JPS60188336A

JPS60188336A - 新規カルバサイクリン、その製法及びこれを含有する細胞保護剤

Info

Publication number: JPS60188336A
Application number: JP60022102A
Authority: JP
Inventors: ヴエルナー・スクバラ; ベルント・ラーデユヒエル; ヘルムート・フオアブリユツゲン; ローベルト・ニコルソン; マルチン・ハーベライ; オラフ・ローゲ; クラウス‐シユテフエン・シユテユルツエベヒヤー
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1984-02-10
Filing date: 1985-02-08
Publication date: 1985-09-25
Also published as: NZ211048A; US4721729A; CS95185A2; GR850351B; ES8601835A1; PH23082A; DD233997A5; DK56285A; AU567205B2; NO850486L; ES540264A0; DK56285D0; NO160846B; IE850305L; ZA85985B; AU3861485A; NO160846C; EP0153274B1; FI850519L; HUT36814A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規カルバサイクリン誘導体、その製法並びに
医薬としてのその使用に関する。

従来の技術カルバサイクリン、プロスタサイクリンの前駆物質は、
１９７６年に単離され、同じ年に、その構造も解明され
た〔プロスタグランジン（８）（Ｐｒｏｓｚａｇｌａｎｄｉｎｓ　）　１　２．９１　
５Ｎ　（１９７６年）＃照〕。プロスタグランジン−略
称としてプロスタサイクリンに関して長い間ＰＧ　Ｉ２
が信用ｇ　Ｊｌている。相応してカルバサイクリンは６
ａ−力ルバブロスタグランジン−■、とも称される。

本発明の化合物の命名法は、モルトン（Ｍ、ｏｒｔｏｎ　）及びブロカウ（Ｂｒｏｋａｗ　）
の提案〔ジャーナル・オブ・オルガニツク・ケミストリ
イ（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈａｍ、　）　４４　、２２８０負
（１９７９年）参照〕に基づく。この化合物の合成時に
、常にその付加型（５Ｅ）又は（５Ｚ）に依り特徴付け
られる２個の二１結合異性体が生じる。

その生物学的かつ薬物学的特性に基づき、プロスタサイ
クリン及びその類縁体は、血栓症、硬塞柾及び他の心臓
循県性扶想の治療及び予防に好適である。これら化合物
の作用時間は屡々治療の目的にはなお短かすき′る。従
って、公知ｐＧ■２−＠導体のすべての構造変化は、作
用時間を延長し、作用の選択性を尚め、かつ同時に作用
適用証を減少させる目的を有する。

ところで、６ａ−カルボプラスタグランジン−Ｉ２−誘
導体中の１−カルボキシル基の置換すれたケトン基又は
相応する２級アルコール基による置換により、高い選択
性、良好な作用及びを長い作用時間汎得ることができることが判明した。

この新規化合物は、カルバサイクリンに典型的な薬物学
的特性を有するが、冑、心臓、腎臓、肝臓及び膵臓の細
胞保穫のために％に好適である。

本発明は、式■；ＣＨ２−Ｙ−Ｒ。

〔式中Ｒ１は炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原
子数３〜１０のシクロアルキル基又は置換又は非置換の
炭素原子数６〜１０のアリール又はアルアルキル基又は
ヘテロ環式基を衣わし、Ｙはケト基又は遊離の又は官能
的に変えられたヒドロキシメチレン基を衣わし、Ｘは−
ＣＨ２−基又は酸素原子を表わし、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ
２−、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＥＣ−基を懺わ
し、Ｗは遊離の又は官能的に変えられたヒドロキシメチ
レン基又は遊離の又は官能的に変えられたＯＨ３ ■ −Ｃ−基を衣わし、ここでＯＨ−基はα−又はβＯＨ累原子数１〜１０の直鎖の飽和アルキレン基、炭素原子
ｒｌ１２〜１０の分枝鎖の飽和又は直鎖又は分枝鎖の不
飽和アルキレン基を表わし、これは弗素原子で置換され
ていてもよく、ｎは１．２又は３であり、Ｅは直接結合
、−（ｊＣ−基又は（１１） −ＣＲ，＝ＣＲ５−基を表わし、　ここでＲ４は水素又
は炭素原子数１〜５のアルキル基を表わし、Ｒ５は水素
、ハロゲン又は炭素原子数１〜５のアルキル基な表わし
、　Ｒ２は炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子
数６〜１０のシクロアルキル基又は炭素原子数６〜１０
な有する置換されていてもよいアリール基又はへテロ環
式基を弄わし、Ｒ３は、遊離の又は官能的に変えられた
ヒドロキシ基を衣わす〕のカルバサイクリンに関する。

式Ｉの化合物は、（５Ｅ）−異性体も（５ｚ）−異性体
も衣わす。この５位はカルバサイクリン命名法（前記）
に関係する。

アルキル基Ｒ１及びＲ２としては、炭素原子数１〜１０
殊に１〜７の、直鎖又は分枝鎖で、飽和又は不飽和の、
有利に飽和のアルキル基がこれに該当し、これは置換又
は非置換のアリール基で置換されていてよい。例として
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、
１−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘゾチル、オフ（１
２）チル、ブテニル、イソブテニル、プロペニル、ペンテニ
ル、ヘキセニル、ベンジル及びｐ−クロルベンジルが挙
げられる。

シクロアルキル基Ｒ１及びＲ２は、環内に６〜１０個有
オリに６〜６個の炭素原子な含有していてよい。狽は炭
素原子数１〜４のアルキル基で置換されていてよい。例
としてシクロプ′ロビル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル及びアダマ
ンチルが挙げられる。

置換もしくは非置換のアリール基Ｒ１及びＲ２としては
、例えはフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチル基が
これに該当し、これらはそれぞれ、１〜３個のハロゲン
原子、フェニル基、炭素原子数１〜４のアルキル基１〜
６個、クロルメチル、フルオルメチル、トリフルオルメ
チル、カルボキシル、０１〜４−アルコキシ又はヒドロ
キシ基で置換されていてよい。

ヘテｒ＝環式基Ｒ１及びＲ２として、少なくとも１個の
へテロ原子特に窒素、酸素又は硫黄を有する５負又は６
負のへテロ狽がこれに該当する。

例トしては、２−フリール、２−チェニル、２−ピリジ
ル、４−ピリジル、６−フリール、３−チェニル等が挙
げられる。

アルキレン基りとしては、炭素原子数１〜１０の直鎖の
又は炭素原子数２〜１０有オＯに１〜５もしくは炭素原
子数２〜５を有する分枝鎖の、飽和及び不飽和のアルキ
レン基がこれに該当し、これらは、場合により弗素原子
で置換されていてよい。例としては、メチレン、フルオ
ルメチレン、エチレン、１．２−７’ロビレン、エチル
エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、１−メチルテトラメチレン、１−メチルトリメチ
レンが挙げられる。

