HU192316B - Process for producing new carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing new carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU192316B HU192316B HU85497A HU49785A HU192316B HU 192316 B HU192316 B HU 192316B HU 85497 A HU85497 A HU 85497A HU 49785 A HU49785 A HU 49785A HU 192316 B HU192316 B HU 192316B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- carba
- prostaglandin
- decarboxy
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical class C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 title 1
- -1 hydroxymethylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 46
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 34
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- CCNWZGXOWHXIJE-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxane Chemical compound CCOCC.C1CCOCC1 CCNWZGXOWHXIJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
- Drawers Of Furniture (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új karbaciklinszármazékok, valamint az ezeket a vegyűleteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A karbaciklinek előfutárát, a prosztaciklint 1976ban különítették el, és szerkezetét ugyanabban az évben derítették fel (Prostaglandins 12, 915, 1976). A prosztaciklinnek a prosztaglandinok körében szokásos rövidítését (PC12) már hosszú ideje használják. Ennek megfelelően a karbaciklineket 6a-karba-prosztaglandinl2 -származékoknak is nevezzük.
A jelen találmány szerinti vegyületek nevezéktana Morton és Brokaw [1. Org. Chem. 44, 2880 (1979)] javaslatán alapul. E vegyületek előállítása során a kettőskötéshez kapcsolódó csoportok térállása szerinti két izomer keletkezhet, ezeket az izomereket a névhez kapcsolt (5É)- vagy (5Z)-jelzéssel különböztetjük meg. A prosztaeiklineket és analógjaikat - biológiai és farmakológiai hatásaik révén - a trombózis, infarktus és a szív- és keringési rendszer más megbetegedései kezelésére és megelőzésére használhatjuk. E vegyületek hatás-időtartama azonban - a gyógyászati célokat tekintve — gyakran még túl rövid, ezért az ismert PC12-származékok összes szerkezeti változtatását azzal a céllal vezették be, hogy a hatás időtartamát megnöveljék, a hatást szelektívebbé tegyék és ezzel egyidejűleg a hatásos dózis nagyságát csökkentsék.
Azt találtuk, hogy a 6a-karba-prosztaglandin-I2származékok 1-karboxilcsoportját helyettesített ketocsoportra, vagy egy megfelelő, szekunder alkoholos csoportra cseréljük, akkor szelektívebb, erősebb hatású és hosszabb ideig tartó vegyűleteket kapunk.
Az új vegyületeknek a karbaciklinekre jellemző, tipikus farmakológiai hatásaik vannak, különösen alkalmasak azonban arra, hogy sejtvédő hatást fejtsenek ki a gyomorban, szívben, vesében, májban és a hasnyálmirigyben.
A találmány tárgya eljárás az (I)általános képletű, kaibaciklinszármazékok előállítására, ahol
Rt jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
Y jelentése ketocsoport, vagy pedig lúdroxi-metilén-csoport,
X jelentése metiléncsoport vagy oxigénatom,
A jelentése 1,2-eteníléncsoport, vagy 1,2-etiniléncsoport,
W jelentése hidroxi-metilén-csoport, a hidroxilcsoport alfa- vagy béta-térhelyezetű lehet,
D jelentése l ó szénatomos, elágazó láncú alkilcsoport,
E jelentése egy közvetlen kötés, 1,2-etiniléncsoport.vagy 1,2-eteniléncsoport,
R2 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és
R3 jelentése hidroxilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek lehetnek (5E)vagy (5Z)-iz.omcrek. Az 5-ös helyzet a karbaciklinek fent említett nevezéktana szerint értendő.
Az R, helyén szereplő alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncú, 1 -6 szénatomot és az R2 helyén szereplő alkilcsoportok, 14 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok. például a metil-, etilpropil-, butil-, izobutil-. tercier-butil-, továbbá pentilvagy hexilcsoport.
A D helyén szereplő alkilcsoport 1-6 szénatomot, és előnyösen 1-5 szénatomot tartalmazó, elágazó szénláncú csoport.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű karbacikÖn-származékok előállítására, amely abból áll, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol
R-,, Ra, X, A, W, D és E jelentése a fenti, és a W részét képező és az R3 helyén szereplő szabad hidroxilcsoportok adott esetben átmenetileg védett formában vannak, egy (III) általános képletű szerves fém-vegy illettel reagáltatunk, ahol
R] jelentése a fenti, és
Me jelentése egy alkálifématom vagy a Grignard-reagensekben szokásos magnézium-halogenid-csoport, majd kívánt esetben az 1-hidroxilcsoportot oxidáljuk, és a védett hidroxilcsoportokat szabad hidroxilcsoportokká alakítjuk.
A találmány tárgya szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a (II) általános képletű vegyűleteket valamely semleges oldószerben vagy oldószerelegyben, például dietil-éterben, tetrahidrofurában, dioxánban vagy toluolban, és előnyösen tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben reagáltatjuk a (111) általános képletű szerves fém-vegyüJetekkel- A reakciót -100 °C cs 60 °C közötti, és előnyösen -70 C és 30 ”C közötti hőmérsékleten végezzük.
A fenti reakcióhoz szükséges (1(1) általános képletű kiindulási vegyűleteket például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely megfelelő halogcn-vegyületet önmagában ismert módon egy alkálifémmel vagy alkáliföldfémmel (például magnéziummal) reagáltatunk.
Az 1-hidroxilcsoport oxidációját a szakemberek előtt ismert módszerekkel végezzük. Oxidálósz.erként használhatunk például piridinimn-dikromátót (Tetrahedron Lettcrs, 1979, 399), J ones-reagenst (J. Chem. Soc. 1953, 2555) vagy platinát és oxigént [Adv. in Carbohydrate Chem. 17, 169 (1962)], továbbá az oxidációt elvégezhetjük Collins módszerével is.
A piridinium-dikromáttal végzett oxidációt 0 °C és 100 °C közötti, és előnyösen 20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, valamely, az oxidálószerrel szemben semleges oldószerben, például dimetil-formamidban hajtjuk végre.
A J ones-reagenssel végzett oxidációt -40 °C és ♦ 40 °C közötti, és előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, acetonban, mint oldószerben hajtjuk végre.
A szabad hidroxilcsoportok funkcionális átalakítását a szakemberek előtt ismert módszerekkel hajtjuk végre. Éter-típusú védőcsoportok bevitele céljából a szabad hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet például diklór-metánban vagy kloroformban, egy savas kondenzálószer, például p-toluol-szulfonsav jelenlétében dihidroptránnal reagáltatjuk. A dihidropiránt fölöslegben alkalmazzuk, előnyösen az. elméletileg szükséges mennyiség 4-10-szeresét használjuk. A reakciót általában 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük,és 15—30 perc alatt lejátszódik.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során a funkcionálisan átalakított hidroxilcsoportot önmagában ismert módszerekkel alakíthatjuk át szabad hidroxilcsoporttá. így például egy éter-típusú védőcsoportot valamely szerves sav, például ecetsav, propionsav és más hasonlók vizes oldatával, vagy pedig egy szervetlen sav, például sósav vizes oldatával hasíthatunk le. A reakcióelegyhez az oldhatóság növelése céljából egy vízzel elegyíthető, semleges szerves oldószert is adunk. Alkalmas szerves oldószerek például az alkoholok, mint például a metanol és etanol, és az éterszerű oldószerek, mint például a dimetoxi-etán, dioxán és a tetrahidrofurán. Előnyösen tetrahidrofuránt használunk. E hasítási reakciót előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad hidroxilcsoportok előzetes védelme után valamely (IV) általános képletű metil-észtert, ahol X, A, W, D, E, R3 és R3 jelentése a fenti, dietil-éterben és/vagy tetrahidro-furánban, a 31.21.155. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett módon, lítium-alumínium-hidriddel az (V) általános képletű primer alkohollá redukálunk, majd a kapott terméket Colllns módszerével, vagy perig piridin-dikromáttal vagy piridmium-klór-kromáttal oxidáljuk.
A (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk továbbá úgy is, hogy valamely (IV) általános képletű észtert alacsony hőmérsékleten, és előnyösen -70 °Con, egy semleges oldószerben vagy oldószerelegyben, például toluolban, tetrahidro-furánban vagy diklór-metánban dilzobutil-alumínium-hidriddel szelektíven redukálunk.
A (IV) általános képletű metil-észtereket, amennyiben nem ismertek, úgy állítjuk elő, hogy a szabad, például a 28.45.770., 30.48.906., 32.04.443., 32.09.702., 33.06.123. és 33.06.125. számú NSZKbeli nyilvánosságrahozatali iratokban leírt vagy ezekkel. analóg módon előállított karbonsavakat diklór-metánban, 0 °C hőmérsékleten diazo-metánnal észteresítjük. Az Rí helyén szereplő vagy a W részét képező szabad hidroxilcsoport adott esetben szükséges védelmét úgy valósíthatjuk meg, hogy a hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet dihidro-piránnal éteresítjük vagy szililezzük.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeknek sejtvédő hatásuk van. E vegyületeket a sejtkárosodások kezelésére és megelőzésére használhatjuk. így az (I) általános képletű új karbaciklin-származékok értékes farmakológiai hatóanyagok. Ezenkívül e vegyületek a megfelelő, természetes prosztaglandin-származékokhoz képest specifikusabb és hosszabb ideig tartó hatást mutatnak. Kitűnnek továbbá a PGI3 -höz képest nagyobb stabilitásukkal is. Az új karbaciklin-származékok hatásának specifikus jellege megmutatkozik a sima izomzatú szerveken, például a tengerimalac-ileumon (csfpőbélen), valamint az izolált nyúl-légcső-preparátumon végzett kísérletekben, ahol lényegesen kisebb mértékű izgató hatást lehet megfigyelni, mint a természetes prosztaglandinok alkalmazása esetén.
