NO831908L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye carbacyclinestere - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av nye carbacyclinestere

Info

Publication number
NO831908L
NO831908L NO831908A NO831908A NO831908L NO 831908 L NO831908 L NO 831908L NO 831908 A NO831908 A NO 831908A NO 831908 A NO831908 A NO 831908A NO 831908 L NO831908 L NO 831908L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carba
prostaglandin
methyl
ester
group
Prior art date
Application number
NO831908A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Skuballa
Bernd Raduechel
Helmut Vorbrueggen
Gerda Mannesmann
Bob Nieuweboer
Michael-Harold Town
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO831908L publication Critical patent/NO831908L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Road Signs Or Road Markings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye carbacyclinestere, fremgangsmåter for fremstilling av disse såvel som anvendelse av disse som legemidler.
I tyske offentliggjørelsesskrifter DE OS 28 45.770, 29 00 352, 29 02 442, 29 04 655, 29 09 088, 32 09 702, 32 04 443, 30 48 906 og 29 12 409 beskrives (5E)- og (5Z)-6a-carbaprostaglandin-l2_analoger. Nomenklaturen for de nye forbindelser er basert på et forslag av Morton og Brokaw (J. Org. Chem. 44, 2880 [1979]). Ved syntesen av disse forbindelser dannes alltid to dobbeltbindingsisomerer som karakteriseres ved tilføyelsen (5E) eller (5Z) . De to isomerer av disse prototyper illustreres ved følgende struk-turformel.:
Fra den meget omfangsrike teknikkens stand innen prostacycliner og deres analoger vet man at denne gruppe av forbindelser på grunn av sine biologiske og farmakologiske egenskaper er meget vel egnet til behandling av pattedyr, innbefattet mennesker. Deres anvendelse som legemiddel medfører imidlertid hyppige problemer idet de utviser for kort virkningsvarighet for terapeutiske formål. Alle struktur-forandringer har det formål å øke virkningsvarigheten såvel som selektiviteten av aktiviteten.
Det er nå funnet at fenacylesteren av carbacyclinderivatene utviser en tydelig lengre virkning enn de frie syrer av carbacyclinderivatene. De nye forbindelser virker bronchodilatorisk og er egnet for inhibering av trombocyttaggregering, til å nedsette blodtrykket via en vasodilatorisk virkning, og for hemning av magesyresekresjon.
Oppfinnelsen angår således carbacyclinestere av formel I
hvori
betegner en usubstituert eller substituert aromatisk rest,
R2betegner en fri eller funksjonelt modifisert hydroxygruppe,
R3betegner en alkyl-, cycloalkyl- eller en eventuelt sub-
stituert arylgruppe eller en heterocyclisk gruppe,
X betegner et oxygenatom eller gruppen -CH2-,
A betegner en -CH2-CH2-, trans-CH=CH- eller -C=C-gruppe,
W betegner en fri eller funksjonelt modifisert hydroxymethylengruppe eller en fri eller funksjonelt modifisert
hvori OH-gruppen kan stå i a- eller (3-stilling, D betegner gruppen
en rettkjedet mettet alkylen- .
n = 0-3
gruppe med 1-5 C-atomer, en forgrenet, mettet eller en rettkjedet eller forgrenet, umettet alkylengruppe med 2-5 C-atomer, som eventuelt kan være substituert med fluoratom, E betegner en direktebinding, en -C<=>C-gruppe eller en -CR4=CR5-gruppe, hvori R4og R5betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 C-atomer.
Forbindelsene av formel I omfatter såvel (5E)- som (5Z)-isomerer.
Som usubstituerte aromatiske rester kommer fenyl, a-nafthyl, &-nafthyl i betraktning som kan være substituert med 1-3 fenylgrupper, som igjen kan være substituert med 1-3 halogenatomer slik som F, Cl eller Br, eller 1-3 ci~ CA~ alkoxygrupper. Foretrukket er enkel substitusjon med fenyl, C-^-C^alkoxy, klor eller brom.