アルキル基Ｒ４及びＲ５は、Ｒ１及びＲ２に関して既に
記載のような、炭素原子数１〜５の直鎖又は分枝鎖の飽
和アルキル基を表わす。ノ・ロデンとしてのＲ５は塩素
及び臭素有利に塩素が挙げられる。

ｙ、ｗ及びＲ３中の官能的に変えられたヒドロキシ基は
、炭素原子数２〜１０のアシロキシビ基、ベンゾイルオキシ−、テトラヒドロ舷うニルオキシ
ー、テトラヒドロフラニルオキシ−、トリメチルシリル
オキシ−、トリベンジルシリルオキシ−又はジメチル−
１−ブチルシリルオキシであってよい。

更に本発明は、式Ｉのカルバサイクリン誘導体の製法に
関し、これは、式■： ■ ＯＨ２３〔式中Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、、Ａ、Ｗ、Ｄ及びＥはＱｉｌ　
Ｈ’Ｑのものを表わし、Ｗ及びＲ３中の遊離ヒドロキシ
基は場合により中間的に保腹されていてよい〕（１５）の化合物を式ｎｌ＝Ｍｅ　−Ｒ１（ＩＩ）〔式中Ｒ１は前記のものす表わし、Ｍｅはアルカリ金属
又はグリニアル試薬の意味におけるマグネシウムハロケ
９ニド基な衣わず〕の有機金属化合物と反応させ、場合
によっては、引続き１−ヒドロキシ基な酸化しかつ／又
は保睦されたヒドロキシ基な遊離させ、かつ／又は遊離
のヒドロキシ基ヲエステル化又はエーテル化することよ
りなる。

式■の化合物と式曹の有機金属化合物との反応は、不活
性溶剤又は溶剤混合物例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ドルオール、有利にテトラ
ヒドロフラン又はジエチルエーテル中で行なう。反応は
、−１０００Ｃ〜６０°Ｇ有利に一７０’０−３０°Ｃ
で実施する。

この反応に必要な弐■の化合物の製造は、例えは相応す
るハロゲン化合物とアルカリ金鵬又はアルカリ土類金属
（例えはマグネシウム）と（１６）の反応により公知方法で行なう。

１−ヒドロキシ基の酸化は当業者に公知の方法で行なう
。酸化手段としては例えはぎリジニウムジクロメート〔
テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｚｒａｈｅｄｒｏｎ　
Ｌｅｚｔ、ｅｒｓ　）　１９７９年、３９９貞〕、ジョ
ーンズ試薬〔ジャーナル・オプ・ケミカル・ソザエテイ
（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　）　１９５３年、２５５５
５５５貞〕金／＠素〔アトパンセス・イン・カルボヒト
レート拳ケミストリイ（Ａｄｖ、ｉｎ　Ｃａｒｂｏｈｙ
ｄｒａｔ；ｅ　Ｃｈｅｍ、　）　ｉ　７　、ｉ　６９頁
（１９６２年）〕。又は〕コリンー酸を用いることがで
きる。ピリジニウムクロメートを用いる酸化は、０〜１
００℃有利に２０〜４０°Ｃの温度で、酸化剤に対して
不活性の溶剤例えはジメチルホルムアミド中で実施する
。

ジョーンズ試薬を用いる酸化は、−４０’Ｏ〜十４０°
Ｃ有利に０〜３０６Ｃの温度で、溶剤としてのアセトン
中で実施する。

白金／＃累を用いる酸化は、０〜６０℃有利に２０〜４
０°Ｇの温度で、酸化剤に対して不活性の溶剤例えば酢
酸エステル中で実施する。

遊離ＯＨ基の官能的変化は、当業者にとって公知の方法
で行なう。エーテル保岐基の導入のために、例えば酸性
縮合剤例えはｐ−）ルオールスルホン酸の使用下に、溶
化メチレン又はクロロホルム中のジヒドロビランと反応
させる。

ジヒドロビランは、過剰に、有利に、理論的要求−の４
〜１０倍で使用する。この反応は、通例０〜６０℃で１
５〜６０分抜に終了する。

一般式Ｉの化合物を公知方法でカルボン＆ｉｆ％ｉ導体
例えば酸クロリド、酸無水物等と反応させることにより
、アシル保隈基の導入な行なう。

官能的に変えられたＯ　Ｒ基な遊離させて一般式ｌの化
合物にすることは、公知方法で行なう。

例えは、エーテル保護基の離脱は、有＠酸例えは酢酸、
プロピオン酸等の水浴液中で、又は無機酸例えは塩酸の
水浴液中で実施する。浴解度の改良のために、水と混じ
り５る不活性有礫溶剤を添７１０するのが有利である。

好適な有機溶剤ノ例はアルコール類例えばメタノール又
はエタノール及びエーテル類例えはジメトキシエタン、
ジオキサン又はテトラヒドロフランである。テトラヒド
ロフランが有利に使用される。離脱は２０〜８０°Ｃの
温度で実施するのが有利である。

シリルエーテル保睦基の離脱は、例えはテトラプチルア
ンモニウムフルオリドを用いて行なう。溶剤としては、
例えはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキ
サン、塩化メチレン等が好適である。この離脱はＯ℃〜
８０°Ｃの温度で実施するのが有利である。

アシル基の鹸化は、例えはアルコール又はアルコールの
水溶液中のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩
又は水酸化物を用いて実施する。アルコールとしては、
脂肪アルコール、例えばメタノール、エタノール、ブタ
ノール等有利にメタノールが使用される。炭酸アルカリ
及び水酸化アルカリとしては、カリウム−及びナトリウ
ム−塩が挙げられるがカリウム塩が有利である。アルカ
リ土類金属の炭酸塩又は水酸化物としては、例えは炭酸
カルシウム、水酸化（１９）カルシウム及び炭酸バリウムが好適である。反応は、−
１０°Ｃ〜７０°Ｃ３有利に２５°Ｃで行なう。

出発物質として用いられる弐Ｈの化合物は、次の方法で
製造することができる：即ち、予め遊離ヒドロキシ基の
保護の後に、式ＩＶ：ＣＨ２Ｃ００ＣＨ３Ｈ２Ｈ１）り（ＩＶ）３〔式中Ｘ、ＡＸＷ、ＤＸＥ、Ｒ２及びＲ３は紬記のもの
を表わす〕のメチルエステルをジエチルエーテル及び／
又はテトラヒドロフラン中のリチウムアルミニウムヒド
リドを用いて西ドイツ特許出願公開第３１２１１５５号
明細書に記載（２０）の方法で還元して、式■：ＣＨ３ＣＨ２０ＨＨ２３０１級アルコールとし、コリンズ拭薬又はピリジンジク
ロメート又はピリジニウムクロルクロメートを用いて酸
化する。

式■の化合物を製造するためのもう１つの方法は、式Ｉ
Ｖのエステルを低温、有利に一７０’Ｃで不活性浴剤又
は浴剤混合物、例えはドルオール、テトラヒドロフラン
又は塩化メチレン中のジイソブチルアルミニウムヒドリ
ドを用いる選択的還元よりなる。

式ＩＶのメチルエステルは、例えば西ドイツ特許出願公
開第２８４５７７０号、同第３［１４８９０６号、同第６２０４４４３号、同第
３２０９７０２号、同第３３０６１２３号及び同第３３
０６１２５号明細書に記載されているか又は類似方法で
製造される遊離カルボン酸から、０°Ｇで塩化メチレン
中でジアゾメタンな用いるエステル化により製造するこ
とができる。　Ｒ３及びＷ中の遊離ヒドロキシ基の揚台
により必賛な保護は、例えはジヒドロビランを用いるエ
ーテル化又はシリル化により行なうことができる。

作用本発明の式Ｉの化合物は、細胞保護作用なする。これら
は細胞障害の予防及び治療処理のために好適である。従
って、１式の新規カルバザイクリンー誘導体は重要な薬
物学的作用物質である。更に、これらは、相応する天然
のプラスタグランジンと比べて、高い特異性及び長い作
用を有する。ＰＧＩ１と比べて、　これは、高い安定性
で優れている。新規カルバサイクリンの篩い作用％異性
は、平滑筋組織、例えはモルモット回腸又は摘出ウサギ
気管（ここでは、天然のプロスタグランジンの適用の際
よりも著しく低い刺激が観察される）での試験の際に明
らかである。

この新規カルバサイクリン類縁体は、ゾロスタサイクリ
ンに典型的な％性、例えは、同時に拍出量及び冠状循環
血流な低めることなしに、心筋保護作用及び冑腸細胞保
役作用を有する。

これらは、卒中発作の処置、冠心臓疾患の予防及び治療
、中枢神経系の虚血性発病の予防及び治療、冑及び腸粘
膜の細胞保護、肝臓、腎臓及びＵ臓中の細胞保護のため
に好適である。

本発明のカルバサイクリンは、例えばβ−遮断剤、糖尿
病薬、ホスホジェステラーゼ抑制剤、カルシウム拮抗剤
、非ステロイド糸炎症抑制剤、ロイコトリエン合成抑制
剤（Ｌｅｕｋｚｒｉｅｎｓｙｎｚｈｅｓｅ　ｈｅｍｍｅ
ｒｎ　）　、ロイコトリエン拮抗剤、トロンボキサン合
成抑制剤又はトロンボキサン拮抗剤と組合せて使用する
こともできる。

（２６）この化合物の適用量は、患者に適用する場合には１〜１
５００μ９／Ｋｔである。薬剤学的に認容性の担持剤に
対する単位適用量は、０．０１〜１００即である。

非経腸適用のために、無菌の注射可能な、水性又は油性
溶成が使用される。経口適用のためには、例えは、錠剤
、抛衣丸又はカプセルが好適である、従って、本発明は、弐Ｉの化合物及びシクロデキストリ
ンクラスレイト（Ｃｙｃｌｏａｅｘｔ、ｒｉｎｃｌａｉｈｒａｔｅ）　
ｆ包含する慣用の助剤及び相持剤を基礎とする医薬品に
も関する。

本発明の作用物質は、ガレヌス製剤に公知で慣用の助剤
と共に、例えは細庫保腹剤の製造に使用される。

実施例例１（５Ｅ）−（１１１ｓＲ８）−２−デスカルボキシ−２
−（１−ヒドロキシエチル）−１６−ゾメチルー１８．１８．１９．１９−アトフヒ（２４）ドロー６ａ−カルバ−プロスタグランジン−Ｉ２ジエチルエーテル１３ｍ１及びテトラヒドロフラン１３
１ｎｌ中のＣ５Ｅ）−（１６Ｒ８）−２−デスカルボキ
シ−２−ホルミル−１６−メチループ１８．１８．１９．１９−テト釘ヒドロー６ａ−カルバ
ープロスタグランソンーＩ２−１１゜１５−ビス−（テ
トラヒドロピラニルエーテル）５１３１の浴液に、−７
０℃で、１．６モルのエーテル性メチルリチウム溶液２
５ｍ１をＵＩＩえ、００Ｃで４時間撹拌する。引続き、
飽和塩化アンモニウム浴液上に注さ“、エーテルで抽出
し、有機相を水で甲性になるまで洗浄し、備、酸マグネ
シウム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾個させる。

残分を、エーテル／ヘキサン（１＋１）を用いてシリカ
ゲルのクロマトグラフィにかける。この際、無色油状物
とし”Ｃの（５Ｅ　）　−（１６Ｒ８）−２−デスカル
ボキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）−１６−メチル
−１８，１８，１９゜デ１９−テトラ１ドロー６ａ−カルパープロスタグランジ
ン−Ｉ２１１．１５−ビス−（テトラヒドロピラニルエ
ーテル）４２８１ｎｇが得られる。

ＩＲ（ＣＨＣｆ３）　：　３６００．６４５０．２９３
５．２８６０．１６０２．１４５２．９７１／ｃｒｎ。

保後基の離脱のために、前記のようにして製造したアル
コール４２８１ｎ９を２５°Ｃで酢酸／水／テトラヒド
ロフラン（６５／３５／１０）の混合物３３＋ｆｌと共
に１６時間攪拌する。ドルオールの添加下に蒸発譲縮さ
せ、残分を、酢酸エステルな用い”〔シリカゲルのクロ
マトグラフィにかける。この際、表題化合物２９５ｍ９
が無色油状物として得られる。

