NO160846B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacykliner. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacykliner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO160846B NO160846B NO850486A NO850486A NO160846B NO 160846 B NO160846 B NO 160846B NO 850486 A NO850486 A NO 850486A NO 850486 A NO850486 A NO 850486A NO 160846 B NO160846 B NO 160846B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- denotes
- carba
- prostaglandin
- descarboxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- -1 hydroxymethylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- BNWJOHGLIBDBOB-UHFFFAOYSA-N myristicin Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC2=C1OCO2 BNWJOHGLIBDBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOBBBBDJSWHMU-WMBBNPMCSA-N 16,16-dimethylprostaglandin E2 Chemical compound CCCCC(C)(C)[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O QAOBBBBDJSWHMU-WMBBNPMCSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- WHFKIZXBVFEJGA-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 WHFKIZXBVFEJGA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003174 prostaglandin I2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003198 secondary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
- Drawers Of Furniture (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive carbacyklinderivater.
Forløperen for carbacykliner, prostacyklin, ble, isolert i 1976, og i samme år ble dets struktur avklart, (Prostaglandins 12^, 915, 1976). Som prostaglandin-kortbetegn-else har betegnelsen PGI2 vært anvendt i lang tid for prostacyklin. Tilsvarende ble carbacyklin også angitt som 6a-carba-prostaglandin-I2.
Nomenklaturen for de nye forbindelser er basert på et forslag av Morton og Brokaw (J. Org. Chem. 44_, 2280 (1979)). Ved syntese av disse forbindelser dannes alltid to dobbelt-bindingsisomerer som karakteriseres ved tilføyelsen (5E) eller (5Z).
På grunn av deres biologiske og farmakologiske egenskaper er prostacyclin og dets analoger egnet for behandling og profylakse av tromboser, infarkt og andre hjerte-kretsløps-sykdommer. Hyppig er imidlertid virkningsvarigheten av disse forbindelser for kort for terapeutisk formål. Alle struktur-forandringer på kjente PGI2-derivater har således det mål å forlenge virkningsvarigheten, øke selektiviteten av virk-ningen og samtidig kunne nedsette virkningsdosen.
Det er nå funnet at ved å erstatte 1-carboxylgruppen i 6a-carbaprostaglandin-I2-derivatene med en substituert ketongruppe eller en tilsvarende sekundær alkoholgruppe kan det oppnås en større selektivitet, en bedre virksomhet og en lengre virkningsvarighet.
De nye forbindelser utviser de egenskaper som er typiske for carbacykliner og egner seg særlig for cytobeskyttelse av mage, hjerte, nyre, lever og pankreas.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive carbacykliner av generell formel I
hvori
betegner en alkylgruppe med 1-10 C-atomer,
Y betegner en ketogruppe eller en hydroxymethylengruppe, X betegner en -CH2~gruppe eller et oxygenatom,
A betegner en trans-CH=CH- eller -C=C-gruppe,
W betegner en hydroxymethylengruppe eller en
gruppe, hvori OH-gruppen kan stå i a- eller |3-stilling,
D betegner en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylengruppe med 1-6 C-atomer,
E betegner en direktebinding, en -C=C-gruppe eller en
-CR^=CR5-gruppe hvori R^ og R^ betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-5 C-atomer, og
R2 betegner en alkylgruppe med 1-6 C-atomer.
De nye forbindelser av formel I omfatter såvel (5E)- som (5Z)-isomerer. 5-stillingen er basert på carbacyklinnomen-klaturen (se ovenfor).
Som alkylgrupper R^ og R2 kommer rettkjedede og forgrenede alkylrester med 1-10, og 1-6 C-atomer, i betraktning. Eksempelvis kan nevnes methyl-, ethyl-, propyl-, butyl-, iso-butyl-, t-butyl-, pentyl-, hexyl-, heptyl-, octyl-.
Som alkenylgruppe D kommer rettkjedede eller forgrenede, mettede og umettede alkylenrester med 1-6 C-atomer i betraktning. Eksempelvis kan nevnes: methylen, ethylen, 1,2-pro-pylen, ethylethylen, trimethylen, tetramethylen, pentamethylen.
Alkylgruppene og R,, er rettekjedede eller forgrenede, mettede alkylgrupper med 1-5 C-atomer slik som de som tid-ligere er angitt for R^ og R,,.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse av generell formel II
hvori
R2, X, A, W, D og E har de ovenfor angitte betydninger, og R^ er OH, og hvor frie hydroxygrupper i W og R^ eventuelt intermediært er beskyttet, omsettes med metallorganiske forbindelser av formel III
hvori
R^ har den ovenfor angitte betydning, og Me betegner et alkalimetall eller magnesiumhalogenidrest når det gjelder et Grignard-reagens, og eventuelt deretter at 1-hydroxygruppen oxyderes og/eller at beskyttede hydroxygrupper frigis og/eller at frie hydroxygrupper forestres eller forethres.