Az új karbaciklin-analógoknak van néhány, a prosztaciklinekre jellemző tulajdonságuk, így például sejtvédő hatást fejtenek ki a szívizomra anélkül, hogy ezzel egyidejűleg csökkentenék a perctérfogatot és a koszorúér-véráramlást, továbbá sejtvédő hatásuk van a gyomor- és bélrendszerre: E vegyületek alkalmasak az agyvérzés kezelésére, a koszorúerek megbetegedéseinek megelőzésére és kezelésére, a központi idegrendszer vérellátási zavarokból eredő rohamainak megelőzésére és kezelésére, valamint sejtvédő hatás kifejtésére, a gyomor és a belek nyálkahártyáin, továbbá a májban, vesékben és a hasnyálmirigyekben.
A jelen találmány szerinti karbaciklin-származékokat más hatóanyagokkal, például béta-blokkolókkal, vízhajtószerekkel, foszfon-diészteráz gátló anyagokkal, kalcium-antagonistákkal, nem-szterold gyulladásgátlókkal, leukotrién-szintézisgátlókkal, leukotrién-antagonistákkal, tiomboxán-szintézisgátlókkal vagy tromboxán-antagonistákkal kombinálva is alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti vegyületeknek az emberek kezelésére alkalmas dózisa 1 Mg/kg és 1500 ggjkg között van. A gyógyászatiig elfogadható vivőanyag dózisegysége pedig 0,01 mg és 100 mg közé esik.
Parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével való) adagolásra steril, injektálható, vizes vagy olajos oldatokat használunk. Orális (szájon át adható) adagolásra alkalmasak például a tabletták, drazsék és a kapszulák.
így a találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, a szokásos segéd- és vivfíanyagnk kíséretében, beleértve a ciklodextrinnel alkotott zárvány-származékokat is.
A találmány szerinti hatóanyagokból a gyógyszerkészítésben szokásos és ismert segédanyagok felhasználásával például sejtvédő hatású gyógyászati készítményeket állíthatunk elő.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük.
1. példa (5E)-(16RS)-2-Dekarboxi-2-(l-hidroxi-etil>
-16-metil-l 8,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-Ií
513 mg (5EX16RS)-2-dekarboxi-2-forn!Í]-16-rne· til -18,18,19,19 -tetradehi dro -6a-karba-posztaglandiji-I2-l 1,15-bisz(tetrahidropiranil-éter) 13 ml dietil-éter és 13 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatához -70 C hőmérsékleten hozzáadunk 25 ml 1,6 mólos dietil-éteres metil-lítium-oldatot, és az elegyet 4 órán át 0 C hőmérsékleten keverjük. Utána telített ammónium-klorid-oldatba öntjük, dietil-éterrel kirázzuk, a szerves részt vízzel semlegesre mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson lcdesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként dietil-éter és hexán 1:1 arányú elegyét használjuk. Ilymódon színtelen olaj formájában 428 mg (5E)-(16RS)-2-dekarboxi-2-(l-hidroxi-etil)-l 6-metil18,18,19,19-te tradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11,15-bisz(tetrahidropiranil-éter)-t kapunk. IR-spektrum (CHClj): 3600, 3450, 2935, 2860, 1602,
1452,971 cm’1.
A védőcsoportok lehasítása céljából 428 mg, az előző bekezdésben leírt módon előállított alkoholt ecetsav, víz és tetrahidro-furán 6535:10 arányú elegyével (38 ml) 16 órán át 25 °C hőmérsékleten keverünk. Utána az elegyhez toluolt adunk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ezután a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ilymódon színtelen olaj formájában 295 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 3600, 2400 (széles), 2925, 2860,
1602,1450,970 cm’1.
A fenti tennék előállításához használt kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(5E)-(16RS)-2-Dekarboxi-2-formil-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11,15-bisz(tetrahidropiranil-éter) g (5E)-(16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro•őa-karba-prosztaglandin-Ij 150 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten maradandó sárga színig dietil-éteres diazo-metán-oldatot csepegtetünk. Utána az elegyet további 5 percig keverjük, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 1,8 g dihidro-piránt éá 20m^p-toluol-szulfonsavat, majd az elegyet fél órán át Ov hőmérsékleten keverjük. Utána dietil-éterrel hígítjuk, híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, majd vízzel semlegesre mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és dietil-éter 1:1 arányú elegyét használjuk, Dymódon 2,25 g 11,15-bisz(tetrahidtopiranil-éfer)-t kapunk.
A redukció céljából 2,25 g, az előző bekezdésben leírt módon előállított tetrahidropiranU-étert feloldunk 130 ml toluolban, az oldathoz -70 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk egy körülbelül 1,2 mólos, toluolos düzobutil-alumínium-hidrid-oldatot, és az elegyet félórán át -70 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzácsepegtetünk 5 ml izopropanolt, majd 2$ ml vizet és az elegyet 2 órán át 20 dC hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szőriekről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és dietil-éter 3.2 arányú elegyét használjuk. Dymódon színtelen olaj formájában 1 í>5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 2940, 2850, 2720, 1720, 1600,
1450,971 cm'1.