ＩＲ：３６００．３４００（広）、２９２５．２８６０
．１６０２．１４５０．９７０／″″０前記表題化合物を得るための出発動員は、矢のようにし
て製造される：１ａ）（５Ｅ）−（１（ＳＲ８）−２−デスカルポキン−２−
ホルミル−１６−メチル−１８，１８゜デ１９．１９−テトタ１ドロー６ａ−カルバープロスタグ
ランジン−Ｉ２−１１．１５−ビス塩化メチレ／１５０
ｍ１中の（５Ｆ　）　−（１６Ｒ８）−１６−メチル−
１８，１８，１９，，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カ
ルバ−ゾロスタブランジン−１２２Ｉの浴液に、０℃で
、残留性黄色が生じるまでジアゾメタンのエーテル浴液
を滴加する。５分間攪拌し、次いで真空中で蒸発濃縮さ
せる。こうして得たメチルエステルを塩化メチレン５３
ｍ１中に的かし、ＯｏＣまで冷却し、ジヒドロビラン１
．８ｇ及びｐ−ドルオールスルホン酸２０ｍ９を添加し
、０°Ｃで３０分攪拌する。

引続き、エーテルで稀釈し、稀重炭酸ナトリウム溶液と
共に振り、水で中性になるまで洗浄し硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮させる。残分なシリカ
ゲルのクロマトグラフィにかけた後に、ヘキサン／エー
テル（１十１）を用いると、１１．１５−ビステトラヒ
ト（２７）ロビラニルエーテル２．２５　ｇが得られる。

還元のために、前記のようにして得られたテトラヒドロ
ビシニルエーテル２．２５７をドルオール１６０ｍ１中
に溶かし、−７０°Ｃで、ドルオール中のジインブチル
アンモニウムヒドリドの約１．２モル浴液を添加し、−
７０”Ｏで６ａ分攪拌する。引続き、１し次にインプロ
パツール５ｍｇ及び水２．５１ｎｉ；を（＋８１ＪＤし
、２０℃で２時曲撹拌し濾過し、真空中で蒸発濃縮させ
る。残分なヘキサン／エーテル（３＋２　）を用いてシ
リカゲルのクロマトグラフィにかける。この除、表題化
合物１．８５ｇが無色油状物として得られる。

ＩＲ：２９４０．２８５０，２７２０．１７２０．１６
００．１４５０．９７１／σ。

例２（５ｇ）−（１６Ｒ８）−２−アセチル−２−デ゛スカ
ルボキシー１６−メチル−１８，１８゜１９．１９−テ
トラデヒドロ−６ａ−カルバ塩化メチレンＺｒｎ１中の
（５Ｆ）−（１６ＦＩＳ）（２８）一デスカルボキシー２−（１−ヒドロキシエチル）−１
６−メチル−１８，１８，１９，１９デーテトラヒドロー６ａ−カルバープロスタグランジン−
Ｉ２−１１．１５−ビス−（テトラヒドロピラニルエー
テル）（例１かも）２４４１Ｖの溶液を、塩化メチレン
１４ｒｎｌ中のコリンズ−試薬（クロム酸−１：　ＩＪ
　シン−コンプレックス）１ｇの溶液に７１０え、Ｏｏ
Ｃで１５分間撹拌する。引続き、エーテルを７１［］え
、濾過し、濾液を１匪次に水、５％重炭酸す）　ＩＪウ
ム浴液、１０％硫酸及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、真空中で＃発濃縮させる。

保護基の離脱のために、蒸発濃縮残分な２５００で酢酸
／水／テトラヒドロフラン（６５／３５／１０）２４ｒ
ｒＬｌと共に１６時間攪拌づる。

真空中、ドルオールの添加下に蒸発濃縮させ、残分を、
酢酸を用いてシリカゲルのクロマトグラフィにかけると
、表題化合物１２５ｒＷ／か無色油状物として得られる
。

ＩＲ：３６００．３３４０（広）、　２９３０゜１　７
１　０、　１　６０”＞、　１４５０．１４６０．１３
６０、９７０／ＣＪｎ０例６（５Ｅ　）−（１６Ｒ８）−２−デスカルボキシ−１６
，２０−ジメチル−２−（１−ヒドロキシエチル）−１
８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバ
−ゾロスタフラン例１と同様にして、（５Ｅ）−（１６
Ｒｓ）−２−デスカルボキシ−１６，２０−ジメチル−
２−ホルミル−１８，１８，１９，１９−テトラデヒ、
ドロー６８−カルバープロスタグランジン−Ｉｚ−１１
，１５−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル）５９
０Ｔｎｇから、（５Ｋ）−（１６Ｒ８）−２−デスカル
ボキシ−１６，２０−ジメチル−２−（１−ヒドロキシ
エチル）−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−
６ａ−カルバープロスタグランソンーＩ２−１’１゜１
５−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル）４４０ｍ
ｇが無色油状物として得られる。

ＩＲ：　３　６００．　３４４０、２９３５．２８６　
ｏ。

１６０２、１４５６、９７０ｉｃｍ。

例１の記載の方法による保護基の離脱の後に、表題化合
物３１０ｍ＆が無色油状物として得られる。

ＩＲ：３６００．３４１０（広）、２９２７．２８６１
．１６０２．１４５１．９７１／ｃｍ０前記表題化合物を得るための出発物質ば次のようにして
製造される：３ａ）（５Ｆ　）−（１６Ｒｓ　）−２−デスカルボキシ−１
６，２０−ジメチル−２−ホルミル−１８，１８，１９
，１９−テトラデヒドロ　−６ａ−カルパープロスタグ
ランジン−Ｉ、−１１，１５−ビス＝（テトラヒドロピ
ラニル例１ａ）と同様にして、（５Ｅ　）　−（１ｉ、
ｓ　）−１６，２０−ジメチル−１８，１８，１９゜１
９−テトラデヒドロ−６８−カルバ−プロス（６１）タグランジン−Ｉ、、２．５ｇから、表題化合物２．１
ｇが無色油状物として得られる。

ＩＲ：　２９４０，２８５２．２７２１．１７２０．１
６０２．１４５０．９７２／Ｃｍ０例４（５Ｅ　）−（１６Ｒ８）−２−アセチル−２−ゾスカ
ルボキシー１６．２０−ジメチル−１８，１８，１９，
１９−テトラデヒドロ−例２と同様にして、（５Ｆ）−
（１６Ｒｓ）−２−デスカルボキシ−１６，２０−ジメ
チル−２−（１−ヒドロキシエチル）−１８，１８゜１
９．１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバ−プロスタグ
ランジン−Ｉ２−１１．１５−ビス−（テトラヒドロピ
ラニルエーテル）６２０■から、表題化合物１８　Ｑ　
ｙｒｇが無色油状物として得られる。