Hydroxylgruppene R2og i W kan være funksjonelt modifiserte, eksempelvis ved forethring eller forestring, hvorved de frie eller modifiserte hydroxygrupper i W kan stå i a- eller 3-stilling, og hvor frie hydroxygrupper er foretrukket.
Som ether- og acylrester kommer kjente rester i betraktning. Foretrukne er lett avspaltbare etherrester slik som f.eks. tetrahydropyranyl-, tetrahydrofuranyl-, a-ethoxy-ethyl-, trimethylsilyl, dimethyl-tert.-butylsilyl- og tri-benzylsilylrester. Som acylrester kommer kjente rester i betraktning slik som f.eks. acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl.
Som alkylgrupper R^anvendes rettkjedede og forgrenede, mettede og umettede alkylrester, fortrinnsvis mettede med 1-10, i særdeleshet 1-7 C-atomer, som eventuelt kan være substituert med eventuelt substituert aryl. Eksempelvis kan nevnes methyl-, ethyl-, propyl-, butyl-, isobutyl-, tert.-butyl, pentyl-, hexyl-, heptyl-, octyl-, butenyl-, isobutenyl-, propenyl-, pentenyl-, hexenyl-, benzyl- og p-klorbenzyl.
Cycloalkylgruppen R^kan i ringen inneholde 3-10, fortrinnsvis 5 og 6 carbonatomer. Ringene kan være substituert med alkylgrupper med 1-4 carbonatomer. Eksempelvis kan nevnes cyclopentyl, cyclohexyl, methyl-cyclohexyl og adamantyl.
Som substituerte hhv. usubstituerte arylgrupper R^kommer eksempelvis føl gende i betraktning; fe nyl, 1- nafthy1 _ og- 2-najithyl som._kan. være substituert med 1-3 h alogenatomer, en fenylgruppe, 1-3 alkylgrupper med 1-4 C-atomer, en klor-methyl-, fluormethyl-, trifluormethyl-, carboxyl-, C^-C^-alkoxy- eller hydroxygruppe. Foretrukket er substitusjon i 3- og 4-stilling på fenylringen med f.eks. fluor, klor, C1~Cjj-alkoxy eller trif luormethyl, eller i 4-stilling med hydroxy.
Som heterocycliske grupper kommer 5- og 6-leddede heterocycliske grupper i betraktning som minst inneholder ett heteroatom, fortrinnsvis nitrogen, oxygen eller svovel. Eksempelvis kan nevnes 2-furyl, 2-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-furyl, 3-thienyl.
Som alkylengruppe D kommer i betraktning, rettkjedede, mettede alkylenrester med 1-5 C-atomer eller forgrenede, mettede eller rettkjedede eller forgrenede, umettede alkylenrester med 2-5 C-atomer, som eventuelt kan være substituert med fluoratomer, 1,2-methylen eller 1,1-trimethylen. Eksempelvis kan nevnes methylen, fluormethylen, ethylen, 1,2-propylen, ethylethylen, trimethylen, tetramethylen, penta-methylen, 1-methyltetramethylen, 1-methyl-trimethylen, 1,1-trimethylenethylen.
Særlig foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er slike hvor E betegner -C=C- eller CR4=CR5 hvori R4og R^ begge betegner en alkylgruppe med 1-5 C-atomer.
Oppfinnelsen angår ennvidere en fremgangsmåte for fremstilling av carbacyclinestrene av formel I, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at en forbindelse av formel II
hvori
1*2/R^/X, A, W, D og E har de ovenfor angitte betydninger, eventuelt etter beskyttelse av tilstedeværende frie hydroxygrupper, forestres med et tu-halogenketon av. formel III
hvori R^har den ovenfor angitte betydning og Hal betegner halogenene Cl, Br, i nærvær av en base, og eventuelt at deretter beskyttede hydroxygrupper frigis og at frie hydroxygrupper forestres eller forethres og at isomerene separeres.
Omsetningen av forbindelsen av generell formel II med et co-halogenketon av generell formel III utføres ved temperaturer på fra -60 til 60°C, fortrinnsvis 10 til 40°C, i et inert løsningsmiddel, eksempelvis aceton, acetonitril, dimethylacetamid, dimethylformamid eller dimethylsulfoxyd. Som baser anvendes kjente baser for lignende forestringer, fortrinnsvis tertiære baser, f.eks. triethylamin, trimethyl-amin, tributylamin, trioctylamin, pyridin, N,N-diethyl-isopropylamin, men også Ag20, Na2C0.jr^CO^, NaHCO^, KHC03.
Forbindelsene av formel II er kjent fra de tidligere angitte tyske offentliggjørelsesskrifter. Forbindelsene av formel III er kjent fra litteraturen.
Den funksjonelle modifisering av de frie OH-grupper skjer etter kjente metoder. For innføring av etherbeskytt-elsesgruppen omsettes det eksempelvis med dihydropyran i methylenklorid eller kloroform under anvendelse av et surt kondensasjonsmiddel, slik som f.eks. p-toluensulfonsyre. Dihydropyranet anvendes i overskudd, fortrinnsvis i den 4-til 10-doble mengde av den teoretiske. Omsetningen fullføres normalt ved 0-30°C i løpet av 15-30 minutter.
Innføring av acylbeskyttelsesgrupper finner sted ved at en forbindelse av generell formel I på i og for seg kjent måte omsettes med et carboxylsyrederivat slik som f.eks. syreklorid, syreanhydrid og lignende.
Frigivelse av en funksjonelt modifisert OH-gruppe til forbindelsene av generell formel I skjer etter kjente metoder. Eksempelvis utføres avspaltningen av etherbeskytt-elsesgruppen i en vandig løsning av en organisk syre slik som f.eks. eddiksyre, propionsyre eller lignende, eller i en vandig løsning av en uorganisk syre slik som f.eks. salt-syre. For å forbedre løseligheten tilsettes hensiktsmessig et vannblandbart inert organisk løsningsmiddel. Egnede organiske løsningsmidler er f.eks. alkoholer slik som methanol og ethanol, og ethere slik som dimethoxyethan, dioxan og tetrahydrofuran. Fortrinnsvis anvendes tetrahydrofuran. Avspaltningen utføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80°C
Avspaltningen av silyletherbeskyttelsesgruppen skjer eksempelvis med tetrabutylammoniumfluorid. Som løsnings-middel kan anvendes eksempelvis tetrahydrofuran, diethyl-ether, dioxan, methylenklorid. Avspaltningen utføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 80°C.
Forsåpning av acylgruppene skjer eksempelvis med alkali- eller jordalkalicarbonater eller -hydroxyder i en alkohol eller den vandige løsning av en alkohol. Som alkoholer kommer alifatiske alkoholer i betraktning, slik som f.eks. methanol, ethanol, butanol osv., fortrinnsvis methanol. Som alkalicarbonater og -hydroxyder kan nevnes kalium- og natriumsalter, og særlig foretrukket er kaliumsalter. Som jordalkalicarbonater og -hydroxyder kan anvendes calcium-carbonat, calciumhydroxyd og bariumcarbonat. Omsetningen skjer ved -10°til 70°C, fortrinnsvis ved 25°C.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, virker blodtrykkssenkende og bronchodilaterende. De er ennvidere egnet for inhibering av trombocyttaggregering. Følgelig ugjør de nye carbacyclinderivater av formel I verdifulle farmasøytiske virkestoffer. Ennvidere utviser de ved likt virkningsspektrum en høyere spesifisitet og fremfor alt en vesentlig lengre virkningstid sammenlignet med de tilsvarende prostacycliner. I sammenligning med PGI2utviser de en større stabilitet. Den høye vevsspesifisitet av de nye carbacycliner ble demonstrert ved undersøkelse av glatt muskulære organer slik som f.eks. marsvinileum eller på isolert kanin-trachea hvor en vesentlig lavere stimulering kunne observeres enn ved administrering av naturlige prostaglandiner av E-, A- eller F-type.
De nye carbacyclinanaloger utviser typiske egenskaper for prostacycliner, slik som f.eks. senkning av den perifere arterielle og koronare vaskulære motstand, inhibering av trombocyttaggregering og oppløsning av blodplatetromber, myocardial cytobeskyttelse og dermed senkning av det system-iske blodtrykk uten samtidig å senke slagvolumet og den koronare gjennomblødning; de er egnet for behandling av slag-anfall, profylakse og behandling av koronare hjertesyk-dommer, koronar trombose, hjerteinfarkt, perifere arterie-sykdommer, arteriosklerose og trombose, profylakse og behandling av ischaemiske angrep på ZNS-systemer, behandling av sjokk, inhibering av bronchokonstriksjon, inhibering av magesyresekresjon, cytobeskyttelse av mage- og tarmslimhinnen, cytobeskyttelse i lever og i pancreas, de utviser anti-allergiske egenskaper, senker den pulmonare vaskulære motstand og det pulmonare blodtrykk, øker nyregjennomblødning, og de kan anvendes istedenfor heparin eller som hjelpestoffer ved dialyse eller hemofiltrering, til konservering av blodplasma-konserver, spesielt blodplatekonserver, inhibering av fødelsveer, behandling av svangerskapstoksikose, økning av den cerebrale gjennomblødning etc. I tillegg utviser de nye carbacyclinderivater befruktningshindrende egenskaper og antidiaré-egenskaper. Carbacyclinene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med f.eks. 3-blokkere eller diuretika.
Dosen av forbindelsene er l-150Cyug/kg/dag når de administreres til mennesker. Enhetsdosen for den farma-søytisk akseptable bærer utgjør 0,01-100 mg.
Ved systemisk administrering utviser de nye carbacyclinestere en tydelig forlenget virkning overfor de frie syrer.
De nye virkestoffer skal i forbindelse med de vanlige hjelpestoffer innen galenisk farmasi anvendes for fremstilling av f.eks. blodtrykkssenkende midler. Oppfinnelsen angår således også legemidler på basis av forbindelsene av formel I og vanlige hjelpe- og bærerstoffer.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
(5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-ea-carba-pr o s t a g 1 a n d i n - I 2 - 4 - f e ny 1 f e n a c yle ster
108 mg (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2ble løst i 3 ml aceton og tilsatt 87 mg u^-brom-4-fenylacetofenon og 1 ml triethylamin og ble omrørt over natten ved romtemperatur under argon. Reak-sjonsblandingen ble deretter fortynnet med 200 ml ether og ble rystet to ganger, hver gang med 10 ml vann. Etter tørk-ing over Na2S0^ble den organiske fase inndampet i vakuum til tørrhet. Etter rensning med preparativ tynnskikts-kromatografi (CH2C12:isopropanol (9+1)) og eluering med eddikester ble det erholdt 151,4 mg av tittelforbindelsen som olje.
IR (CHC13): 3600, 2930, 1742, 1700, 1605, 970/cm.
Eksempel 2
(5E)-(16RS)-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandln- I^"^ enacylester
Analogt med eksempel 1 ble tittelforbindelsen fremstilt fra (5E)-(16RS)-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetra-dehydro-6a-carbaprostaglandin og u>-bromacetofenon .
IR (CHC13): 3600, 3400 (bredt), 2925, 1740, 1705, 1600, 970/cm.
Eksempel 3
(5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetra-dehydro- ea- carba- prostaglandin- I^- 4- fenylfenacylester
Analogt med eksempel 1 ble tittelforbindelsen fremstilt fra (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2 og tu-brom-4-f enyl-acetofenon.
IR: (CHC13): 3600, 3400, 2930, 1740, 1704, 1605/cm.
Eksempel 4
(5E)-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin- l2~ 4- fenylfenacylester
Analogt med eksempel 1 ble tittelforbindelsen fremstilt fra (5E)-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-l2og u>-brom-4-f enylacetonf enon .
IR (CHC13) : 3600, 3400 (bredt), 2925, 1738, 1700, 1605, 970/cm.
Eksempel 5
(5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin- l2~ 2, 5- dimethoxyfenacylester
Analogt med eksempel 1 ble tittelforbindelsen fremstilt fra (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2og tu-brom-2,5-dimethoxyacetofenon.
IR (CHC13) : 3600, 3400 (bredt), 2930, 1745, 1700, 1603, 970/cm.
Eksempel 6
(5E)-(16RS)-16-raethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin- I^- fenacylester
Analogt med eksempel 1 ble tittelforbindelsen fremstilt fra (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2og tu-bromacetofenon.
IR (CHC13): 3600, 2925, 1743, 1705, 1600, 970/cm.
Eksempel 7
(5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetra-dehydro- 6a- carba- prostaglandin- Ienacylester
Analogt med eksempel 1 ble tittelforbindelsen fremstilt fra (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2og io-bromacetofenon.
IR (CHC13) : 3600, 3400 (bredt), 2930, 1740, 1700, 1605/cm.
Eksempel 8
(5E)-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin- l2~ f enacylester
Analogt med eksempel 1 ble tittelforbindelsen fremstilt fra (5E)-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2og uj-bromacetofenon.
IR (CHC13) : 3600, 3400 (bredt), 2950, 1745, 1702, 1600,
965/cm.
Eksempel 9
(5E)-16,16-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-pros tagl andin-^"^ enacylester
Analogt med eksempel 1 ble tittelforbindelsen fremstilt fra (5E)-16,16-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2og uu-bromacetofenon.
IR (CHC13): 3600, 3400, 2925, 1743, 1705, 1600, 970/cm.
Eksempel 10
(5E)-(16RS)-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin- 12~ f enacylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt ut fra (5E)-(16RS)-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin- I2og uj-bromacetofenon.
IR (CHC13) : 3600, 3400 (bredt), 2930, 1745, 1701, 1605, 9 65/cm.
Eksempel 11
(5E)-20-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba- prostaglandin- 12~ fenacylester
Analogt med eksempel 1 ble tittelforbindelsen fremstilt fra (5E)-20-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2og a>-bromacetofenon.
IR (CHC13) : 3600, 3400 (bredt), 2925, 1740, 1700, 1600, 970/cm.
Eksempel 12
(5E)-13,14-didehydro-20-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen- 6a- carba- prostaglandin- Ifenacylester
Analogt med eksempel 1 ble tittelforbindelsen fremstilt fra (5E)-13,14-didehydro-20-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-l2og uj-bromacetofenon.
IR (CHC13) : 3600, 3400 (bred), 2930, 1745, 1700, 1605/cm.
Eksempel 13
(5E)-(16RS)-16,19-dimethyl-18,19-didehydro-6a-carbaprosta-glandin- 12~ f enacylester
Analogt med eksempel 1 ble tittelforbindelsen fremstilt ut fra (5E)-(16RS)-16,19-dimethyl-18,19-didehydro-6a-carba-prostaglandin-^ og u>-bromacetofenon.
IR (CHC13): 3600, 3400, 2930, 1745, 1705, 970/cm.
Eksempel 14
(5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin- l2~ 4- methoxyfenacylester
Analogt med eksempel 1 ble tittelforbindelsen fremstilt fra (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-12og u>-brom-4-methoxyacetofenon.
IR (CHC13): 3600, 3400, 2925, 1740, 1700, 1600, 970/cm.
Eksempel 15
(5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin- I>,~ 4- klor f enacylester
Analogt med eksempel 1 ble tittelforbindelsen fremstilt fra (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-^ og iu-brom-4-kloracetofenon.
IR: 3600, 3400 (bredt), 2935, 1743, 1703, 970/cm.
Eksempel 16
(5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin- l2~ 4- bromfenacylester
Analogt med eksempel 1 ble tittelforbindelsen fremstilt fra (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-^ og uj, 4-dibromacetofenon.
IR: 3610, 3400 (bredt), 2930, 1744, 1702, 972/cm.
Eksempel 17
(5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin- l2~ 2- methoxyfenacylester
Analogt med eksempel 1 ble tittelforbindelsen fremstilt fra (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-12og uj-brom-2-methoxyacetofenon.
IR: 3600, 3400 (bredt), 2930, 1744, 1700, 970/cm.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av carbacycliner av generell formel I
hvori betegner en usubstituert eller substituert aromatisk rest, R2 betegner en fri eller funksjonelt modifisert hydroxygruppe, R^ betegner en alkyl-, cycloalkyl- eller en eventuelt substituert arylgruppe eller en heterocyclisk gruppe. X betegner et oxygenatom eller gruppen -CH2 -, A betegner en -CH-j-CH,,-, trans-CH=CH- eller -C=C-gruppe, W betegner en fri eller funksjonelt modifisert hydroxymethylengruppe eller en fri eller funksjonelt modifisert
hvorved OH-gruppen kan stå i a- eller (3-stilling, D betegner gruppen
en rettkjedet mettet alkylen- n = 0-3 gruppe med 1-5 C-atomer, en forgrenet mettet eller en rettkjedet eller forgrenet umettet alkylengruppe med 2-5 C-atomer som eventuelt kan være substituert med fluoratomer, E betegner en direkte binding, en -C=C-gruppe eller en -CR4 =CR5~ gruppe, hvorved R4 og R5 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 C-atomer, karakterisert ved at en forbindelse av formel II
hvori R2 , R^ , X, A, W, D og E har de ovenfor angitte betydninger, eventuelt etter beskyttelse av tilstedeværende frie hydroxygrupper, forestres med et tu-halogenketon av formel III
hvori R^ har den ovenfor angitte betydning og Hal betegner halogenet Cl, Br, i nærvær av en base, og eventuelt at deretter beskyttede hydroxygrupper frigis og at frie hydroxygrupper forestres eller forethres.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2~ 4-fenylfenacylester, (5E)-(16RS)-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2~ fenacylester, (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetra-dehydro-6a-carba-prostaglandin-I2~ 4-fenylfenacylester, (5E)-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2~ 4-fenylfenacylester, (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 -2,5-dimethoxyfenacylester, (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2~ fenacylester, (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetra-dehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 -fenacylester, (5E)-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2 -fenacylester, (5E)-16,16-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 -fenacylester, (5E)-(16RS)-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2~ fenacylester, (5E)-20-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2~ fenacylester, (5E)-13,14-didehydro-20-methyl-18,18,19 ,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2~ fenacylester, (5E)-(16RS)-16,19-dimethyl-18,19-didehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 -fenacylester, (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 -4-methoxyfenacylester, (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2~ 4-klorfenacylester, (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 -4-bromfenacylester eller (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 -2-methoxyfenacylester.
NO831908A 1982-05-28 1983-05-27 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye carbacyclinestere NO831908L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823221193 DE3221193A1 (de) 1982-05-28 1982-05-28 Neue carbacyclinester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO831908L true NO831908L (no) 1983-11-29

Family

ID=6165375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO831908A NO831908L (no) 1982-05-28 1983-05-27 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye carbacyclinestere

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4618626A (no)
EP (1) EP0099850B1 (no)
JP (1) JPS58225041A (no)
AT (1) ATE70531T1 (no)
AU (1) AU567877B2 (no)
CA (1) CA1246557A (no)
CS (1) CS240962B2 (no)
DD (1) DD209806A5 (no)
DE (2) DE3221193A1 (no)
DK (1) DK207383A (no)
ES (1) ES8402809A1 (no)
FI (1) FI831890A7 (no)
GR (1) GR77466B (no)
HU (1) HU190722B (no)
IE (1) IE58301B1 (no)
IL (1) IL68715A0 (no)
NO (1) NO831908L (no)
ZA (1) ZA833883B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3225288A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4876279A (en) * 1986-05-05 1989-10-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
GB2192395B (en) * 1986-07-08 1990-11-14 Kotobuki Seiyaku Co Ltd Carbacyclin derivatives
US4730078A (en) * 1987-05-13 1988-03-08 G. D. Searle & Co. Allenic prostacyclins
EP0410652B1 (en) * 1989-07-27 1995-05-17 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Use of 15-keto-prostanoic acid derivatives in the manufacture of a medicament for improvement of excretion of potassium ion

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3979440A (en) * 1974-08-14 1976-09-07 The Upjohn Company Phenacyl-type esters of phenyl-substituted PGE-type compounds
US4238414A (en) * 1978-02-13 1980-12-09 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-aminomethyl-6a-carba-PGI2 compounds
US4705806A (en) * 1978-02-13 1987-11-10 Morton Jr Douglas R Prostacyclin analogs
DE3104044A1 (de) * 1981-02-02 1982-08-26 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue prostacyclin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GR77976B (no) * 1982-03-12 1984-09-25 Schering Ag

Also Published As

Publication number Publication date
AU567877B2 (en) 1987-12-10
DD209806A5 (de) 1984-05-23
CS240962B2 (en) 1986-03-13
CS369883A2 (en) 1985-06-13
EP0099850B1 (en) 1991-12-18
US4618626A (en) 1986-10-21
IL68715A0 (en) 1983-09-30
ES522632A0 (es) 1984-03-01
ATE70531T1 (de) 1992-01-15
ES8402809A1 (es) 1984-03-01
DK207383A (da) 1983-11-29
IE831242L (en) 1983-11-28
FI831890L (fi) 1983-11-29
GR77466B (no) 1984-09-24
FI831890A7 (fi) 1983-11-29
FI831890A0 (fi) 1983-05-26
CA1246557A (en) 1988-12-13
DE3382479D1 (de) 1992-01-30
HU190722B (en) 1986-10-28
JPH0355461B2 (no) 1991-08-23
IE58301B1 (en) 1993-10-06
AU1481383A (en) 1983-12-01
DK207383D0 (da) 1983-05-10
ZA833883B (en) 1984-04-25
JPS58225041A (ja) 1983-12-27
EP0099850A1 (en) 1984-02-01
DE3221193A1 (de) 1983-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1223255A (en) Carbacyclin derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
CA1180700A (en) Prostaglandin 1 in2 xx derivatives and process for their production
JPH0764808B2 (ja) 新規９―ハロゲンプロスタグランジン及びその製法
NO148642B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye prostacyclinderivater
CA1248525A (en) Carbacyclins, process for their manufacture and their use as medicaments
NO831908L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye carbacyclinestere
US4552875A (en) Novel carbacyclinamides, their preparation and use as medicinal agents
HU191150B (en) Process for producing new prostacycline derivatives
JPH0446256B2 (no)
CA1215362A (en) Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents
JPH0451537B2 (no)
NO160846B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacykliner.
US5190973A (en) 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals
NZ223858A (en) 6-oxo-prostaglandin-e 1 -derivatives and pharmaceutical compositions
JPH0510330B2 (no)
NO163225B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-oxa-5-fluorcarbacyclinderivater.
JPH0564147B2 (no)
JPS60204737A (ja) カルバサイクリン誘導体及びその製法
NO170850B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-oxoprostaglandinderivater
JPH0780866B2 (ja) ７‐オキソプロスタサイクリン誘導体及びその製法
HU190901B (en) Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds