PL107544B1

PL107544B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych prostaglandyn

Info

Publication number: PL107544B1
Application number: PL1977210101A
Authority: PL
Priority date: 1976-03-31
Filing date: 1977-03-29
Publication date: 1980-02-29
Also published as: GB1574246A; PL108289B1; NO149428B; PL107643B1; IL49325A0; NO771134L; NL7703503A; CA1074804A; FR2346332B1; IL49325A; FR2346332A1; SU715019A3; JPS52142060A; CH628032A5; DD130352A5; NO149428C; SE7703698L; US4115401A; BE852941A; ES457385A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych prostaglandyn, odpowiada¬ jacych strukturze prostaglandyn szeregu Ei.Budowe prostaglandyn Ei przedstawia wzór 1.W skrócie prostaglandyny szeregu Ei okresla sie jako „PGE!" i przedstawia uproszczonym wzo¬ rem 2., Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne prostaglandyn o ogólnym wzorze 3, w którym R2, R3 i R4 takie same lub rózne, ozna¬ czaja -kazdy atom wodoru lub grupe metylowa, a R7 i R8 gdy sa rózne, oznaczaja kazdy atom wo¬ doru lub grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym, albo R7 i Rs, gdy sa takie same, oznaczaja kazda atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla.Jedna z grup pochodnych prostaglandyn przed¬ stawionych wzorem 3 stanowia zwiazki, w których R2, R3 i R4 kazdy oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a R7 i Rs gdy sa rózne, oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym albo gdy R7 i Rs sa takie same, kazdy z nich oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, przy czym co najmniej jeden z podstawników R2, Ra i R4 oznacza grupe metylowa.Korzystnie sposobem wedlug wynalazku wytwa¬ rza sie: DL-w-karboksy-l-heksylo-5-(3'-acetoksy- okten-r-ylo-E)-pirolidynon-2 lub (DL-8-aza-ll-de- zoksy-15-O-acetylo-PCEi). 15 20 25 30 Zwiazki o wzorze 1 posiadaja centra symetrii i mozna je wytwarzac w postaci izomerów opty¬ cznych, izomerów polozenia lub mieszanin takich izomerów. Mieszaniny izomerów rozdziela sie, w miare potrzeby, w odpowiednich etapach w znany sposób, prowadzacy do otrzymania poszczególnych izomerów.Tak wiec, sposobami wedlug wynalazku wytwa¬ rza sie zarówno poszczególne izomery jak i ich mieszaniny.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 3 wytwarza sie, ogrzewajac w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna kwas o ogólnym wzorze 4, w którym R2, R3, R4, R7 i Rs maja znaczenie jak we wzorze 3, z wodnym roztworem kwasu octo¬ wego, otrzymujac zadany zwiazek o wzorze 3.Zwiazki o wzorze 4 wytwarza sie przez zmydle- nie w srodowisku alkoholowym, np. w metanolu, odpowiedniego estru o wzorze 5, w którym R2f R3, R4, R7 i R8 maja poprzednio podane znaczenie, R9 oznacza grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla, o lancuchu prostym lub rozgalezionym, przy czym zmydlenie prowadzi sie alkaliami, np. wodorotlen¬ kiem sodowym, po czym hydrolizuje sie otrzymana sól metalu alkalicznego zwiazku o wzorze 5 dzia¬ laniem silnego kwasu, np. kwasu solnego, wytwa¬ rzajac zadany zwiazek.Zwiazki o wzorze 4 stanowia nowe substancje, z wyjatkiem przypadku, gdzie R2, R3, R4, R7 i Rs oznaczaja wszystkie atomy wodoru, czyli DL-co- 107 5443 107 544 4 • -karboksy-l-heksylo-5-(3-hydroksyok:ten-l'-ylo-E)- -pirolidynonu-2. Zwiazek powyzszy jest identyczny z DL-8-aza-ll-dezoksy-PGEi opisana we francu¬ skim opisie patentowym nr 2 304 340. Porównanie wlasciwosci tego zwiazku z pochodna acetylowa o wzorze 3, otrzymywana sposobem wedlug wyna¬ lazku podane jest nizej. . . Zwiazki o wzorze 5, w którym. R2, R3, R4, R7 i R8 oznaczaja kazdy atom wodoru sa znane z francuskiego opisu patentowego nr 2 304340; w-któ¬ rym opisano .takze sposób ich wytwarzania. Inne zwiazki o wzorze 5 mozna wytwarzac sposobem, opisanym w cytowanym francuskim opisie' paten¬ towym.Stwierdzono," ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku posiadaja wlasciwosci farmako¬ logiczne. Wiekszosc . tych wlasciwosci jest charak¬ terystyczna dla naturalnych prostaglandyn, zwlasz¬ cza prostaglandyn szecegu Ei, zwanych w skrócie PGEl Np. pochodne prostaglandyny otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku powoduja skurcze glad¬ kich miesni jelitowych i macicznych, wywoluja obnizenie cisnienia i rozszerzenie naczyn krwiono¬ snych, jak równiez hamuja wydzielanie soków zo¬ ladkowych i agregacje plytek krwi. Stwierdzono ponadto, ze zwiazki te oprócz innych wlasciwosci, powoduja rozszerzenie oskrzeli, dzieki czemu nada¬ ja sie szczególnie do leczenia astrny, i stanów cho¬ robowych ukladu oddechowego.Przez szereg lat prostaglandyny wzbudzaly szcze¬ gólne zainteresowanie z. farmakologicznego i te¬ rapeutycznego punktu widzenia. Sa one w rzeczy¬ wistosci, naturalnymi zwiazkami bardzo szeroko rozpowszechnionymi w tkankach ssaków, a szereg z nich wyizolowano z nasienia ludzkiego.Prostaglandyny maja bardzo szeroki zakres dzia¬ lania, który wyciaje sie wynikac z ich wplywu na synteze 3',5'-cyklicznego , monofosforanu adenozyny {cykliczny AMP). W zaleznosci od budowy che¬ micznej, wywieraja one rózne dzialanie farmakolo¬ giczne, takie jak podwyzszenie lub obnizenie cis¬ nienia krwi, dzialanie przeciwwrzodowe lub, w za¬ leznosci od czesci ciala, stymulujace lub zwalnia¬ jace dzialanie na miesnie gladkie, przy^czym wszy¬ stkie te oddzialywania staja sie widoczne przy bar¬ dzo zblizonych dawkach. Ten brak specyficznosci dzialania naturalnych, prostaglandyn jest glównym czynnikiem odpowiedzialnym za dzialanie uboczne, jakie maja one wywolywac.Sposród prostaglandyn naturalnych do najbar¬ dziej aktywnych naleza prostaglandyny znane ja¬ ko PGEi, jak to wskazano w publikacji Chimie Therapeutiaue 1, 34 (1969). PGEi np. jest zdolna do stymulowania miesni gladkich jelit i macicy, powodowania rozszerzenia naczyn krwionosnych i oskrzeli, zmniejszenia wydzielania soków zoladko¬ wych i hamowania agregacji plytek krwi przy nie¬ skonczenie malych dawkach, rzedu nanogramów.PGEi wykazuja jednak pewne wady, charaktery¬ styczne dla naturalnych prostaglandyn, ze wzgledu na brak wybiórczosci dzialania. Np. PGEi ze wzgle¬ du na swoje dzialanie wywolywania skurczów przewodu pokarmowego wywoluja pewne efekty uboczne, takie jak nudnosci, wymioty i biegunka.Dlatego pozadane jest stosowanie syntetycznych prostaglandyn, o bardziej 'wybiórczym dzialaniu te¬ rapeutycznym, eliminujac tym samym wady PGEi, zwlaszcza wady wymienione poprzednio, 5 Wymagania te spelniaja zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku. Próby farmakplogicz-' ne, przeprowadzone z tymi zwiazkami, w celu po¬ równania z PGEi wykazuja, ze zwiazki o wzorze 3, podobnie jak PGEi,' wywoluja skurcze glaclkich 10 miesni jelit i macicy, powoduja rozszerzenie na¬ czyn krwionosnych i oskrzeli, obnizaja^ cisnienie tetnicze i hamuja wydzielanie soków zoladkowych, dzialaja jednak znacznie bardziej wybiórczo niz* PGEi przy dawkach powodujacych rozszerzenie 15 i oskrzeli i .sa ogólnie bardziej m aktywne jako srodki powodujace rozszerzenie oskrzeli niz PGEi. : Zwiazki otrzymywane sposobem "wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac do leczenia stanów chorobo¬ wych które oddzialywuja na uklad oddechowy, 2(K zwlaszcza astmy, bez widocznych dzialan ubocz-* nych, wywolywanych przez PGEi jak opisano po¬ przednio.Znane sa pochodne prostaglandyny Ei zawiera¬ jace w polozeniu 8 atom azotu. 25 We francuskim opisie patentowym 2 304 340 opi¬ sano DL-8-aza-ll-dezoksy-PGEi i ich estry jako • zwiazki wywolujace skurcze gladkich miesni jelit i macicy. Ponadto stwierdzono, ze DL-8-aza-ll- -dezoksy-PGEi i jej estry powoduja rozszerzenie 3° oskrzeli bardziej wybiórcze niz TOSi. ' Nieoczekiwanie stwierdzono jednak, ze zwiazki o wzorze 3 sa na ogól bardziej aktywne niz DL-8- -aza-11-dezoksy-PPEi. Co wiecej, stwierdzono tez, ze zwiazki te bardziej .wybiórczo powoduja roz- 35 szerzenie oskrzeli niz DL-8-aza-ll-dezoksy-PGEi.W konsekwencji, gdy stosuje' sie zwiazki o wzo¬ rze 3 do leczenia stanów chorobowych oddzialy¬ wujacych na uklad oddechowy, wykazuja one mniej niepozadane dzialanie uboczne niz DL-8-aza- 4° -11-dezoksy-PGEi.Niezaleznie od uzytecznosci farmakologicznej, pochodne pirolidynonu-2 o wzorze 3 w porówna¬ niu z PGEi wykazuja pewne zalety, zwlaszcza jesli chodzilo sposób ich wytwarzania. *5 PGEi, bedace produktami naturalnymi, mozna otrzymywac np. przez ekstrakcje materialów na¬ turalnych, zwlaszcza gruczolów pecherzykowych owiec, pluc swin lub nawet z plazmy nasienia ludzkiego. Te^ trudnodostepne surowce pozwalaja 50 wytwarzac PGEi w ograniczonych ilosciach i przy uzyciu drogiej aparatury, co powoduje znaczny koszt otrzymanego produktu.Ponadto, wytwarzanie PGEi na drodze' syntezy wymaga przezwyciezenia szeregu trudnosci ze 55 wzgledu na kilka osrodków asymetrii wystepuja¬ cych w czasteczce, co powoduje ze ilosc etapów syntezy jest bardzo znaczna, 00 oczywiscie pod¬ wyzsza koszty otrzymywania produktu,t Synteza,zwiazków o wzorze 3, prowadzona spo- 80 sobem wedlug wynalazku, pozwala uniknac tych niedogodnosci.Prostsza budowa chemiczna zwiazków o wzorze 3 niz PGEi , eliminujaca asymetrie w polozeniach wegli 8 i ii powoduje, ze ich synteza jest latwiej- M sza. Ponadto, stosowane w sposobie wedlug wyna-5 lazku substancje wyjsciowe sa latwe do otrzyma¬ nia i tym samym zwiazki o wzorze 3 mozna wy¬ twarzac w znacznie wiekszych ilosciach niz to mozliwe gdy otrzymuje sie je z tkanek natural¬ nych, jak w przypadku PGEi.Z podanych powodów, sposób wedlug wynalazku wykazuje szereg zalet w stosunku do sposobu wytwarzania PGEi.Przeprowadzono szereg prób farmakologicznych z nastepujacym zwiazkiem o wzorze 3: DL-8-aza- -ll-dezoksy-15-O-acetylo-PGEi. Zwiazek ten w dal¬ szej czesci opisu nazywany bedzie „zwiazek".Próby farmakologiczne, prowadzone w porówna¬ niu z PGEi i DL-8-aza-ll-dezoksy-PGEi wykazuja znacznie wieksza wybiórczosc dzialania zwiazków 0 wzorze 3 na duze i srednie oskrzela.W kazdej z tych prób badany zwiazek stosowa¬ no w postaci etanolowego roztworu rozcienczonego woda destylowana.Wywolywanie skurczów wyizolowanego jelita lub macicy.W tym celu stosuje sie technike Magnusa (Arch.Ces. Physiol. 