PL97061B1 - Sposob wytwarzania nowych podstawionych p-alkoksyalkoksyfenoksyhydroksypropyloamin - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych p-alkoksyalkoksyfeno- ksyhydroksypropyloamin o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik izopropylowy lub III-rzed. butylowy, a R2 oznacza grupe o wzorze -CH2CH2OCHg, -CH2 CH2 OC2H5, -CH2 CH2 OCH(CH3)2:, -CH2CH2OCH2CH2OCHs lub -CH2CH9 CH2OCH3.W zakres wynalazku wchodzi równiez sposób wy¬ twarzania dopuszczalnych farmakologicznie, nieto¬ ksycznych soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z kwasami. Zwiazki o wzorze 1 i ich sole sa wysoce przydatne jako srodki do leczenia scho¬ rzen serca.Znane srodki do blokowania //-receptorów, ta¬ kie jak propranolol o wzorze 2, alprenolol o wzo¬ rze 3 i oksprenolol o wzorze 4 sa wprawdzie sku¬ teczne przy leczeniu schorzen sercowych i na¬ czyniowych, takich jak dusznica bolesna, nadcis¬ nienie, nerwica naczyniowa i pewne odmiany nie- miarowosci, ale wada ich jest to, ze blokuja nie tylko ^-receptory serca, co daje efekt leczniczy, lecz takze i ^-receptory naczyn krwionosnych i oskrzeli, co moze wywolywac niepozadane skutki uboczne u pacjentów cierpiacych równoczesnie na otwarta lub utajona astme. W takich przypadkach bowiem blokowanie ^-receptorów oskrzeli moze powodowac skurcze oskrzeli i ataki astmy. Z tych tez wzgledów nie nalezy stosowac zwiazków o wzo¬ rach 2, 3 i 4 w przypadkach, gdy pacjent cierpi na astme. Blokowanie receptorów naczyn za po¬ moca tych znanych zwiazków prowadzi do tego, ze adrenalina oddzielona z rdzennej czesci nad¬ nercza wywiera dzialanie wylacznie presyjne, za¬ miast zrównowazonego dzialania presyjnego i de- i° presyjnego, jakie adrenalina wywiera u pacjen¬ tów, którym nie podano srodków blokujacych.Zwiazki o wzorze 1 nie maja tych wad i moga byc korzystnie stosowane jako srodki lecznicze.Zwiazki te zawieraja asymetryczny atom wegla, totez wystepuja w optycznie czynnych od¬ mianach, które mozna rozdzielac na optyczne anty¬ pody za pomoca znanych metod, na przyklad dzia¬ lajac optycznie czynnymi kwasami, takimi jak kwas winowy, kwas kamforo-10-sulfonowy, kwas -dwubenzoilowinowy itp.Zgodnie z wynalazkiem zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie w ten sposób, ze zwia¬ zek o wzorze 8, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, acyluje sie w srodowisku redukujacym za pomoca acetonu w obecnosci wodoru, otrzy¬ mujac zwiazek o wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza grupe o wzorze -CH(CH8)2, a R2 ma wyzej podane znaczenie, albo zwiazek o wzorze 8, w któ- rym R2 ma wyzej podane znaczenie, alkiluje sie 97 0613 dzialajac zwiazkiem o wzorze Hal-R1, w którym .Hal i R1 maja wyzej podane znaczenie. Otrzyma¬ ny zwiazek o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w nietoksyczna sól addycyjna z kwa¬ sem, poddajac go w znany sposób reakcji z od- 5 powiednim kwasem.Preparaty lecznicze zawierajace zwiazki o wzo¬ rze 1 stosuje sie doustnie, doodbytniczo lub w po¬ staci zastrzyków. Preparaty te zawieraja sklad¬ nik czynny w postaci wolnej zasady lub w po- io staci dopuszczalnej w