ＩＲ：３６１０．３３３０（広）、２９３０．１７１０
．１６０２．１４５０，１４３０．９７１／Ｇｌｌ。

（６２）例５（５Ｆ）−２−デスカルボキシ−１６，１６−シメチル
ー２−（１−ヒドロキシエチル）−１８，１８，１９，
１９−テトラデヒドロ例１と同様にして、（５Ｆ）−２
−デスカルボキシ−１６，１６−シメチルー２−ホルミ
ル−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−
カルバ−プロスタグランシン−Ｉ２−１１゜１５−ビス
−（テトラヒドロピラニルエーテル）６２０〃りから、
（５Ｅ）−２−デスカルボキシ−１６，１６−シメチル
ー２−（１−ヒドロキシエチル）−１８，１８，１９，
１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルパープロスタグラン
ジン−Ｉｚ−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラニ
ルエーテル）４６５〜が無色油状物として得られる。

ＩＲ：３６００．６４６０．２９３５．２８６味１６０
１．１４５３．９７２／ＩＩ０例１に記載の方法による保護基の離脱の後に、表題化合
物３４０ｍ９が無色油状物として得られる。

ＩＲ：３６００．３４００（広）、２９３０゜２Ｂ６０
．１６０１．１４５０．９７０／ｃ１ｎ。

前記表題化合物を得るための出発物質は、次のようにし
て製造される：５ａ）（５Ｆ）−２−デスカルボキシ−１６，１６−シメチル
ー２−ホルミル−１８，１８゜１９．１９−テトラデヒ
ドロ−６８−カルバ−プロスタグランジン−Ｉ２−１１
．１５−ビ例１ａ）と同様にして、（５Ｅ）−１６，１
６−シメチルー１８．１８．１９．１９−テトラデヒド
ロ−６ａ−カルパープロスタグランジン−Ｉｚ２．３．
９から、表題化合物１．９ｇが無色油状物として得られ
る。

ＩＩ（：２９４０，２８６０．２７２０，１７１８．１
６０１．１４５０．９７１／ｃｍ。

例６（５Ｆ）−２−アセチル−２−デスカルボキシ−１６，
１６−シメチルー１８．１８゜１９．１９−テトラデヒ
ドロ−６ａ−カルバ−プロスタグランジン−Ｉ２例２と同様にして、（５Ｅ）−２−デスカルボキシ−１
６，１６−シメチルー２−（１−ヒドロキシエチル）−
１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カル
バ−プロスタグランジンーＩ２−１１．１５−ビス−（
テトラヒドロピラニルエーテル）２５０１ｎ９から、表
題化合物１２５〜が無色油状物として得られる。

工ｎ：３６０［］、、り３２０（広）、２９３２．１７
１０．１６０１．１４５０，９７０／ｃｍ０例７（５Ｆ）−２−デスカルボキシ−２−（１−ヒドロキシ
エチル）−１６，１６，２０−トリメチル−１８，１８
，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバープロス
タグランジ（３５）ンーエ２例１ど同様にして、（５Ｆ）−２−デスカルボキシ−２
−ホルミル−１６，１６，２０−トリメチル−１８，１
８，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバ−プロ
スタグランジン−Ｉ２−１１．１５−ビス−（テトラヒ
ドロピラニルエーテル）５８０ｍｇから、（５Ｆ　）−
２−デスカルボキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）−
１６，１６，２０−）ジメチル−１８，１８゜１９、１
９−テトラデヒドロ−６８−カルバ−プロスタグランジ
ン−Ｉ２−１１．１５−ビス−（テトラヒドロピラニル
エーテル）４２０ｍｙが無色油状物として得られる。

ＩＲ：３６００．３４２０．２９３６．２８６２．１６
０２．９７３／ｃｍ。

例１による保獲基の離脱の後に、表題化合物２９０■が
無色油状物として侍られる。

工Ｒ：３６００．３４２０（広）、２９６０．２８６０
．１６０２．１４５２．９７１／ＩｎＣ（６６）前記表題化合物を得るための出発物質は次のようにして
製造される。

７ａ）（５Ｅ）−２−デスカルボキシ−２−ホルミル−１６，
１６，２０−トリメチル−１８゜１８．１９．１９−テ
トラデヒドロ−６ａ−カルバ−ゾロスタブランジン−Ｉ
２−１１゜１５−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテ
ル例１ａ）と同様にして、（５Ｆ）−１６，１６゜２０−
トリメチル−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ
−６ａ−カルバ−プロスタグランジン−Ｉ２　１．９．
！ｉ’から、表題化合物１．５４ｇが無色油状物として
得られる。

ＩＲ：２９４２．２Ｂ６１．２７２１．１７１８．１６
０２．１４５２．９７０／ＩｎＣ０例８（５Ｅ）−２−アセテルー２−デスカルボキシ−１６，
１６，２０−）ジメチル−１８゜１８．１９．１９−テ
トラデヒドロ−６ａ−カルパージロスタグランジン−１
２例２と同様にして、（５Ｆ）−２−デスカルボキシ−２
−（１−ヒドロキシエチル）　−１６゜１６．２０−１
リメチル−１８，１８，１９゜１９−テトラデヒドロ−
６ａ−カルパーツロスタグランジン−Ｉ２−１１．１５
−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル）２３０ｍｙ
から、表題化合物１１０〜が無色油状物として得られる
。

■ｌＲ：３６００．３３１０（広）、２９６０．１７１
０．１６０２．１４５１．９７１／ｃｍ。

例９（５Ｅ）−（１６Ｒ３）−２−デスカルボキシ−２−（
１−ヒドロキシエチル）−１６−メチル−６ａ−カルバ
−プロスタグランジンー■２例１と同様にして、（５Ｅ）−（１６Ｒ８）−２−デス
カルボキシ−２−ホルミル−１６−メチル−６ａ−カル
バ−プロスタグランジン−Ｉ２−１１．１５−ビスー（
テトラヒドロビラニルエーテル）　０．９　ｇから、（
５Ｅ　）−（１６Ｒ８）　−２−デスカルボキシ−２−
（１−ヒドロキシエチル）−１６−メチル−６ａ−カル
バ−プロスタグランジン−１２〜１１．１５−ビス−（
テトラヒドロピラニルエーテル）　０．７９が無色油状
物として得られる。

ＩＲ：３６０５．３４００（広）、２，９３５．２８６
０．１＜ＳＯＤ、９７２／ｃｍ。

例１の方法での保腹基の離脱の後に、表題化合物０．４
　、！ｉ’が無色油状物として得られる。

ＩＲ：３６１０，３４００（広）、２９３５．２８６０
．１６００．９７２／ａ０前記懺前記台物を得るための出発物質は次のようにして
製造される：９ａ）（５Ｋ　）　−（１６Ｒ８）　−２−デスカルボキシ−
２−ホルミル−１６−メチル−６ａ−カルバープロスタ
グランソンーＩ２−１１．１５−ビ例１ａ）と同様にし
て、（５Ｅ　）　−（１６ＰＩＳ）　−（６９）１６−メチル−６ａ−カルバープロスタグランジンーエ
２３．９．５１から、表題化合物６．１ｇが無色油状物
として得られる。

ＩＲ：２９４０．２８６０，１７１８．１６００゜１４
５１．９７２／ｃｒｎ０例１０（５Ｅ）　−（１６Ｒ８）　−２−アセチル−２−デス
カルボキシ−１６−メチル−６ａ−カルバ例２と同様に
して、（５Ｆ　）　−（１６Ｒ８）　−２−ゾスカルボ
キシー２−（１−ヒドロキシエチル）−１６−メチル−
６ａ−力ルバーゾロスタブランジン−Ｉ２−１１．１５
−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル）４００ｍｚ
から、表題化合物２６０叩が無色油状物として得られる
。

ＩＲ：３６１０．３３００（広）、２９６２．１７１０
．１６０１．１４５０．９７０／０例１１（５Ｅ）−２−デスカルボキシ−１６，１６（４０） −ジメチル−２−（１−ヒドロキシエチル）例１と同様
にして、（５Ｆ）−２−デスカルボキシ−１６１１６−
シメチルー２−ホルミル−６ａ−カルバープロスタグラ
ンソンーＩ２−１１、ｔ５−ビス−（テトラヒドロピラ
ニルエーテル）　０．５　、！ｉ＋から、（５Ｅ）−２
−デスカルボキシ−１６，ｉ６−ジメテルー２−（１−
ヒドロキシエチル）−６ａ−カルバ−プロスタクランシ
ン−Ｉ２１１．１５〜ビス−（テトラヒドロピラニルエ
ーテル＞　０．３８　ｇが無色油状物として得られる。

ＩＲ：３６００，３４１０（広）、２９６６．２８６２
．１６０２．９７１／確。

例１に記載の方法による保護基の離脱の後に表題化合物
０．２２　ｇが無色油状物として得られる。

ＩＲ：６６ｏｏ、３４１０　（広）、２９３５．２８６
０．１６０２．９７１／ｃＴｎ。

前記表題化合物を得るための出発物質は次のようにして
製造される。

１１ａ）（５Ｆ）−２−デスカルボキシ−１６，１６−シメチル
ー２−ホルミル−６ａ−カルパーゾロスタグランソンー
Ｉ２−１１．１５−ビス例１ａ）と同様にして、（５Ｋ
）−１６，１６−シメチルー６ａ−カルバ−プロスタグ
ランシン−Ｉ２　２．２９から、表題化合物１．９ｇが
無色油状物として得られる。

ＩＲ：２９４２．２８６１．１７１９．１６０２．１４
５０．９７１　／ｃ＋ｎ。

例１２（５Ｆ）−２−アセチル−２−デスカルボキシ−１１１
６−ジメチル−６ａ−カルバー例２と同様にして、（５
Ｆ）−２−デスカルボキシ−１６，１６−シメチルー２
−（１−ヒドロキシエチル）−６ａ−カルバープロスタ
グランソンーＩ２−１１．１５−ビス−（テトラヒドロ
ピ′シェルエーテル）　０．１８　、Ｖから表題化合物
（１１，１ｙが無色油状物として得らｈる。

ＩＲ：３６００．３３１０（広）、２９３３．１７１２
．１６０２．１４５１．９７２／′″ＩＯ例１６（５Ｅ　）　−（１６Ｒ８）−２−デスカルボキシ−１
３，１４−ジデヒドロ−１６，２０−ジメチル−２−（
１−ヒドロキシエチル）−１８゜１８．１９．１９−テ
トラヒドロ−６ａ−力例１と同様にして、（５Ｆ　）　
−（１６Ｒ８）−２−デスカルボキシ−１３，１４−ジ
デヒドロ−１６，２０−ジメチル−２−ホルミル−１８
゜１８．１９．１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルパー
ツロスタグランジン−Ｉ２−１１　、１５−ビス−（テ
トラヒドロピラニルエーテル）４１０〃夕から、（５Ｅ
）−（１６Ｒｓ）−２−テ゛スカルポキシー１３．１４
−ジデヒドロ−１６，２［１−ジメチル−２−（１−ヒ
ドロキシエチル）−（４３）１８．１８．１９．１９−テトラデヒドロ−６ａ−カル
バ−プロスタグランジン−Ｉ２−ＩＣｌ３−ビス−（テ
トラヒドロピラニルエーテル）３４０ｍｇか無色油状物
として得られる。

：ｃＲ：３６００，３４２０．２９３６．２８６０゜２
２２４　／　ｃｎ＋　。

例１ｅこ記載の方法で保護基の離脱の後に、表題化合物
２７０ｍ９が油状物として得られる。

■Ｒ：ろ６０５．３４００（広）、２９３０．２８６０
．２２２４　／　ｃｍ。

前記表題化合物な得るための出発物質は次のようにして
ＩＭ造される：１３ａ）（５Ｅ）−（１６Ｒ８）−２−デスカルボキシ−１３，
１４−ジデヒドロ−１６，２［］−］ジメチルー２−ホ
ルミルー１８．１８１９゜１９−テトラデヒドロ−６ａ
−カルバ−プロスタグランジン−Ｉ２−１１．１５−ビ
ス−例１ａ）と同様にして、（５Ｆ　）　−（１６Ｆｔ
ｓ）−（４４）１３．１４−ジデヒドロ−１６，２０−ジメチル−１８
，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバ−
プロスタグランジン−Ｉ２１．１ｇから、表題化合物［
１，８ｇが無色油状物として得られる。

ＩＲ：２９４０．２８５２．２７２２．２２２４．１７
２０／ｃｒｒｌ。

例１４（５Ｆ　）　−（１６Ｒ８）　−２−アセチル−２−デ
スカルボキシ−１３，１４−ジデヒドロ−１６，２０−
ジメチル−１８，１８，１９゜１９−テトラデヒドロ−
６ａ−カルパーツロスタグランジンーエ２ □−□−−−−−−１−一　−一一一、ニー−例２と同
様にして、（５ｗ　）　−（１６Ｒｓ）　−２−ゾスカ
ルボキシー１３．１４−ジデヒドロ−１６，２０−ジメ
チル−２−（１−ヒドロキシエチル）−１８，１８，１
９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバ−ゾロスタブ
ランジン−Ｉ２−１１．１５−ビス−（テトラヒドロピ
ラニルエーテル）　３００ｒｖから、表題化合物１７５
■が無色油状物として得られる。

ＩＲ：３１１Ｓ００．３３２０（広）、２９６０．２２
２４．１７１０／側。

例１５（５Ｅ）−（１６８）−２−デスカルホキ７−１３．１
４−ジデヒドロ−１６，２０−ジメチル−２−（１−ヒ
ドロキシエチル）−６−オキサ−１８，１８，１９，１
９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバ−プロスタグランジ
ン例１と同様にして、（５Ｆ　）−（１６ｓ）−２−デ
スカルボキシ−１３，１４−ジデヒドロ−１６，２０−
ジメチル−２−ホルミル−３−オキサ−１８，１８，１
９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルパーツロスタグ
ランジンーエ２−１１．１５−ビス（テトラヒドロピラ
ニルエーテル）３６０ηから、（５Ｅ）−（１６Ｓ）−
２−デスカルボキシ−１３，１４−ジデヒドロ−１６，
２０−ジメチル−２−（１−ヒドロキシエチル）−６−
オキサ−１８，１８，１９゜１９−テトラデヒドロ−６
ａ−カルバ−プロスタグランジン−Ｉ２１１．１５−ビ
ス−（テトラヒドロピラニルエーテル）２７０１ψが無
色油状物として得られる。

・　ＩＲ：３６１０．３３００（広）、２９３２．２２
２２／Ｃｍ。

例１に記載の方法による保護基の離脱の後に表題化合物
１８０ｍ９が無色油状物として得られる。

ＩＲ：３６００．３３００（広）、２９６２．２８６６
．２２２２／ｃＴｎ。

前記表題化合物な得るための出発物質は次のようにして
Ｍ造される。

１５ａ）（５Ｅ）−（１６８）−２−デスカルボキン−１３，１
４−ジデヒドロ−１６，２０−ジメチル−２−ホルミル
−６−オキサ−１８゜１８、１９．１９−テトラデヒド
ロ−６ａ−カルバゾロスタブランジン−Ｉ２−１１．１
５（４））例１ａ）と同様にして、（５Ｆ）−（１６ｓ）−１３，
１４−ジデヒドロ−１６，２０−ジメチル−６−オキサ
−１８，１８，１９，１９−テトラヒドロ−６ａ−カル
バ−プロスタグランジン−Ｉ２０．８！９から、表題化
合物０．６ｇが無色油状物として得られる。

ＩＲ：２９３７．２８５６．２７２７．２２２２．１７
１９／ｃ１ｎ０例１６（５ｇ）−（１６Ｓ）−２−アセチル−２−デスカルボ
キシ−１３，１４−１’デヒドロ−１６，２０−ジメチ
ル−６−オキサ−１８゜１８．１９．１９−テトラデヒ
ドロ−６ａ−例２と同様にして、（５Ｆ）−（１６Ｓ）
−２−デスカルボキシ−１３，１４−ジデヒドロ−１６
，２０−ジメチル−２−（１−ヒドロキシエチル）−６
−オキサ−１８，１８，１９゜１９−テトラデヒドロ−
６ａ−カルバ−ゾロスタブランジン−Ｉ２−１１．１５
−ビス−（テト（４８）ラヒドロビラニルエーテル）１８０ｒｎ９から、表題化
合物８５ｍｇが無色油状物として得られる。

ＩＲ：３６０５．３３２０（広）、２９３２．２２２２
．１７１ろ／確。

例１７（５ｇ　）　−（１６Ｒ８）−２−デスカルボキシ−２
−（１−ヒドロキシペンチル）−１６−メチル−１８，
１８，１９，，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバ−
プロスタグランジン−Ｉ２ジエチルエーテル１０ｒｎｌ及びテトラヒドロフシン１
０ｍ１中の（５Ｅ　）　−（１６Ｒ８）−２−デスカル
ボキン−２−ホルミル−１６−メチル−１８，１８，１
９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバ−プロスタグ
ランジン−Ｉ２−１１゜１５−ビス−（テトラヒドロピ
ラニルエーテル）４５０ｒｎ９の溶液中に、−７０°Ｇ
で、ヘキサン中の１．６モルのブチルリチウム清酒２．
２ｍｌを刀口え０℃で５時間攪拌する。引続き、飽和塩
化アンモニウム溶液上に注ぎ、エーテルで抽出し、有機
相を水で中性になるまで洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、真空中で蒸発濃縮させる。

残分をヘキサン／エーテル（６＋４　）を用いてシリカ
ゲルのクロマトグラフィにかける。この際、（５Ｆ　）
　−（１６Ｒ８）−２−デスカルボキン−２−（１−ヒ
ドロキシペンチル）−１６−メチル−１８，１８，１９
，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバーゾロスタグラ
ンソンーエ２−１１　、１５−ビス＝（テトラヒドロピ
ラニルエーテル）３１２１ｖが無色油状物として得られ
る。

工Ｒ：３６１０．３４５０（広）、２９４０．２８６０
．１６０２．１４５２．９７２／い○ 保睦基の離脱のために、先に製造したアルコール３１２
ｍ９な２５°Ｃで酢酸／水／テトラヒドロフラン（６５
／３５／１０）からなる混合物２８ｒｎｅと共に１６時
曲攪拌する。真空中、ドルオールの添〃Ｏ下に、蒸発濃
縮させ、残分な、酢酸エステルを用いてシリカゲルのク
ロマトグラフイにかける。この際、六回化合物１９０１
ψが無色油状物として得られる。

ＩＲ：３６ＤＯ，３４００（広）、２９３５．２８６０
．１６０１．９７２／ｃｎｌ。

例１８（５Ｆ）−（１６Ｒ８）−２−デスカルボキシ−１６−
メチル−２−バレリル−ｉｓ、ｉａ。

１９．１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバ塩化メチレ
ン１４ｒｎｅ中のコリンズ試薬（クロム酸−ビリジン−
コンプレックス）１＆Ｌｆ）ｉ准に、０℃で、（５Ｅ）
−（１６Ｒ８）−２−デスカルボキシ−２−（１−ヒド
ロキシペンチル）−１６−メチル−１８，１８，１９，
１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバ−プロスタグラン
ジン−Ｉ＋−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラニ
ルエーテル）（例１７から）２３５／７＋＆からなる醗
液を添加し、０℃で２０分攪拌する。

引続き、エーテルな加え、歳過し、濾液なｊ瞳仄に、水
５％重炭酸す）　ＩＪウム浴液、１０％硫酸（５１）及び水と振り、硫酸マグネシウム上で乾燥させ真、空中
で蒸発濃縮させる。保餓基の離脱のために、蒸発残分な
２５°Ｃで酢酸／水／テトラヒドロフラン（６５／［５
／１０）２０ｍｌと共に１６時間撹拌する。ｙモ空中、
ドルオールの添加のもとに、蒸発濃縮させ、残分な、酢
酸エステルを用いてシリカデルのクロマトグラフィにか
げると、六回化合物１１０ｍｐが無色油状物として得ら
れる。

■Ｒ：６６００，２９４０．２８７０．１７１０゜９７
０／Ｃａｎ。

（５２）

Claims

【特許請求の範囲】ｔ　式　Ｉ　：ＣＨ２−Ｙ−Ｒ１ ■ 大３〔式中Ｒ１は炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原
子数６〜１０のシクロアルキル基又は置換又は非置換の
炭素原子数６〜１０のアリール又はアルアルキル基又は
へテロ環式基な衣わし、Ｙはケト基又は遊離の又は官能
的に変えられたヒドロキシメチレン基を表わし、Ｘは＝
ＣＲ２−基又は酸素原子を表わし、Ａは＝ＣＲ２−ＣＨ
２−、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ＝Ｃ−基を衣わ
し、Ｗは遊離の又は官能的に変えられたヒドロキシメチ
レン基又は遊離の又は官能Ｈ３ｈＯＨ−基＼はα−又はβ−位であってよく、Ｄ直鎖の飽
和アルキレン基、炭素原子数２〜１００分枝知の飽和又
は直餉又は分枝鎖の不飽和アルキレン基を表わし、これ
は弗素原子で置換されていてもよく、ｎは１．２又は６
であり、Ｅは直接結合、−Ｃ＝Ｃ−基又は−ＣＲ，＝Ｃ
Ｒ５−基を衣わし、ここでＲ４は水素又キル基を衣わし
、Ｒ２は炭素原子数１〜１０（２）のアルキル基、炭素原子数６〜１０のシクロアルキル基
又は炭素原子数６〜１０を有する置換されていてもよい
アリール基又はへテロ環式基を衣わし、　Ｒ３は、遊離
の又は官能的に変えられたヒドロキシ基を衣わず〕の新
規カルバサイクリン。２、式■：ＣＨ２−Ｙ−Ｒ１ ■ ＯＨ２ＯＨ人　（１）倉。〔式中Ｒ１は炭素原子数１〜１０のアルキル基。炭素原子数３〜１０のシクロアルキル基又は置換又は非
置換の炭素原子数６〜１０のアリール又はアルアルキル
基又はへテロ環式基を（６）表わし、Ｙはケト基又は遊離の又は官能的に変えられた
ヒドロキシメチレン基を衣わし、Ｘは−ＣＨ２−基又は
酸素原子な衣わし、Ａは−ａＨ２−ｃＨ２−１）ランス
−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣミＣ−基な表わし、Ｗは遊離の
又は官能的に変えられたヒドロキシメチレン基又は遊離
の又は官能Ｈ３ ■ ０月ＯＨ−基はα−又はβ−位であってよく、Ｄはの飽和ア
ルキレン基、炭素原子数２〜１０の分枝鎖の飽和又は直
鎖又は分枝鎖の不飽和アルキレン基を表わし、これは弗
素原子で置換されていてもよく、ｎは１．２又は６であ
り、Ｅは直接結合、−ＣミＣ−基又は−ＣＲ４＝ＣＲ５
−基を弄わし７、ここでＲ４は水素又は炭素原子数１〜
５のアルギル基を衣わし、Ｒ５は水素、ハロゲン又は炭
素原子数１〜５のアルキル基を（４）表わし、Ｒ２は炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素
原子数６〜１０のシクロアルキル基又は炭素原子数６〜
１０な有１−る置換されていてもよいアリール基又はヘ
テロ環式基を衣わし、Ｒ３は、遊離の又は官能的に俊え
られたヒドロキシ基を衣わず〕のカルバサイクリン誘導
体を製造するために、弐■：Ｈ人３〔式中Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ａ、、Ｗ、Ｄ及びＥは前記のも
のを衣わし、Ｗ及びＲ３中の遊離のヒドロキシ基は中間
的に保膿されていてもよい〕の化合物を、式■：Ｍｅ　−Ｒ１（ｉｌｌ）〔式中Ｒ１は前記のものを表わし、Ｍｅはアルカリ金柄
又はグリニアル試薬の意味におけるマグネシウムハロデ
Ｘニド残基を衣ｂ’ｉ−〕ノ有機金属化合物と反応させ
、場合によっては引続き、１−ヒドロキシ基を酸化し、
がっ／又は保蝕されたヒドロキシ基を遊離させ、かつ／
又は遊離のヒドロキシ基なエステル化又はエーテル化す
ることを特徴とするカルバサイクリン誘導体の製法。６、式１：〔式中Ｒ１は炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原
子数６〜１０のシクロアルキル基又は置換又は非瞳換の
炭素原子数６〜１０のアリール又はアル°アルキル基又
はヘテロ環式基を衣わし、Ｙはケト基又は遊師の又は官
能的に変えられたヒドロキシメチレン基を衣わし、Ｘは
−ＣＨ２−基又は酸素原子を衣わし、Ａは−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ３−１）　７７　ス−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＥＣ−基
を衣わし、Ｗは遊離の又は官能的に変えられたヒドロキ
シメチレン基又は遊離の又は１能Ｈ３ＩＨＯＨ−基はα−又はβ−位であってよく、Ｄはの飽和ア
ルキレン基、炭素原子数２〜１００分枝鎖の飽和又は直
鎖又は分枝鎖の不飽和アルキレン基を衣わし、こねは弗
素原子で置換されていてもよく、ｎは１．２又は６であ
り（７）Ｅは直接結合、−Ｃ＝Ｃ−基又は−ＣＲ４＝ＣＲ５−基
を表わし、ここでＲ４は水素又は炭素原子数１〜５のア
ルキル基す戎わＬ−１Ｒ５は水素、ハロゲン又は炭素原
子ｖ！ｉ１〜５のアルキル基を表わし、Ｒ２は炭素原＋
ｆｉ１〜１０のアルキル基、炭素原子＆３〜１０の７ク
ロアルキル基又は炭素原子数６〜１０を有する置換され
ていてもよいアリール基又はへテロ環式基な表わし、　
Ｒ３は、遊離の又は官能的に変えられたヒドロキシ基す
弐わす〕のカルバサイクリン誘導体１独り、上並びに慣
用の助剤及び担持物質よりなることを％飽とする細胞保
腹剤。