102, 123 (1904).Stwierdzono, ze zwiazek nie wywoluje skurczu jelita kretego swinki morskiej przy dawce 10"3 g/ml kapieli, podczas gdy dawki PGEi i DL-8-aza-ll- -dezoksy-PGEi odpowiednio 10"6 g/ml wystarczaja do uzyskania skurczów o jednakowej intensyw¬ nosci.* Oznacza to, ze wlasciwosc wywolywania skur¬ czów przez zwiazek jest bardzo slaba, co najmniej tysiackrotnie mniejsza niz PGEi i co najmniej pie¬ ciokrotnie mniejsza niz DL-8-aza-ll-dezoksy-PGEi. 1 Stosujac macice samicy szczura, zablokowana stilboestrolem przed cyklem rujowym stwierdzono, ze PGEi wywoluje intensywne i regularne skurcze tego Organu przy dawce 0,3.10"5 g/ml, podczas gdy dla uzyskania równowaznego skurczu kapieli nalezy wprowadzic dwustukrotnie wieksza dawke, tzn. 0,6.10'3 g/m. DL-8-aza-ll-dezoksy-PGEi. Natomiast zwiazek o dawce 10~3 g/ml jest calkowicie nieak¬ tywny, jako srodek o dzialaniu skurczogennym.: Dzialanie na uklad sercowo-naczyniowy. Badano w znany sposób na psach wplyw róznych dawek zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku, PGE! i DL-8-aza-ll-dezoksy-PGEi na skur¬ czowe i odkurczowe tetnicze cisnienie krwi i cze¬ stotliwosc pracy serca.PGE! podawane dozylnie w dawce 0,5—1 fLig/kg powoduje natychmiast systemowe obnizenie cisnie¬ nia tetniczego, wywierajac wplyw zarówno na cisnienie skurczowe jak i rozkurczowe. Cisnienie srednie zostaje zmniejszone, w zaleznosci od zwie¬ rzecia, o 5—21% poczatkowej wartosci, przy czym widoczny staje sie umiarkowany skurcz zatokowy.Jesli chodzi o DL-8-aza-ll-dezoksy-PGEi stwier¬ dzono, ze zwiazek ten podawany dozylnie w daw¬ kach 5—50 fig/kg wywiera ten sam wplyw na uklad sercowo-naczyniowy co PGEi.Stwierdzono natomiast, ze zwiazek stosowany w dawkach ponizej 300 m/kg nie wywiera wplywu na czestotliwosc pracy serca i cisnienie tetnicze krwi.PGEi, wprowadzany dq tetnicy udowej psa w dawce 0,01 ^ig/kg, podwyzsza przeplyw przez tet- 544 6 nóce o + 173%, podczas gdy dawka 1 ^ig/kg DL-8- «-aza^ll-dezoksy-PGEi powoduje zmiane przeplywu poczatkowego o + 115%.W odniesieniu do zwiazków otrzymywanych spo- 5 sobem wedlug wynalazku stwierdzono, ze po po¬ daniu ta sama droga dawki 50 y/kg zwiazku nie nastepowaly zmiany w przeplywie przez tetnice.Przy dawkach 100 y/kg zwiazku zaobserwowano lekkie zmiany przeplywu przez tetnice, jednak 10 zmiany te nie mialy zadnego znaczenia statystycz¬ nego.Wyniki te wskazuja, ze zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sa znacznie mniej aktywne w oddzialywaniu na system sercowo-na- a* czyniowy niz PGEi i DL-8-aza-ll-dezoksy-PGEi.Dzialanie rozszerzajace oskrzela badano na swin¬ kach morskich.W badaniach stosowano technike która opraco¬ wali Konzett i Rossler (Arch. Exp. Path. Pharma- *• col. 1940, 195, 71—74), przy czym jako srodek wy¬ wolujacy skurcz stosowano acetylocholine, i Wyniki otrzymane przy zastosowaniu zwiazku w, porównaniu z wynikami uzyskanymi przy za¬ stosowaniu PGEi i DL-8-aza-ll-4ezoksy-PGEi, 25 przedstawiono w tablicy. Procentowe zmniejszenie skurczu oskrzeli obliczono po róznym okresie czasu od chwili dozylnego podania dawki 10 (jig/kg ba¬ danego zwiazku. 10 Tablica zwiazek . DL-8-aza-ll-dezoksy- -PGEi PGEi zwiazek DL-8-aza-ll-dezoksy- -PGEi PGEi zwiazek DL-8-aza-ll-dezoksy- -PGEi 1'PGEi | Procent zmniejszania • skurczu oskrzeli po uplywie 5 minut 51 43 37 10 minut 34 28 6 15 minut 6 0 0 1 Wyniki te wskazuja, ze zwiazki otrzymane spo- 50 sobem wedlug wynalazku sa bardziej aktywne niz PGEi i na ogól bardziej aktywne niz DL-8-aza-ll- -dezoksy-PGEi.Ponadto na podstawie przedstawionych wyników badan wydaje sie, ze zwiazki wytworzone spo- 55 sobem wedlug wynalazku dzialaja bardziej wy¬ biórczo rua rozszerzenie oskrzeli niz PGEi i DL-8- -aza-11-dezoksy-PGEi. Ponadto zwiazki te wywie¬ raja ciagle jeszcze dzialanie rozszerzajace oskrzela gdy dzialanie wywierane przez PGEi i DL-8-aza- 60 -11-dezoksy-PGEi wygasa.Kompozycje farmaceutyczne i weterynaryjne, za¬ wierajace zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku sporzadza sie w dowolnej postaci, na¬ dajacej sie do podawania ludziom i zwierzetom 65 w celach leczniczych. Dla ulatwienia podawania,107 544 8 kompozycje te sporzadza sie zwykle w postaci da¬ wek jednostkowych odpowiednich do pozadanego sposobu podawania, np. w postaci prasowanych tabletek do podawania podjezykowego, pigulek, proszków, kapsulek, syropów do podawania doust¬ nego, zawiesin do podawania doustnego lub w po¬ staci aerozoli, czopków do podawania doodbytni¬ czo, kremów i masci do podawania zewnetrznego lub miejscowego badz sterylnych roztworów lub zawiesin do podawania pozajelitowego.Kompozycje te sporzadza sie w znany sposób, laczac co najmniej jeden zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku z odpowiednim roz¬ cienczalnikiem lub zaróbka i nastepnie, w miare potrzeby, przygotowujac powstala mieszanine w postaci pozadanych dawek jednostkowych. Przy¬ kladowymi odpowiednimi rozcienczalnikami i za¬ robkami sa woda destylowana, etanol, talk, steary¬ nian manganu, skrobia i maslo kakaowe.Ilosc stosowanej substancji czynnej moze np. wynosic 0,5—3000 ^g/dzien w !—60 inhalacji w przypadku astmy lub innych oddzialywan na uklad oddechowy.Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasnio¬ ny w przykladach, w których dane. analityczne, uzyskane z widma magnetycznego rezonansu ja¬ drowego (NMR) zawieraja nastepujace skróty: d lub przemieszczenie chemiczne oznacza róznice pomiedzy silami pola, w którym uzyskuje sie syg¬ naly ' dla nuklidu tego samego typu, takiego jak proton, lecz umieszczonego w srodowisku innych czasteczek. ppm — oznacza ilosc czesci na milion, CDC18 — oznacza chloroform, w którym atomy wodoru sa zastapione atomami deuteru, stosowany jako rozpuszczalnik.Ponadto wartosc wspólczynnika Rf okresla sie metoda chromatografii cienkowarstwowej, stosujac jako rozpuszczalnik mieszanine 20/80 acetonu z chlorkiem metylenu.Przyklad. Wytwarzanie DL-co-karboksy-1- -hek&ylo-5-(3/--acetoksyokten-l,-ylo-E)pirolidynonu-2 (DL-S-aza-ll-dezoksy-lS-O-acetyl-PGE!)/ Mieszanine 0,169 g (0,0005 mola) DL-co-karboksy- -l-heksylo-5-(3'-hydroksyokten-l'-ylo-E)pirolidyno- nu-2, 10 ml kwasu octowego i 10 ml wody desty¬ lowanej ogrzewa sie w ciagu 24 godzin w warun¬ kach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Wode i kwas ¦ octowy usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem w obecnosci benzenu. Operacje te powtarza sie; kilkakrotnie, po czym pozostalosc przemywa sie kilkakrotnie heksanem, a slady heksanu usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 0,150 g i* DL-S-aza-ll-dezoksy-lS-O-acetylo-PGE! (wydajnosc 63°/o) o wspólczynniku Rf 0,22, widmie w podczer¬ wieni (film): CH3COO— przy 1250 cm"1, CO (amid) przy 1670 cm"1, 15 CO (kwas) przy 1715 cm"1 i widmie NMR (CDC18) d = 2,0 ppm (CH3CO), <= 5,6 ppm (CHi=CH), = 7,4 ppm (COOH).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych prostaglan- dyn o ogólnym wzorze 3, w którym R2, R« i R4, M takie same lub rózne, oznaczaja kazdy atom wo¬ doru lub grupe metylowa, a R7 i R8, gdy sa róz¬ ne, oznaczaja kazdy atom wodoru lub grupe alki¬ lowa o 1—7 atomach wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym, albo R7 i R8, gdy sa takie same, 10 oznaczaja kazdy atom wodoru lub grupe alkilowa o lancuchu prostym o 1—3 atomach wegla w po¬ staci mieszaniny izomerów lub w postaci poszcze¬ gólnych izomerów, znamienny tym, ze zwiazek q wfrorze 4, w którym R2, R3, R4, R7 i Rs maja *5 wyzej podane znaczenie ogrzewa sie w warun¬ kach wrzenia pod chlodnica zwrotna z wodnym roztworem kwasu octowego, tworzac pochodna prostaglandyny. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 40 w przypadku wytwarzania DL-w-karboksy-l-hek- sylo-5-(3-'-acetoksyokten-l'-ylo-E)-pirolidynonu-2, DL-co-karboksy-l-heksylo-5(3'-hydroksyokten-r- -ylo-E)-pirolidynon-2 ogrzewa sie pod chlodnica 45 zwrotna z wodnyni roztworem kwasu octowego.107 544 Fig.i CH2\r6u/CH2\c^OH2\c2H^C-OH CH2 U ^CH' 15! -CK 16 2\, CH- 17 18 2^CH 19 20 OH WZÓR 1 COOH ii /v A/\ /C—OH 1 ococh3 WZOR 3 C—OH C—ORg PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych prostaglan- dyn o ogólnym wzorze 3, w którym R2, R« i R4, M takie same lub rózne, oznaczaja kazdy atom wo¬ doru lub grupe metylowa, a R7 i R8, gdy sa róz¬ ne, oznaczaja kazdy atom wodoru lub grupe alki¬ lowa o 1—7 atomach wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym, albo R7 i R8, gdy sa takie same, 10 oznaczaja kazdy atom wodoru lub grupe alkilowa o lancuchu prostym o 1—3 atomach wegla w po¬ staci mieszaniny izomerów lub w postaci poszcze¬ gólnych izomerów, znamienny tym, ze zwiazek q wfrorze 4, w którym R2, R3, R4, R7 i Rs maja *5 wyzej podane znaczenie ogrzewa sie w warun¬ kach wrzenia pod chlodnica zwrotna z wodnym roztworem kwasu octowego, tworzac pochodna prostaglandyny.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 40 w przypadku wytwarzania DL-w-karboksy-l-hek- sylo-5-(3-'-acetoksyokten-l'-ylo-E)-pirolidynonu-2, DL-co-karboksy-l-heksylo-5(3'-hydroksyokten-r- -ylo-E)-pirolidynon-2 ogrzewa sie pod chlodnica 45 zwrotna z wodnyni roztworem kwasu octowego.107 544 Fig.i CH2\r6u/CH2\c^OH2\c2H^C-OH CH2 U ^CH' 15! -CK 16 2\, CH- 17 18 2^CH 19 20 OH WZÓR 1 COOH ii /v A/\ /C—OH 1 ococh3 WZOR 3 C—OH C—ORg PL