lecznictwie, nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem, takim jak kwas solny, mlekowy, octowy, sulfaminowy itp. Oprócz sklad¬ nika czynnego preparaty te zawieraja znane nos¬ niki stale, pólstale lub ciekle. Mozna tez substan- 15 cje~ czynna umieszczac w kapsulkach. Preparaty te zawieraja 0,1—95% wagowych, a zwlaszcza 0,5—20% wagowych substancji czynnej w przy¬ padku preparatów do injekcji i 2—50fl/o wagowych tej substancji w przypadku preparatów do poda- 20 wania doustnego.Przyklad I. 6g l,2-epoksy-3-(p-metoksyeto- ksyfenoksy)-propanu rozpuszcza sie w 25 ml izo- propanolu, dodaje 6 ml izopropyloaminy i miesza¬ nine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica 25 zwrotna w ciagu 12 godzin i nastepnie odparo¬ wuje. Pozostala krystalizujaca zasade miesza sie z niewielka iloscia eteru naftowego i odsacza, osad rozpuszcza w eterze i do roztworu wprowadza gazowy chlorowodór az do otrzymania wartosci 30 pH 5. Wytracony chlorowodorek przekrystalizo- wuje sie z ketonu metyloetylowego, otrzymujac 4,8 g czystego chlorowodorku l-izopropyloamino-3- -(p-metoksyetoksyfenoksy)-propanolu-2 o tempera¬ turze topnienia 92°C. Ciezar Czasteczkowy zwiazku 35 obliczony z wzoru wynosi 320 i ciezar czastecz¬ kowy produktu ustalony analitycznie wynosi rów¬ niez 320. l,2-epoksy-3-(p-metoksyetoksyfenoksy)-propan u- zyty jako produkt wyjsciowy wytwarza sie w ten 40 sposób, ze p-benzyloksymetoksyetoksybenzen uwo- darnia sie w obecnosci palladu na weglu az do wchloniecia obliczonej ilosci wodoru. Otrzymany p-metoksyetoksyfenol o temperaturze topnienia poddaje sie reakcji z epichlorohydryna i po prze- 45 destylowaniu produktu pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymuje sie l,2-epoksy-3-(p-metoksyetoksy- fenoksy)-propan o temperaturze wrzenia 160— 175°C/1 mm Hg.W sposób analogiczny do opisanego w przykla- 50 dzie I otrzymuje sie nastepujace zwiazki: chlorowodorek 1 -izopropyloamino-3-(p-etoksyeto- ksyfenoksy)-propanolu-2 o temperaturze topnienia" 94°C i ciezarze czasteczkowym znalezionym 338, podczas gdy wzorowi odpowiada ciezar 334, 55 chlorowodorek 1-izopropyloamino-3-(p-izopropo- ksyetoksyfenoksy)-propanolu-2 o temperaturze top¬ nienia 90°C i ciezarze czasteczkowym znalezio¬ nym i obliczonym wedlug wzoru wynoszacym 348, chlorowodorek 1-izopropyloamino-3-(p-metoksy- 6< etoksyetoksyfenoksy)-propanolu-2 w postaci oleju, znaleziony ciezar czasteczkowy wynosi 375, a obli¬ czony wedlug wzoru 378, chlorowodorek 1-izopropyloamino-3-(p-metoksy- propoksyfenoksy)-propanolu-2 o temperaturze top- 65 4 nienia i ciezarze czasteczkowym 350, podczas gdy wzorowi odpowiada ciezar czasteczkowy 348.W celu wytworzenia tych zwiazków jako pro¬ dukty wyjsciowe stosuje sie nastepujace podsta¬ wione w pozycji para etery fenyloglicydylowe: eter p-etoksyetoksyfenyloglicydylowy o tempe¬ raturze wrzenia 133—148°C pod cisnieniem 0,08 mm Hg, eter p-izopropoksyetoksyfenyloglicydylowy o tem¬ peraturze wrzenia 142—152°C/0,35 mm Hg, eter p-metoksyetoksyetoksyfenylogiicydylowy w postaci produktu surowego i eter p-metoksypropoksyfenyloglicydylowy rów¬ niez w postaci produktu surowego.Etery te wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I