2. példa (5E)-(16RS)-2-Acetil-2-dekarboxi-16-metil-18,18,19,l'9-tetradeliidró-6a-karhaprosztaglandin-lj g CoUins-reagens (krómsav-piridin-komplex) 14 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 244 mg, az 1. példában leírt módon előállított (5É)-(l6RS)-2-dekarboxi-2-(l-hidroxl-etU)-16-metíl-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2-ll,15-bisz(tetrahidropiranil-éter) 7 ml dl klór-metánnal készült oldatát, és az elegyet negyedórán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Utána díetil•étert adunk hozzá, az oldatlan részeket kiszűrjük, a szűrletet először vízzel, utána 5%-os nátrium-hidrogén-karhonát-oldattal, majd 10%-os kénsav-oldattal, és végül vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
A védőcsoportok lehasítása céljából a maradékhoz hozzáadjuk ecetsav, víz és tetrahidrofurán 6535:10 arányú elegyét (24 ml), és a reakcióelegyet 16 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegyhez toluolt adunk, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szüikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Dymódon színtelen olaj formájában 125 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 3600, 3340 (széles), 2930, 1710,
1603,1450,1430,1360,970 cm1.
3. példa (5E)-(16RS)-2-Dekarboxi-16,20-dimetil-2-(1 -hidroxi -etil)-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I-j
Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 590 mg (5E)-(16RS)-2-dekarboxj-16,20-dimetfl-2-foimil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2 -11,15-bisz(tetrahrdropiranU-éter)-ből kiindulva színtelen olaj formájában 440 mg (5É)-(16RS)-2-dekarboxi-l 630-dimetU-2-(l hidroxi-etil) -18,18,1919-tetradchidro-6a-karba-prosztaglandin-J2 -11,15-bisz(tetrahidroplranll-éter)-t kapunk.
IR-spektrum: 3600 , 3440, 2935, 2860, 1602,
1453,970 cm’*.
A védőcsoportokat az 1. példában leírt módon lehasítva színtelen olaj formájában 310 mg chn szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 3600, 3410 (széles), 2927, 2861,
1602,1451,971 cm'1.
A fenti termék előállításához használt kiindulási anyagot a következőképpen áDíthatjuk elő:
(5E)-(16RS)-2-Dekarboxi-1620-dimetil-2-formil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin -I2 -11,15 -bisz(tetrahidropiranü-éter)
Az 1. példában használt kiindulási anyag előállításával analóg módon, 2,5 g (5E)-(16RS)-16/0-dimetil-18,18,19,19-tetradehídro-6a-karba-prosztaglandin -I2 -bői kiindulva színtelen olaj formájában 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 2940, 2852, 2721, 1720, 1602,
1450,972 cm1.
4. példa (5E>(16RS)-2-AcetÜ-2-dekarboxí-1630-dimetU-18,18,19,19 -tetradehidro-öa-karba-prosztaglandin-I2
A 2. példában leírttal analóg módon eljárva, és 320 mg (5E)<16RS)-2-dekarboxi-16,20-dimetU-2-(1 -hl dro di -etíl)-l 8,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11,15-bisz(tetrahldropiranU-éter)ből kündulva színtelen olaj formájában 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum 3610, 3330 (széles), 2930, 1710,
1602,1450,1430,971 cm-1.
5. példa (5E)-2-[)ekarboxi-l 6,16-dimetiI-2-(l-hidroxi-etil)-l 8,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-Ii
Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 620 mg (5E)-2-dekarboxÍ-16,l6-dimetil-2-formil-Í8,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-Ij-l 1 ,15-bisz(tetrahidropiranil-éter)-ből kiindulva színtelen olaj formájában 465 mg (5E)-2-dekarboxi-16,16-dimetll-2 -(1 -hidroxi -etil)-l 8,18,19,19 -te tradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11,15-bisz(tetrahidropiraniléter)-t kapunk.
IR-spektrum: 3600, 3430, 2935, 2860, 1601,
1453,972 cm .
A védőcsoportokat az 1. példában leírt módon lehasltva színtelen olaj formájában 340 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 3600, 3400 (széles), 2930, 2860,
1601,1450,970 cm'1.
A fenti tennék előállításához használt kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
í (5E)-2-Dekarboxi-16,16-dimetil-2-formíl-í 8,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-Ij -11,15-bisz(tetrahidropiranil-éter)
Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 2,3 g (5E)-16,16-dimetil-18,18,19,19-tetradehidro-6akarba-prosztaglandm-l2-ből kiindulva színtelen olaj formájában 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 2940, 2860, 2720, 1718, 1601,
1450,971 cm'1.
6. példa (5E)-2-Acetil-2-dekarboxi-l 6,16-dimetil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2
A 2. példában leírttal analóg módon eljárva, és 250 mg (5E)-2-dekarboxi-16,16-dimetil-2-(l-hidroxi-e tll)-l 8,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin -I2-11,15-bisz(tetrahidropiranil-éter)-ből kiindulva színtelen olaj formájában 125 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 2600, 3320 (széles), 2932, 1710, 1601,1450,970 cm'1.
7. példa (5 E)-2 -Dekarboxi-2-(l -hidroxl-etil)-l 6,16,20-trlme til-18,18,19,19-tetfadehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2
Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 580 mg (5E)-2-dekarboxi-2-formil-16,16,20-trimetil-18,18,19,19-tetradehi dro-6a-karba-prosztaglandin-I2 ,-ll,15-bisz(tetrahidropiranil-éter)-bol kiindulva színtelen olaj formájában 420 mg (5E)-2-dekarboxl-2-(l-hidroxl-etil)-16,16,20-t ri metil-l 8,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -1 ] ,15-bisz(tetradehldropiranil-éter)-t kapunk.
