CS252481B2 - Method of new carbacyclines production - Google Patents
Method of new carbacyclines production Download PDFInfo
- Publication number
- CS252481B2 CS252481B2 CS85951A CS95185A CS252481B2 CS 252481 B2 CS252481 B2 CS 252481B2 CS 85951 A CS85951 A CS 85951A CS 95185 A CS95185 A CS 95185A CS 252481 B2 CS252481 B2 CS 252481B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- dimethyl
- prostaglandin
- carba
- tetradehydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
- Drawers Of Furniture (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
252481 kde hydroxylová skupina může být v poloze alfa- nebo beta-, přičemž funkčně obměněnou hydroxyskupinu představuje acyloxyskupina se 2 až 20 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupina,tetrahydropyranyloxyskupina, tetrahydrofuranyloxyskupina, trimetylsilyloxyskupina nebodimety1-terc.butylsilyloxyskupina, D alkylenovou skupinu přímou s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo rozvětvenou se 2 až 5 uhlíko-vými atomy, E přímou vazbu nebo skupinu -CsC-, 2 R alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy a 3 R volnou nebo funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu, přičemž funkčně obměněnouhydroxyskupinu představuje acyloxyskupina se 2 až 20 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupina,tetrahydropyranyloxyskupina, tetrahydrofuranyloxyskupina, trimetylsilyloxyskupina nebodimetyl-terc.butylsilyloxyskupina. Předchůdce karbacyklinu, prostacyklin, byl izolován v roce 1976 a v tom samém rocebyla objasněna i jeho struktura (Prostaglandins 12, 915, 1976). Jako prostaglandinovézkrácené označení se pro prostacyklin již delší dobu používá PG I2· S ohledem na to sekarbacykliny označují také jako 6a-karbaprostaglandin-I2. Nomenklatura sloučenin podlepředloženého vynálezu se odvozuje od návrhu Mortona a Brokawa (J. Org. Chem. 44, 2 280/1979/). Při syntéze těchto sloučenin vznikají vždy dva isomery podmíněné dvojnou vazbou,které jsou charakterizovány dodatkem (5E) nebo (5Z) .
Na základě svých biologických a farmakologických vlastností jsou prostacykliny ajejich analogy vhodné pro terapii a profylaxi thrombos, infarktů a jiných onemocnění srdečníhoa oběhového systému. Často bývá doba působení uvedených sloučenin pro terapeutické účelyještě příliš krátká. Proto mají všechny změny struktury známých PG I2 derivátů za úkolprodloužit dobu působení, zvýšit selektivitu a účinnost a současně snížit účinné množství.
Nyní bylo zjištěno, že náhradou 1-karboxylové skupiny v derivátech 6a-karbaprostaglandin--I2 substituovanou ketoskupinou nebo odpovídající sekundární alkoholovou skupinou, sedosáhne lepší účinnosti a delší doby účinku.
Nové sloučeniny mají typické farmakologické vlastnosti pro karbacykliny, jsou vhodnéobzvláště pro cytoprotekci u žaludku, srdce, ledvin, jater a pankreasu.
Deriváty karbacyklinu obecného vzorce I se vyrobí tak, že se nechá reagovat sloučeninaobecného vzorce II·
CH,—C'I iXI ch2
CH
A-W-D-E-R2 (II),
ve kterém mají 2 3 R , R , X, A, W, D a E výše uvedený význam, přičemž volné hydroxylové skupiny u substi- o
tuentů W a R jsou popřípadě intermediárně chráněny, s organokovovou sloučeninou obecnéhovzorce III
Me - R' (III), ve kterém má R^ výše uvedený význam a Me značí atom alkalického kovu, a potom se popřípadě 252481 1-hydroxyskupina oxiduje a/nebo se uvolní chráněné hydroxyskupiny a/nebo se volné hydroxy-skupiny esterifikují a/nebo etherifikují.
Sloučeniny obecného vzorce I se vyskytují jak jako (5E)-isomery, tak také jako(5Z)-isomery. Poloha 5 se vztahuje k nomenklatuře karbacyklinů. 1 2
Jako alkylové skupiny R a R přicházejí v úvahu přímé nebo rozvětvené, nasycenénebo nenasycené alkylové skupiny, výhodně nasycené s 1 až 7 uhlíkovými atomy. Jako příkladyje možno jmenovat metylovou skupinu, etylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovouskupinu, isobutylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovouskupinu, heptylovou skupinu, butenylovou skupinu, isobutenylovou skupinu, propenylovouskupinu, pentenylovou skupinu, hexenylovou skupinu apod.
Jako alkylenovou skupinu D je možno uvést přímé alkylenové skupiny s 1 až 5 uhlíkovýmiatomy nebo rozvětvené alkylenové skupiny se 2 až 5 uhlíkovými atomy. Příklady uvedenýchskupin jsou následující: metylenová skupina, etylenová skupina, 1,2-propylenová skupina,etyletylenová skupina, trimetylenová skupina, tetrametylenová skupina, pentametylenováskupina, 1-metyltetrametylenová skupina a 1-metyltrimetylenová skupina. 3
Funkčně obměněné hydroxyskupiny ve významu Y, W a R mohou být představovány acyloxy-skupinami se 2 až 10 uhlíkovými atomy, benzyloxyskupinou, tetrahydropyranyloxyskupinou,tetrahydrofuranyloxyskupinou, triemtylsilyloxyskupinou, tribenzylsilyloxyskupinou nebodimetyl-terč.butylsilyloxyskupinou.
Reakce sloučenin obecného vzorce II s organokovovými sloučeninami obecného vzorce IIIse provádí v inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako je například dietylethertetrahydrofuran, dioxan, toluen, výhodně tetrahydrofuran nebo dietylether. Reakce se provádípři teplotách v rozmezí -100 °C až 60 °C, výhodně v rozmezí -70 °C až 30 °C. Výroba sloučenin obecného vzorce III, potřebných pro uvedenou reakci, se provádínapříklad reakcí odpovídající halogenové sloučeniny známým způsobem s alkalickým kovemnebo s kovy alkalických zemin, například hořčíkem.
Oxidace 1-hydroxylové skupiny se provádí pro odborníky známými metodami. Jako oxidačníčinidlo může například sloužit pyridiniumdichromát (Tetrahedron Letters, 1979, 399) , Jonesovoreagenz (J. Chem. Soc. 1953, 2 555) nebo kyslíkem na platině (Adv. in. Carbohydrate Chem. 17, 169 /1962/) nebo Collinsovou oxidací. Oxidace pyridiniumchromátem se provádí při teplotěv rozmezí 0 až 100 °C, výhodně 20 až 40 °C v rozpouštědle inertním vůči uvedenému oxidačnímučinidlu, jako je například dimetylformamid.
Oxidace Jonesovým činidlem se provádí při teplotě v rozmezí -40 až 40 °C, výhodněv rozmezí 0 až 30 °C, v acetonu jako rozpouštědle.
Oxidace kyslíkem na platině se provádí při teplotě v rozmezí 0 až 60 °C, výhodněv rožmeaí 20 až 40 °C, v rozpouštědle inertním vůči oxidačnímu činidlu, jako je napříkladetylester kyseliny octové.
Funkční obměna volných hydroxylových skupin se provádí pro odborníky známými metodami.Pro zavedení etherových skupin se použije reakce například s dihydropyranem v metylenchloridunebo chloroformu za použití kyselých kondenzačních činidel, jako je například kyselinap-toluensulfonová. Dihydropyran se používá v přebytku, výhodně ve čtyř až desetinásobnémmnožství teoretické potřeby. Reakce se při teplotě v rozmezí 0 až 30 °C ukončí po 15 až30 minutách.
I
Zavádění acylových ochranných skupin se provádí tak, že se sloučenina obecnéhá vzorceI o sobě známým způsobem nechá reagovat s derivátem karboxylové kyseliny, jako je napříkladchlorid nebo anhydrid. 252481
Uvolnění funkčně obměněných hydroxylových skupin pro získání sloučeniny obecnéhovzorce I se provádí o sobě známými metodami. Například se odštěpení etherových ochrannýchskupin provádí ve vodném roztoku organické kyseliny, jako je například kyselina octová,kyselina propionová a podobně, nebo ve vodných roztocích anorganických kyselin, jako jenapříklad kyselina chlorovodíková. Pro zlepšení rozpustnosti se účelně přidává s vodoumísitelné inertní organické rozpouštědlo. Vhodná organická rozpouštědla jsou napříkladalkoholy/ jako je metylalkohol a etylalkohol, a ethery, jako' je-dimethoxyethan, dioxana tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran je pro použití nejvýhodnější. Odštěpování se výhodněprovádí při teplotě v rozmezí 20 až 80 °C.
Odštěpení silyletherových ochranných skupin se provádí například tetrabutylamonium-fluoridem. jako rozpouštědlo jsou vhodné například tetrahydrofuran, dietylether, dioxan,metylenchlorid a podobně. Odštěpování se výhodně provádí pří teplotě v rozmezí 0 až 80 °C.
Zmýdelnění acylových skupin se provádí například uhličitany alkalických kovů nebokovů alkalických zemin, nebo hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin v alkoholunebo ve vodném roztoku alkoholu. Jako alkoholy přicházejí v úvahu alifatické alkoholy,jako je například metylalkohol, etylalkohol, butylalkohol a podobně, výhodně metylalkohol.Jako hydroxidy a uhličitany alkalických kovů přicházejí v úvahu soli draselné a sodné,výhodné jsou však draselné. Jako uhličitany a hydroxidy kovů alkalických zemin jaou napříkladvhodné uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý a uhličitan barnatý. Reakce se provádí přiteplotě v rozmezí -10 až 70 °C, výhodně při teplotě 25 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II, sloužící jako výchozí materiál, se mohou napříkladvyrobit tak, že se po předchozím chránění volných hydroxylových skupin metylester obecnéhovzorce IV CH9COOCHo I 2 x
I ch2
CH
(IV),
A-W-D-E-R2 R3 ve kterém mají 2 3
X, A, w, D, E, R a R výše uvedený význam, nechá reagovat s lithiumaluminiumhydridemv dietyletheru a/nebo tetrahydrofuranu podle DE-OS č. 3 121 155, přičemž se redukuje naprimární alkohol obecného vzorce V ch2ch2oh
X
I CH,
I
CH A-W-D-E-R2 R3 ve kterém mají substituenty výše uvedený význam, a potom se Collinsovým činidlem nebopyridindichromátem, popřípadě pyridiniumchlorochromátem oxidují. 5 252481
Další možnost pro získání sloučenin obecného vzorce II spočívá v selektivní redukciesteru obecného vzorce IV diisobutylaluminiumhydridem za nízkých teplot, výhodně při teplotě-70 °C, v inertním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako je například toluen, tetrahydro-furan nebo metylenchlorid.
Metylestery obecného vzorce IV se mohou vyrobit, pokud ještě nejsou známé, z volnýchkarboxylových kyselin, které jsou popsány například v DE-OS č. 2 845 770, 3 048 906, 3 204 443, 3 209 702, 3 306 123 nebo 3 306 125, nebo analogickým upůsobem, esterifikacídiazomethanem při teplotě 0 °C v metylenchloridu jako rozpouštědle. Popřípadě potřebné 3 chránění hydroxylových skupin substituentů R a W se provede například etherifikaci dihydro-pyranem nebo silylací.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I působí cytoprotektivně.
Jsou profylakticky a terapeuticky vhodné pro zpracování poškození buněk. Z uvedených důvodůpředstavují nové karbocyklinové deriváty obecného vzorce I cenné farmaceutické účinnélátky. Kromě toho vykazují ve srovnání s odpovídajícími přírodními prostaglandiny vyššíspecifitu a delší dobu účinku. Ve srovnání s PG I2 se vyznačují také vyšší stabilitou.
