Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych prostaglandyn, odpowiadaja¬ cych strukturze prostaglandyn szeregu Ej.Budowe prostaglandyn Et przedstawia wzór 1.W skrócie prostaglandyny szeregu Et okresla sie jako „PGEi" i przedstawia uproszczonym wzo¬ rem 2.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne prostaglandyn o ogólnym wzorze 3, w którym Ra, Ra i R4 takie same lub rózne, oznaczaja kazdy atom wodoru lub grupe metylowa, a R ozna¬ cza grupe o wzorze 4 lub 5, w którym R5 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, R6 oznacza grupe metylowa lub etylowa a R7 i R8 gdy sa rózne, oznaczaja kazdy atom wodoru lub gru¬ pe alkilowa o 1—7 atomach wegla o lancuchu pros¬ tym lub rozgalezionym, albo R7 i R8, gdy sa takie same, oznaczaja kazda atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, przy czym gdy R2, R8, R4, R7 i R8 wszystkie oznaczaja atom wodo¬ ru, wówczas R5 oznacza grupe metylowa lub ety¬ lowa.Jedna z grup pochodnych prostaglandyn przed¬ stawionych wzorem 3 stanowia zwiazki, w których R2, R* i R4 kazdy oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a R oznacza grupe o wzorze 4 lub 5, w których R5 oznacza atom wodoru, grupe mety¬ lowa lub etylowa, R6 oznacza grupe metylowa lub etylowa a R7 i R8, gdy sa rózne, oznaczaja kazdy atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—7 atomach li 1S wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym albo gdy R7 i R8 sa takie same, kazdy z nich oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, przy czym co najmniej jeden z podstaw¬ ników Rg, Ra i R4 oznacza grupe metylowa.Korzystnymi pod wzgledem farmakologicznym pochodnymi prostaglandyn ó wzorze 3 sa zwiazki w których Rj, Rg i R4 kazdy oznacza atom wodo¬ ru lub grupe metylowa, a R oznacza grupe o wzo¬ rze 4 lub 5, w których Rc oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, R, oznacza grupe metylowa a R7 i R8, które sa takie same oznaczaja kazdy atom wodoru lub grupe metylowa, przy czym gdy Rj, R3, R4, R7 i R8 wszystkie oznaczaja atom wodoru, wówczas R5 oznacza grupe etylowa lub R6 oznacza grupe etylowa. . Do przykladowych zwiazków tej grupy naleza: DL-co-karboksy-l-heksylo-S^-hydroksy^-etylo- okten-l/-vlo-E(pirolidynon-24DL-8-aza-ll^dezoksy- -15-etylo-PGEJ, DL-o)-karboksy-l-heksylo-5-(4',4'- -dwumetylo-3f-hydroksyokten-l'-ylo-E(pirolidynon- -2- DL-l-/6'-karboksy-6'-metyloheksylo(/-5'-/3'-hydro- ksy-okten-l/-ylo-E/pirolidynonr-2-n/iDL-2-metylo-8- -aza-11-dezoksy-PGE!/, DL-li/6'-karboksy-2'-mety- loheksylo/-5-/3f-hydroksyokten-l'-ylo-E/pirolidy- non-2-/DL-6-metylo-8-aza-l1-dezoksy-PGEj), DL-1- /6'-karboksy-3'-metylohaksylo"-5-/3'-hydroksyok- ten-l'-ylo/pirolidyn09i-2-/DL-5-metylo-8-aza-l 1- dezoksy-PGEn/. 107 643f*. &* 4 f 107 643 Zwiazki o wzorze 3 posiadaja centra asyniefrii i mozna je wytwarzac w postaci izomerów optycz¬ nych, izomerów polozenia lub mieszanin takich izo¬ merów. Mieszaniny izomerów rozdziela sie, w mia¬ re potrzeby, w odpowiednich etapach"w znany spo-' sób, pfowadzacy do otrzymania poszczególnych izo¬ merów.Ta}c wiec, sposobami wedlug wynalazku wytwa¬ rza sie zarówno poszczjególne izometry jak i ich mieszaniny.Zwiazki o wzorze 3 wytwarza sie przez zmysla¬ nie w srodowisku alkoholowym, np. w metanolu, ódpoWlednifcg^ estru '6 -wzorze 6, w którym Rj», Rg I r£ *maj$* ^^przednio podane znaczenie, R9 ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—^-7 atomach weglach, o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym a R10 oznacza grupe o wzorze 4 lub ;5, w których to wzorach wszystkie symbole maja znaczenie jak we wzorze 3, przy czym zmydlanie prowadzi/sie ^Jkayami^ (np. :wodora1d£ulujam^^dj^ hydEOiuujfi. sie. otrzymana sól metalu alkalicznego zwiazku o wzo¬ rze 6 dzialaniem silnego kwasu, np. kwasu sol¬ nego, wytwarzajac zadany zwiazek o wzorze 3.Estry o wzorze 6, które sa nowymi zwiazkami wytwarza sie w rózny sposób, w zaleznosci od ich budowy chemicznej.- Tak-wiee-estey o wzorse 6, -w którym Rir ozna¬ cza grupe o wzorze 4, w którym R5, R7 i R8 maja poprzednio podane znaczenie, wytwarza sie z po¬ chodnej pirolidynonu, o ogólnym ,wzorze /?, ;W jJjttp- rym R2, R^, R^, R7 i R8 maja znaczenie jak we wzorze 3, a R12 oznacza grupe alkilowa o 1—7 ato¬ mach wegla, o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym; w nastepujacy sposób: a) Estry o wzorze 6, w którym R5 w grupie o wzorze 4 oznacza atom wodoru, wytwarza sie przez redukcje odpowiednim srodkiem redukujacym, np. borowodorkiem sodowym, w obojetnym srodowis¬ ku, np. w dwumetoksyetanie. Redukcje prowadzi sie w temperaturze 0^-5°G, korzystnie w tempera¬ turze 0°C. b) Estry o wzorze 6, w którym R5 w grupie o wzorze 4 oznacza grupe metylowa lub etylowa, Wytwarza sie, dzialajac w bezwodnym eterze, ta¬ kim jak np. eter etylowy lub czterowodorofuran, bromkiem lub jodkiem metylo- lub etylomagnezo- wym i nastepnie hydrolizujac powstaly kompleks np. nasyconym wodnym roztworem chlorku amo¬ nowego, wytwarzajac zadany ester o wzorze. 