Der Beindurehatrömungsdruok wurde über einen Dehnungsmesser» der die Dehnung in Energie umwandelte, aufgezeichnet, welcher, mit einem von der Pumpe entfernten Katheter
verbunden war. Die Pfote war von dör Zirkulation duroh eine feste Abbindung um den Fußknöchel ausgeschlossene Xntrat venös injiziertes Isoprenalin erhöhte die Herzgeschwindigkeit und verminderte den IXir oh strömung β druck des Oberschenkels· Eine Ieoprenalindosis, die 70 bis 80 $ der maxima-' leη ohronotropen Reaktion ergab, wurde bestimmt. Diese
Dosis,(gewöhnlich 0,1 /g/kg) wurde dann mit 20-minütigen Intervallen wiederholte 10 Minuten vor Joder Isoprenalinvinj#ktion wurden die untersuchten Substanzen intravenös
während zwei Minuten verabreicht, wobei man mit einer Dosis von 0,01 mg/kg begann und Jede nachfolgend© Dosis um das
Vierfache steigerte. D*® Wirkungen der Testsubstanzen auf
die Herzgeaohwisidigkeit wurden bestimmte Di© eine
S848/1944
anhand eines Diagramms bestimmt, bei dem der Logarithmus
der Dosis gegen den Prozentsatz der Blockierung aufgetragen wurde.
Meersehweinchenluftröhren wurden gemäß .Timmermann & Soheffer
(J.Pharm.Pharmaool. 1968, 20, Seite 78) hergestellt und in
Krebs-Lösung bei 37°C mit isotonisoher Aufzeichnung der
Kontraktionen suspendiert· Metaoholin wurde zu dem Bad zugesetzt, um einen submaximalen Tonus in den Muskeln zu
erzeugen. Es wurde eine Isoprenalindosis ausgewählt, die
60 bis 70 % der maximalen Entspannung'ergab· Nach wiederholtem Waschen und Tonus wurde eine Testsubstanz zugesetzt«
Nach 15 Minuten wurde die Wirkung der ausgewählten Dosis
an Isoprenalin aufgezeichnet, Dieses Verfahren wurde unter
Verwendung wachsender Dosen der Testsubstanzen wiederholt,
und die Dosis d«r Testsubstanz, die den Effekt der Isoprenalindosis auf 50 % des Anfangseffektes verminderte, wurde
als (ED--) bezeichnet· ,
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengθ- ·
•teilt ι
Aktivität auf di· Herzgeschwindigkeit bei Katzen, ß-blok«*
kerende Aktivität auf die Herzgeschwindigkeit und Widerstand
der peripheren Gefäße bei Katzen und auf Tonus der glatten
Muskulatur der Meerschweinchenluftröhre, LDk0 nach intra-
peritonealer Verabreichung an Mäuse,
, - 25 -
00984871944
Verbindung gemäß Beispiel Ur »·
mit Reserpin behandelte Katze
Meerschweinchen-Luftröhre
Maus
Aktivität in"^ der maximalen Isoprenalimrirkung auf die
Herzgeschvindigkeit
ß-Blockierung
der Herzgeschvindigkeit 0 mg/kg
860 |
Alprenolol
1 |
20
30 |
m | 2 | 28 |
CO *■> *»· |
3 | 20 |
4 | 18 | |
5 | 25 | |
6 | 10 | |
ß-Blockierung
d. Widerstandes
d. peripheren Gef äße , ED 50 mg/kg
ß-Blockierung
ED«o·
0,1 | o,O5 |
0,2 | 16 |
0,15 | 4ο |
0,3 | 15 |
o,7 | > 20 |
0,3 | 2 |
0,6 | 10 |
0,03
4,0
3,0
8,0
2,0
i.p
100
275 225
175
4οο ι6ο
120
ro ο ro
CD 00 CD
Bezüglich der Herz-ß-Rezoptor-Blockierung waren die Test- ,
aubetnnzen 1,5 bis 7 mal geringer aktiv ale Alprenolol.