Vyšší specifita účinku nových karbacyklinů se ukazuje při zkoumání na orgánech s hladkýmsvalstvem, jako například na tlustém střevě morčat nebo na izolované průdušnici králíků,kde byla pozorována podstatně nižší stimulace, než při aplikaci přírodních prostaglandinů.
Nová analoga karbacyklinů vykazují některé vlastnosti typické pro prostacykliny,jako je například myokardiální cytoprotekce, bez toho, že by zároveň poklesl stahový objema koronární prokrvení, a gastrointestinální cytoprotekce. Jsou vhodné k ošetření poruchčinnosti srdce, pro profylaxi a terapii ischemického ataku ZNS-systérau, cytoprotekci sliz-nice žaludku a střeva, cytoprotekci v játrech, ledvinách a v pankreasu.
Karbacykliny podle předloženého vynálezu se mohou také používat v kombinaci napříklads beta-blokujícími látkami, diuretiky, inhibitory fosfodiesterázy, antagonisty vápníku,nesteroidálními protizánětlivými látkami, látkami potlačujícími leukotrienovou syntézu,antagonisty leukotrienu, látkami potlačujícími syntézu thromboxanu nebo antagonisty throm-boxanu. Při aplikaci na lidské pacienty činí dávka sloučeniny podle vynálezu 1 až 1 500 /jg/kg.Jednotná dávka pro farmaceuticky přijatelný nosič činí 0,01 až 100 mg.
Pro parenterální aplikaci se používají sterilní, injikovatelné, vodné nebo olejové t roztoky. Pro orální aplikaci jsou vhodné například tablety, dražé nebo kapsle.
Vynález se týká také farmaceutických přípravků na bázi sloučenin obecného vzorceI ve směsi s běžnými pomocnými látkami a nosiči. Účinné látky podle vynálezu slouží vespojení s v galenice běžnými a známými pomocnými látkami například pro výrobu cytoprotektiv. Příklad 1 (5E)-(16RS)-2-deskarboxy-2-(1-hydroxyetyl)-16-metyl-18,18,19,19-tetradehydro-óa-karba--prostaglandin-I2 K roztoku 513 mg (5E)-(16RS)-2-deskarboxy-2-formyl-16-metyl-18,18,19,19-tetradehydro--óa-karba-prostaglandin-I^-H/15-bis-(tetradehydropyranyletheru) ve 13 ml dietyletheru a13 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -70 °C smísí s 25 ml 1,6 molárního roztoku metyllithiaa reakční směs se potom míchá po dobu 4 hodin při teplotě 0 °C. Potom se reakční roztokvlije do nasyceného roztoku chloridu amonného, extrahuje se dietyletherem, organická fázese promyje vodou do neutrální reakce, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a ve vakuuse odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu směsi dietyletheru a hexanu 1:1. Uvedenýmpostupem se získá 428 mg (5E)-(16RS)-2-deskarboxy-2-(l-hydroxyetyl)-16-metyl-18,18,19,19--tetradehydro-6a-karba-prostaglandin-l2~ll/15-bis-(tetrahydropyranyletheru) ve formě bez-barvé olejovité kapaliny. 252481 6 IC (CHC.i 3) : 3 600 , 3 450, 2 935, 2 860, 1 602 , 1 452, 971 cm'1.
Pro odštěpení ochranných skupin se míchá 428 mg výše popsaným způsobem získaného alkoholupo dobu 16 hodin při teplotě 25 °C se 38 ml směsi etylesteru kyseliny octové, vody atetrahydrofuranu (65:35:10). Za přídavku toluenu se rozpouštědlo odpaří a zbytek se chromato-grafuje na silikagelu za použiti etylesteru kyseliny octové. Při tom se získá 295 mg v nad-pise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny. IC: 3 600, 3 400 (široký), 2 925, 2 860, 1 602, 1 450, 970 cm'1. Výchozí sloučenina pro výrobu uvedené finální sloučeniny se vyrobí následujícím způsobem: la) (5E)-(16RS)-2-deskarboxy-2-formyl-l6-metyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prosta-glandin-l^-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) K roztoku 2 g (5E)-(16RS)-16-metyl-18,18,19,19-tetrahydro-6a-karba-prostaglandinu-l2ve 150 ml metylenchloridu se přikapává při teplotě 0 °C etherický roztok diazometanu aždo trvalého zežloutnutí roztoku. Potom se reakční směs míchá ještě po dobu 5 minut a vevakuu se odpaří. Takto získaný metylester se rozpustí v 50 ml metylenchloridu, roztokse ochladí na teplotu 0 °C, přidá se 1,8 g dihydropyranu a 20 mg kyseliny p-toluensulfonovea reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Potom se roztok zředí dietyletherem,vytřepe se zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou se promyje do neutrálníreakce, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Zbytek se chromatografujena silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru 1:1 a získá se 2,25 g 11,15-bis-tetra-hydropyranyl-etheru. Pro redukci se rozpustí 2,25 g výše uvedeným způsobem získaného tetra-hydropyranyletheru ve 130 ml toluenu a při teplotě -70 °C se přikapává asi 1,2 molární roztokdiisobutylaluminiumhydridu v toluenu, načež se reakční směs míchá po dobu 30 minut při teplotě-70 °C. Potom se k reakčnímu roztoku přidá po sobě 5 ml isopropylalkoholu a 2,5 ml vody a mícháse po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C, směs se přefiltruje a ve vakuu se odpaří, zbytek se chro-matografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru (3:2). Uvedeným způsobem sezíská 1,85 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny. IČ: 2 940, 2 850, 2 720, 1 720, 1 600, 1 450, 971 cm'1. Příklad 2 (5E)-(16RS)-2-acetyl-2-deskarboxy-16-metyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba--prostaglandin-I2
Roztok 244 mg (5E)-(16RS)-2-deskarboxy-2-(l-hydroxyetyl)-16-metyl-18,18,19,19--tetradehydro-6a-karba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranyletheru) (podle příkladu 1) V 7 ml metylenchloridu se přidá při teplotě 0 °C k roztoku 1 g Collinsova činidla (komplexchrómové a pyridinu) ve 14 ml metylenchloridu a reakční směs se míchá po dobu 15 minutpři teplotě 0 °C. Potom se smísí s dietyletherem, přefiltruje se, filtrát se postupněpromyje vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 10% kyselinou sírovou a opět vodou,načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří.
Pro odštěpení ochranných skupin se míchá zbytek po odpaření po dobu 16 hodin přiteplotě 25 °C se 24 ml směsi kyseliny octové, vody a tetrahydrofuranu (65:35:10). Směsse ve vakuu odpaří za přídavku toluenu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použitíetylesteru kyseliny octové, přičemž se získá 125 mg v názvu uvedené sloučeniny ve forměbezbarvě olejovité kapaliny. IČ: 3 600, 3 340 (široký), 2 930, 1 710, 1 603, 1 450, 1 430, 1 360, 970 cm'1. 7 252481 Příklad 3 (5E)-(16RS)-2-deskarboxy-l6,20-dimety1-2-(1-hydroxyetyl)-18,18,19,19-tetradehydro-6a--karba-prostaglandin-I2
Analogicky jako v příkladě 1 se získá z 590 mg (5E)-(16RS)-2-deskarboxy-16,20-dimetyl--2-formy1-18,18,19,i9-tetradehydro-6a-prostaglandin-I2-l1,15-bis-(tetrahydropyranyletheru)440 mg (5E)-(16RS)-2-deskarboxy-l6,20-dimetyl-2-(1-hydroxyetyl)-18,18,19,19-tetradehydro--6a-karba-prostaglandin-I2_ll,15-bis-(tetrahydropyranyletheru ve formě bezbarvé olejovité .kapaliny. IČ: 3 600, 3 440, 2 935, 2 860, 1 602, 1 453, 970 cm’1.
Po odštěpení ochranných skupin postupem podle příkladu 1 se získá 310 mg v názvuuvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny. IC; 3 600, 3 410 (široký), 2 927, 2 861, 1 602, 1 451, 971 cm'1. Výchozí materiál pro přípravu v názvu uvedené sloučeniny se vyrobí následujícím způso-bem: 3a) (5E)-(16RS)-2-deskarboxy-l6,20-dimetyl-2-formyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba--prostaglandin-I2“ll,15-bis-(tetrahydropyranylether)
Analogicky jako v příkladě la) se získá ze 2,5 g (5E) - (16RS)-16,20-dimetyl-18,18-, 19,19-tetradehydro-6a-karba-protaglandinu-I2 2,1 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvéolejovité kapaliny. IČ: 2 940, 2 852, 2 721, 1 720, 1 602, 1 450, 972 cm"1. Příklad 4 (5E)-(16RS)-2-acetyl-2-deskarboxy-l6,20-dimetyl-l8,18,19,19-tetradehydro-6a-karba--prostaglandin-I2
Analagicky jako v příkladě 2 se získá ze 320 mg (5E)-(16RS)-2-deskarboxy-l6,20-dimetyl--2-(1-hydroxyetyl)-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandin-I2-l1,15-bis-(tetrahydro-pyranyletheru) 180 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny. IČ: 3 610, 3 330 (široký), 2 930, 1 710, 1 602, 1 450, 1 430, 971 cm'1. Příklad 5 (5E)-2-deskarboxy-l6,16-dimetyl-2-(1-hydroxyetyl)-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba--prostaglandin-I2
Analogicky jako v příkladě 1 se ze 620 mg (5E)-2-deskarboxy-16,16-dimetyl-2-formyl--18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandin-I2"l1,15-bis~(tetrahydropyranyletheru)získá 465 mg (5E)-2-deskarboxy-16,16-dimetyl-2-(l-hydroxyetyl)-18,18,19,19-tetrahydro-6a-karba-prostaglandin-I2-l1,15-bis-(tetrahydropyranyletheru) ve formě bezbarvé olejovitékapaliny. IČ: 3 600, 3 430, 2 935, 2 860, 1 601, 1 453, 972 cm'1.
Po odštěpení ochranných skupin analogicky jako v příkladě 1 se získá 340 mg v názvu 252481 8 uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny. IČ: 3 600, 3 400 (široký), 2 930, 2 860, 1 601, 1 453, 972 cm“1. Výchozí materiál pro přípravu v názvu uvedené sloučeniny se vyrobí následujícím způsobem: 5a) (5E)-2-deskarboxy-16,16-dimetyl-2-formyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandin, 15-bis- (tetrahydropyranylether)
Analogicky jako v příkladě la) se z 2,3 g (5E)-16,16-dimetyl~18,18,19,19-tetradehydro--6a-karba-prostaglandin-I2 získá 1,9 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovitékapaliny. IC: 2 940, 2 860, 2 720, 1 718, 1 601, 1 450, 971 cm“1. Přiklad 6 (5E) -2-acetyl-2-deskarboxy-16,16-dimetyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba~prostaglandin-l2
Analogicky jako v příkladě 2 se ze 250 mg (5E)-2-deskarboxy-16,16-dimetyl-2-(1--hydroxyetyl)-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandín-I2-l1,15-bis-(tetrahydro-pyranyletheru) získá 125 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny. IČ: 3 600, 3 320 (široký), 2 932, 1 710, 1 601, 1 450, 970 cm“1. Příklad 7 (5E)-2-deskarboxy-2-(1-hydroxyetyl)-16,16,20-trimetyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba--prostaglindin-I2
Analogicky jako v příkladě 1 se získá z 580 mg (5E)-2-deskarboxy-2-fomryl-16,16,20--trimetyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandin-l2~ll,15-bis-(tetrahydropyranyl-etheru) 240 mg (5E)-2-deskarboxy-2-(1-hydroxyetyl)-16,16,20-trimetyl-i8,18,19,19-tetradehydro--6a-karba-prostaglandin-l2-H,15-bis-(tetrahydropyranyletheru) ve formě bezbarvé olejovitékapaliny. IČ: 3 600, 3 420, 2 936, 2 862, 1 602 , 973 cm“1.