6.Redukcje ketonu o wzorze 7 prowadzi sie w tempe¬ raturze —15 — 0°C, korzystnie w temperaturze PQC, w celu wytworzenia zadanego estru o wzorze 6, w którym R5 oznacza grupe metylowa, a w tem¬ peraturze —15 5°C, korzystnie w temperaturze —5°C, w celu wytworzenia zadanego estru o wzo¬ rze 6, w którym R5 oznacza grupe etylowa.Estry o wzorze 6, w którym R oznacza grupe o wzorze 5, w którym R7 i R8 maja poprzednio podane znaczenie, wytwarza sie poddajac reakcji w temperaturze pokojowej i w bezwodnym eterze, takim jak np. bezwodny eter etylowy, kwas o wzo¬ rze 8, w którym R* R«, R4, R7 i Ra ma33 wyzej podane znaczenie- z jodkiem metylu lub etylu w obecnosci wodorku metalu alkalicznego, takiego jak np. wodorek sodu, wytwarzajac ester o wzo- 10 15 25 30 rze 6,* w którym R5 i R6 sa takie, same* i ^ który ewentualnie zmydla sie w^or£tjenj£iein metalu, alkalicznego, np. wodorotlenkiem *spdu,'.otrzymujac odpowiedni kwas, który Inastepnie*; ^paDWniei estry¬ fikuje sie w srodowisku kwasnym, np. od kwasu siarkowego, metanolem, lub etanolem, wytwarza¬ jac zadany ester, w którym R9 i R6 sa rózne.Zwiazki wyjsciowe o wzorze &*j9fc$kte sa rów¬ niez wzorem 3, a sposójb ich ol^l^Jwania jest taki sam jak opisano poprzednio^i&ielL chodzi o zwiazki o wzorze 7, mozna je wyti^Kyó podda¬ jac pochodna 5-karboksyaldehydopirolidynonu-2 o wzorze 9, w którym R^ R^ i R4 maja znaczenie jak we wzorze 7, reakcji Wittiga, z pochodna 2- -keto-n-heptylofosfonianju dwumeJtyAi 'o jfy^brze 10, w którym R7 i R8 majaj znac/enie. fckj we^wzogrze 3 z wytworzeniem odpowiedniej UelonSiO i - 1 ? Zwiazki o wzorze 9, vi którym R2,' % 4 R4 ozna¬ czaja kazdy atom wodoru sa znane1 z francuskie¬ go ..-go opisu -patentowego- 2304 340, w -którym-opisano takze sposób ich wytwarzania. Inne zwiazki o wzo¬ rze 9 mozria* wytworzy 1? sposobem11; olanym w cy¬ towanym francuskim opisie patentowym.Fosforozwiazek o wzorze 10 stosowany w reakcji Wittiga wytwarza sie, poddajac reakcji odpowied¬ nia pochodna estru etylowego kwasu pentanokar- "BotTylÓwego-z 2-m*etylofósibhianem dwumetyliT"w^ obecnosci butylolitu. Pochodne estru etylowego kwa¬ su pentanokarboksylowego sa zwiazkami znanymi 'albo ' wytwarza? sie je ' fenanjirtii sposobami.Stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku posiadaja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Wiekszosc tych wlasciwosci jest charakterystyczna dla naturalnych prostaglandyn,. zwlaszcza prostaglandyn szeregu Elf zwanych w skrócie PGEj.Np. pochodne prostaglandyny otrzymane sposobem wedlug wynalazku powoduja skurcze gladkich mie¬ sni jelitowych i macicznych, wywoluja obnizenie cisnienia i rozszerzenie naczyn krwionosnych, jak: równiez hamuja wydzielanie soków zoladkowych i agregacje plytek krwi. Stwierdzono ponadto, ze zwiazki te oprócz innych wlasciwosci, powoduja rozszerzenie oskrzeli, dzieki czemu nadaja sie szcze¬ gólnie do leczenia astmy i stanów chorobowych ukladu oddechowego.Przez szereg lat prostaglandyny wzbudzily szczególne zainteresowanie z farmakologicznegc- i terapeutycznego punktu widzenia. Sa one, w rze¬ czywistosci, naturalnymi zwiazkami bardzo szero¬ ko rozpowszechnionymi w tkankach ssaków,' a sze¬ reg z nich wyizolowano z nasienia ludzkiego.Prostaglandyny maja bardzo szeroki zakres dzia¬ lania, który wydaje sie wynikac z ich wplywu na synteze 3',5'-cyklicznego monofosforanu adenozyny (cykliczny AMP). W zaleznosci od budowy chemicz¬ nej, wywieraja one rózne dzialanie farmakologicz¬ ne, takie jak podwyzszanie lub obnizanie cisnienia krwi, dzialanie przeciwwrzodowe lub, w zaleznosci od czesci ciala, stymulujace lub zwalniajace dzia¬ lanie na miesnie gladkie, przy czym wszystkie te oddzialywania staja sie widoczne przy bardzo zbli¬ zonych dawkach. Ten brak specyficznosci dziala¬ nia naturalnych prostaglandyn jest glównym czyn- 35 40 45 55 65107 613 nikiem odpowiedzialnym za dzialanie uboczne, ja¬ kie maja one wywolywac.Sposród prostaglandyn naturalnych do najbar¬ dziej aktywnych naleza prostaglandyny znane jako PGEt, jak to wskazano w publikacji Chimie The- rapentiaue 1, 34 (1969). PGEj np. jest zdolna do stymulowania miesni gladkich jelit i macicy, po¬ wodowania rozszerzenia naczyn krwionosnych i oskrzeli, zmniejszenia wydzielania soków zolad¬ kowych i hamowania agregacji plytek krwi przy nieskonczenie malych dawkach, rzedu nanogra- mów.PGEt wykazuja jednak pewne wady, charaktery¬ styczne dla naturalnych prostaglandyn, ze wzgle¬ du na brak wybiórczosci dzialania. Np. PGEi ze wzgledu na swoje dzialanie wywolywania skur¬ czów przewodu pokarmowego wywoluje pewne efekty uboczne, takie jak nudnpsci, wymioty i bie¬ gunka.Dlatego pozadane jest stosowanie syntetycznych prostaglandyn, o bardziej wybiórczym dzialaniu te¬ rapeutycznym, eliminujac tym samym wady PGEl5 zwlaszcza wady wymienione poprzednio.Wymagania te spelniaja zwiazki wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku. Próby farmakologiczne, przeprowadzone z tymi zwiazkami w celu porów¬ nania z PGEL wykazuja, ze zwiazki o wzorze 3, podobnie jak PGE!, wywoluja skurcze gladkich miesni jelit i macicy, powoduja rozszerzenie na¬ czyn krwionosnych i oskrzeli, obnizaja cisnienie tet- niczne i hamuja wydzielanie soków zoladkowych, dzialaja jednak znacznie bardziej wybiórczo niz PGEX przy dawkach powodujacych rozszerzenie oskrzeli i sa ogólnie bardziej aktywne jako srod¬ ki powodujace rozszerzenie oskrzeli niz PGEj.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac do leczenia stanów choro¬ bowych które oddzialywuja na uklad oddechowy, zwlaszcza astmy, bez widocznych dzialan ubocz¬ nych, wywolywanych przez PGE! jak opisano po¬ przednio.Znane sa pochodne prostaglandyny Et zawiera¬ jace w polozeniu 8 atom azotu.We francuskim opisie patentowym 2 304 340 opi¬ sano DL-8-aza-ll-dezoksy-PGEi i ich estry jako zwiazki wywolujace skurcze gladkich miesni jelit i macicy. Ponadto stwierdzono, ze DL-8-aza-ll- -dezoksy-PGEj i jej estry powoduja rozszerzenie oskrzeli bardziej wybiórczo niz PGEj.Nieoczekiwanie stwierdzono jednak, ze zwiazki o wzorze 3 sa na ogól bardziej aktywne niz DL- -8-aza-ll-dezoksy-PGEj. Co wiecej, stwierdzono tez, ze zwiazki te bardziej wybiórczo powoduja rozszerzenie oskrzeli niz DL-8-aza-ll-dezoksy- -PGEj. W konsekwencji, gdy stosuje sie zwiazki o wzorze 3 do leczenia stanów chorobowych od¬ dzialywujacych na uklad oddechowy, wykazuja one mniej niepozadane dzialanie uboczne niz DL- -8-aza-ll-dezoksy-PGE!.Niezaleznie od uzytecznosci farmakologicznej, pochodne pirolidynonu-2 o wzorze 3 w porównaniu z PGEi wykazuja pewne zalety, zwlaszcza jt&li chodzi o sposób ich wytwarzania.PGEl5 bedace produktami naturalnymi, mozna otrzymywac np. przez ekstrakcje materialów natu¬ ralnych, zwlaszcza gruczolów pecherzykowych owiec, pluc swin lub nawet z plazmy nasienia ludzkiego. Te trudnodostepne surowce pozwalaja wytwarzac PGEj w ograniczonych ilosciach i przy 5 uzyciu drogiej aparatury, co powoduje znaczny koszt otrzymanego produktu.Ponadto wytwarzanie PGE! na drodze syntezy wymaga przezwyciezenia szeregu trudnosci ze wzgledu na kilka osrodków asymetrii wystepuja- 10 cych w czasteczce, co powoduje ze ilosc etapów syntezy jest bardzo znaczna, co oczywiscie podwyz¬ sza koszty otrzymywania produktu.Synteza zwiazków o wzorze 3, prowadzona spo¬ sobem wedlug wynalazku, pozwala uniknac tych 15 niedogodnosci.Prostsza budowa chemiczna zwiazków o wzorze 3 niz PGEj eliminujaca asymetrie w polozeniach wegli 8 i 11 powoduje, ze ich synteza jest latwiej¬ sza. Ponadto, stosowane w sposobie wedlug wyna- 20 lazku substancje Wyjsciowe sa latwe do otrzyma¬ nia i tym samym zwiazki o wzorze 3 mozna wy¬ twarzac w znacznie wiekszych ilosciach, niz to mozliwe gdy otrzymuje sie je z tkanek natural¬ nych, jak w przypadku PGEj. 25 Z podanych powodów, sposób wedlug wynalaz¬ ku wykazuje szereg zalet w stosunku do sposobu wytwarzania PGEi.Przeprowadzono szereg prób farmakologicznych z nastepujacymi zwiazkami o wzorze 3. 3i DL-8-aza-ll-dezoksy-16,16-dwumetylo-PGEi (zwia¬ zek 1), DL-8-Wza-ll-dezoksy-15-etylo-PGEi (zwiazek 2), DL-2-metylo-8-aza-ll-dezoksy-iEGE1 (zwiazek 3).Próby farmakologiczne, prowadzone w porów- 35 niu z PGEj i DL-8-aza-ll^dezoksy-PGE! wykazuja znacznie wieksza wybiórczosc dzialania zwiazków o wzorze 3 na duze i srednie oskrzela.W kazdej z tych prób badany zwiazek stosowano w postaci etanolowego roztworu rozcienczonego 40 woda destylowana.Wywolywanie skurczów wyizolowanego jelita lub macicy.W tym celu stosuje sie technike Magnusa (Arch.Ges. Physiol. 102, 123, /1904/. 45 Stwierdzono, ze zwiazki 1, 2 i 3 wytworzone sposobem wedlug wynalazku, nie wywoluja skur¬ czu jelita kretego swinki morskiej przy dawce 10~8 g/ml kapieli, podczas gdy dawki PGEj i DL- -8-aza-ll-dezoksy-PGEi odpowiednio 10-1' g/ml 50 i 5.10-8 g/ml wystarczaja do uzyskania skurczów o jednakowej intensywnosci.Oznacza to, ze wlasciwosc wywolywania skur¬ czów przez zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku jest bardzo slaba, co najmniej tysiac¬ krotnie mniejsza niz PGE! i co najmniej piecio¬ krotnie mniejsza niz DL-8-aza-ll-dezoksy-PGEi.Stosujac macice samicy szczura, zablokowana stilboestrolem przed cyklem rujowym stwierdzono, ze PGE! wywoluje intensywne i regularne skurcze * tego organu przy dawce 0,3.10-* g/ml, podczas gdy dla uzyskania równowaznego skurczu do kapieli nalezy wprowadzic dwustukrotnie wieksza dawke, tzn. 0,6.10-« g/m. Dl/8-aza-ll-dezoksy^PGEi. Nato- w miast zwiazki 1 i 3 sa przy dawce 10~* g/ml cal- 557 107 643 t kowicie nieaktywne jako zwiazki o dzialaniu skur- czogennym.Dzialanie na uklad sercowo-naczyniowy. Badano w znany sposób na psach wplyw róznych dawek zwiazku wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku, PGEi i DL-8-aza-ll-dezoksy-PGE! na skur¬ czowe i odkurczowe tetniczne cisnienie krwi i cze¬ stotliwosc pracy serca.PGEj podawane dozylnie w dawce 0,5—1 ^g/kg powoduje natychmiast systemowe obnizenie cis¬ nienia tetniczego, wywierajac wplyw zarówno, na cisnienie skurczowe jak i rozkurczowe. Cisnienie srednie zostaje zmniejszone, w zaleznosci od zwie¬ rzecia, o 5—21°/o (poczatkowej wartosci, przy czym widoczny staje sie umiarkowany skurcz za¬ tokowy.Jesli chodzi o DL-8-aza-ll-dezoksy-PGEj stwier¬ dzono, ze zwiazek ten podawany dozylnie w daw¬ kach 5—50 (,tg/kg wywiera ten sam wplyw na uklad sercowo-naczyniowy co PGEj.Stwierdzono natomiast, ze zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosowano w daw¬ kach ponizej 100 ^ig/kg w przypadku zwiazku 1, 50 [Ag/kg w przypadku zwiazku 2, 200 }ig/kg w przypadku zwiazku 3 nie wywieraja wplywu na czestotliwosc pracy serca i cisnienie tetnicze krwi.PGEj wprowadzany do tetnicy udowej psa w daw¬ ce 0,01 iig/kg, podwyzsza przeplyw przez tetnice o +173%, podczas gdy dawka 1 [*g/kg DL-8-aza- -11-dezoksy-PGE! powoduje zmiane przeplywu po¬ czatkowego o +115°/o.W odniesieniu do zwiazków otrzymywanych spo¬ sobem wedlug wynalazku stwierdzono, ze po po¬ daniu ta sama droga dawki 50 y/kg zwiazku 1, 100 Y/kg zwiazku 2 i 100 y/kg zwiazku 3, nie na¬ stepowaly zmiany w przeplywie przez tetnice.Przy dawkach 100 y/kg zwiazku, 1, 300 y/kg zwiazku 2, i 100 y/kg zwiazku 3 zaobserwowana, lekkie zmiany przeplywu przez tetnice, jednak zmiany te nie mialy zadnego znaczenia statystycz¬ nego.Wyniki te wskazuja, ze zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sa znacznie mniej aktywne w oddzialywaniu na system sercowo-na¬ czyniowy niz PGEj i DL-8-aza-ll-dezoksy-PGE!.Dzialanie rozszerzajace oskrzela, badane na swin¬ kach morskich.W badaniach stosowano technike która opraco¬ wali Konzett i Rossler (Aren, Exp. Path. Pharma- col, 1940, 195, 71—74), przy czym jako srodek wy¬ wolujacy skurcz stosowano acetylocholine.Wyniki, otrzymane przy zastosowaniu zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku w po¬ równaniu z wynikami uzyskanymi przy zastosowa¬ niu PGEj i Dl/8-aza-ll-dezoksy-PGE! przedstawio¬ nymi w tablicy. Procentowe zmniejszenie skurczu oskrzeli obliczono po róznym okresie czasu od chwili dozylnego podania dawki 10 ^ig/kg badanego zwiazku.Wyniki te wskazuja, ze zwiazki otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku sa bardziej aktywne niz PGEi i na ogól bardziej aktywne niz DL-8-aza-ll- -dezoksy-PGEj.Ponadto na podstawie przedstawionych wyników badan wydaje sie, ze zwiazki wytworzone sposo- Tablica Zwiazek 1 DL-8-aza-ll-dezoksy-PGEj PGEj 2 DL-8-aza-l 1-dezoksy-PGEi PGE! 2 DL-8-aza-l 1-dezoksy-PGE! PGEt °/o zmniejszenia skurczu oskrzeli i po uplywie 5 minut 51 43 37 10 minut J 28 28 6 15 minut 5 0 0 bem wedlug wynalazku dzialaja bardziej wybiór¬ czo na rozszerzenie oskrzeli niz PGEj iDL-8-aza-ll- -dezoksy-PGEj. Ponadto zwiazki te wywieraja cia¬ gle jeszcze dzialanie rozszerzajace oskarzela gdy dzialanie wywierane przez PGEX i DL-8-aza-ll-de- zoksy-PGEj wygasa.Kompozycje farmaceutyczne i weterynaryjne, za¬ wierajace zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku sporzadza sie w dowolnej postaci, na¬ dajacej sie do podawania ludziom i zwierzetom w celach leczniczych. Dla ulatwienia podawania, kompozycje te sporzadza sie zwykle w postaci da¬ wek jednostkowych odpowiednich do pozadanego sposobu podawania, np. w postaci prasowanych tabletek do podawania podjezykowego, pigulek,, proszków, kapsulek, syropów do podawania doust¬ nego, zawiesin do podawania doustnego lub w po¬ stac aerozoli, czopków do podawania doodbytniczo, kremów i masci do podawania zewnetrznego lub miejscowego badz sterylnych roztworów lub za¬ wiesin do podawania pozajelitowego.Kompozycje te sporzadza sie w znany sposób, la¬ czac co najmniej jeden zwiazek wytworzony spo¬ sobem wedlug wynalazku z odpowiednim rozcien¬ czalnikiem lub zaróbka i nastepnie, w miare po¬ trzeby, przygotowujac powstala mieszanine w po¬ staci pozadanych dawek jednostkowych. Przykla¬ dowymi odpowiednimi rozcienczalnikami i zarob¬ kami sa woda destylowana, etanol, talk, stearynian magnezu, skrobia i maslo kakaowe. Tak wiec np. korz.itne jest sporzadzanie aerozolowego prepa¬ ratu, zwlaszcza do leczenia chorób dróg oddecho¬ wych, zawierajacego jako substancje czynna 2 mg DL-8-aza-l l-dezoksy-16, 16-dwumetylo-PGE! oraz obojetny propellant i lOg etanoli.Ilosc stosowanej substancji czynnej moze np. wynosic 0,5—3000 ^g/dzien w 1—60 inhalacji w przypadku astmy lub innych oddzialywan na uklad oddechowy.Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasnio¬ na w przykladach, w których dane analityczne, uzyskane z widma magnetycznego rezonansu jadro¬ wego (NMR) zawieraja nastepujace skróty: 6 lub przemieszczenie chemiczne oznacza róznice pomie¬ lo 15 20 25 30 35 40 45 50 55 009 dzy, silami pola, w którym uzyskuje sie sygnaly dla nuklidu tego samego typu, takiego jak pro¬ ton, lecz umieszczonego w srodowisku innych cza¬ steczek. ppm — oznacza ilosc szesci na milion, CDCL, — oznacza chloroform, w którym atomy wodoru sa zastapione atomami deuteru, stosowa¬ ny jako rozpuszczalnik.Ponadto wartosc wspólczynnika Rf okresla sie me¬ toda chromatografii cienkowarstwowej, stosujac jako rozpuszczalnik mieszanine 20/80 acetonu z chlorkiem metylenu.Przyklad I. Wytwarzanie 'DL-karboksy-1- heksylo-5-3'-hydroksy-3'-etylookten-l'-ylo-E/piro- lidymonu-B-CDL-S-aza-ll-dezoksy-lS-etylo-PGEj).Roztwór 0,163 g (0,0015 mola) bromku etylu i 0,036 (0,0015 mola) wiórków magnezu w 10 min bezwodnego eteru oziebia sie do tempe¬ ratury —5°C i traktuje w tej temperaturze w cia¬ gu 4 godzin 0,365 g DL-co-karboetoksy-1-heksylo- -5-/3'-ketookten-l'-ylo-E/pirolidynonu-2, rozpuszczo¬ nego w 10 ml suchego eteru. Do mieszaniny reak¬ cyjnej dodaje sie 5 ml nasyconego roztworu chlor¬ ku amonu i calosc pozostawia do odstania w cia¬ gu 30 minut, a nastepnie ekstrahuje eterem. Faze organiczna przemywa sie 50 ml wody a nastepnie suszy i zateza. W ten sposób otrzymuje sie DL-8- -aza-ll-dezoksy-15-etylo-PGE! z wydajnoscia 64% o wspólczynniku Rf 0,2Q i 0,41, widmie w pod¬ czerwieni (CHCla): OH przy 3440 cm"1, CO/ester przy 1720 cm-1, CO/amid przy 1675 cm-1, i widmie NMR/CDCl8/:8=0,9 ppm/CH* w pozycji 15 i CH8 w pozycji 20/, S=4,15 ppm/CH2-0-CO/, a=5,6 ppm/CH=CH/.Roztwór 0,200 g /okolo 0,0005 mola/ DL- -karbo- etoksy-l-heksylo-5-/3'-hydroksy-3'-etylookten-l'- -ylo-E/pirolidynonu-2 w 15 ml metanolu traktuje sie w ciagu 12 godzin w temperaturze pokojowej 10 ml 0,5 N wodorotlenkiem sodowym. Nastepnie mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie chlorkiem me¬ tylenu, faze wodna zakwasza sie 1 N kwasem sol¬ nym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazy orga¬ niczne suszy sie i zateza, otrzymujac 0,120 g DL- -8-aza-ll-dezoksy-lS-etylo-PGE! w postaci bez¬ barwnego zelu (wydajnosc 65°/o), o wspólczynniku Rf 0,11 i 0,13, widmie w podczerwieni (CHClj): OH i COOH przy 2500—3500 cm"1, CO/kwas/przy 1710 cm-1, CO/amid przy 1660 cm"1, i widmie NMR /CDC1»/: 8=0,85 ppm, S=/CHj w pozycji 15 i CH, w pozycji 20), £=4,45 ppm/CH i COOH/, 3=5,6 ppm/CH=CH/.Przyklad II. Wytwarzanie DL-to-karboksy- -l-heksylo-5-/4',4'-dwumetylo-3'-hydroksyokten-l'- -ylo-E/pirolidynonu-2 (DL-8-aza-ll-dezoksy-16,16- dwumetylo-PGEi).A. Wytwarzanie 2-keto-3,3-dwumetyloheptylofos- fonianu dwumetylu. a. Wytwarzanie kwasu 1,1-dwumetylopentanoka- boksylowego.W kolbie trójszyjnej o pojemnosci 2 1, wyposazo- 7643 10 nej we wkraplacz, skraplacz zakonczony rurka wypelniona chlorkiem wapnia, termometr do mie¬ rzenia niskich temperatur i mieszadlo mechanicz¬ ne, umieszcza sie 650 ml bezwodnego czterohydro- s furanu i 101 g ,/l mol/ dwuizopropyloaminy, wysu¬ szonej poprzednio w ciagu 48 godzin chlorkiem wapnia. Rozpoczyna sie mieszanie i mieszanine oziebia sie do temperatury —20°C. W ciagu 1 go¬ dziny wkrapla sie w atmosferze azotu 400 ml /l 10 mol/ 16% roztworu butylolitu w heksanie. Utrzy¬ muje sie temperature mieszaniny —10 — —12°C i w ciagu 20 minut dodaje sie 44 g /0,5 mola/ swie¬ zo destylowanego kwasu izomaslowego. Tempera¬ ture srodowiska reakcji podnosi sie stopniowo tak, 15 aby pod koniec dodawania osiagnela wartosc 5°C.Nastepnie zawartosc kolby stopniowo ogrzewa sie do temperatury 50°C i utrzymuje w tej tempera¬ turze w ciagu 2 godzin. Mieszanine oziebia sie do temperatury 0°C i w ciagu 20 minut dodaje 68,5 20 g /0,5 mola/ bromku butylu, destylowanego i su¬ szonego na sicie 4 A. Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna miesza sie w ciagu 2 godzin, pozwalajac sie jej ogrzac do temperatury pokojowej i pozostawia ja w tej temperaturze w ciagu 12 godzin, po czym 25 zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc roztwarza sie w 300 ml wody destylowanej i 100 ml heksanu, po czym calosc miesza sie w ciagu 10 minut, frakcje wodna przemywa 100 ml eteru ety¬ lowego i zakwasza wodnym roztworem 50% kwasu u chlorowodorowego. Faze wodna ekstrahuje sie ete¬ rem i ekstrakt eterowy przemywa 50 ml wody destylowanej, suszy, zateza i destyluje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie 49,7 g kwasu 1,1-dwumetylopentanpkarboksylowego w postaci 39 bezbarwnej cieczy z wydajnoscia 64°/o. Widmo w podczerwieni (film): OH przy 2500—3500 cm"1, CO przy 1700 cm-1, CH, przy 1375 -*, 41 Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego /CDClj/: 8=0,9 ppm/CH,—CH*), 8=1,1 ppm/CH,—C), 8=1—1,7 ppm/CH,/, tt =U,5 ppm/CH/. b. Wytwarzanie 1,1-dwumetylopentanokarboksy- lanu etylu.Mieszanine 20,16 g /0,14 moli/ kwasu 1,1-dwu- metylopentanokarboksylowego, 90 ml absolutnego M etanolu, 40 ml suchego benzenu i 0,5 ml stezonego kwasu siarkowego ogrzewa sie w ciagu 72 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna z ukladem Dean-Starka. Usuwa sie rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc roz- 55 twarza w chlorku metylenu. Faze organiczna prze¬ mywa sie nasyconym wodnym roztworem kwas¬ nego weglanu sodu i woda destylowana do uzyska¬ nia odczynu obojetnego. Frakcje organiczna suszy sie i zateza. W ten sposób otrzymuje sie 17,8 g e» 1,1-dwumetylopentanokarboksylanu etylu w postaci jasnej zóltej cieczy, która jest homogeniczna przy poddaniu jej chromatografii cienkowarstwowej, z wydajnoscia 74%. Widmo w podczerwieni (film): CO/ester/ przy 1730 cm"1, U CH8 przy 1375 -*, i107 043 11 12 C| i Z] Cl c. Wytwarzanie 2-keto-3,3-dwumetylo-n-heptylo- fosfonianu dwumetylu.Do roztworu 24,8 g metylofosfonianiu dwumety¬ lu w 1600 ml bezwodnego czterohydrofuranu wkra- pla sie, mieszajac w atmosferze azotu, 100 ml roz- i tworu butylolitu w tJezwodnym eterze. Tempera¬ ture mieszaniny reakcyjnej utrzymuje sie w gra¬ nicach od —50 do -*-60°C. Po uplywie 10 minut wkrapla sie roztwór 13,76 g (0,08 mola) 1,1-dwume- tylopentaiibkarboksylanu etylu w 60 ml bezwodne- io go czterohydrofuranu, utrzymujac temperature mieszaniny reakcyjnej w granicach od —65 do —7Ó°C. Mieszanine reakcyjna poddaje sie w tej temperaturze mieszaniu w ciagu 4 godzin a na¬ stepnie w ciagu 12 godzin w temperaturze 0°C. Po w. zakwaszeniu 10 ml kwasu octowego i zatezeniu pod zmniejszonym cisnieniem, mieszanine reakcyj¬ na ekstrahuje sie eterem. Roztwór eterowy prze¬ mywa sie kilkakrotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza. W ten sposób otrzymuje sie 20 22,5 g surowego 2-keto-3,3-dwumetylo-n-heptylo- fosfonianiu dwumetylu w postaci zóltej cieczy i 12,2 g czystego, bezbarwnego produktu o tempe¬ raturze wrzenia 69—70°C /l5 mm Hg/ /wydajnosc 61*/#/. u Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego /CDCy: b—Ofi ppm/CH, butyl/, fi-1,15 ppm/CH*/*—C/, 6=1—1,6 ppm/CHrf, u 5=3,15 ppm/CO—CH*—P/, 6=3,8 ppm/OCH,/.B. Wytwarzanie DL-to-karboetoksy-l-heksylo-5- -/4',4*-dwumetylo-3-ketookten-l'-ylo-E/pirolidyno- nu-2.W temperaturze pokojowej w atmosferze azotu roztwór 5 g /0,02 mola/ 2-keto-3,3-dwumetylo-n- -heptylofosfonianu dwumetylu wkrapla sie do za¬ wiesiny 0,192 wodorku sodu w 60 ml bezwodnego czterohydrofuranu. Gdy roztwór staje sie klarow- m ny, wkrapla sie do niego roztwór 5,38 g /0,02 mola/ DL-a-karboetoksy-l-heksylo-5-karboksyaldehydro_ pirolidynonu-2 w 40 ml bezwodnego czterohydrofu¬ ranu. Calosc miesza sie w ciagu 4 godzin w tem¬ peraturze 30°C, po czym zakwasza kwasem octo- 45 wym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc roztwarza sie w chlorku metylenu, faze organiczna przemywa sie 100 ml wody i suszy. Roz¬ puszczalnik odparowuje sie, a keton etylenowy oczyszcza na drodze chromatografii na plytkach ^ z zelem krzemionkowym (Merck, F.254), stosujac jako eluent mieszanine aceton /chlorek metylenu w stosunku 20/80. /Rf=0,77/. Otrzymuje sie 3,9 g DL-o-karboetoksy-l-heksylo-5-/4',4'-dwumetylo-3'- -ketookten-l^ylo-E/pirolidynonu-E w postaci zól- 55 tego oleju, który jest homogeniczny podczas chro¬ matografii cienkowarstwowej /wydajnosc 54#/*/ j charakteryzuje sie widmem w podczerwieni: CO /ester/ przy 1735 cm™1, CO /amid/ i w pozycji 15/przy 1695 cm-*, M C=C przy 1630 cm-1 oraz widmem NMR /CDC1S/ 6=0,9 ppm/CH, butyl/, 6=1,0 ppm/CH,/*—C/, 6=4,0 ppm/--COOCHa/ i 6=6,5 ppm/CH=CH/. 85 35 C. Wytwarzanie estru etylowego DL/8-aza-ll-cJe- zoksy-16,16-dwumetylo-PGEi* Do roztworu 0,293 g /0,001 mola/ DL-w-karbo- etoksy-l-heksylo-5/4',4'-dwumetylo-3'-ketookten- -l'-ylo-E/pirolidynonu-2 w 10 ml dwumetoksyeta- nu, oziebionego poprzednio do temperatury 0°G; dodaje sie w atmosferz azotu niewielkimi porcja- mi 0,070 g borowodorku sodu. Calosc miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 3—5°C po czym dodaje sie 10 ml wody destylowanej, a nastepnie 20 ml 2% roztworu kwasu winowego. Roztwór ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, a slady dwu- metoksyetanu usuwa sie przez kilkakrotne prze¬ mycie woda. Roztwór w chlorku metylenu suszy sie i zateza, otrzymujac 0,200 g estru etylowego DL-S-aza-ll-dezoksy-iejie-dwumetylD^PGEj w po¬ staci jasnej zóltej cieczy, która okazuje sie ho¬ mogeniczna podczas chromatografii cienkowar¬ stwowej /wydajnosc 67V«, Rf=0,50/ i charaktery¬ zuje sie widmem w podczerwieni (film): OH przy 3420 cm"1 CO /ester/ przy 1735 cm-1, CO /amid+C-C/ przy 1670 cm"1, oraz widmem NMR /CDClj/:=0,9 ppm/CHt butyl/, =4,1 ppm /CH*—OCO/ i = 5,6 ppm /CH=CH/.D) Wytwarzanie DL-9-aza-ll-dezoksy-16,16-dwu- metylo-PGEj.Do roztworu 0,147 g DL-o)-karboetoksy-l-heksy- lo-5-/4',4'-dwumetylo-3'-hydroksyokten-l'-ylo-E/pi- rolidynonu-2 w 10 ml metanolu wkrapla sie w temperaturze 0°C 0,5 N roztwór wodorotlenku so¬ dowego. Calosc miesza sie w ciagu 12 godzin w temperaturze pokojowej, po czym dodaje sie 20 ml wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Faze wodna zakwasza sie 5 ml HC1 a nastepnie ekstra¬ huje chlorkiem metylenu. Ten ostatni roztwór prze¬ mywa sie nasycony wodnym roztworem chlorku sodu, suszy i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymuja 0,100 g DL-8-aza-ll- -dezoksy-iejie-dwumetylo-PGE! w postaci bez¬ barwnego zelu homogenicznego podczas chromato¬ grafii cienkowarstwowej /wydajnosc 75%/, Rf= 0,20/, o widmie w podczerwieni /film/: OH przy 3340 cm"1 COOH przy 2000—3500 cm-1, COOH przy 1710 cm"1, CO i C=C przy 1660 cm"1 i widmie NMR jCDCy: 6=0,9 ppm /CH, butyl/, 6=5,7 ppm /CH=CH/, 6=6,95 ppm /OH i COOH/.Przyklad III. Wytwarzanie DL-l-/6'-karbo- ksy-6'-metyloheksylo/-5-/3'-hydroksyokten-l'-ylo- -E/pirolidynonu-2 (DL-2-metylo-8-aza-ll-dezoksy- -PGE!).A. Wytwarzanie DL-l-/6'-karboetoksy-6'-metylo- heksylo/-5-/2'-czterohydropiranyloksymetylo/pifo- lidynonu-2.Mieszanine 10 g /0,05 mola/ 5-/2'-czterohydropi- ranyloksymetylo-pirolidynonu-2, 2 g /okolo 0,05 mola/ amidku sodu i 200 ml bezwodnego toluenu ogrzewa sie w ciagu jednej godziny w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Do roztworu tego dodaje sie 13 g 7-bromo-2-metyloheksanokarboksy- lanuetylu w 25 ml bezwodnego toluenu i calosc13 107 643 14 ogrzewa sie w ciagu 25 godzin w warunkach wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie nastepnie do ostygniecia do tempe¬ ratury pokojowej i wylewa do 100 ml wody z lo¬ dem, dekantuje i przemywa dwukrotnie faze orga- 5 niczna nasyconym roztworem wodnym chlorku so¬ du. Faze wodna ekstrahuje sie 50 ml chlorku me¬ tylenu i roztwór w chlorku metylenu ponownie przemywa nasyconym wodnym roztworem chlor¬ ku sodu. Roztwory W toluenie i chlorku metylenu w zbiera sie, suszy i zateza, otrzymujac 15 g DL-1-/ 6'-karboetoksy-6'-metyloheksylo/-5-/2'-czterohydro- piranyloksymetylo/pirolidynonu-2 w postaci oleju /wydajnosc 81%/, o wspólczynniku Rf=0,50 i wid¬ mie NMR/GDCW 15 8=1,1 ppm /CH^—CH/, 8 = 1,3 ppm /CHa—CHjiO/, 8=4,15 ppm /—CH20—/, 8=4,6 ppm /O—CH—O/.Postepujac jak opisano poprzednio, lecz stosujac 2o odpowiednie substancje wyjsciowe, wytwarza sie nastepujace zwiazki: DL-1 -/6'-karboetoksy-2'-metyloheksylo/-5-/2'- -czterohydropiranyloksymetylo/pirolidynon-2 o wspólczynniku Rf =0,58, widmie w podczerwieni 2s /CHC13/: CO /ester/ przy 1720 cm-1 CO /amid/ przy 1665 cm"1 i 9 widmie NMR /CDCy: 8=0,9 ppm /CH3/, 8=1,25 ppm /CH*—CH2—/, 8=1,3—2,1 ppm /CH2—CH, 19P/, 8=3^ ppm /CH2—OCH, 17P/, 8=4,15 ppm /CH20/, 8=4,65 ppm /CHO/, DL-l-/6"-karboetoksy-3'-metyloheksylo/-5-/2'- -czterohydropiranyloksymetylo/pirolidynon-2 o wspólczynniku Rf=0,5 i widmie NMR7CDC13/: 8 = 0,9 ppm /CH8/, 8 = 1,25 ppm /CH3-hCH2—/, 8=4,15 ppm /CH20—CO/, 8=4,6 ppm /CHO/.B. Wytwarzanie DL-l-/6'-karboetoksy-6'-metylo- heksylo/-5-hydroksymetylopirolidynonu-2.Roztwór 12,3 g /0,033/ DL-l-/6'-karboetoksy-6'- -metyloheksylo/-5-/2'-czterohydropiranyloksy- 45 metylo/pirolidynonu-2, 50 ml etanolu i 50 ml IN HC1 miesza sie w ciagu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do polowy objetosci i eks¬ trahuje chlorkiem metylenu. Otrzymany roztwór w chlorku metylenu przemywa sie woda destylowa¬ na, suszy i zateza, otrzymujac 7,5 g DL-l-/6'-karbo- etoksy-6'-metyloheksylo/-5-hydroksymetylopiro- lidynonu-2 w postaci jasnego zóltego oleju /wydaj¬ nosc 79°/o/ o wspólczynniku iRf=0,25, widmie w podczerwieni /film/: OH przy 3400 cm"1, CO /ester/ przy 1730 cm"1, CO /amid/ przy 1670 cm-1, i widmie NMR /CDC18/ 8= 1,1 ppm /CH3—CH2/, 8=1,2 ppm fCHg—CH—/, 8=2,25 ppm /OH/, 8=4,1 ppm /—CH2—O—CO/.Postepujac jak opisano poprzednio, lecz stosujac odpowiednie substancje wyjsciowe, wytwarza sie 65 30 35 40 nastepujace zwiazki: DL-l/6'-karboetoksy-2'-mety- loheksylo/-5-hydroksymetylopirolidynon-2 o wspól¬ czynniku Rf=0,25, widmie w podczerwieni /film/: OH przy 3400 cm"1, CO /ester/ przy 1730 cm"1 CO /amid/ przy 1670 cm"1 i widmie NMR /CDC1,/: 8=0,9 ppm /CH,/, 8=1,25 ppm /CH8—CH/, 8 = 2,25 ppm /OH/, 8=4,15 ppm /—•CH2—O—CO/, DL-l-/6'-kar'boetoksy-3'-'metyloheksylo/-5-hydro- ksymetylopirolidynon-2 z wydajnoscia 70tyo o wspól¬ czynniku Rf=0,24, widmie w podczerwieni /film/: OH przy 3400 cm^1, i widmie NMR /CDC1S/: 8= 0,9 ppm /CH3/, 8= 1,25 ppm /CH3—CH2—/, 8=2,25 ppm /OH/, 8=4,15 ppm /—CH2—O—CO/.C. Wytwarzanie DL-l-/6'-karboetoksy-6'-metylo- heksylo/-5-karboksyaldehydopirolidynonu-2.Do mieszaniny 5,7 g /0,2 mola/ DL-l-/6'-karbo- etoksy-6'-metyloheksylo/-5-hydroksymetylopiroli- dynonu-2, 12,4 g dwucykloheksylokarbodwuimidu, 60 ml bezwodnego dwumetylosulfotlenku i 120 ml benzenu, mieszanej w atmosferze azotu i ochlodzo¬ nej do temperatury 0°C, wkrapla sie 1,06 ml kwa¬ su dwuchlorooctowego. Mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie w ciagu 12 godzin w temperaturze pokojo¬ wej, po czym dodaje sie malymi porcjami w tem¬ peraturze 0°C 4,4 g kwasu szczawiowego. Miesza¬ nie kontynuuje sie w ciagu dalszych 30 minut po czym mieszanine saczy sie, osad przemywa benze¬ nem a przesacz rozciencza 300 ml chloroformu, przemywa go nasyconym roztworem kwasnego we¬ glanu sodu i nastepnie kilkakrotnie woda destylo¬ wana. Po wysuszeniu usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc roztwarza w 50 ml eteru. Tak otrzymany roztwór pozostawia sie do odstania w ciagu 10 minut, saczy i przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Operacje te powtarza sie trzykrotnie w celu usuniecia osadu, który jest slabo rozpuszczalny w eterze. Otrzymu¬ je sie 5 g DL-l-/6'-karboetoksy-6'-metyloheksylo/- -5-karboksyaldehydopirolidynonu-2 o wspólczynni¬ ku Rf=0,34, widmie w podczerwieni /film/: OH /slaby enol/ przy 3300 cm"1, CO /ester/ przy 1735 cm-1, CO /amid i aldehyd/ przy 1690 cm"1 i widmie NMR /CDClf/: =1,1 ppm /CH,—CH/, 8 = 1,2 ppm ,/CH8—CH2/, 8=4,15 ppm /CHt—O—CO/, 8=9,6 ppm /CHO/.Postepujac jak opisano poprzednio, lecz stosujac odpowiednie substancje wyjsciowe, wytwarza sie nastepujace zwiazki: DL-l-/6'-karboetoksy-2'-mety- loheksylo/-5-karboksyaldehydopirolidynon-2 o wspólczynniku Rf=0,35 i widmie NMR /CDCl,/" 8=0,9 ppm /CH*/, 8= 1,25 ppm /CH3—CH2—/, 8=4,15 ppm /CH2—O—CO/, 8=9,6 ppm /CHO/, DL-l-/6'-karboetoksy-3'-metyloheksylo/-5-karbo- ksyaldehydropirolidynon-2 /z wydajnoscia 70^/t/ o107 643 J5 wspólczynniku Rf=0,35, widmie w podczerwieni /CDCLt/: OH /slalby enol/ przy 3300 cm"1, CO /ester/ przy 1730 cm-1, CO /amid i aldehyd/ przy 1670 cm-1, 5 i widmie NMR /CDC1*/: =0,9 ppm /CH,/, 6 = 1,25 ppm /CH,—CH2—/, 5=4,15 ppm /CH20—CO/, 8=9,6 ppm /CHO/.D. Wytwarzanie DL-l-/6'-karboetoksy-6'-metylq- io heksylo/-5-,/3'-ketookte«n-l-ylo*E/pirolidynonu-2.Mieszanine 2,83 g /0,01 mola/ DL-l-/6'-karboeto- ksy-6'-metyloheksylo/-5-karboksyaldehydopirolidy- nonu-2, 3,54 g trójfenylofosforanylidenoheptanu-2, 60 ml bezwodnego dioksanu i 120 ml bezwodnego is benzenu ogrzewa sie w ciagu 12 godzin w warun¬ kach wrzenia pod chlodnica zwrotna, zateza pod zmniejszonym cisnieniem a pozostaly olej roztwa¬ rza w !20 ml eteru. Roztwór saczy sie, usuwa roz¬ puszczalnik a pozostalosc oczyszcza sie na drodze *o chromatografii na plytkach z zelu krzemionkowe¬ go, otrzymujac DL-lV6'-karboetoksy-6'-metylohek- cylo/-5-/3'-jetookten-r-ylo-E/pirolidynon-2 w po¬ staci jasnego zóltego oleju /wydajnosc 63*/*/, o wspólczynniku Rf=0,75 i widmie NMR /CDC13/: 25 =0,9 ppm /CHjj/, =1,1 ppm /CHj^CH—/, = 1,2 ppm /CHaCH2—O/, =4,1 ppm /CH*—O—/ i okolo 5,9—6,7 ppm /CH=CH/. 36 Postepujac jak opisano poprzednio, lecz stosujac odpowiednie substancje wyjsciowe, wytwarza sie nastepujace zwiazki: ^ DL-l-/6'-karboetoksy-2'-metyloheksylo/-5-/3'-keto- okten-l'-ylo-E/pirolidyhon-2 o wspólczynniku Rf= 35 0,78 i widmie NMR /CDCl*/: 8=0,9 ppm /CH8, 6P/, 8=1,75 ppm ./CHS ester/, 8=4,15 ppm /—CH2—O/, 8=5,8—6,5 ppm /CH=CH/. 40 DL-l-/6'-karboetoksy-3'-metyloheksylo/-5-/3'-keto- okten-l-ylo-E/pirolidynon-2 o wspólczynniku Rf= 0,77 i widmie NMR i/CDCl3/: 8=0,9 ppm /CH«, 6P/, 8=1,25 ppm /CH^-CH*/, 45 8=4,15 ppm /CH2—O/, 8=6—6,5 ppm /CH=CH/.E. Wytwarzanie estru etylowego DL-2-metylo-8- -aza-11-dezoksy-PGE!.Roztwór 0,379 g /0,00l mola/ DL-l-/6'-karboeto- 50 ksy-6'-metyloheksylo-5-/3,-ketookteh-l/-ylo-E/'piro- lidynonu-2 w 10 ml bezwodnego dwumetoksyetanu oziebia sie do temperatury 0°C i dodaje do niego malymi porcjami 0,090 g borowodorku sodu. Mie¬ szanine pozostawia sie do przereagowania w ciagu 55 3 godzin w temperaturze 3°C a nastepnie dodaje sie, zachowujac srodki ostroznosci, 5 ml wody i 5 ml 2°/t wodnego kwasu winowego. Po ekstrakcji chlorkiem metylenu otrzymany roztwór przemywa sie woda nasycona chlorkiem sodu, suszy i zateza 60 pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie chromatografii na kolumnie wypelnionej ze¬ lem krzemionkowym, prowadzac pierwsza elucje eterem w celu usuniecia zanieczyszczen, a druga — mieszanina aceton/chlorek metylenu 20/80. Otrzy- 65 1C muje sie 0,250 g estru etylowego DL-2-metylo-8- -aza-11-cezoksy-PGEi w postaci jasnego zóltego oleju homogenicznego podczas chromatografii cien¬ kowarstwowej, /wydajnosc 65°/o/ o wspólczynniku Rf=0,40, widmie w podczerwieni /CHC18/: OH przy 3520 cm-1, CO /ester/ przy 1720 cm-1, CO /amid/ przy 1665 cm"1, i widmie NMR /CDCl*/ =0,9 ppm /CH3/, okolo 1,1 ppm /CH,—CH/ i /CH,—CH2/, 8=4,15 ppm ./CHgO/, 8=5,65 ppm /CH—CH/.Postepujac jak opisano poprzednio, stosujac od¬ powiednie produkty wyjsciowe, wytwarza sie na¬ stepujace zwiazki: ester etylowy PL-6-metylo-8- -aza-11-dezoksy-PGEi o wspólczynniku Rf—0,42, widmie w podczerwieni /CH,C1/: OH przy 3525 cm"1, CO ,/ester/ przy 1720 cm-1, CO /amid/ przy 1668 cm"1, i widmie NMR /CDC1,/: =0,9 ppm ^CHj, 6P), 8 =1,25 ppm /CH, ester/ 8 =4,15 ppm /CH2—O/, 8=5,65 ppm /CH=CH/, e*ter etylowy DL-S-metylo-S-aza-ll-dezoksy-PGE! ; wydajnosc 78%/ o wspólczynniku Rf=0,40 widmie v? podczerwieni (H przy 3520 cm"1, CO /ester/ przy 1720 cm-1, CO /amid/ przy 1665 cm-1, i widmie NMR /CDCy 8=0,9 ppm /CH,, 6P/, 8=1,2 ppm /CH«—CH,!/, 8=4,15 ppm /CHg—O/, 8=5,67 ppm /CH=CH/.F. Wytwarzanie DL-2-metylo-8-aza-ll-dezoksy- -PGEj.Roztwór 0,190 g /0,0005 mola/ DL-l-/6'-karboeto- ksy-6'-metylo/-5-/3'-hydroksyokten-l'-ylo/EA)iro- lidynonu-2 w 10 ml metanolu i 10 ml 0,5 N wodo¬ rotlenku sodu miesza sie w atmosferze azotu w ciagu 12 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zateza do polowy objetosci i dodaje 20 ml wody. Mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie eterem a faze woda zakwasza sie 10 ml IN kwasu solne¬ go i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Otrzymany roztwór w chlorku metylenu przemywa sie woda i nasyca chlorkiem sodu. Po wysuszeniu, rozpusz¬ czalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 0,150 g DL-2-metylo-8-aza-ll-de- zoksy-PGE! w postaci bezbarwnego zelu, homoge¬ nicznego podczas chromatografii cienkowarstwo¬ wej/wydajnosc 85°/o/, p wspólczynniku Rf=0,13, widmie w podczerwieni i/CHCy: OH szerokie przy 2200—3500 cm-1, CO /kwas/ przy 1700 cm-1, CO /amid/ przy 1660 cm"1, i widmie NMR /CDCy: 8=0,9 ppm /CH,/, 8=5X65 ppm /CH—CH/ 8=7,05 ppm /OH i COOH/, Postepujac jak opisano poprzednio, lecz stosujac odpowiednie substancje wyjsciowe, wytwarza sie nastepujace zwiazki: DL-6-metylo-8-aza-ll-dezo- ksy-PGEj o wspólczynniku Rf=0,15, widmie w pod¬ czerwieni: OH /szerokie/ przy 2200—3500 cm-1, CO /kwas/ przy 1700 cm-1,107 a43 17 CO /amid/ przy 1660 cm-1, i widmie NMR ,/CDCl*/: 6=0,9 ppm /CH3, 6P/, 6 = 5,65 ppm /CH=CH/, 8=7,05 ppm /OH i COOH/. zanik protonu CHSCH2 estru, DL-5-metylo-8-aza-l 1-dezoksy^PGEi /wydajnosc okolo 36°/o/ o wspólczynniku Rf=0,14 widmie w podczerwieni /CHCl^/: OH— /szerokie/ przy 2210—3500 cm"1, CO /kwas/ przy 1700 cm"1, CO /amid/ przy 1660 cm"1, i widmie NMR /CDCl*/: -0,9 ppm /CH8, 6P/, 6=5,6 ppm /CH=CH/, 6= 6 /OH i COOH, 2P/.Zastrzezenia paten to w e 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pro- staglandyny o ogólnym wzorze 3, w którym R2, R8 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe metylowa, a R oznacza grupe o wzorze 4 lub 5, w których R5 oznacza atom wo¬ doru, grupe metylowa lub etylowa, R6 oznacza gru¬ pe metylowa, etylowa, a R7 i R8, gdy sa rózne, oznaczaja kazdy atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla o lancuchu prostym lub roz¬ galezionym, albo R7 i R8, gdy sa takie same, ozna- 1S 18 czaja kazdy atom wodoru lub grupe alkilowa o lan¬ cuchu prostym o 1—3 atomach wegla, pod warun¬ kiem, ze gdy R2, R3, R4, R7 i R8 oznaczaja atom wodoru, wówczas R5 oznacza grupe metylowa lub etylowa, w postaci mieszaniny izomerów lub w po¬ staci mieszaniny izomerów lub w postaci poszcze¬ gólnych izomerów, znamienny tym, ze ester o ogól¬ nym wzorze 6, w którym R2, Rs i R4 maja wyzej podane znaczenie, R9 oznacza grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym, a R10 oznacza grupe o wzorze 4 lub 5, w któ¬ rych to wzorach wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, zmydla sie w srodowisku alko¬ holowym alkaliami, a powstala sól metalu alkalicz¬ nego zwiazku o wzorze 6 hydrolizuje sie silnym kwasem, wytwarzajac zadana pochodna prostaglan- dyny. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodowisko alkoholowe stosuje sie metanol. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako alkalia stosuje sie wodorotlenek sodowy. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako silny kwas stosuje sie kwas solny. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym R9 oznacza grupe metylowa lub etylowa a R^, Rj, R4 i Rio maja znaczenie podane w zastrz. 1. u --c%V^c^Wc- ;h2- OH 13 i 15 17 *¦ 19 L OH WZ0R 1 COOH WZ0R 3107 643 R5'"0HK8 WZÓR U WZÓR 5 —0R9 WZÓR 6 h"°h' WZCJR 8 WZÓR 9 WZÓR 7 OR12 O O R7 II I (H3CO)2P - CH2— C- C — C4H9 I R8 WZÓR 10 Bltk 890/70 r. 105 egz. A4 Cena 45 zl PL