z nieznanych dotychczas pochod¬ nych fenolu, wytworzonych w sposób w przykla¬ dzie I z nastepujacych benzyloksybenzenów: p-etoksyetoksyfenol o temperaturze wrzenia 130— -138°C/0,35 mm Hg, p-izopropoksyetoksyfenol uzyty w postaci pro¬ duktu surowego, p-metoksyetoksyetoksyfenol o temperaturze wrzenia 150—155°C/0,6 mm Hg, p-meitoksypropoksyfenol o temperaturze wrzenia 140—150°C/0,015 mm Hg.Przyklad II. Roztwór 20 g eteru p-izopro- poksyetoksyfenyloglicydylowego w 200 ml etanolu nasyconego amoniakiem ogrzewa sie w autoklawie na wrzacej lazni wodnej w ciagu 4 godzin, a na¬ stepnie odparowuje i pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu i do roztworu wprowadza gazowy chlorowodór. Wykrystalizowany chlorowodorek aminy odsacza sie i 5 g produktu rozpuszcza sie w mieszaninie 50 ml metanolu z 10 ml acetonu.Roztwór chlodzi sie do temperatury 0QC, dodaje g borowodorku sodowego porcjami w ciagu 1 go¬ dziny, a nastepnie dodaje sie 2,5 ml acetonu i 0,6 g borowodorku sodowego i mieszanine utrzy¬ muje w temperaturze pokojowej w ciagu 1 go¬ dziny, po czym dodaje sie 150 ml wody. Otrzy¬ mana mieszanine ekstrahuje sie eterem, faze ete¬ rowa suszy nad weglanem potasowym i odparo¬ wuje. Pozostalosc przeprowadza sie w chlorowo¬ dorek w ten sposób, ze otrzymana wolna zasade rozpuszcza sie w octanie etylu i do roztworu wprowadza gazowy chlorowodór. Otrzymuje sie chlorowodorek 1-izopropyloamino-3-(p-izopropoksy- etoksyfenoksy)-propanolu-2 o temperaturze topnie¬ nia 90°C.Przyklad III. Roztwór 10 g eteru p-meto- ksyetoksyfenyloglicydylowego w 100 ml etanolu nasyca sie amoniakiem i nastepnie ogrzewa na wrzacej lazni wodnej w ciagu 4 godzin, po czym mieszanine odparowuje sie i pozostalosc rozpu¬ szcza w octanie etylu. Do roztworu wprowadza sie gazowy chlorowodór, odsacza wykrystalizowa¬ ny chlorowodorek i rozpuszcza w 70 ml etanoli z dodatkiem 10 ml bromku izopropylu i 12 g we¬ glanu potasowego. Mieszanine ogrzewa sie w au¬ toklawie w temperaturze 120°C w oiagu 10 go¬ dzin, po czym odparowuje sie etanol, a do po¬ zostalosci dodaje 100 ml 2 n kwasu solnego i 100 ml eteru. Faze wodna oddziela sie, alkalizuje 2 n roztworem NaOH i ekstrahuje octanem ety-lu. Roztwór w octanie etylu suszy sie za pomoca weglanu potasowego i wprowadza gazowy chloro¬ wodór. Wykrystalizowany chlorowodorek odsacza sie i przekrystalizowuje z ketonu metyloetylowe- go, otrzymujac chlorowodorek 1-izopropyloamino- -3-(p-metoksyetoksyfenoksy)-propanolu-2 o tempe¬ raturze topnienia 91°C.Przyklad IV. 2,83 g 3-izopropyloamino-3- -(p-metoksyetoksyfenoksy)-propanolu-2 w postaci wolnej zasady i 1,73 g N-acetylo-L-leucyny roz¬ puszcza sie w 30 ml octanu etylu. Krystalizujacy produkt przekrystalizowuje sie trzykrotnie z octa¬ nu etylowego, otrzymujac sól wykazujaca [a].2 6=.