Po odštěpení ochranných skupin analogicky jako v příkladě 1 se získá 290 mg v názvuuvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny. IČ: 3 600, 3 420 (široký), 2 930, 2 860, 1 602, 1 452, 971 cm“1. Výchozí materiál pro výrobu v názvu uvedené sloučeniny se vyrobí následujícím způsobem: 7a) (5E)-2-deskarboxy-2-formyl-16,16,20-trimetyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba--prostaglandin-^-ll, 15-bis- (tetrahydropyranylether)
Analogicky jako je uvedeno v příkladě la) se získá z 1,9 g (5E)-16,16,20-trimetyl--18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandinu-l2 1,54 g v názvu uvedené sloučeniny veformě bezbarvé olejovité kapaliny. IČ: 2 942, 2 861, 2 721, 1 718, 1 602, 1 452, 970 cm“1. 252481 I, 9 252481 Příklad 8 (5E)-2-acetyl-2-deskarboxy-16,16,20-trimetyl-18,18,19,19“tetradehydro-6a-karba--prostaglandin-I^
Analogicky jako v příkladě 2 se získá ze 230 mg (5E)-2-deskarboxy-2-(1-hydroxyetyl)--16,16,20-trimetyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandin-l2~ll,15-bis-(tetrahydro-pyranyletheru) 110 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny. IC: 3 600, 3 310 (široký), 2 930, 1 710, 1 602, 1 451, 971 cm'1. Příklad 9 (5E)-(16RS)-2-deskarboxy-2-(1-hydroxyetyl)-16-metyl-6a-karba-prostaglandin-l2
Analogicky jako v příkladě 1 se získá z 0,9 g (5E)-(16RS)-2-deskarboxy-2-formyl-16--metyl-6a-karba-prostaglandin-l2~llt15-bis-(tetrahydropyranyletheru) 0,7 g (5E)-(16RS)-2--deskarboxy-2-(1-hydroxyetyl)-16-metyl-6a-karba-prostaglandin-I2”l1,15-bis-(tetrahydro-pyranyletheru) ve formě bezbarvé olejovité kapaliny. IČ: 3 605, 3 400 (široký), 2 935, 2 860, 1 600, 972 cm'1.
Po odštěpení ochranných skupin postupem podle přikladu 1 se získá 0,4 g v názvu uvedenésloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny. Výchozí materiál pro přípravu v nadpise uvedené sloučeniny se vyrobí následujícímzpůsobem: 9a) (5E)-(16RS)-2-deskarboxy-2-formyl-16-metyl-6a-karbaprostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether)
Analogicky jako v příkladě la) se získá z 3,9 g (5E)-(16RS)-16-metyl-6a-karba-prostaglandinu-Ij 3,1 g v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě olejovité kapaliny. IČ: 2 940, 2 860, 1 718, 1 600, 1 451, 972 cm”1. Příklad 10 (5E)-(16RS)-2-acety1-2-deskarboxy-16-metyl-6a-karba-prostaglandin-I2
Analogicky jako v příkladě 2 se získá ze 400 mg (5E)-(16RS)-2-deskarboxy-2-(1-hydroxy-etyl) -16-metyl-6a-karba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranyletheru) 230 mg v nadpiseuvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny. IČ: 3 610, 3 300 (široký), 2 932, 1 710, 1 601, 1 450, 970 cm“1. Příklad 11 (5E,-2-deskarboxy-16,16-dimetyl-2-(1-hydroxyetyl)-6a-karba-prostaglandin-I2
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se získá z 0,5 g (5E)-2-deskarboxy-16,16--dimetyl-2-formyl-6a-karba-prostaglandin-X2-l1,15-bis-(tetrahydropyranyletheru) 0,38 g(5E)-2-deskarboxy-16,16-dimetyl-2-(1-hydroxyetyl)-6a-karba-prostaglandin-I2-ll,15-bis--(tetrahydropyranyletheru) ve formě bezbarvé olejovité kapaliny. 252481 10 IČ: 3 600, 3 410 (široký), 2 936, 2 862, 1 602, 971 cm" .
Po odštěpení ochranných skupin postupem popsaným v příkladě 1 se získá 0,22 g v názvuuvedené sloučeniny ve íorme bezbarvé olejovité kapaliny. IČ: 3 600, 3 410 (široký), 2 935, 2 860, 1 602, 971 cm"1. Výchozí materiál pro přípravu výše uvedené sloučeniny se vyrobí následujícím způsobem: 11a) (5E) -2-deskarboxy-l6, lfi-dimetyl^-formyl-fia-karba-prostaglandin-^-H 115-bis- (tetrahydropyranylether)
Analogicky jako je popsáno v příkladě la) se získá ze 2,2 g (5E)-16,16-dimetyl-6a--karba-prostaglandinu-l2 1/9 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovitékapaliny. IČ: 2 942, 2 861. 1 719, 1 602, 1 450, 971 cm"1. Přiklad 12 (5E)-2-acetyl-2-deskarboxy-16,16-dimetyl-6a-karba-prostaglandin-l2
Analogicky jako je popsáno v příkladě 2 se získá z 0,18 g (5E)-2-deskarboxy-l6,16--dimetyl-2-(1-hydroxyetyl)-6a-karba-prostaglandin-l2~H,15-bis-(tetrahydropyranyletheru) 0,1 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny. IČ: 3 600, 3 310 (široký), 2 933, 1 712, 1 602, 1 451, 972 cm"1. Příklad 13 (5E)-(16RS)-2-deskarboxy-l3,14-didehydro-16,20-dimetyl-2-(1-hydroxyetyl)-18,18,19,19--tetradehydro-6a-karba*prostaglandin-l2
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1, získá se ze 410 mg (5E)-(16RS)-2-deskarboxy--13,14-didehydro-16,20-dimetyl-2-formyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandin--Ij-ll,15-bis-(tetrahydropyranyletheru) 340 mg (5E)-(16RS)-2-deskarboxy-l3,14-didehydro--16,20-dimetyl-2-(1-hydroxyetyl)-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandin-I2-l1,15--bis-(tetrahydropyranyletheru) ve formě bezbarvé olejovité kapaliny. IČ: 3 600, 3 420, 2 936, 2 860, 2 224 cm"1.