Die ß-blookierende Virkunf, auf die peripher en Gefäße war
bei den aeoha Teataubβtanzen kO bie 800 mal geringer ale
die von Alprenolol· Bei der isolierten Luftröhre waren die Teeteubetanzen kO bie 250 mal geringer aktiv «la Alprenolol·
Die Ergebnieae zeigen, daß die sechs Testsubstanzen eine relativ stärkere Blockierung der'Herz-ß-Rezeptoren lieferten
gegenüber den Rezeptoren der glatten Muskulatur· Wegen ihrer
llerzselektivitHt kann man von den Test substanzen erwarten,
daß eie therapeutische Wirkungen bei Herzkrankheiten ergeben,
ohne Komplikationen infolge der ß-Blookierung der Bronohien
und Blutgefäße zu ergeben. Die milde ß-etiraulierende Aktivität der Subatanzen vermindert da· Risiko, Herafehler hervorzurufen·
- 27 -
009848/1944
Claims (1)
- Patentansprüche1 2worin R der Isopropyl- oder tert-Butylreet iat und H, t eine der Gruppen -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OC2H5, -CH2CH2OCH(CII3 )z-, -CH2CII2OCh2CH2OCH3 oder -CH2CII2CH2OCH3 bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche, nicht giftige Säureadditionssalze·2« Verbindung nach Anspruch 1, worin R der Ieopropylrest2 .und R die Gruppe -CH2CH2OCH» bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche , nicht giftige Säureadditioneealze·3« Verbindung nach Anspruch 1, worin R den Ieopropylrest2 und R die Gruppe -CH2CII2OCH2He bedeutet, und deren pharma· zeutisoh verträgliche, nioht giftige Säureadditioneealze·km Verbindung nach Anspruch'1, worin R den Ieopropylrest und R die Gruppe -CH2CH2OCH(CH3)2 bedeutet und deren pharmazeutiech verträgliche, nioht giftige Säureadditionssalze·i
5· Verbindung nach Anspruch I, worin R den Ieopropylrest2 'und R die Gruppe -Ch2CH2OCH2CH2OCH3 bedeutet, und deren- 28009848/1944badpharmazeutisch verträgliche, nicht giftige Säureadditions-· salze.6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R den Isopropyl-2
rest und R die Gruppe -CHgCHgCHgOCH. bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche, nicht giftige Säureadditionssalze·'7· Verbindung nach Anspruch 1, worin*R den tert-Butylrest und Rg die Gruppe -CHgCH*CHgOCH« bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche, nicht giftige Säureadditions» salze, '8· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen FormelIVΟ-R2 , ·,1 2worin R die Isopropyl- oder tert-Butylgruppe und R eine der Gruppen -CHgCH2OCH3, -CIIgCHgOCHgH5, -CHgCHgOCHiCH^g, -CHgCHgOCHgCHgOCH oder -CHgCHgCHgOCH3 bedeutet und von
deren pharmazeutisch verträglichen, nicht giftigen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß manΑ) eine Verbindung der allgemeinen Formel•v' /- 20 009848/1944 'mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR^NH-C-NH-R11 2umsetzt, wobei in diesen Formeln R und R die obige Bedeutung haben und X eine der Gruppen-CH - CII2 oder -CHOH-CH2-HaIbedeutet, wobei Hai ein Halogenatom, vorzugeweiee ein w Chloratom ist, oderB) eine Verbindung der allgemeinen Formel ' 0-CH2-X .-R2 'mit einem Amin der allgemeinen Formel H„N-R umsetzt, wo·1 2
bei in diesen Formeln R , R und. X die obige Bedeutunghaben, oderC) eine Verbindung der allgemeinen Formel-C
OHIjL2reduktiv mit Hilfe von Wasserstoff und Aoeton unter Bi1· dung einer Verbindung der allgemeinen Formel009848/1944-ch0-ch-ch0-hh-gh Ah ^2 alkyliert, wobei in diesen Formeln R die obige Bedeutunghat, oderυ) eine Verbindung der alicemeinen Formel • . - « ·-CH0-CH-CH0-NH-OH '·■duroli Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HaI-R1 alkyliert, wobei in diesen Formeln R1, R2 und Hai die obige Bedeutung haben, oderε) eine Verbindung der allgemeinen Formel0-CH2-CH-CH2-KHR112worin R und,R die obige Bedeutung haben und R eine hydrolytisch abspaltbare Gruppe, vorzugsweise eine Aoylgruppe oder eiia Tetrahydropyranylgruppe bedeutet, hydrolysiert, oderF) eine Verbindung der allgemeinen Formel *· . 0-CH2-CH-CH00098A8/1944mit Hilfe von starkem Alkali oder starker Säuren hydroIy-1 2eiert, wobei in dieser Formel H und R die gleiche Bedeu-tung wie oben besitzen,odereine Verbindung der allgemeinen Formelworin R und R die obige Bedeutung hallen und R und R Wasseratoffatome , niedermolekulare' Alkji gruppen, Äralkylgruppen W oder Arylgruppen bedeuten 9 hydrolysiert oder pyrrolysiertoder *■H) eine Verbindung der aligemeinen FormelOH R612 6worin R und H die obige Bedeutung haben und R eine Schutz« gruppet wie eine Benzylgrupp®» Aoety!gruppe oder Carbobenzoxygruppe bedeutet, hydrolysiert oder hydrogenolyeiert oderi) ein Phenolat der allgemeinen Formelmit einer Verbindung der allgemeinen Formel' X-CH2-^NHR um·1 2setzt j wobei in diesen Formeln'R 9 R und X die obige Be-deutung haben und M ein Kation, vorzugsweise ein Alkalimotallkation bedeutet, oderj) eine Verbindung der allgemeinen Formel12 worin R und R die obige Bedeutung haben unJ A die Gruppe-CH-C oder -C-CH0-,I Il Il 2oir ο , οbedeutet, vorzugsweise mit Hilfe eines komplexen Alkali· hydride reduziert oderK) eine Verbindung der allgemeinen,Formel!"-G-O-R12worin R und R die obige Bedeutung haben und Rf eine niedermolekulare Alkylgruppe, Aralkylgruppe oder Arylgruppe, vorzugsweise eine Phenylgruppe bedeutet, hydrolysiert oderL) eine Verbindung der allgemeinen Formel009848/1944202086Aworin R und R die obige Bedeutung haben und R1R, R und R Wasserstoff atome oder Ilalogenatome bedeuten, wobei wenigstens eine der Gruppen R , R^R t und R ein Halogenatom ist, hydriert,und ggf. die so gebildete freie Base mit einer geeigneten Säure in ein pharmazeutisch verträgliches, nioht giftiges SäureadditionssaIz überführte• ·■■k 9· Pharmazeutisches Mittel, vorzugsweise zur Behandlung von Herzgefäßkrankheiten, gekennzeichnet durch einen Gehalt von etwa 0,1 bis etwa 95 Gew,-$> einer Verbindung der allgemeinen Formel0-CH9-GH-CH9-IIHR1 OH .worin R den Isopropyl- oder tert-Butylrest und R eine der Gruppen -CH2CII2OCII3, -CHgCHgOC 2 Ης» -CH2CH2OCH(CH3)2, -CIi2CH2OCH2CH2OCH3 oder -CH2CH2XiH2OCH3 bedeutet, oder eines pharmazeutisch "verträglichem, nicht giftigen Säureadditionssalzes derselben.10« Injizierbares pharmazeutisches Präparat nach Anspx*uoh 9, gekennzeichnet durch einen Gehalt von etwa 2 bis etwa 50 Gev.-f& der aktiven Verbindung.009848/194411. Pharmazeutisches Präparat zur parenteral«η Verabreichung naoh Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wässrige LUsung von etwa 0,5 bis etwa J1O Gewe-$ eines wasserlöslichen Salzes einer der aktiven Verbindungen ist.12. Pharmazeutisches Präparat für orale Verabreichung, daduroh gekennzeichnet, daß es eine Kombination eines an sioh bekannten festen pharmazeutisoji verträglichen Verdünnungsmittels mit etwa 2 .bis etwa 50 Gew.-% der aktiven Verbindung ist.009848/1944
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