- 355 =—62,5°. (c = 1, H20) i temperature topnienia 125°C. Sól te alkalizuje sie i ekstrahuje eterem i traktuje gazowym chlorowodorem, otrzymujac chlorowodorek o temperaturze topnienia 110°C i M,2,5r—32 (c = l, H,0). W podobny sposób otrzy- muje sie optyczny antypod stosujac N-acetylo-D- -leucyne. Produkt ten wykazuje [a] 25 =+62,5° (c = l, H20) i temperature topnienia 125°C.Badania farmakologiczne. Zwiazki wytworzone w sposób opisany w przykladzie I badano w celu okreslenia ich wplywu na liczbe skurczów i blo¬ kade reakcji na chronotropowe i obwodowe roz¬ szerzanie naczyn powodowane przez izopropenali- ne u kotów. Okreslano równiez blokade rozluznie¬ nia powodowanego w wyizolowanej tchawicy swinki morskiej. Poza tym obliczono dawke LD50 dla myszy, przy czym jako substancje porównaw¬ cza stosowano alprenol.Koty o masie ciala 1,8—2,8 kg usypiano za po¬ moca dawki 30 mg soli sodowej pentabarbitalu na 1 kg masy ciala, podawanej dootrzewnowo. Na okolo 18 godzin przed uspieniem podawano ko¬ tom sródmiesniowo rezerpine w ilosci 5 mg/kg i przed rozpoczeciem doswiadczen przecinano ko¬ tom obustronnie nerw bledny.Liczbe skurczów serca rejestrowano za pomoca kardiotachometru Offnera, uruchomianego za po¬ moca aparatu do elektrokardiografii. Rejestrowa¬ no przecietne cisnienie krwi w tetnicy szyjnej za pomoca przekaznika stopnia naprezenia. Jedna z tetnic udowych otwarto w okolicy pachwiny i do nogi wprowadzono krew ze stala predkoscia za pomoca specjalnej pompy. Cisnienie krwi w no¬ dze rejestrowano za pomoca przekaznika stopnia polaczonego z cewnikiem w miejscu najbardziej oddalonym od pompy. Lape wylaczono z obiegu krwi przewiazujac mocno wokolo stawu skoko¬ wego. Za pomoca dozylnie wstrzykiwanej izopre- naliny zwiekszono liczbe skurczów i zmniejszono cisnienie krwi wlewanej udowo. Okreslono wiel¬ kosci dawki izoprenaliny powodujacej 70—80% maksymalnej reakcji chromotropowej. Dawki te wynoszace przewaznie 0,1 mikrograma/kg, powta¬ rzano co 20 minut, a 10 minut przed kazdym wstrzyknieciem izoprenaliny podawano dozylnie w ciagu 2 minut badane substancje, rozpuszczajac od dawki 0,01 mg/kg i zwiekszajac kazda nastepna czterokrotnie. Okreslano wplyw badanej substan¬ cji na liczbe skurczów serca, przy czym dawke powodujaca 50% blokady reakcji na izoprenaline okreslano przez interpolacje z wykresu podajacego wielkosc dawek i procent blokady. 97 061 v 6 Tchawice swinek morskich preparowano meto¬ da Timmermana i Scheffera (J. Pharm. Pharmacol. 1968, 20, 78) i sporzadzano ich zawiesine w roz¬ tworze Kreba'a w temperaturze 37°C, rejestru¬ jac izotonicznie skurcze. Do kapieli dodawano me- tacholine, w celu spowodowania prawie maksy- malnego naprezenia miesni i ustalono wielkosc dawki izoprenaliny, powodujacej 60—70% maksy¬ malnego rozluznienia. Po przemyciu i przywró¬ ceniu pierwotnego rozprezenia miesni dodawano substancje badana i po uplywie 15 minut notoT wano skutek, jaki powoduje okreslona dawka izoprenaliny. Czynnosci te powtarzano stosujac rosnace dawki badanych substancji i okreslano wielkosc dawki tych substancji powodujacej zmniejszenie skutku powodowanego przez izopre¬ naline do 50% skutku poczatkowego. Wyniki prób podano w nastepujacej tablicy.Wyniki podane w tablicy swiadcza o tym, ze wszystkie badane substancje maja umiarkowana wlasciwosc //-pobudzajaca, natomiast zdolnosc, blo¬ kowania ^-receptorów sercowych jest w przypad¬ ku zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku 1,5—7 razy mniejsza, a zdolnosc ^-blo¬ kowania w stosunku do naczyn obwodowych 40—800 razy mniejsza niz alprenolu. W próbach z izolowana tchawica zwiazki o wzorze 1 sa 70—250 razy mniej aktywne niz alprenol.Wyniki te dowodza, ze zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku powoduja stosunkowo silniejsza blokade ^-receptorów sercowych niz re¬ ceptorów miesni gladkich ze wzgledu na ich se¬ lektywnosc, zwiazki o wzorze . 