PL108289B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych prostaglandynmethod of producing new derivatives of prostaglandins - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 16.03.1981 108289 Int. C1.2 C07D 207/26 C07C 177/00 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: LABAZ, Paryz (Francja) Sposób wytwarzania nowych pochodnych prostaglandyn Przedimiotem wyinailaizlku jest siposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych prostaglandyn, odpowia- dajacych strukturze prostaglandyn szeregu E^ Budowe prostaglandiyn Ej przedstawia wzór 1.W skrócie prostaglandyny szeregu E± okresla sie jako „PGEi" i przed/stawia uiproszozonyim wzo¬ rem 2.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we pochodne prostaglandyn o ogólnym wzorze 3, w którym Rt i R5 oznaczaja grupe metylowa lub etylowa, R*, R3 i R4 taikie same lub rózne, ozna¬ czaja kazdy atom wodoru lub grupe metylowa, a R7 i R8 gd!y sa rózne, oznaczaja kazdy atom wo¬ doru lufo grupe alkilowa o 1—7 altomach wegla o lancuchu prostym lufo rozgalezionym, albo R7 i R8, gdy a .taikie same, oznaczaja kazda atom wodoru lub grupe alfcillowa o 1—3 atomach wegla, przy czyim, gdy R5 oznacza grupe metylowa a R*, Ra, R4, Rz. i R8 oznaczaja atomy wodoru, wów¬ czas fi1 oznacza grupe etylowa.Jedna z grup pochodnych prostaglandyn przed¬ stawionych wzorem 3 stanowia zwiazki, w któ¬ rych Ri i R5 oznaczaja kazdy grupe metylowa lub etylowa, R*, R3 i R4 kazdy oznacza atom wodoru luft) grupe metylowa, a R7 i R8, gdy sa rózne, oznaczaja kazdy atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—7 atomach wejgla o lancuchu prostym lub rozgalezionym albo gdy R7 i R8 sa takie same, kaz¬ dy z nich oznacza atom wodoru lufo grupe alki¬ lowa o 1—3 atomach wegla, przy czym co naj- 10 15 25 mniej jeden z podstawników R*, R3 i R4 oznacza grupe metylowa.Korzystnymi pod wzgledem farmakologicznym pochodnymi prostaglandyn o wzorze 3 sa zwiazki w których R1 i R5 oznaczaja kazdy grupe metyr Iowa lsb etylowa, R*, R3 i R4 kazdy oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a Rr i Re, lótóre sa takie same oznaczaja kazdy atom wodoru krb gtroi- pe metylowa, przy czym gdy Rf oznacza grupe metylowa a Rj, R3, R4, R7 i R8 oznaczaja kazdy atom wodoru, wówczas R4 oznacza grupe etylowa.Do przykladowych zwiazków tej grupy naleza: DL-hydrol^ tylotolkten-»l-ylo-E^pirolidlynon-2 (DL-a^aza-ll^dezo- ksy-115-meryilo-PGE!), DL-oHkarboetoksy-1-heflosylo- -5-/3/-hydroksy-3'-etyloo]kten-l/-ylo-E4)kolMynon-2 (ester etylowy DL-8-aza-ll^ezoksy-li5-etylo-PGEi).ZwdaizM o wzorze 3 posiadaja centra asymetria i mozna ja wytwarzac w postaci izomerów optycz¬ nych, izomerów polozenia lub mieszanin takich izomerów. Mieszaniny izomerów rozdziela sie, w miare potrzeby, w odpowiednich etapach w zna¬ ny sposób, prowadzacy do otrzymania poszczegól¬ nych izomerów. Tak wiec, sposobami wedlug wy¬ nalazku wytwarza sie zarówno poszczególne izo¬ mery jak i ich mieszaniny.Estry o wzorze 3 wytwarza sie z pochodnej pi- rolidkwiu o ogólnym wzorze 4, w którym