Po odštěpení ochranných sk n postupem popsaným v příkladě 1 se získá 270 mg v nadpiseuvedené sloučeniny ve fromě bezí 'rvé olejovité kapaliny. IČ: 3 605, 3 400 (široký), 2 930, 2 860, 2 224 cm"1. Výchoz! materiál pro přípravu výše uvedené sloučeniny se vyrobí následujícím způsobem: 13a) (5E)-(16RS)-2-deskarboxy-l3,14-didehydro-16,20-dimetyl-2-formy1-18,18,19,19-tetradehydro--6a-karba-prostaglandin-l2-l1,15-bis-(tetrahydropyranylether)
Analogicky jako je popsáno v příkladě la) se získá z 1,1 g (5E)-(16RS)-13,14-didehydro--16,20-dimetyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandin-I2 0,8 g v názvu uvedené 11 252481 sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny. IČ: 2 940, 2 852, 2 722, 2 224, 1 720 cm“1. Příklad 14 (5E) -(16RS)-2-acetyl-2-deskarboxy-13,14-didehydro-l6,20-dimetyl-18,18,19,19-tetradehydro-óa-karba-prostaglandin-I^
Analogickým způsobem jako je popsáno v příkladě 2, získá se ze 300 g (5E)-(16RS)-2--deskarboxy-l3,14-didehydro-l6,20-dimetyl-2-(1-hydroxyetyl)-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandin-^-ll, 15-bis-(tetrahydropyranyletheru) 175 g v nadpise uvedené sloučeninyve formě bezbarvé olejovité kapaliny. IČ: 3 600, 3 320 (široký), 2 930, 2 224, 1 710 cm-1. Příklad 15 (5E)-(16RS)-2-deskarboxy-13,14-didehydro-16,20-dimetyl-2-(1-hydroxyetyl)-3-oxa-l8,18, 19,19-tetradehydro-6a~karba-prostaglandin-l2
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1, získá se ze 360 mg (5E)-(16RS)-2-deskarboxy--13 ,14-didehydro-l6,20-dimetyl-2-formyl-3-oxa-18,18,19,19-tet radel··,dro-6a-karba-prostaglandin--I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranyletheru) 270 mg (5E)-(16RS)-2-deskarboxy-13,14-didehydro-16,20-dimetyl-2-(1-hydroxyetyl)-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandin-l2~llr15-bis-(tetrahydropyranyletheru) ve formě bezbarvé olejovité kapaliny. IČ: 3 610, 3 300 (široký), 2 932, 2 222 cm-1.
Po odštěpení ochranných skupin postupem popsaným v příkladě 1 se získá 180 mg v názvuuvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny. IČ: 3 600, 3 300 (široký), 2 932, 2 863, 2 222 cm”1. Výchozí materiál pro přípravu výše uvedené sloučeniny se vyrobí následujícím způsobem: 15a) (5E)-(16RS)-2-deskarboxy-l3,14-didehydro-l6,20-dimetyl-2™formyl-3-oxa-18,18,19,19--tetradehydro-6a-karba-prostaglandin-l2_ll>15-bis-(tetrahydropyranylether)
Analogickým způsobem jako je popsáno v příkladě la), získá se z 0,8 g (5E)-(16S)-13,14-didehydro-l6,20-dimetyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandinu-l20,6 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny. IČ: 2 937, 2 853, 2 727, 2 222, 1 719 cm'1. Příklad 16 (5E)-(16S)-2-acetyl-2-deskarboxy-l3,14-didehydro-l6,20-dimetyl-3-oxa-18,18,19,19--tetradehydro-6a-karba-prostaglandin-I2
Analogicky jako je popsáno v příkladě 2, získá se ze 180 mg (5E)-(16S)-2-deskarboxy--13,14-didehydro-l6,20-dimetyl-2-(1-hydroxyetyl)-3-oxa-l8,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandin-^-l 1 f 15-bis-(tetrahydropyranyletheru) 85 mg v názvu uvedené sloučeniny veformě bezbarvé olejovité kapaliny.
I 252481 12 IČ: i 60',, ; j20 (široký), 2 932, 2 222, 1 713 cm-1. IJ ř ΐ k ’ ,i cl 1 7 ( 51*3 - (1 6RS1 -?-dcsk<irboxy-2- { i-hydroxypenty1) -16-metyl-18., 18,19,19-tetradehydro-6a-karba--prostaglandin-I^
Do roztoku 450 mg (5E)-(16RS)-2-deskarboxy-2-formyl-16-metyl-18,18,19,19-tetradehydro--óa-karba-prostaglandin-l^-ll,15-bis-(tetrahydropyranyletheru) v 10 ml dietyletheru a10 ml tetrahydrofuranu se přidá při teplotě -70 °C 2,2 ml 1,6 molárního roztoku butyllithiav hexanu a reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 0 °C. Potom se reakční roztokvlije do nasyceného roztoku chloridu amonného, extrahuje se dietyletherem, organická fázese promyje vodou do neutrální reakce, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a ve vakuuse odpaří.
Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a dietyletheru (6:4).Uvedeným postupem se získá 312 mg (5E)-(16RS)-2-deskarboxy-2-(1-hydroxypentyl)-16-metyl--18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandin-l2_l1,15-bis-(tetrahydropyranyletheru) veformě bezbarvé olejovité kapaliny. IČ: 3 610 , 3 450 (široký), 2 940, 2 860, 1 602, 1 452 , 972 cai"1.
Pro odštěpení ochranných skupin se míchá 312 mg výše uvedeným způsobem připravenéhoalkoholu po dobu 16 hodin při teplotě 25 °C s 28 ml směsi kyseliny octové, vody a tetrahydro-furanu (65:35:10). Potom se tato směs odpaří ve vakuu za přídavku toluenu a zbytek sechromatografuje na silikagelu za použití etylesteru kyseliny octové. 2íská se takto 190 mgv názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny. IČ: 3 600, 3 400 (široký), 2 935, 2 860, 1 601, 972 cm"1. Příklad 18 (5E)-(16RS)-2-deskarboxy-16-metyl-2-valeryl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-.-prostaglandin-l2 roztoku 1 g Collinsova činidla (komplex kyseliny chromové a pyridinu) ve 14 metylen-chlvnir. . ~ nřidá při teplotě 0 °C roztok 235 mg (5E)-(16RS)-2-deskarboxy-2-(1-hydroxypentyl)-16-metyl-lh, 5,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranyl-etheru) (z při c.hidu 17) a reakční směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě 0°C. Potomse reakční roztok smísí s dietyletherem, přefiltruje se, filtrát se postupně vytřepe vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 10% kyselinou sírovou a vodou, vysuší se bezvodýmsíranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Pro odštěpení ochranných skupin se míchá zbytekpo odpaření po dobu 16 hodin při teplotě 25 °C s 20 ml směsi kyseliny octové, vody atetrahydrofuranu (65:35:10). Po odpaření ve vakuu za.přídavku toluenu a chromatografovánína silikagelu za použití etylesteru kyseliny octové se získá 110 mg v nadpise uvedenésloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny. IČ: 3 600, 2 940, 2 870, 1 710, 970 cm b
Claims (1)
13 252481 PŘEDMĚT VYNÁLEZU Způsob výroby nových karbacyklinů obecného vzorce I CHo—Y— R1I X CH,I zCH
A-W-D-E- Ř3 ve kterém značí r! alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, Y ketoskupinu nebo volnou nebo funkčně obměněnou hydroxymetylenovou skupinu, přičemžfunkčeně obměněnou hydroxyskupinu představuje aceloxyskupina se 2 až 20 uhlíkovými atomy,benzoyloxyskupina, tetrahydropyranyloxyskupina, tetrahydrofuranyloxyskupina, trimetylsilyl-oxyskupina nebo dimetyl-terc.-butylsilyloxyskupina, X metylenovou skupinu nebo kyslíkový atom, A skupinu trans-CH=CH- nebo Skupinu -C=C- , W volnou nebo funkčně obměněnou hydroxymetylenovou skupinu nebo volnou nebo funkčněobměněnou skupinu CH- - C - OH , I kde hydroxylová skupina může být v poloze alfa nebo beta, přičemž funkčně obměněnou hydroxy-skupinu představuje acyloxyskupina se 2 až 20 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupina, tetrahydro-pyranyloxyskupina, tetrahydrofuranyloxyskupina, trimetylsilyloxyskupina nebo dimetyl-terc.--butylsilyloxyskupina, D alkylenovou skupinu přímo s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo rozvětvenou se 2 až 5uhlíkovými atomy, E přímou vazbu nebo skupinu -C=C-, 2 R alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy a volnou nebo funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu, přičemž funkčně obměněnou hydroxyskupinu představuje acyloxyskupina se 2 až 20 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupina,tetrahydropyranyloxyskupina, tetrahydrofuranyloxyskupina, trimetylsilyloxyskupina nebodimetyl-terc.-butylsilyloxyskupina, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II CHy-C,I ZX t CH? I 2CH (IX) ,
A-W-D-E- Ř3 2 ve kterém mají R , R-1, X, A, W, D a E výše uvedený význam a volná hydroxylová skupinaje popřípadě intermediárně chráněna, nechá reagovat s organikovovou sloučeninu obecnéhovzorce III
252481 14 Me - R1 ve kterém má výše uvedený význam a Me značí atom alkalického kovu, a potom1-hydroxyskupina oxiduje a/nebo se uvolní chráněné hydroxylové skupiny a/nebohydroxylové skupiny esterifikují nebo etherifikují ve výše uvedeném významu. (III), se popřípaděse volné
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843405181 DE3405181A1 (de) | 1984-02-10 | 1984-02-10 | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS95185A2 CS95185A2 (en) | 1987-01-15 |
| CS252481B2 true CS252481B2 (en) | 1987-09-17 |
Family
ID=6227657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS85951A CS252481B2 (en) | 1984-02-10 | 1985-02-11 | Method of new carbacyclines production |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4721729A (cs) |
| EP (1) | EP0153274B1 (cs) |
| JP (1) | JPS60188336A (cs) |
| AT (1) | ATE52770T1 (cs) |
| AU (1) | AU567205B2 (cs) |
| CS (1) | CS252481B2 (cs) |
| DD (1) | DD233997A5 (cs) |
| DE (2) | DE3405181A1 (cs) |
| DK (1) | DK56285A (cs) |
| ES (1) | ES8601835A1 (cs) |
| FI (1) | FI850519A7 (cs) |
| GR (1) | GR850351B (cs) |
| HU (1) | HU192316B (cs) |
| IE (1) | IE850305L (cs) |
| IL (1) | IL74280A0 (cs) |
| NO (1) | NO160846C (cs) |
| NZ (1) | NZ211048A (cs) |
| PH (1) | PH23082A (cs) |
| ZA (1) | ZA85985B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3608088C2 (de) * | 1986-03-07 | 1995-11-16 | Schering Ag | Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten |
| DE3638761A1 (de) * | 1986-11-13 | 1988-05-26 | Schering Ag | Verbesserte ketoreduktion von carbacyclinzwischenprodukten |