Omsetningen av forbindelsene av formel II med den metallorganiske forbindelse av formel III skjer i et inert
løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding, slik som f.eks. diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, fortrinnsvis tetrahydrofuran eller diethylether. Reaksjonen utføres ved temperaturer mellom -100 og 60°C, fortrinnsvis ved -70 til
30°C,
Fremstilling av de nødvendige forbindelser av formel III skjer eksempelvis ved omsetning av den tilsvarende halogen-forbindelse med et alkali- eller jordalkalimetall (f.eks. magnesium) etter kjente metoder.
Oxydasjonen av 1-hydroxygruppen utføres etter kjente metoder innen faget. Som oxydasjonsmiddel kan eksempelvis nevnes: pyridiniumdikromat (Tetrahedron Letters, 1979, 399), Jones-reagens (J. Chem. Soc. 1953, 2555) eller platina/oxygen (Adv. in Carbohydrate Chem. 1/7, 169 (1962)) eller Collins-oxydasjon. Oxydasjonen med pyridiniumkromat utføres ved temperaturer på fra 0 til 100°C, fortrinnsvis 20 til 40°C i et overfor oxydasjonsmidlet inert løsningsmiddel, eksempelvis dimethylformamid.
Oxydasjonen med Jones-reagens utføres ved temperaturer på -40 til +40°C, fortrinnsvis 0 til 30°C i aceton som løs-ningsmiddel.
Oxydasjonen med platina/oxygen utføres ved temperaturer på fra 0 til 60°C, fortrinnsvis 20 til 40°C i et overfor oxy-das jonsmidlet inert løsningsmiddel slik som f.eks. eddikester.
Den funksjonelle modifisering av de frie OH-grupper skjer etter kjente metoder. For innføring av etherbeskyttelsesgruppen omsettes forbindelsen eksempelvis med dihydropyran i methylenklorid eller kloroform under anvendelse av et surt kondensasjonsmiddel slik som f.eks. p-toluensulfonsyre. Dihydropyranet anvendes i overskudd, fortrinnsvis i 4- til 10-dobbelt mengde av det teoretiske behov. Omsetningen er normalt fullført ved 0 - 30°C i løpet av 15 til 30 minutter.
Innføring av acylbeskyttelsesgruppen skjer ved at en forbindelse av generell formel I på i og for seg kjent måte omsettes med et carboxylsyrederivat slik som f.eks. syre-klorid, syreanhydrid og lignende.
Frigivelsen av en beskyttet OH-gruppe til forbindelsene av generell formel I skjer etter kjente metoder. Eksempelvis utføres avspaltningen av etherbeskyttelsesgruppen i en vandig løsning av en organisk syre slik som f.eks. eddlksyre, propionsyre og lignende eller i en vandig løsning av en uorganisk syre slik som f.eks. saltsyre. For å for-bedre løseligheten tilsettes hensiktsmessig et vannblandbart inert organisk løsningsmiddel. Egnede organiske løsnings-midler er f.eks. alkoholer slik som methanol eller ethanol, og ethere slik som dimethoxyethan, dioxan og tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran anvendes fortrinnsvis. Avspaltningen ut-føres fortrinnsvis ved temperaturer på mellom 20 og 80°C.
Avspaltningen av silyletherbeskyttelsesgruppen skjer eksempelvis med tetrabutylammoniumfluorid. Som løsnings-middel kan anvendes eksempelvis tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, methylenklorid. Avspaltningen utføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 80°C.
Forsåpning av acylgruppene skjer eksempelvis med alkali- eller jordalkalicarbonater eller -hydroxyder i en alkohol eller en vandig løsning av en alkohol. Som alkoholer kommer alifatiske alkoholer i betraktning slik som f.eks. methanol, ethanol, butanol osv., fortrinnsvis methanol. Som alkalicarbonater og -hydroxyder kan nevnes kalium- og natriumsalter, fortrinnsvis kaliumsaltet. Som jordalkalicarbonater og -hydroxyder er eksempelvis calciumcarbonat, calciumhydroxyd og bariumcarbonat egnet. Omsetningen skjer ved -10 til 70°C, fortrinnsvis ved 25°C.
De som utgangsmateriale anvendte forbindelser av formel II kan eksempelvis fremstilles ved at man etter fore-gående beskyttelse av frie hydroxygrupper reduserer en methylester av formel IV hvori X, A, W, D, E, R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, med lithiumaluminiumhydrid i diethylether og/eller tetrahydrofuran som beskrevet i DE-OS 31 21 155 til primær alkohol av formel V
som deretter oxyderes med Collins-reagens eller pyridin-dikromat eller pyridinlumklorkromat.
En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av formel II består 1 selektiv reduksjon av esteren av formel IV med diisobutylaluminiumhydrid ved lave temperaturer, fortrinnsvis ved -70°C, i inerte løsningsmidler eller løsningsmiddelblandinger slik som f.eks. toluen, tetrahydrofuran eller methylenklorid.
Methylesteren av formel IV kan såfremt den ikke er kjent, fremstilles fra de frie carboxylsyrer som eksempelvis er beskrevet i DE OS 28 45 770, 30 48 906, 32 04 443, 32 09 702, 33 06 123, 33 06 125 eller kan fremstilles på analog måte ved forestring med diazomethan ved 0°C i methylenklorid. Den eventuelt nødvendige beskyttelse av de frie hydroxygrupper i R, og W kan eksempelvis skje ved forethring med dihydropyran eller ved silylering.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende søknad, utmerker seg ved en utpreget virkningsselektivitet, dvs. at deres farmakologiske virkning er begrenset til en virkningsretning. De nye forbindelser er i virkningsdoseonrådet for., den cytobeskyttende og magesekresjonshemmende virkning uten noen bivirkninger .
Forbindelsene kjent fra NO 155.536 utviser i første rekke en blodtrykkssenkende virkning. Dessuten utviser disse forbindelser bare en svak cytobeskyttende hhv. magesyresekresjons-hemmende virkning. Forbindelsen 16,16-dimethyl-PGE2, valgt som sammenligningsforbindelse, utviser en god cytobeskyttende virkning, men er på grunn av utpregede bivirkninger ikke egnet som legemiddel. B) Angivelse av forsøksbetingelser for det etterfølgende sammenligningsforsøk:
a) Antall dyr i samtlige forsøk var 6 rotter.
b) Målemetoden tilsvarer den ifølge J.R. Weeks i Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 104, 646 (1960).
c) Administreringsmediet for eksempel 1 og 10 var myristin/1% ethanol.
d) Dose: 2 mg/kg/p.o.
e) SAMMENLIGNINGSFORSØK
Maksimalverdier for blodtrykkssenkning (pS = systolisk, pD = diastolisk blodtrykk) og maksimalverdi for hjertefrekvens (HF) i % av utgangsverdien etter 10 (hhv. 30) minutter etter en dose på 2 mg/kg/p.o.
De nye carbacyklinanaloger utviser typiske egenskaper for prostacykliner slik som f.eks. myocardial cytobeskyttélse uten samtidig å senke slagvolum og den koronare gjennom-blødning, og gastrointestinal cytobeskyttélse. De egner seg for behandling av slaganfall, for profylakse og behandling av koronare hjertesykdommer, profylakse og behandling av ischaemiske angrep på CNS-systemet, cytobeskyttélse av mage-. og tarmslimhuden, cytobeskyttélse av lever, nyre og pankreas.
Carbacyklinene kan også anvendes i ..
kombinasjon med f .eks. (3-blokkere, diuretika, f osf ondiester-asehemmere, calciumantagonister, ikke-steroide antiinflamma-sjonsmidler, leukotriensyntesehemmere, leukotrienantagonister, tromboxansyntesehemmere eller tromboxanantagonister.
Dosen av forbindelsene er l-150Cyug/kg når de adminis-treres til mennesker. Enhetsdosen for den farmasøytisk aksep-table bærer utgjør 0,01-100 mg.
For parenteral administrering anvendes sterile, injiser-bare, vandige eller oljeaktige løsninger. For oral administrering er eksempelvis tabletter, dragéer eller kapsler egnet.
De nye virkestoffer skal i forbindelse med de vanlige hjelpestoffer eksempelvis anvendes for fremstilling av cytobeskyttende midler.
Eksempel 1
( 5E)-( 16RS)- 2- descarboxy- 2-( 1- hydroxye thyl)- 16- methy1-18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- I^
Til en løsning av 513 mg (5E)-(16RS)-2-descarboxy-2-formyl-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) i 13 ml diethylether og 13 ml tetrahydrofuran ble ved -70 C tilsatt 25 ml av en 1,6 molar etherisk methyllithiumløsning, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved 0°C. Deretter ble tilsatt mettet ammoniumkloridløsning, blandingen ble ekstrahert med ether, den organiske fase ble vasket nøytral med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert med ether/hexan (1+1) på kiselgel. Det ble derved erholdt 428 mg (5E)-(16RS)-2-descarboxy-2-(1-hydroxyethyl)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2-ll»15-bis-(tetrahydropyranylether) som farveløs olje.
IR(CHC13): 3600, 3450, 2935, 2860, 1602, 1452, 97l/cm.
For avspaltning av beskytteisesgruppene ble 4 28 mg av den fremstilte alkohol omrørt i 16 timer ved 25°C med 38 ml av en blanding av eddiksyre/vann/tetrahydrofuran (65/35/10). Reaksjonsblandingen ble under tilsetning av toluen inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med eddikester. Det ble erholdt 295 mg av tittelforbindelsen som farveløs ol je.
IR: 3600, 3400 (bredt), 2925, 2860, 1602, 1450, 970/cm.
Utgangsmaterialet for tittelforbindelsen ble fremstilt som følger:
la)
( 5E)-( 16RS)- 2- descarboxy- 2- formyl- 16- methyl- 18, 18, 19, 19-tetradehvdro- fia- carba- prostaglandln- Io- ll> 15- bis- ( tetrahydropyranylether)
Til en løsning av 2 g (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2 i 150 ml methylenklorid ble ved 0 C dråpevis tilsatt en etherisk løsning av diazomethan inntil en vedvarende gulfarving ble oppnådd. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter og ble deretter inndampet i vakuum. Den således erholdte methylester ble oppløst i 50 ml methylenklorid, avkjølt til 0°C og tilsatt 1,8 g dihydropyran og 20 mg p-toluensulfonsyre og omrørt i 30 minutter ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med ether, ristet med fortynnet natriumbicarbonat-løsning, vasket nøytral med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter kromatografi av residuet på kiselgel ble det med hexan/ether (1+1) erholdt 2,25 g 11,15-bistetrahydropyranylether.
For reduksjon ble 2,25 g av den erholdte tetrahydropyranylether oppløst i 130 ml toluen og ble ved -70° C dråpevis tilsatt en 1,2 molar løsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen, hvoretter blandingen ble omrørt i 30 minutter ved -70°C. Deretter ble dråpevis tilsatt 5 ml isopropanol og 2,5 ml vann, blandingen ble omrørt i 2 timer ved 20°C, filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel med hexan/ether (3+2) . Derved ble det erholdt 1,85 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2940, 2850, 2720, 1720, 1600, 1450, 971/cm.
Eksempel 2
( 5E)-( 16RS)- 2- acetyl- 2- descarboxy- 16- methyl- r8, 18, 19, 19-tetradehydro- 6a- carba- prostagrahdin- l,.
En lønning av 244 mg (5E)-(16RS)-2-descarboxy-2-(1-hydroxyethyl)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) (fra eksempel 1) i 7 ml methylenklorid ble ved 0°C tilsatt til en løsning av 1 g Collins-reagens (kromsyre-pyridinkompleks) i 14 ml methylenklorid, og blandingen ble omrørt i 15 minutter ved 0°C. Deretter ble blandingen tilsatt ether, filtrert, filtratet ble vasket med vann, 5%-ig natriumbicarbonatløs-ning, 10% svovelsyre og vann, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum.
For avspaltning av beskyttelsesgruppen ble inndampnings-resten omrørt i 16 timer ved 25°C med 24 ml eddiksyre/vann/ tetrahydrofuran (65/35/10). Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum under tilsetning av toluen, og residuet ble kromatografert på kiselgel med eddikester, og det ble erholdt 125 mg av tittelforbindelsen som en farveløs olje.
IR: 3600, 3340 (bredt), 2930, 1710, 1603, 1450, 1430, 1360, 970/cm.
Eksempel 3
( 5E)-( 16RS)- 2- descarboxy- 16, 20- dimethyl- 2-( 1- hydroxyethyl)-18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- I2
Analogt med eksempel 1 ble det fra 590 mg (5E)-(16RS)-2-descarboxy-16,20-dimethyl-2-formyl-18,18,19,19-tetra-dehydro-6a-carba-prostaglandin-l2_H/ 15-bis- (tetrahydropyranylether) erholdt 440 mg (5E)-(16RS)-2-descarboxy-16,20-dimethyl-2-(1-hydroxyethyl)-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) som farveløs olje.
IR: 3600, 3440, 2935, 2860, 1602, 1453, 970/cm.
Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen som beskrevet i eksempel 1, ble det erholdt 310 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3410 (bredt), 2927, 2861, 1602, 1451, 97l/cm.
Utgangsmaterialet for tittelforbindelsen ble fremstilt som følger: 3a)
( 5E)-( 16RS)- 2- descarboxy- 16, 20- dimethyl- 2- formyl- 18, 18, 19, 19-tetradehydro- 6a- carba- pros taglandin- I ,,- 11, 15- bis-( tetrahydropyranylether)
Analogt med eksempel la) ble det fra 2,5 g (5E)-(16RS)-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-1~ 2 erholdt 2,1 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2940, 2852, 2721, 1720, 1602, 1450, 972/cm.
Eksempel 4
( 5E)-( 16RS)- 2- acetyl- 2- descarboxy- 16, 20- dimethyl- 18, 18, 19, 19-tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- I2
Analogt med eksempel 2 ble det fra 320 mg (5E)-(16RS)-2-descarboxy-16,20-dimethy1-2-(1-hydroxyethyl)-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) erholdt 180 mg av tittelforbindelsen som farve-løs olje.
IR: 3610, 3330 (bredt), 2930, 1710, 1602, 1450, 1430, 971/cm.
Eksempel 5
( 5E)- 2- descarboxy- 16, 16- dimethyl- 2-( 1- hydroxyethyl)-18, 18, 19 , 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- I2
Analogt med eksempel 1 ble det fra 620 mg (5E)-2-descarboxy-16,16-dimethyl-2-formyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-^-ll, 15-bis- (tetrahydropyranylether) erholdt 465 mg (5E)-2-descarboxy-16,16-dimethyl-2-(1-hydroxy-ethyl) -18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2~ 11,15-bis-(tetrahydropyranylether) som farveløs olje.
IR: 3600, 3430, 2935, 2860, 1601, 1453, 972/cm.
Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen som beskrevet i eksempel 1, ble det erholdt 340 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje,
IR: 3600, 3400 (bredt), 2930, 2860, 1601, 1450, 970/cm.
Utgangsmaterialet for tittelforbindelsen ble fremstilt som følger: 5a)
( 5E)- 2- descarboxy- 16, 16- dimethyl- 2- formyl- 18, 18, 19, 19- tetra-dehydr o- 6 a- carba- pros tagl andjn- I,,- 11, 15- bis- ( tetrahydropyranylether)
Analogt med eksempel la ble det fra 2,3 g (5E)-16,16-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 erholdt 1,9 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2940, 2860, 2720, 1718, 1601, 1450, 971/cm.
Eksempel 6
( 5E)- 2- acetyl- 2- descarboxy- 16, 16- dimethyl- 18, 18, 19, 19-tetradehydro- 6a- carba- prostaglandln- I^
Analogt med eksempel 2 ble det fra 250 mg (5E)-2-descarboxy-16,16-dimethyl-2-(1-hydroxyethyl)-18,18,19,19-tetra-dehydro-6a-carba-prostaglandln-l2-H,15-bis-(tetrahydropyranylether) erholdt 125 mg av tittelforbindelsen som farve-løs olje.
IR: 3600, 3320 (bredt), 2932, 1710, 1601, 1450, 970/cm.
Eksempel 7
( 5E)- 2- descarboxy- 2-( 1- hydroxyethyl)- 16, 16, 20- trimethyl-18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- I,,
Analogt med eksempel 1 ble det fra 580 mg (5E)-2-descarboxy-2-formyl-16,16,20-trimethyl-18,18,19,19-tetra-dehydro-6a-carba-prostaglandin-l2-H,15-bis-(tetrahydropyranylether) erholdt 420 mg (5E)-2-descarboxy-2-(1-hydroxy-ethyl) -16,16,20-trimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) som farveløs olje.
IR: 3600, 3420, 2936, 2862, 1602, 973/cm.
Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen som beskrevet i eksempel 1, ble det erholdt 290 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3420 (bredt), 2930, 2860, 1602, 1452, 971/cm.
Utgangsmaterialet for tittelforbindelsen ble fremstilt som følger: 7a)
( 5E)- 2- descarboxy- 2- formyl- 16, 16, 20- trimethyl- 18, 18, 19, 19-tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- I' 15- bis-( tetrahydropyranylether)
Analogt med eksempel la) ble det fra 1,9 g (5E)-16,16,20-trimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 erholdt 1,54 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2942, 2861, 2721, 1718, 1602, 1452, 970/cm.
Eksempel 8
( 5E)- 2- acetyl- 2- descarboxy- 16, 16, 20- trimethyl- 18, 18, 19, 19-tetradehydro- 6a- carba- prostaglandln- l2
Analogt med eksempel 2 ble det fra 230 mg (5E)-2-descarboxy-2-(1-hydroxyethyl)-16,16,20-trlmethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2_H,15-bis-(tetrahydropyranylether) erholdt 110 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3310 (bredt), 2930, 1710, 1602, 1451, 971/cm.
Eksempel 9
( 5E)-( 16RS)- 2- descarboxy- 2-( 1- hydroxyethyl)- 16- methyl- 6a-carba- prostaglandin- I^
Analogt med eksempel 1 ble det fra 0,9 g (5E)-(16RS)-2-descarboxy-2-formy1-16-methyl-6a-carba-prostaglandin-l2-ll,15-bis- (tetrahydropyranylether) erholdt 0,7 g (5E)-(16RS)-2-descarboxy-2-(1-hydroxyethyl)-16-methyl-6a-carba-prostaglandin-I2-H, 15-bis- (tetrahydropyranylether) som farveløs olje.
IR: 3605, 3400 (bredt), 2935, 2860, 1600, 972/cm.
Etter avspaltning av beskyttelsesgruppene som beskrevet i eksempel 1, ble det erholdt 0,4 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3610, 3400 (bredt), 2935, 2860, 1600, 972/cm.
Utgangsmaterialet for tittelforbindelsen ble fremstilt som følger:
9a)
( 5E)-( 16RS)- 2- descarboxy- 2- formyl- 16- methyl- 6a- carba-prostaglandin- Ip- 11, 15- bis-( tetrahydropyranylether)
Analogt med eksempel la) ble det fra 3,9 g (5E)-(16RS)-16-methyl-6a-carba-prostaglandin-l2 erholdt 3,1 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2940, 2860, 1718, 1600, 1451, 972/cm.
Eksempel 10
( 5E)-( 16RS)- 2- acetyl- 2- déscarboxy- 16- methyl- 6a- carba-prostaglandin- I2
Analogt med eksempel 2 ble det fra 400 mg (5E)-(16RS)-2-descarboxy-2-(1-hydroxyethyl)-16-methyl-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) erholdt 230 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3610, 3300 (bredt), 2932, 1710, 1601, 1450, 970/cm.
Eksempel 11
( 5E)- 2- descarboxy- 16, 16- dimethyl- 2-( 1- hydroxyethyl)- 6a-carba- prostaglandin- I2
Analogt med eksempel 1 ble det fra 0,5 g (5E)-2-descarboxy-16,16-dimethyl-2-formyl-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranylether) erholdt 0,38 g (5E)-2-descarboxy-16,16-dimethyl-2-(1-hydroxyethyl)-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) som farveløs olje.
IR: 3600, 3410 (bred), 2936, 2862, 1602, 971/cm.
Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen som beskrevet i eksempel 1, ble det erholdt 0,22 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3410 (bredt), 2935, 2860, 1602, 971/cm.
Utgangsmateriale for tittelforbindelsen ble fremstilt som følger:
lia)
( 5E)- 2- descarboxy- 16, 16- dimethyl- 2- formyl- 6a- carba-pros taglandin- I ,,- 11, 15- bis-( tetrahydropyranylether)
Analogt med eksempel la) ble det fra 2,2 g (5E)-16,16-dimethyl-6a-carba-prostaglandin-I2 erholdt 1,9 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2942, 2861, 1719, 1602, 1450, 971/cm.
Eksempel 12
( 5E)- 2- acetyl- 2- descarboxy- 16, 16- dimethyl- 6a- carba-prostaglandln- I^
Analogt med eksempel 2 ble det fra 0,18 g (5E)-2-descarboxy-16,16-dimethyl-2-(1-hydroxyethyl)-6a-carba-prostaglandin-^-H,15-bis-(tetrahydropyranylether) erholdt 0,1 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3310 (bredt), 2933, 1712, 1602, 1451, 972/cm.
Eksempel 13
( 5E)-( 16RS)- 2- descarboxy- 13, 14- didehydro- 16, 20- dimethyl- 2-( 1- hydroxyethyl)- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba-prostaglandin- I^
Analogt med eksempel 1 ble det fra 410 mg (5E)-(16RS)-2-descarboxy-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-2-formyl-18, 18, 19 ,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2~11,15-bis-(tetrahydropyranylether) erholdt 340 mg (5E)-(16RS)-2-descarboxy-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-2-(1-hydroxyethyl)-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2_11,15-bis- (tetrahydropyranylether) som farveløs olje.
IR: 3600, 3420, 2936, 2860, 2224/cm.
Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen som beskrevet i eksempel 1, ble det erholdt 270 mg av tittelforbindelsen som olje.
IR: 3605, 3400 (bredt), 2930, 2860, 2224/cm.
Utgangsmaterialet for tittelforbindelsen ble fremstilt som følger: 13a)
( 5E)-( 16RS)- 2- descarboxy- 13, 14- didehydro- 16, 20- dimethyl- 2-formyl- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- l2-11, 15- bis-( tetrahydropyranylether)
Analogt med eksempel la) ble det fra 1,1 g (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 erholdt 0,8 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2940, 2852, 2722, 2224, 1720/cm.
Eksempel 14
( 5E)-( 16RS)- 2- acetyl- 2- descarbbxy- 13y14- didehydro- 16, 20-dimethyl- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- I^
Analogt med eksempel 2 ble det fra 300 mg (5E)-(16RS)-2-descarboxy-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-2-(1-hydroxy-ethyl) -18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I ^-11,15-bis-(tetrahydropyranylether) erholdt 175 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3320 (bredt), 2930, 2224, 1710/cm.
Eksempel 15
( 5E)-( 16S)- 2- descarboxy- 13, 14- didehydro- 16, 20- dimethyl- 2-( 1- hydroxyethyl)- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba-prostaglandin- I2
Analogt med eksempel 1 ble det fra 360 mg (5E)-(16S)-2- descarboxy-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-2-formyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ll#15-bis- (tetrahydropyranylether) erholdt 270 mg (5E)-(16S)-2-descarboxy-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-2-(1-hydroxyethyl)-3- oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2~ 11,15-bis-(tetrahydropyranylether) som farveløs olje.
IR: 3610, 3300 (bredt), 2932, 2222 cm.
Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen som beskrevet i eksempel 1, ble det erholdt 180 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3300 (bredt), 2932, 2863, 2222 cm.
Utgangsmaterialet for tittelforbindelsen ble fremstilt som følger: 15a)
( 5E)-( 16S)- 2- descarboxy- 13, 14- didehydro- 16, 20- dimethyl- 2-formyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin-15- bis- ( tetrahydropyranylether)
Analogt med eksempel la) ble det fra 0,8 g (5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetra-dehydro-6a-carba-prostaglandin-l2 erholdt 0,6 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2937, 2853, 2727, 2222, 1719 cm.
Eksempel 16
( 5E)-( 16S)- 2- acetyl- 2- descarboxy- 13, 14- didehydro- 16, 20-dimethyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prosta-glandln- I^
Analogt med eksempel 2 ble det fra 180 mg (5E) -(16S)-2-descarboxy-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-2-(1-hydroxyethyl)-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2_ 11,15-bis-(tetrahydropyranylether) erholdt 85 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3605, 3320 (bredt), 2932, 2222, 1713 cm.
Eksempel 17
( 5E)-( 16RS)- 2- descarboxy- 2-( 1- hydroxypentyl)- 16- methyl-18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- I^
I en løsning av 450 mg (5E)-(16RS)-2-descarboxy-2-formyl-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I 2~11'15-bis-(tetrahydropyranylether) i 10 ml diethylether og 10 ml tetrahydrofuran ble ved -70°C tilsatt 2,2 ml av en 1,6 molar butyllithiumløsning i hexan, og blandingen ble omrørt i 5 timer ved 0°C. Deretter ble det tilsatt mettet ammoniumkloridløsning, blandingen ble ekstrahert med ether, den organiske fase ble vasket nøytral med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel med hexan/ether (6+4). Det ble derved erholdt 312 mg (5E)-(16RS)-2-descarboxy-2-(1-hydroxy-pentyl) -16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) som farveløs ol je.
IR: 3610, 3450 (bredt), 2940, 2860, 1602, 1452, 972/cm.
For avspaltning av beskyttelsesgruppen ble 312 mg av den fremstilte alkohol omrørt i 16 timer ved 25°C med 28 ml av en blanding av eddiksyre/vann/tetrahydrofuran (65/35/10). Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum under tilsetning av toluen, og residuet ble kromatografert på kiselgel med eddikester. Det ble erholdt 190 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3400 (bredt), 2935, 2860, 1601, 972 cm.
Eksempel 18
( 5E)-( 16RS)- 2- descarboxy- 16- methyl- 2- valeryl- 18, lS^^ g-tetradehydro- ea- carba- prostaglandin- I ^
Til en løsning av 1 g Collins-reagens (kromsyre-pyridinkompleks) i 14 ml methylenklorid ble ved 0°C tilsatt en løsning av 235 mg (5E)-(16RS)-2-descarboxy-2-(1-hydroxy-pentyl)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-^-ll, 15-bis-(tetrahydropyranylether) (fra eksempel 17), og blandingen ble omrørt i 20 minutter ved 0 C. Deretter ble blandingen tilsatt ether, filtrert, filtratet ble ristet med vann, 5% natriumbicarbonatløsning, 10% svovelsyre og vann, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. For avspaltning av beskyttelsesgruppen ble inndamp-ningsresten omrørt i 16 timer ved 25°C med 20 ml eddiksyre/ vann/tetrahydrofuran (65/35/10). Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum under tilsetning av toluen, og residuet ble kromatografert på kiselgel med eddikester under dannelse av 110 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 2940, 2870, 1710, 970/cm.
Claims (1)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive carbacykliner av generell formel I
hvori
betegner en alkylgruppe med 1-10 C-atomer,
Y betegner en ketogruppe eller en hydroxymethylengruppe, X betegner en -Cr^-gruppe eller et oxygenatom,
A betegner en trans-CH=CH- eller -C=C-gruppe,
W betegner en hydroxymethylengruppe eller en
gruppe, hvori OH-gruppen kan stå i a- eller |3-stilling,
D betegner en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylengruppe med 1-6 C-atomer,
E betegner en direktebinding, en -C=C-gruppe eller en -CR4=CR5~gruppe hvori R4 og R5 betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-5 C-atomer, og
R2 betegner en alkylgruppe med 1-6 C-atomer, karakterisert ved at en forbindelse av generell formel II
hvori
R2, X, A, W, D og E har de ovenfor angitte betydninger, og R3 er OH, og hvor frie hydroxygrupper i W og R 3 eventuelt intermediært er beskyttet, omsettes med metallorganiske forbindelser av formel III
hvori
R1 har den ovenfor angitte betydning, og Me betegner et alkalimetall eller magnesiumhalogenidrest når det gjelder et Grignard-reagens, og eventuelt deretter at 1-hydroxygruppen oxyderes og/eller at beskyttede hydroxygrupper frigis og/eller at frie hydroxygrupper forestres eller forethres.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843405181 DE3405181A1 (de) | 1984-02-10 | 1984-02-10 | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO850486L NO850486L (no) | 1985-08-12 |
| NO160846B true NO160846B (no) | 1989-02-27 |
| NO160846C NO160846C (no) | 1989-06-07 |
Family
ID=6227657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO850486A NO160846C (no) | 1984-02-10 | 1985-02-08 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacykliner. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4721729A (no) |
| EP (1) | EP0153274B1 (no) |
| JP (1) | JPS60188336A (no) |
| AT (1) | ATE52770T1 (no) |
| AU (1) | AU567205B2 (no) |
| CS (1) | CS252481B2 (no) |
| DD (1) | DD233997A5 (no) |
| DE (2) | DE3405181A1 (no) |
| DK (1) | DK56285A (no) |
| ES (1) | ES540264A0 (no) |
| FI (1) | FI850519L (no) |
| GR (1) | GR850351B (no) |
| HU (1) | HU192316B (no) |
| IE (1) | IE850305L (no) |
| IL (1) | IL74280A0 (no) |
| NO (1) | NO160846C (no) |
| NZ (1) | NZ211048A (no) |
| PH (1) | PH23082A (no) |
| ZA (1) | ZA85985B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3608088C2 (de) * | 1986-03-07 | 1995-11-16 | Schering Ag | Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten |
| DE3638761A1 (de) * | 1986-11-13 | 1988-05-26 | Schering Ag | Verbesserte ketoreduktion von carbacyclinzwischenprodukten |
| DK0975347T3 (da) * | 1997-02-28 | 2008-06-16 | Nycomed Gmbh | Synergistisk kombination af PDE-inhibitorer og adenylatcyclase-agonister eller guanylcyclyseagonister |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7605381A (nl) * | 1975-05-26 | 1976-11-30 | Schering Ag | Werkwijze voor het bereiden van prostaanderi- vaten en werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met prostaglandinewerking. |
| GB2038333B (en) * | 1978-01-26 | 1982-10-06 | Erba Farmitalia | 12 -formyl- (20 12)octanor-9-deoxy-9 -methylene pgi derivatives |
| US4123463A (en) * | 1978-03-21 | 1978-10-31 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-alkylketone prostaglandins |
| DE3121155A1 (de) * | 1981-05-22 | 1982-12-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3225287A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3226550A1 (de) * | 1982-07-13 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1984
- 1984-02-10 DE DE19843405181 patent/DE3405181A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-02-05 NZ NZ211048A patent/NZ211048A/xx unknown
- 1985-02-06 DD DD85273085A patent/DD233997A5/de unknown
- 1985-02-07 DE DE8585730022T patent/DE3577702D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-07 DK DK56285A patent/DK56285A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-02-07 FI FI850519A patent/FI850519L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-02-07 EP EP85730022A patent/EP0153274B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-07 AT AT85730022T patent/ATE52770T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-08 IL IL74280A patent/IL74280A0/xx unknown
- 1985-02-08 ES ES540264A patent/ES540264A0/es active Granted
- 1985-02-08 NO NO850486A patent/NO160846C/no unknown
- 1985-02-08 US US06/702,092 patent/US4721729A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-02-08 JP JP60022102A patent/JPS60188336A/ja active Pending
- 1985-02-08 HU HU85497A patent/HU192316B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-02-08 IE IE850305A patent/IE850305L/xx unknown
- 1985-02-08 GR GR850351A patent/GR850351B/el unknown
- 1985-02-08 PH PH31831A patent/PH23082A/en unknown
- 1985-02-08 ZA ZA85985A patent/ZA85985B/xx unknown
- 1985-02-11 CS CS85951A patent/CS252481B2/cs unknown
- 1985-02-11 AU AU38614/85A patent/AU567205B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK56285A (da) | 1985-08-11 |
| FI850519A0 (fi) | 1985-02-07 |
| HUT36814A (en) | 1985-10-28 |
| EP0153274A1 (de) | 1985-08-28 |
| NO850486L (no) | 1985-08-12 |
| ZA85985B (en) | 1985-09-25 |
| DK56285D0 (da) | 1985-02-07 |
| ES8601835A1 (es) | 1985-12-01 |
| NZ211048A (en) | 1988-09-29 |
| AU567205B2 (en) | 1987-11-12 |
| FI850519L (fi) | 1985-08-11 |
| DD233997A5 (de) | 1986-03-19 |
| JPS60188336A (ja) | 1985-09-25 |
| US4721729A (en) | 1988-01-26 |
| AU3861485A (en) | 1985-08-15 |
| CS95185A2 (en) | 1987-01-15 |
| NO160846C (no) | 1989-06-07 |
| HU192316B (en) | 1987-05-28 |
| ES540264A0 (es) | 1985-12-01 |
| DE3577702D1 (de) | 1990-06-21 |
| ATE52770T1 (de) | 1990-06-15 |
| GR850351B (no) | 1985-06-05 |
| CS252481B2 (en) | 1987-09-17 |
| IE850305L (en) | 1985-08-10 |
| PH23082A (en) | 1989-04-10 |
| DE3405181A1 (de) | 1985-08-22 |
| IL74280A0 (en) | 1985-05-31 |
| EP0153274B1 (de) | 1990-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO155537B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye carbacycliner. | |
| EP0084856A1 (en) | 5,6,7-Trinor-4, 8-inter-m-phenylene prostaglandin I2 derivatives | |
| CA1180700A (en) | Prostaglandin 1 in2 xx derivatives and process for their production | |
| EP0159784A1 (en) | Carbacyclin analogues | |
| CA1248525A (en) | Carbacyclins, process for their manufacture and their use as medicaments | |
| HU187466B (en) | Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0368849B2 (no) | ||
| US4035415A (en) | Omega-nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins | |
| NO160846B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacykliner. | |
| NO156524B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater. | |
| JPS60169459A (ja) | フエノキシプロスタトリエン酸誘導体の製造法 | |
| US4229585A (en) | Fluoro-prostaglandins | |
| NZ208623A (en) | 5-cyanoprostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPS6228788B2 (no) | ||
| JPH0446256B2 (no) | ||
| CA1215362A (en) | Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| NO831908L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye carbacyclinestere | |
| HU188004B (en) | Process for producing bicyclooctane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| FI77644C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat. | |
| US4251669A (en) | Analogues of prostanoic acids | |
| JPS6228134B2 (no) | ||
| US4827017A (en) | Novel carbacyclins, processes for their production and their use as medicinal agents | |
| JPH0510330B2 (no) | ||
| US4046787A (en) | Novel 15-substituted prostanoic acids and esters | |
| US3932472A (en) | Novel 15-substituted prostanoic acids and esters |