R1# Rj, R3| R4, R7 i R8 maja znaczenie jak we wzorze 3, dzialajac na nia w bezwodnym eterze, talkiim jak 1082893 108289 4 np. eter etylowy lub czterowodorofuran, brom¬ kiem lub jodkiem metylu — lub etylomagnezo- wym i nastepnie hydroilizujac powstaly kompleks np. nasyconym wodnym roztworem chlorku amo¬ nowego, wytwarzajac zadany ester o wzorze 3.Reakcja zwiazku o wzorze 4 prowadzi sie w tem¬ peraturze —1(5—0°C, korzystnie w temperaturze 0°C, w celu wytworzenia zadanego estnu o wzo¬ rze 3, w którym R5 oznacza grupe metylowa, a w temperaturze.—15 5°C, korzystnie w tempera¬ turze —5°C, w celu wytworzenia zadanego estnu o wzorze 3, w którym R5 oznacza grupe etylowa.Zwiazki wyjsciowe o wzorach 4 mozna wytwo¬ rzyc poddajac pochodna 5-karboksyald'ehydopiroll- dynonu-2 o wzorze 5, w którym Ri, R£, R3 i R4 maja znaczenie jak we wzorze 3 reakicji Wittiga z pochodna 2^keto-n-hep(tylofosifonianiu diwumety- lu o wzorze 6, w którym R7 i R8 maja znaczenie jak we wzorze 3 z wytworzeniem zadanego ke¬ tonu.Zwiazki o wzorze 4 sa znanymi substancjami, z wyjatkiem przypadku, gdy R*, R3, R4, R7 i Rs wszystkie oznaczaja atom wodoru, zas Rx ozna¬ cza rodnik metylowy lub etylowy, to jest zwiaz-^ ków opisanych we francuskim opisie patentowym nr 2 304 340. Opisane sa one jako pólprodukty do wytwarzania DL-'8-aza-ll-dezoksy-PGEi bez jalkie- gokplwiek dzialania farimokologicznego. Tak wiec te dwa zniane ketony d wzorze 4 stanowia pól¬ produkty do wytwarzania DL-8-aza-ll-dezokisy- -PGEi oraz estrów etylowych DL-co-lkarboetoksy- -l-.he(ksylo^5-[3/'-hyd!roksy-3/Hmetylo/ lub etylo/-dk- ten-l-ylo-E]-pkoladynonu-2* które to estry stano¬ wia korzystnie zwiazki o wzorze 3, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku.Zwiazki o wzorze 5, w którym R2, R3 i R4 ozna¬ czaja kazdy atom wodoru sa znane z francuskie¬ go opisu patentowego. 2, 304, 340, w którym opi¬ sano takze sposób ich wytwarzania w cytowanym francuskim opisie patentowym.Fosforozwiazek o wzorze 6 stosowany w reakcji Wittiga wytwarza sie, poddajac reakcji odpowied¬ nia pochodna estru etylowego kwasu pentanokar- boksylowego z 2-metyilofosfonianem dwuimetylu w obecnosci butyloftitu. Pochodne estru etylowego kwasu pentanokarboksylowego sa zwiazkami zna¬ nymi albo wytwarza sie je znanymi sposobami.Stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku posiadaja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Wiekszosc tych wlasciwosci jest charakterystyczna dla naturalnych prostaglandyn, zwlaszcza prostaglandyn szeregu Ei, zwanych w skrócie PGEi. Np. pochodne prostaglamdyny otrzy¬ mane sposobem wedlug wynalazku powoduja skur¬ cze gladkich miesni jelitowych i macicznych, wy¬ woluja obnizenie cisnienia i rozszerzenie naczyn krwionosnych, jak równiez hamuja wydizielanie -so¬ ków zoladkowych i agregacje plytek krwi. Stwier¬ dzono ponadto, ze zwiazki te oprócz innych wlasci¬ wosci, 'powoduja rozszerzenie oskrzeli, dzieki cze¬ mu nadaja sie szczególnie do leczenia astimyii sta¬ nów chorobowych ukladu oddechowego.Przez szereg lat .prostaglandyny wzbudzily szcze- , gólne zainteresowanie z farmakologicznego i te- . rapeutycznego punktu widzenia. Sa one, w rze- rzeczylwtistosci, naturalnymi zwiazkami bardzo sze¬ roko rozpowszechnionymi w tkankach ssaków, a szereg z nich wyizolowano z nasienia ludzkiego.Prostaglandyny maja bardzo ,sizeroki zakres dzia- 5 lania, który wydaje sie wynikac z ich wplywu na synteze 3',5'Hcyklicznego monofosforanu adenozyny (cykliczny AMP). W zaleznosci od budowy che¬ micznej, wywieraja one rózne dzialanie farmakolo¬ giczne, takie jak podwyzszenie lufo obnizenie cis- 10 nienia krwi, dzialanie przeciwwrzodowe lub, w zaleznosci od czesci ciala, stymulujace lub zwal¬ niajace dzialanie na miesnie gladkie, przy czym wszystkie te oddzialywania staga sie widoczne przy bardzo zblizonych dawkach. Ten brak spe- 1$ cyficznosci dzialania naturalnych prostaglandyn jest glównym czynnikiem odpowiedzialnymi za dzialanie uboczne, jakie maja one wywolywac.Sposród prostaglandyn naturalnych do najbar¬ dziej aktywnych naleza prostaglndyny znane jako 20 PGEi, jak to wskazano w publikacji ChSimie "The- rapeutigue 1, 34 (1969). PGEj np. jest zdolna do stymulowania miesni gladkich jelit .i macicy, po¬ wodowania rozszerzenia naczyn krwionosnych i oskrzeli, zmniejszenia wydzielania soków zolad- 25 kowych i hamowania agregacji plytek krwi przy nieskonczenie malych dawkach, rzedu nanogra- mów..PGEi wykazuja jednak pewne wady, charakte¬ rystyczne dlanaturalnych prostaglandyn, ze wzgledu 30 na brak wy/biórczosci dzialania. Np. PGEi ze wzgledu na swoje dzialanie wywolywania Skór¬ czów przewodu pokarmowego wywoluje pewne efekty uboczne, takie jak nudnosci, wymioty i bie¬ gunka. 35 Dlatego pozadane jest stosowanie syntetycznych prostaglandyn; o bardziej wybiórczym dzialaniu terapeutycznym, eliminujac tym samym wady PGEi, zwlaszcza wady wymienione poprzednio. Wymaga¬ nia te. spelniaja zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku. Próby farmakologiczne, przepro¬ wadzone z tymi zwiazkami w celu porównania z PGEi wykazuja,, ze zwiazki o wzorze 3, podobnie jak PGEi, wywoluja skurcze gladkich miesni je¬ lit i macicy, powoduja rozszerzenie naczyn krwio- 45 nosnych i oskrzeli, Obnizaja cisnienie tetnicze i ha¬ muja wydzielanie soków zoladkowych, dzialaja jed¬ nak znacznie bardziej wybiórczo niz PGEt przy dawkach powodiujacych rozszerzenie oskrzeli i sa ogólnie bardziej aktywne jako srodki powodujace rozszerzenie oskrzeli niz PGE!.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac do leczenia stanów choro¬ bowych które oddzialywuija na uklad oddechowy, 55 zwlaszcza astmy, bez widocznych dzialan Ubocz¬ nych, wywolywanych przez PGEt jak opisano po¬ przednio.Znane sa pochodne prostaglandyny Ei zawie¬ rajace w polozeniu 8 altom azotu. 60 We francuskim opisie patentowym 2 304 340 opi¬ sano DL-8naza-lil-d;ezoksy-PGEi i ich estry jako zwiazki wywolujace skurcze gladkicji miesni jelit i macicy. Ponadto stwierdzono, ze DL^S-aza-ll- HdezoksynPGEi i jej estry powoduja rozszerzenie 65 oskrzeli bardziej wytoiórczo niz PGE!.108289 6 Nieoczekiwanie stwierdzono jednak, ze' zwiazki o wzorze 3 sa na ogól bardziej aktywne niz DL--8- ^aiza-11-dezokisy-PGEi. Co wiecej, stwierdzono tez, ze zwiazki te bardziej wybiórczo powoduja roz¬ szerzenie oskrzeli niz DL-8-aza-ll-dezoksy-PGE!.W konsekwencji, gdy stosuje sie zwiazki o wzo¬ rze 3 do leczenia sitanów chorobowych oddzialy¬ wujacych na uklad oddechowy, wykazuja one mnieij niepozadane dzialanie uboczne niz DL-8- -aza-11-dezoksy-PGEi.Niezaleznie od uzytecznosci farmakologicznej, pochodne piroiidynonu-2 o wzorze 3 w porówna¬ niu z PGEt wykazuja pewne zalety, zwlaszcza jesli chodzi o sposób ich wytwarzania.PGEi, bedace poduktaimi naturalnymi, mozna otrzymywac njp. przez ekstrakcje materialów na¬ turalnych, zwlaszcza gruczolów pecherzykowych owiec, pluc swin lub nawet z plazmy nasienia ludzkiego. Te trudnodostepne surowce pozwalaja wytwarzac PGEi w ograniczonych ilosciach i przy uzyciu drogiej aparatury, co powoduje znaczny koszt otrzymanego produktu. iPonadfco, wytwarzanie PGEX na drodze syntezy wymaga (przezwyciezenia iszeregu trudnosci ze wzgledu na kilka osrodków asymetrii wystepujac cych w czaisteczce, co powoduje ze ilosc etapów syntezy jest bardzo znaczna, co oczywiscie podwyz¬ sza koszty otrzymywania produktu.Synteza zwiazków o wzorze 3, prowadzona spo¬ sobem wedlug wynalazku, pozwala umilknac tych niedogodnosci.Prostsza budowa chemiczna zwiazków o wzorze 3 niz PGEj eliminujaca asymetrie w polozeniach wegli 8 i 11 powoduje, ze ich synteza jest latwiej¬ sza. Ponadto, stosowana w sposobie wedlug wy¬ nalazku substancje wyjsciowe sa latwe do otrzyma¬ nia i tym samym zwiazki o wzorze 3 mozna wy¬ twarzac w znacznie wiekszych ilosciach niz to mOzliwe gdy otrzym/uje sie je z tkanek natural¬ nych, jak w przypadku PGEi.Z podanych powodów, sposób wedlug wynalazku wykazuje szereg zalet w stosunku do sposobu wy¬ twarzania PGEt.Przeprowadzono szereg prób farmakologicznych z nastepujacymi zwiazkami o wzorze 3.Ester etylowy DL-8-aza-ll^dezoksy^l5-imetylo- -PGEV Zwiazek ten w dalszym tekscie okreslany bedzie jako „zwiazek".Próby farmakologiczne, prowadzone w porówna¬ niu z PGEt i DL-8^aza-ll-idezjoiksy^PGEi wykasuja znacznie wieksza wybiórczosc dzialania zwiazków o wzorze 3 na duze i srednie oskrzela.W kazldej z tych prób badany zwiazek stosowa¬ no w postaci eitanolowego roztworu rozcienczonego woda destylowana.Wywolywanie skurczów wyizolowanego jelita lub macicy.W tym celu stosuje sie technike Nagnusa (Arch.Ges. Phyteiol 102,, 123, (1904).Stwierdzono, ze zwiazek nie wywoluje skurczu jelita kretego swinki morskiej przy dawce 10"3 g/ml kapieli, podczas gdy dawki PGEj i DL-8- -aza-ll^dezokisy-PGEi odpowiednio l©-8 g/iml i 5 x 10"3 g/mi wystarczaja dla uzyskania star¬ lo 15 25 30 35 40 55 czów o jednakowej intensywnosci/Oznacza to; ze wlasciwosc wywolywania skurczów przez zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku jest bar¬ dzo slaiba, co najmniej tysiackrotnie mniejsza ndiz PGE4 i co najmniej pieciokrotnie mniejsza niz DL- -8-aza-11^dezoksy-PGEi.Stosujac macice samicy szczura zablokowana atiliboestrem przed cyklem ruijowym stwierdzono, ze PGEi wywoluje intensywne i regularne skurcze tego organu przy dawce 0,3 x 10~5 g1ml, podczas gdy dla uzyskania równowaznego skurczu clio ka¬ pieli nalezy wprowadzic dwustukrotnie wieksza dawke, tzn. 0,6 x 10-3 g/m Dl-8-aza-ll^dezofosy- ^PGE!. Natomiast zwiazek o dawce 10"s g/inill cal¬ kowicie nieaktywne jako srodek ó dzialaniu stour- czogennym.Dzialanie rozszerzajace oskrzela, badane na swinkach moriskich.W badaniach stosowano technike która opraco¬ wali Konzett i Róissler (lArch. Exp. Patih.Pharmakol. 1(940, 195, 71^74), przy czyim jako sro¬ dek wywolujacy skurcz stosowano acetylocholine.Wyniki, otrzymane przy zastosowaniu zwiazku w porównaniu z wynikami uzyskanymi przy za- stosowaniu PGEi i Dl-8-aza-l-dezotosy-PGEi przed¬ stawiono w tablicy. Procentowe zin^ndejszenrie skur¬ czu oskrzeli obliczone po róznytm okresie czasu od chwili dozylnego podania dawki 10 fig/kg badane¬ go zwiazku.Tablica Zwiazek Zwiazek DL-8-aza-l 1-dezoksy- -PGEt PGEi Zwiazek DL-6-aza^llndezotosy- -PGEi PGEi Zwiazek DL-S-aza-11-dezoksy- ^PGEj "" ¦ < PGEi B/o zmniejszenia skurczul oskrzeli po uplywie 1 5 minut 43 37 10 minut 21 A 28 [ 6 15 minut 1 0 i 0 0 65 Wyniki te wskazuja, ze zwiazki otrzymane spo¬ sobem wediug wynalazku sa hardziej aktywne niz PGEi i na ogól bardziej afctywne niz DL^-aza-ll-- Hdezoksy-iPGE!.Ponadto na podstawie ,pfzed|^tawionych wyników badan wyidaje sde, ze zwiazki wytwarzane spóso- bem wecttuig wynallaztou dzialaja bardziej wybiór¬ czo na rozszerzenie oskrzeli niiz PGEt i DLH8-aza- -11-dezokisy^PGEi. Ponadto zwiazki te wywieraja ciagle jeszcze dzialanie rozszerzajace oskrzela gdyr7 108284 8 pialanie wywierane przez PGEi i DL-8-aza-ll- -dezoksy-PGEi wygasa.KoijifpozyiGJe farimaiceutyczne i weterynaryjne, zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sporzadza sie w dowodnej postaci, na¬ dajacej sie do podawania ludziom i zwierzetom w celach leczniczych. Dla ulaitwienia podawania,, Homipoz^cje te sporzadza sie w postaci dawek jed¬ nostkowych odpowiednich do pozajdanego sposobu podawania, np. w postaci prasowanych tabletek djo podawania podjezykowego, pigulek, proszków, kapsulek,. syropów do podawania doustnego, za¬ wiesin do podawania doustnego lub w positaci aerozoiii, czopków do podawania doodbytniczo, kremów i masci d©- podawania zewnetrznego luib miejscowego badz sterylnych roztworów lub za¬ wiesin-, do podawania, pozajelitowego. Kompozycje te sporzadza sie w znany sposób, laczac co naj¬ mniej, jeden zwiazek wytworzony sposobem we¬ dlugwynalazku .z odpowiednim rozcienczalnikiem lub zarobka i nastepnie*w miare potrzeby,. przy¬ gotowujac powstala mieszanine w positaci poza¬ danychdawek jednostkowych. ftzykladtowynii odipowiednimi rozcienczalnikami i: zarobkami isa woda destylowana, etanol, talk, stearynian magnezu, skrobia i masfo kakaowe. r. ilosc stosowanej substancji czynnej moze, np. wynosic 0,5—3000 [ugMzieti w 1—60 inhalacji w przypadku astmy luib innych oddzialywan na uklad oddechowy.Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasnio¬ ny w przykladach, ,:w których dane analityczne, uzyskane z widma- magnetycznego rezonansu -ja¬ drowego (NMR) zawieraja nastepujace: skróty: 8 lulb przemieszczenie chemiczne oznacza róznice pomiedzy silami pola, w którym uzyskuje sie syg¬ naly dla nuklidu tego samego typu, takiego jak proton, lecz iwniesizczoneigo w srodowisku -'innych czasteczek. ppm — oznacza ilosc czesci na milion, CDOI3 — oznacza chloroform, w którym atomy ivodoTU sa zastapione atomamir^utero; stosowany lako rozpuszczalnik.Ponadto wartosc wspólczynnika R* okresla sie me¬ toda chromatografii cienkowarstwowej, stosujac jako rozpuszczalnik mieszanine 28/80 acetonu \ chlorkiemmetyleniu. i 4^ z yfc-l a-dI. Wytwarzanie—DL-ta-karboetoltesy- j -l-nek^yfljc^5^3'-hyoYo^^ ^pirolidynonu-2 (estru etyflowego Dl-8-aza-U-dezo- tsy-lSnmeltylo-PGE!). . \ Sporzadza rsie roztwór 0,213 g (0,0015 moli) jod- «£u metyllu, 10 imfl. bezwodnego eteru etylowego i 0,036 g (okolo 0,0015 moli) wiórków magnezu.Mieszanine oziebia sie do temperatury 0°C a na¬ stepnie dodaje 0,365 g {^OOl mola) DL-karbofcsy- -X-hekis.ylo^5-/3'4ceC£o(kten-l'-y^^ raizpuiszczoneigo w 10 ma ibezwodnego eteru etyio- wego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 4. godzin w temperaturze 0°C a nastepnie dodaje 5 mj nasyconego roztworu chlorku amonu.- Calosc miesza sie w ciagu 30 minut w tempera¬ turze pokojowej, a nastepnie ekstrahuje 50 ml ete¬ ru. Faze organiczna suszy sie i zatejza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. W ten sposób otrzymuje sie 0,500 g estru etylowego Dl/8-aza-ll-dezoksy-15Hme- tyflo^PGE!, w postaci jasnego zóltego oleju {wydaj¬ nosc 78%), o wspólczynniku Rf 0,62 i 0,66, widmie w podczerwieni (CH3CI): 5 CH— przy 3440 om-1, CO (ester) przy 1730 cm-1, Co (amid) przy 1680 om-1, CH = CH przy 1635 cm"1, 10 i widmie NMR (CDO3): 8 = 0,0 ppm (CH3), 8 = 1,25 ppm (CH3 w pozycji 15), 8 ==1,3 ppm (CH3 ester), 8 = 2,7 ppm (OH), 8 = 4,1 ppm i(CH2 ester), is 8 = 6—7 ppm (H--c = c — H).Przyklad II. Wytwarzanie DL-o4carbóeto- ksy-lHheksylOJ5-/3'"-(hydrolkisyH3'-ietyloolkten - l'-ylo- -,E^pirolidynonu-2 (estru etylowego DL-8*aza-ll- 20 -dezokisy-lS-etylo-iPGE!).Roztwór 0,163 g /0,0015 mola/ bromku etylu i 0,036 <0,0015 mola) wiórków magnezu w 10 ml bezwodnego eteru oziebia sie do temperatury -n5°C i traktuje w tej temperaturze w ciagu 4 go- ** dzin 0,365 g Dl-o)-kariboeto^ksy-l-heksylo-,5-/3/Hke- tookten-l'-ylo-E/pkolidynonu^2, rozpuszczonego w 10 ml suchego eteru. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 5 ml nasyconego roztworu chlorku amonu i calosc pozostawia do odstania w ciagu W 30 minut, a nastepnie ekstrahuje eterem. Faze organiczna przemywa sie 50 ml wody a nastepnie suiszy i zaiteza. W ten sposób otrzymuje sie ester etyHowy Dli/S-aza-ll-dezokisy-lS-etylo-PGE! z wy¬ dajnoscia 64fyo o wspólczynniku Rf 0,20 i 0,41, wid- *5 mie w podczerwieni (CHCI3): CH przy 3440 cm"1, CO (ester) przy 1720 om-1, CO (amid) przy 1675 cm-1,, 4a i widmie NMR (CDOI3): 8 = 0,9 ppm (CH3 w po¬ zycji 15 i CH3 w pozycji 20), 8=4,15 ppm (CH*—O—CO—), 8 = 5,6 ppm (CH = CH). tó PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 1. 4. Sposób wytwarzania pochodnych prositaglan- dyn o ogólnym wzorze 3, w którym RA i R5 kazda oznacza grupe metylowa luib etylowa, Rg R3 i R4 takie same lub rózne, oznaczaja kazdy atom wo¬ lo doru luib grupe metylowa, a R7 i R8, 'gdy sa rózne, oznaczaja kazdy atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym, albo R7 i R8, gdy sa takie same, oznaczaja kazdy atom wodoru lub grupe alkilowa & o lancuchu prostym o 1—3 atomach wegla, pod warunkiem, gdy R5 oznacza grupe metylowa i R2, R3, R4, R7 i R8 wszystkie oznaczaja atomy wodo¬ ru, wówczas Rj oznacza grupe etylowa w postaci mieszaniny izomerów lub wr postaci poszczegói- fifr nych izomerów, znamienny tym, ze pochodna pi- rolidynonu o ogólnym wzorze 4, w którym Ri, R2, R*, R4, R7 i Rs maja wyzej podane znaczenie re¬ dukuje sie w bezwodnym eterze albo bromkiem lub jodkiem metylo-magnezowym w temperaturze M od --h1(5 do 0°C, wytwarzajac zadana pochodna,108289 9 w której R5 oznacza grupe metylowa, albo brom¬ kiem luib jodkiem etylomagnezowym w tempera¬ turze od —15 do — 5°C, wytwarzajac zadana po¬ chodna, w której R5 oznacza grupe etylowa, a na¬ stepnie hydrolizuge sie otrzymany kompleks, wy¬ twarzajac zadana pochodna prostaglaindyny.
2. 2. Sposób wedlug zaistriz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estnu etylowego DL-oj- -karboetolkisyjl-heksylo-5-/3'-)hydrolksy - 3' - metyllo- kten-l'-yilo-E/pirolidynonu-2, DL-co-karboetoksy-1- -heksyflo-5-/3%ketoolkten-l'-ylo- E/ - pirolidynon - 2 poddaje sie redukcji w bezwodnym eterze w tem¬ peraturze od — 15°C do 0°C za pomoca bromku lub jodku mietylomaignezowego po czym otrzyma¬ ny kompleks .poddaje sie hydrolizie.
3. 3. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru etylowego DL-co- -karboetoksynl-neksylo-i5-/3'-hydrokisy - 3'^tylook- ten-l/-ylo-E/piroaidynonu-2, DL-conkarboetoiksy-a- 10 10 15 -hekisykK5V3'4ceitookten-l'-yllo - E/ - pirollidynon - 2 poddaije isie redukcji w bezwodnym eterze w tem- peralturze oid — 15°C do — 5°C za pomoca bromku lub jodku etyloimaignezowego, po czym otrzymany kompilekis poidldaje sie hydrolizie.
4. 4. Sposób wedlug zaistriz. 1, albo 2 albo 3, zna¬ mienny tym, ze jako bezwodny eter stoisuje sie eter etylowy.
5. 5. Sjposób wedfoug zaiste. 1, albo 2 alibo 3, zna¬ mienny tym, ze hydrolize prowadzi sie nasyco¬ nym wodnym roztworem chlorku amonowego.
6. 6. Sposób wedlug zaisitrz. 1, allbo 2 albo 3, zna¬ mienny tym, ze pochodna pirolidymonu traktuje sie bromkiem iluib jodkiem metylomaignezowym w temperaturze 0CC.
7. 7. Sipoisób wedlug zaistriz. 1, albo 2 albo 3, zna¬ mienny tym, ze pochodna piroUidynomiu traktuje sie bromkiem lub jodkiem etylomagnezowyrn w temperaturze —5°C. o 'l 17 19z WZÓR 1108289 C—ORi WZÓR U ° WZOR 5 fi C—ORi 0 O R7 II II I (H3CO)2P-CH2-C-C-C4Hg Re WZdR 6 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 358/80 Cena 45 zj PL