IR-spektrum: 3600, 3420, 2936, 2862, 1602, 973 cm'1.
A védőcsoportokat az 1. példában leírt módon lehasítva színtelen olaj formájában 290 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 3600, 3420 (széles), 2930, 2860,
1602.1452.971 cm'1.
A fenti tennék előállításához használt kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
í5E)-2-Dekarboxi-2-fomiil-16,16,20-trimetil-18,18,19,19-te tradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11,15-bisz(tetrahidropiranil-éter)
Az 1. példában használt kiindulási anyag előállításával analóg módon, 13 g (5B)-16,16,20-trimetil-18,18,19,19-tetradehi dró-őa-karba-prosztaglandin ·
-I2 -bői kiindulva színtelen olaj formájában 1,54 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 2942 , 2861, 2721, 1718, 1602,
1452,970 cm'1.
8. példa (5E)-2-Acetil-2-dekarboxi-l 6,16,20-trimetil-18,18,19,19-tétradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2
A 2. példában leírttal analóg módon eljárva, és 230 mg (5E)-2-dekarboxi-2-(l-hidroxi-etil)-16,16,20-trimetil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztáglandín-I2 -11,15 -bisz(tetrahidropiranil -é te r )-bó'l kiindulva színtelen olaj formájában 110 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 3600, 3310 (széles), 2930, 1710,
1602.1451.971 cm'1.
9. példa (5E)-(16RS)-2-Dekarboxi-2-(l-hidroxi-etil)· -16-metil-6a-karba-prosztaglandin-I2
Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 0,9 g (5E)-(16RS)-2-dekarboxi-2-formil-16-metil-6a-karba-prosztaglan<Ún-I2 -11,15-bisz(tetrahidropiramI-éter)-ből kiindulva színtelen olaj formájában 0,7 g (5E)-(16RS)-2-dekarboxi-2-(l-liidroxi-etil)-16-metil-6a-karbü prosztaglandin-I2 -11,15-bisz(tetrahidropiranil-éter)-t kapunk.
IR-spektrum: 3605, 3400 (széles), 2935, 2860,
1600,972 dm'1.
A védőcsoportokat az 1. példában leírt módon lehasítva színtelen olaj formájában 0,4 g cfm szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 3610, 3400 (széles), 2935, 2860,
1600,972 cm'1.
A fenti termék előállításához használt kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(5É)-(16RS>2-Dekarboxi-2-formil-16-metfl-6a-karba-prosztag)andin-I2-l 1,15-bisz(tetrahldropiranii-éter)
Az 1. példában használt kiindulási anyag előállításával analóg módon, 3,9 g (5E)<16RS)-16-metil-6a-karba-prosztaglandin-l2-böl kiindulva színtelen olaj formájában, 3,1 g cím szerint) vegyületet kapunk. IR-spektrum: 2940, 2860, 1718, 2600, 1451,
972 cm'1.
10. példa (5EX16RS)-2-Acetil-2-dekarboxi-16-metil-6a-karba-prosztaglandin-I2
A 2, példában leírttal analóg módon eljárva, és 400 mg (5E)-06RS)-2-dekarboxí-2-(l-hidroxi-etü)-16-metil-6akarba-prosztaglandin-I2-ll,15-bisz(tetrahidropiranil-éter)-ből kiindulva színtelen olaj formájában 230 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 3610, 3300 (széles), 2932, 1710,
1601,1450,970 cm'1.
11. példa (5E)-2-Dekarboxi-1 6,16-dime til-2-(] -hidroxi-etil)-6a-karba-prosz tagi an din -I;
Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és , 03 g (5E)-2-dekarboxi-16,16-dimetil-2-formil-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11,15-bisz(tetrahidropiraníl-étedből kiindulva színtelen olaj formájában 0,38 g (5E)-2-de karboxi-16,16-dime til-2-(1 -hidroxi -etil)-6a-karba-prosztaglandin -I2 -11,15 -bisz(tetrahidropiranil-éter)-t kapunk.
IR-spektrum: 3600, 3410 (széles), 2936, 2862,
1602,971 cm'1.
A védőcsoportokat az 1. példában leírt módon lehasltva színtelen olaj formájában 0,22 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 3600, 3410 (széles), 2935, 2860,
1602,971 cm'1.
A fenti termék előállításához használt kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(5E)-2-Dckarboxi-l 6.16-dime til-2-formil-6a-karba-prosztaglandin-l2 Ί1,15-bisz(tetrahidropiranil-éter)
Az 1. példában használt kiindulási anyag előállításával analóg módon, 2,2 g (5E)-16,16-dimetil-6a-karba-prosztaglandin-I2-ből kiindulva színtelen olaj formájában 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 2942 / 2861, 1719, 1602, 1450, 971 cm'1.