1 moga wywoly¬ wac skutki terapeutyczne przy schorzeniach ser¬ cowych bez równoczesnego powodowania kompli¬ kacji powodowanej /^-blokada w naczyniach krwio¬ nosnych i oskrzelach. Niewielka wlasciwosc //-po¬ budzajaca tych zwiazków zmniejsza ryzyko zaha¬ mowania dzialalnosci serca. 40 PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych p-alkoksyalkoksyfenoksyhydroksypropyloamin o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik izopropylowy, a R2 oznacza grupe o wzorze 45 -CH2CH2OCrJ3, -CH2CH2OC2H5, -CH2CH2 OCH(CHs)2, -CH2CH2OCH 2CH,OCH3lub-CH2CH2CH2OCH3 jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 8, w; .którym R2 ma 50 wyzej podane znaczenie acyluje sie w srodowi¬ sku redukujacym za pomoca acetonu w obecno¬ sci wodoru, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe o wzorze -CH(CH3)2, a R2 ma wyzej podane znaczenie, który ewentual- 55 nie poddaje sie w znany sposób reakcji z kwa¬ sem w celu otrzymania dopuszczalnej w leczni¬ ctwie, nietoksycznej soli addycyjnej.
2. 2. Sposób wytwarzania nowych podstawionych p-alkoksyalkoksyfenoksyhydroksypropyloamin o 60 ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik izopropylowy lub III rzed. butylowy, a R2 ozna- • cza grupe o wzorze -CH2CH2OCH3, CH2 CH^OCgHs, -CH2CH2OCH(CHs)2 -CH2CH2 OCH2CH2ÓCH3 lub 65 -CH2CH,CH2OCH3 , jak równiez farmakologicznie97 061 dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 8, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie alkiluje sie dzialajac zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym Hal-R1, w którym Hal oznacza atom chlo¬ rowca, a R1 ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie pod¬ daje sie w znany sposób reakcji z kwasem, w celu otrzymania dopuszczalnej w lecznictwie, nie¬ toksycznej soli addycyjnej. Tablica Badany zwiazek Alprenol 1-izopropyloamino-3-(p-metoksyetoksy- fenoksy)-propanol-2 l-iaopropylo-3-(p-etoksyetoksyfenoksy -propanol-2 l-izopropyloamino-3-(p-izopropoksyeto- ksyfenoksy)-propanol-2 1-izopropyfoamino-3-(p-metoksyetoksy- fenoksy)-propanol-2 1 -izopropyloamino-3 -{p-metoksypro- poksyfenoksy)-*propainol-2 l-III-rzedvbutyloaniino-3- propoksyfenoksy)-projpanol-2 Kot traktowany wstepnie rezerpina aktywnosc wlasciwa w °/« ma¬ ksymalnej reakcji skurczów serca na izopre- naline 20 30 28 20 18 25 10 ^-blokada liczba skurczów serca ED50 mg/kg 0,1 0,2 0,15 0,3 0,7 0,3 0,6 ^-blokada odpornosc naczyn obwodo¬ wych ED50 mg/kg 0,05 16 40 15 20 2 10 ^Tchawica swinki morskiej ^-blokada ED60 [ig/kg 0,03 4,0 4,0 3,0 10 8,0 2,0 1 ! Myszy mg/kg 100 275 225 175 400 160 120 0-CH2-CH-CH,-NHR1 OH 0-R' 0— CH2- CH -CH2-NHCH(CH3): OH mir Z Nzóri OH o-ch2-ch-ch2-nhch(cHs)* CH2- CH=CH2 mM97 061 OH i 0-CH2-CH- CH2--NHCHICH3J2 -0-CH2—CH=CH2 Wzór 4 0—CH2-CH-CH2-NH2 OH 0—R Wzor% PL