| SI0975347T1 (sl) * | 1997-02-28 | 2008-08-31 | Nycomed Gmbh | Sinergistična kombinacija PDE inhibitorjev in agonistov adenilat ciklaze oziroma agonistov gvanil ciklize |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7605381A (nl) * | 1975-05-26 | 1976-11-30 | Schering Ag | Werkwijze voor het bereiden van prostaanderi- vaten en werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met prostaglandinewerking. |
| GB2038333B (en) * | 1978-01-26 | 1982-10-06 | Erba Farmitalia | 12 -formyl- (20 12)octanor-9-deoxy-9 -methylene pgi derivatives |
| US4123463A (en) * | 1978-03-21 | 1978-10-31 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-alkylketone prostaglandins |
| DE3121155A1 (de) * | 1981-05-22 | 1982-12-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3225287A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3226550A1 (de) * | 1982-07-13 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1984
- 1984-02-10 DE DE19843405181 patent/DE3405181A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-02-05 NZ NZ211048A patent/NZ211048A/xx unknown
- 1985-02-06 DD DD85273085A patent/DD233997A5/de unknown
- 1985-02-07 EP EP85730022A patent/EP0153274B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-07 DE DE8585730022T patent/DE3577702D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-07 DK DK56285A patent/DK56285A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-02-07 AT AT85730022T patent/ATE52770T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-07 FI FI850519A patent/FI850519A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-02-08 GR GR850351A patent/GR850351B/el unknown
- 1985-02-08 ZA ZA85985A patent/ZA85985B/xx unknown
- 1985-02-08 JP JP60022102A patent/JPS60188336A/ja active Pending
- 1985-02-08 US US06/702,092 patent/US4721729A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-02-08 IE IE850305A patent/IE850305L/xx unknown
- 1985-02-08 NO NO850486A patent/NO160846C/no unknown
- 1985-02-08 HU HU85497A patent/HU192316B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-02-08 ES ES540264A patent/ES8601835A1/es not_active Expired
- 1985-02-08 IL IL74280A patent/IL74280A0/xx unknown
- 1985-02-08 PH PH31831A patent/PH23082A/en unknown
- 1985-02-11 AU AU38614/85A patent/AU567205B2/en not_active Ceased
- 1985-02-11 CS CS85951A patent/CS252481B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI850519A0 (fi) | 1985-02-07 |
| GR850351B (cs) | 1985-06-05 |
| IL74280A0 (en) | 1985-05-31 |
| DD233997A5 (de) | 1986-03-19 |
| CS95185A2 (en) | 1987-01-15 |
| NO850486L (no) | 1985-08-12 |
| AU567205B2 (en) | 1987-11-12 |
| EP0153274B1 (de) | 1990-05-16 |
| US4721729A (en) | 1988-01-26 |
| ATE52770T1 (de) | 1990-06-15 |
| IE850305L (en) | 1985-08-10 |
| FI850519L (fi) | 1985-08-11 |
| AU3861485A (en) | 1985-08-15 |
| ZA85985B (en) | 1985-09-25 |
| EP0153274A1 (de) | 1985-08-28 |
| NO160846B (no) | 1989-02-27 |
| HUT36814A (en) | 1985-10-28 |
| FI850519A7 (fi) | 1985-08-11 |
| HU192316B (en) | 1987-05-28 |
| DE3577702D1 (de) | 1990-06-21 |
| DK56285A (da) | 1985-08-11 |
| ES540264A0 (es) | 1985-12-01 |
| NO160846C (no) | 1989-06-07 |
| ES8601835A1 (es) | 1985-12-01 |
| NZ211048A (en) | 1988-09-29 |
| PH23082A (en) | 1989-04-10 |
| JPS60188336A (ja) | 1985-09-25 |
| DK56285D0 (da) | 1985-02-07 |
| DE3405181A1 (de) | 1985-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4692464A (en) | Novel prostacyclin derivatives and a process for the preparation thereof | |
| NO155537B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye carbacycliner. | |
| JPH068280B2 (ja) | ９―ハロゲン―δ２―プロスタン誘導体及びその製法 | |
| EP0159784A1 (en) | Carbacyclin analogues | |
| EP0051284B1 (en) | Novel thiaprostaglandin e1 derivatives, process for production thereof, and pharmaceuticals containing these compounds | |
| IE57233B1 (en) | Novel carbacyclins,process for their manufacture and their use as medicaments | |
| US4552875A (en) | Novel carbacyclinamides, their preparation and use as medicinal agents | |
| HU187466B (en) | Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS252481B2 (en) | Method of new carbacyclines production | |
| JPH0446256B2 (cs) | ||
| US4618626A (en) | Novel carbacyclin esters, process for the preparation thereof, and their use as medicinal agents | |
| JPH0451537B2 (cs) | ||
| CA1215362A (en) | Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| US4532236A (en) | Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods | |
| CS226440B2 (en) | Method of preparing 7-oxoprostacycline derivatives | |
| NZ223858A (en) | 6-oxo-prostaglandin-e 1 -derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4827017A (en) | Novel carbacyclins, processes for their production and their use as medicinal agents | |
| US5104861A (en) | 7-oxoprostacyclin derivatives which are useful as pharmaceuticals | |
| HU207715B (en) | Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| JPH036147B2 (cs) | ||
| US5190973A (en) | 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals | |
| HU206317B (en) | Process for producing carbacyclines and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS236890B2 (en) | Processing of 5-fluorine -3-oxo-6-carbaprostaglandine i2 derivatives | |
| JPH0510330B2 (cs) | ||
| NO170850B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-oxoprostaglandinderivater |