12. példa (5E)-2-Ace til-2-dekarboxi-16,16-dime til-6a-karba-prosztaglandin-I2
A 2. példában leírttal analóg módon eljárva, és 0,18 g (5E)-2-dekarboxi-16,16-dinietil-2-(l-hidroxietil)-6a-karba-proszlaglandm-í2 -11,15-bisz(tetrahidropiranil-étcr)-böl kiindulva színtelen olaj formájában 0,01 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 3600, 3310 (széles), 2933, 1712, 1602,1451,971 cm'1.
13. példa (5E)-(16RS)-2-Dekarboxi-13,14-didehidro-16,20-dimetil-2-(1-hí droxi-e til)-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2
Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 410 mg (5E)-(16RS)-2-dekarboxl-13,14-didehidro-16, 20-dime tü -2-formil-l 8,18,19,19-te tradehidro-6a-karba-prosztaglandin -I2 -11,15 -biszftetrahidropiranil-étedből kiindulva színtelen olaj formájában 340 mg (5Ej-(16RS)-2-dekarboxi-13,14-didehidro-l 6,20-dime tü-2-(1 -hidroxi-e til )-l 8,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2 -11,15-bisz(tetrahidropiranil-éter)-t kapunk.
IR-spektrum: 3600, 3420,2936, 2860,2224 cm'1.
A védőcsoportokat az 1. példában leírt módon lehasitva olaj formájában 270 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 3605, 3400 (széles), 2930, 2860, 2224 cm’1.
A fenti termék előállításához használt kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(5E)-(16RS)-2-Dekaiboxi-l3,14-didehidro-16,20-di metil-2-formil-l 8 18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2 -11,15-bisz(tetrahldropiranil-éter)
Az 1. példában használt kiindulási anyag előállításával analóg módon, 1,1 g (5E)-(16RS)-13,14-didehidro-16,20-dimeLÍl-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-ből kiindulva színtelen olaj formájában 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 2940,2852,2722,2224,1720 cm'1.
14. példa (5E)-(16RS)-2-Ace til-2-dekarboxi-13,14-didehidro-1620-dimetil-18,1819,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2
A 2. példában leírttal analóg módon eljárva, és 300 mg (5E)-(16RS)-2-dekarboxi-13,14-didehidro-16, 20-dimetil-2<14udroxl-etil)- 8,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11,15-bisz(tetrahidropiranil-éter)-ből kiindulva színtelen olaj formájában 175 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 3600, 3320 (széles), 2930, 2224, niOcm'1.
15. példa (5E)-(16S)-2-Dekarboxi-13,14-didehidro-1620dimetiI-2-(l-hidroxi-etil)-3-oxa-18,18,]9,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2
Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 360 mg (5E)-(16S)-2-dekarboxi-l3,14-didehidro-16, 20-dimetil-2-formil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -1 l,15-bisz(tetrahidroplranil-éter)-ből kiindulva színtelen olaj formájában 270 mg (5E)-(16S)-2-dekarboxi-13,14-didehidro-1620-dime til-2-(1-hl droxi-e til )-3-oxa-l 8,18,19,19-tetradehid6 ro-óa-karba-prosztaglandin-I2-l 1,15-bisz(tetrahidroplranil-éter)-t kapunk.
IR-spektrum: 3610, 3300 (széles), 2932, 2222 cm'1.
A védőcsoportokat az 1. példában leírt módon lehasítva színtelen olaj formájában 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 3600, 3300 (széles), 2932, 2863, 2222 επί'1.
A fenti termék előállításához használt kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(SE)-(l 6S)-2-Dekarboxi-l 3,14-didehidro -16,20-dimetil-2-fonnil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2 -1 l,15-bisz(tetrahidropiranil-éter)
Az 1. példában használt kiindulási anyag előállításával analóg módon, 0,8 g (5E)-16S)-13,14-didehidro-16,20-dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-őa-karba-prosztaglandin-Ij -bői kiindulva színtelen olaj formájában 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum:2937,2853,2727,2222,2719 cm’’. 15. példa (5E)-(16S)-2-Acetil-2-dekarboxi-13,14-didehidro16,20-dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6aka rba -prosz taglan din -12
A 2. példában leírttal analóg módon eljárva, és 180 mg (5E)-(l6S)-2-dekarboxi-l3,14-dídebidro-l6, 20-dimctiI-2-(í -hidroxi-etil )-3-oxa-l 8,18,19,19-tetradeh.idro-6a-karba-prosztaglandin-I2-11,15-bisz(tetrahídropiranil-éterj-bfíl kiindulva színtelen olaj formájában 85 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 3605, 3320 (széles), 2932, 2222, 1713 cm'1.
17. példa (5 E)-(l 6RS)-2-Dekarboxi-2-(l -hidroxi-pentil)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosz tagi an din -I2
450 mg (5E)-(16RS)-2-dckarboxi-2-fomiÍl-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2 -11,15-bisz(teírahidropiranil-éter) 10 ml dietil-éter és 10 ml tetrahidro-furán elegyével készült oldatához -70 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,2 ml 1,6 mólos bexános butil-lítium-oldatot, és a reakcióelegyet 5 órán át 0 °C hőmérsékleten keveijük. Utána telített ammónium-klorid-oldatba öntjük, majd dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részt vízzel semlegesre mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson le desztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexá'h és dietil-éter 6.4 arányú elegyét használjuk. Ilymódon színtelen olaj formájában 312 mg (5E)-(16RS)-2-dekarboxi-2-(l -hidroxi-pentil)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosz,taglandin-Ij-11,15-bisz(tetrahidropirani!-éter)-t kapunk.
IR-spektrum: 3610, 3450 (széles), 2940, 2860,
1602,1452,972 cm'1.
A védőcsoportok lehasítása céljából 312 mg, az előző bekezdésben leírt módon kapott termékhez hozzáadjuk ecetsav, víz és tetrahidrofurán 6535:10 arányú elegyét (28 nú), majd az elegyet 16 órán át 25 6C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegyhez toluolt adunk, és'az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ilymódon színtelen olaj formájában 290 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 3600, 3400 (széles), 2935, 2860,
1601,972 cm'1.
18. példa (5 E)-( 16RS)-2-Dekarboxi-l 6-metil-2-valeril·
-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-p
-prosztaglandin-I2 g Collins-reagens (krómsav-piridin-komplex) 14 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 235 mg, a 17. példában leírt módon előállított (5E)-(16RS)-2-dekarboxi-2-(l-hidroxi-pentil )-16 me til -18,18,19,19-te tradehidro-óa-karba-prosztaglandin-I2 -11,15-bisz(tetrahidropiranil-éter) oldatát és az elegyet 20 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ulána dietil-éiert adunk hozzá, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletet először vízzel, utána 5%-os nátrium-hidrogen-karbonát-oldattal, majd 10%-os kénsav-oldattal, végül megint vízzel kimossuk. Ezután magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson le desztilláljuk.
A védőcsoportok lehasítása céljából a maradékhoz hozzáadjuk ecelsav, víz cs tetrahidrofurán 65 35:10 arányú elegyét (20 ml), és az elegyet 16 órán át 25 C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegyhez toluolt adunk, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ilymódon színtelen olaj formájában 110 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Claims (2)
1. Eljárás az (I) általános képletű karbaciklinszármazékok előállítására, ahol
Rí jelentése 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy
Y jelentése ketoesoport, vagy pedig hidroxi-metiléncsoport,
X jelentése metiléncsoport, vagy oxigénatom,
A jelentése transz-12-eteniléncsoport vagy 1,2-etinilcncsoport,
W jelentése hidroxi-metilén-csoport,
D jelentése 1 -6 szénatomot tartalmazó, elágazó szénláncú alkiléncsoport,
E jelentése egy közvetlen kötés, 1,2-etiniléncsoport vagy 1,2-eteniléncsoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és
Rj jelentése hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R2, Rj, X, A, W, D és E jelentése a fenti, és a W részét képező és az R3 helyén szereplő szabad hidroxilcsoportok adott
197.31* esetben átmenetileg védett formában vannak, egy (ΙΠ) általános képdetű szerves fém-vegyiüettel reagáltatunk, ahol Rt jelentése a fenti, és Me jelentése egy alkálifém-atom vagy a Grignard-reagensekben szokásos magnéziumhalogenld csoport, majd kívánt esetben az 1-hidroxilcsoportot oxiqáljuk, w a védett hidroxllcsoportokat szabad hidroxilcsoportokká alakítjuk. f
2. Eljárás hatóanyagként egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű ve5 gyűletet - ahol R,, Y, X, A, W, D, E, R, és R3 jelentése az 1. Igénypont szerinti - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezv e, hogy a hatóanyagot a gyógyszertéchnológlában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverI q ve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843405181 DE3405181A1 (de) | 1984-02-10 | 1984-02-10 | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT36814A HUT36814A (en) | 1985-10-28 |
| HU192316B true HU192316B (en) | 1987-05-28 |
Family
ID=6227657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU85497A HU192316B (en) | 1984-02-10 | 1985-02-08 | Process for producing new carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4721729A (hu) |
| EP (1) | EP0153274B1 (hu) |
| JP (1) | JPS60188336A (hu) |
| AT (1) | ATE52770T1 (hu) |
| AU (1) | AU567205B2 (hu) |
| CS (1) | CS252481B2 (hu) |
| DD (1) | DD233997A5 (hu) |
| DE (2) | DE3405181A1 (hu) |
| DK (1) | DK56285A (hu) |
| ES (1) | ES540264A0 (hu) |
| FI (1) | FI850519L (hu) |
| GR (1) | GR850351B (hu) |
| HU (1) | HU192316B (hu) |
| IE (1) | IE850305L (hu) |
| IL (1) | IL74280A0 (hu) |
| NO (1) | NO160846C (hu) |
| NZ (1) | NZ211048A (hu) |
| PH (1) | PH23082A (hu) |
| ZA (1) | ZA85985B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3608088C2 (de) * | 1986-03-07 | 1995-11-16 | Schering Ag | Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten |
| DE3638761A1 (de) * | 1986-11-13 | 1988-05-26 | Schering Ag | Verbesserte ketoreduktion von carbacyclinzwischenprodukten |
| DE59814173D1 (de) * | 1997-02-28 | 2008-04-03 | Nycomed Gmbh | Synergistische kombination von pde-hemmern und adenylatcyclase-agonisten bzw. guanylcyclyse-agonisten |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7605381A (nl) * | 1975-05-26 | 1976-11-30 | Schering Ag | Werkwijze voor het bereiden van prostaanderi- vaten en werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met prostaglandinewerking. |
| GB2013661B (en) * | 1978-01-26 | 1982-11-10 | Erba Farmitalia | 9-deoxy-9 -methylene isosteres of pgi2 |
| US4123463A (en) * | 1978-03-21 | 1978-10-31 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-alkylketone prostaglandins |
| DE3121155A1 (de) * | 1981-05-22 | 1982-12-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3225287A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3226550A1 (de) * | 1982-07-13 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1984
- 1984-02-10 DE DE19843405181 patent/DE3405181A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-02-05 NZ NZ211048A patent/NZ211048A/xx unknown
- 1985-02-06 DD DD85273085A patent/DD233997A5/de unknown
- 1985-02-07 AT AT85730022T patent/ATE52770T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-07 EP EP85730022A patent/EP0153274B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-07 DE DE8585730022T patent/DE3577702D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-07 FI FI850519A patent/FI850519L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-02-07 DK DK56285A patent/DK56285A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-02-08 PH PH31831A patent/PH23082A/en unknown
- 1985-02-08 NO NO850486A patent/NO160846C/no unknown
- 1985-02-08 GR GR850351A patent/GR850351B/el unknown
- 1985-02-08 HU HU85497A patent/HU192316B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-02-08 US US06/702,092 patent/US4721729A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-02-08 JP JP60022102A patent/JPS60188336A/ja active Pending
- 1985-02-08 ES ES540264A patent/ES540264A0/es active Granted
- 1985-02-08 IL IL74280A patent/IL74280A0/xx unknown
- 1985-02-08 IE IE850305A patent/IE850305L/xx unknown
- 1985-02-08 ZA ZA85985A patent/ZA85985B/xx unknown
- 1985-02-11 AU AU38614/85A patent/AU567205B2/en not_active Ceased
- 1985-02-11 CS CS85951A patent/CS252481B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI850519A0 (fi) | 1985-02-07 |
| NZ211048A (en) | 1988-09-29 |
| DK56285A (da) | 1985-08-11 |
| ES8601835A1 (es) | 1985-12-01 |
| CS95185A2 (en) | 1987-01-15 |
| PH23082A (en) | 1989-04-10 |
| DK56285D0 (da) | 1985-02-07 |
| DE3577702D1 (de) | 1990-06-21 |
| GR850351B (hu) | 1985-06-05 |
| ATE52770T1 (de) | 1990-06-15 |
| CS252481B2 (en) | 1987-09-17 |
| AU567205B2 (en) | 1987-11-12 |
| NO160846B (no) | 1989-02-27 |
| NO850486L (no) | 1985-08-12 |
| DD233997A5 (de) | 1986-03-19 |
| IE850305L (en) | 1985-08-10 |
| NO160846C (no) | 1989-06-07 |
| JPS60188336A (ja) | 1985-09-25 |
| IL74280A0 (en) | 1985-05-31 |
| HUT36814A (en) | 1985-10-28 |
| DE3405181A1 (de) | 1985-08-22 |
| FI850519L (fi) | 1985-08-11 |
| ZA85985B (en) | 1985-09-25 |
| US4721729A (en) | 1988-01-26 |
| EP0153274B1 (de) | 1990-05-16 |
| EP0153274A1 (de) | 1985-08-28 |
| AU3861485A (en) | 1985-08-15 |
| ES540264A0 (es) | 1985-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0055208B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| HU191994B (en) | Process for producing new carbacyclines and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0563358B1 (de) | 9-substituierte bicyclo [3.3.0]octan-derivate verwendbar als txa2-antagonisten | |
| HU191057B (en) | Process for the production of new carbacycline-derivatives and of the pharmaceutical preparations containing them | |
| EP0069692B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| HU187466B (en) | Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE47549B1 (en) | Acetyleneprostaglandins and process for their production | |
| US4552875A (en) | Novel carbacyclinamides, their preparation and use as medicinal agents | |
| US4315013A (en) | Certain pyrrole analogs of prostacyclin derivatives | |
| HU192316B (en) | Process for producing new carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0057660B1 (de) | Neue Prostacyclin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0284547B1 (de) | 6-Oxoprostaglandin-E-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| EP0051557B1 (de) | 5-Cyan-prostacyclinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0098794B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| HU207715B (en) | Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US4888358A (en) | 13,14-dihydroprostaglandin C-type derivatives | |
| EP0434832B1 (de) | D8- und D9-PROSTAGLANDIN-DERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE PHARMAZEUTISCHE VERWENDUNG | |
| US4827017A (en) | Novel carbacyclins, processes for their production and their use as medicinal agents | |
| US5190973A (en) | 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals | |
| HU206317B (en) | Process for producing carbacyclines and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0141625B2 (hu) | ||
| EP0113311A1 (de) | 5-Fluorcarbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| JPH0232054A (ja) | ５，５−ジフルオロ−６−オキソ−ｐｇｅ誘導体 | |
| HU190901B (en) | Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |