NO148642B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye prostacyclinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye prostacyclinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO148642B NO148642B NO783964A NO783964A NO148642B NO 148642 B NO148642 B NO 148642B NO 783964 A NO783964 A NO 783964A NO 783964 A NO783964 A NO 783964A NO 148642 B NO148642 B NO 148642B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- denotes
- group
- carbon atoms
- prostacyclin
- esterified
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical class O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diisocyanate Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)N=C=O BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 claims 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 dimethyl-aminopropyl Chemical group 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N prostane Chemical group CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C#N YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLJQDHDVZJXNQL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N=C=O)C=C1 VLJQDHDVZJXNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N acetyl isocyanate Chemical compound CC(=O)N=C=O OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- IIKJXRUQCCWYSP-UHFFFAOYSA-N methylsulfonylformamide Chemical compound CS(=O)(=O)C(N)=O IIKJXRUQCCWYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMOWKUTXPNPTEN-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C VMOWKUTXPNPTEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUPLTJDZPQZRBW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N=C=O OUPLTJDZPQZRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulphonic acid Chemical compound CC(C)S(O)(=O)=O HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 1
- PJDMFGSFLLCCAO-UHFFFAOYSA-N prostaglandin-F2alpha methyl ester Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CC=CCCCC(=O)OC PJDMFGSFLLCCAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- FPOLWERNILTNDK-UHFFFAOYSA-N pyruvamide Chemical compound CC(=O)C(N)=O FPOLWERNILTNDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte
ved fremstilling av nye prostacyclinderivater.
Fra forskjellige nyere publikasjoner (Nature [London]
263, 663 (1976); Prostaglandins 14, 210 (1977)) fremgår det at prostaglandin-I2 (PG ±2) hemmer ADP-indusert blodplateaggregering.
I tillegg virker PG ±2 blodtrykksenkende på grunn av dennes dila-
terende virkning på arterienes glatte muskulatur.
PG I2 utviser imidlertid ikke den nødvendige stabilitet.
Således er halveringstiden for PG I2 ved fysiologiske pH-verdier
og ved romtemperatur kun noen få minutter.
Det er nå funnet at innføring av en nitrilgruppe ved enoletherdobbeltbindingen fører til en stabilisering av.prosta-
cyclinene, hvorved det farmakologiske aktivitetsspektrum opprett-
holdes og virkningsvarigheten betydelig forlenges.
De nye forbindelser virker blodtrykkssenkende. I til-
legg er disse forbindelser egnet for inhibering av thrombozyten-
aggregering.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for
fremstilling av terapeutisk aktive prostacyclinderivater av generell formel I
hvori R betegner OR3 , hvori betegner hydrogen eller alkyl med 1 til 10 carbonatomer, eller radikalet NHR^ hvori
R4 betegner et alkanoyl eller alkansulfonylradikal som hver har
1-10 carbonatomer,
B betegner en rettkjedet alkylengruppe med 1-5 carbonatomer, A betegner en -CH2-CH2-, cis-CH=CH- eller trans-CH=CH- gruppe W betegner en
hvori OH-gruppen i hvert tilfelle kan være forestret med et alkansyreradikal med 1-4 carbonatomer, og hvor denne fri eller forestrede OH-gruppe kan være i a- eller 3-stilling,
D og E betegner sammen en direkte binding, eller
D betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1 -
5 carbonatomer, og
E betegner en direkte binding,
R2 betegner en mettet rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer som eventuelt er substituert med fenyl, eller betegner en fenylgruppe,
betegner en hydroxygruppe som eventuelt er forestret med alkansyreradikal med 1-4 carbonatomer, og, når R^ betegner hydrogen, saltene, derav med fysiologisk akseptable baser.
Som alkylgruppe R^ anvendes rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med 1-10 C-atomer, slik som f.eks. methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, tertiært butyl, pentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, decyl.
Som foretrukne alkylgrupper R^ kan nevnes slike med .1-4 C-atomer slik som f.eks. methyl, ethyl, propyl, dimethyl-aminopropyl, isobutyl, butyl.
Som alkanoylrest R^ anvendes fysiologisk akseptable syre-rester. Foretrukne syrer er organiske carboxylsyrer og alkansul-fonsyrer med 1-10 carbonatomer.
Eksempelvis kan følgende carboxylsyrer nevnes: maursyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, valeriansyre, iso-valeriansyre, capronsyre, ønantsyre, caprylsyre, pelargonsyre, caprinsyre. Som sulfcnsyrer kommer eksempelvis methansulfonsyre, ethansulfonsyre, isopropansulfonsyre og butansulfonsyre i betrakt-
ning.
Hydroxylgruppen R,- cg i W kan være funksjonelt forandret, f.eks. gjennom forestring hvorved den frie eller forandrede hydroxylgruppe i W kan foreligge i a- eller (3-stilling, og hvor den frie hydroxygruppe er foretrukket.
Som alkansyrerester kommer de vanlig kjente rester i betraktning, eksempelvis acetyl, propionyl og butyryl.
Som alkylgruppe R ? kommer rettkjedede, forgrenede og mettede alkylrester med 1-6 carbonatomer i betraktning som eventuelt kan være substituert med fenyl. Eksempelvis kan nevnes methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl, hexyl og heptyl.
Som alkylengruppe B kommer rettkjedede eller forgrenede, mettede og umettede alkylenrester med 1-5 carbonatomer i betraktning. Eksempelvis kan nevnes methylen, ethylen, 1,2-propylen, ethyl-ethylen, trimethylen, tetramethylen og pentamethylen.
For saltdannelse er uorganiske og organiske baser egnet som er kjent for å danne fysiologisk akseptable salter. Eksempelvis kan nevnes alkalihydroxyder slik som natrium- og kalium-hydroxyd, jordalkalihydroxyd slik som calciumhydroxyd, ammoniakk, aminer slik som ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglucamin, morfolin, tris-(hydroxymethyl)-methylamin.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse av generell formel II
hvori R1# R2, R5, A, B, W, D og E har de ovenfor angitte betydninger, omsettes, eventuelt etter beskyttelse av en-hver tilstedeværende fri hydroxylgruppe, med et sulfonyl-isocyanat av generell formel III hvori Rg betegner en fenylring som eventuelt er substituert med alkyl med 1-4 carbonatomer ..eller betegner halogen, og omsettes deretter med et tertiært amin eller tertiært amid. Eventuelt kan man deretter i det erholdte produkt i vilkårlig rekkefølge frigi en beskyttet hydroxygruppe og/eller forestre fri hydroxygrupper, forsåpe en forestret carboxylgruppe eller forestre en carboxylgruppe, omsette en carboxylgruppe med forbindelser av generell formel IV
hvori R^ har den ovenfor angitte betydning, eller overføre en carboxylgruppe med en fysiologisk anvendbar base til et salt.
Omsetningen av enolether av formel II til forbindelser av generell formel I skjer i samme reaksjonskar med sulfonylisocyanater av generell formel III og et tertiært amin i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran, dioxan, diethylether, toluen, hhv. et tertiært amid fortrinnsvis uten løsningsmiddel. Blant sulfonylisocyanater av generell formel III skal nevnes benzolsulfonylisocyanat, p-toluensulfonylisocyanat såvel som halogensulfonylisocyanater hvor halogen betegner fluor, klor og brom. Særlig foretrukket for reaksjonen med forbindelser av formel II er klorsulfonylisocyanat.
Reaksjonen med sulfonylisocyanater av formel III skjer ved temperaturer mellom 30 og -100° C, fortrinnsvis mellom -70 og 0° C. Omsetningen med et tertiært amin eller tertiært amid skjer ved temperaturer mellom -100 og 30° C, fortrinnsvis mellom -70 og +30° C. Som tertiære aminer kommer eksempelvis følgende i betraktning: Triethylamin, trimethylamin, diethylisopropylamin, dimethyl-isopropylamin, DBN, DBU osv.
Som tertiært amid kommer fortrinnsvis dimethylformamid
i betraktning.
Forestringen av prostaglandinesteren skjer etter kjente metoder slik som for eksempel med basiske katalysatorer.
Innføring av estergruppen -0R3 for R1, hvor R3 betegner en alkylgruppe med 1-10 carbonatomer, skjer etter kjente metoder. Carboxyforbindelsen omsettes eksempelvis med diazohydrocarboner
på i og for seg kjent måte. Forestringen med diazohydrogencarbo-ner skjer for eksempel ved at en løsning av diazohydrocarbonet i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis i diethylether, blandes med carboxyforbindelsen i samme eller i et forskjellig inert løsnings-middel slik som f.eks. methylenklorid. Etter endt omsetning i løpet av 1 - 30 minutter fjernes løsningsmidlet og esteren renses på kjent måte. Diazoalkaner er enten kjent eller kan fremstilles etter kjente metoder [Org. Reactions Bd. 8, S. 389 - 394 (1954)].
Prostaglandinderivatet av generell formel I hvor R-^ betegner en hydroxygruppe kan med egnede mengder av den tilsvarende uorganiske base overføres til salt under nøytralisering. Eksempelvis erholdes det faste uorganiske salt ved oppløsning av den tilsvarende PG-syre i vann som inneholder den støkiometriske mengde av base hvoretter vannet avdampes eller tilsettes et vannblandbart løsningsmiddel, f.eks. alkohol eller aceton.
For fremstilling av et aminsalt - som skjer på kjent måte, løses PG-syren f.eks. i et egnet løsningsmiddel, eksempelvis ethanol, aceton, diethylether eller benzen og minst den stø-kiometriske mengde av aminene tilsettes denne løsning. Derved utfelles saltet vanligvis i fast form eller isoleres ved fordamp-ning av løsningsmidlet på kjent måte.
Den funksjonelle forandring av den fri OH-gruppe skjer etter kjente metoder. For innføring av etherbeskyttelsesgruppen omsettes forbindelsene eksempelvis med dihydropyran i methylenklorid eller kloroform under anvendelse av et surt kondensasjons-middel slik som f.eks. p-toluensulfonsyre. Dihydropyranet anvendes i overskudd, fortrinnsvis i 4 til 10-dobbel mengde av den teoretiske. Omsetningen er normalt fullført etter 15 - 30 minutter ved 0 - 3 0° C.
Innføringen av alkanoylbeskyttelsesgruppen utføres ved at en forbindelse av generell formel I på i og for seg kjent måte omsettes med et carboxylsyrederivat, slik som f.eks. syreklorid, syreanhydrid og lignende.
Frigivelsen av en funksjonelt forandret OH-gruppe til forbindelser av generell formel I skjer etter kjente metoder. Eksempelvis utføres avspaltningen av etherbeskyttelsesgruppen i en vandig løsning av en egnet organisk syre slik som f.eks. eddiksyre, propionsyre og lignende eller i en vandig løsning av en uorganisk syre slik som f.eks. saltsyre. For å forbedre løselig-heten tilsettes hensiktsmessig et vannblandbart inert organisk løsningsmiddel. Egnede organiske løsningsmidler er f.eks. alkoholer slik som methanol og ethanol, og ethere slik som dimethoxy-ethan, dioxan og tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran anvendes fortrinnsvis. Avspaltningen skjer fortrinnsvis ved temperaturer mellom 2 0 og 8 0° C.
Avspaltningen av silyletherbeskyttelsesgruppen skjer eksempelvis med tetrabutylammoniumfluorid. Som løsningsmiddel anvendes eksempelvis tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, methylenklorid osv. Avspaltningen utføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 80° C.
Forsåpningen av alkanoylgruppen skjer eksempelvis med alkali-eller jordalkalicarbonater eller -hydroxyder i en egnet alkohol eller den vandige løsning av en alkohol. Som alkoholer kommer alifatiske alkoholer i betraktning, slik som f.eks. methanol, ethanol, butanol osv., fortrinnsvis methanol. Som alkalicarbona-ter og -hydroxyder kan nevnes kalium- og natriumsalter, fortrinnsvis kaliumsaltet. Som jodealkalicarbonater og -hydroxyder kan eksmepelvis nevnes calciumcarbonat, calciumhydroxyd og barium-carbonat. Omsetningen finner sted ved -10 til 70°C, fortrinnsvis ved 25° C.
Omsetningen av forbindelsen av generell formel I hvor R, betegner et hydrogenatom med et isocyanat av generell formel IV skjer eventuelt ved tilsetning av et tertiært amin slik som f.eks. triethylamin eller pyridin. Omsetningen kan utføres uten løs-ningsmiddel eller i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis acetonitril, tetrahydrofuran, aceton, dimethylacetamid, methylenklorid, diethylether, benzen, toluen, dimethylsulfoxyd, ved temperaturer over eller under romtemperatur, for eksempel mellom -80 til 100° C, fortrinnsvis ved 0 - 30° C.
Hvis utgangsmaterialet inneholder OH-grupper i prostanresten, bringes disse OH-grupper også til omsetning. Hvis det ønskes at sluttproduktet skal inneholde fri hydroxylgrupper i prostanresten, anvender man fortrinnsvis utgangsmaterialer i hvilke disse er beskyttet med lett avspaltbare ether- eller acyl-rester.
Forbindelsene av generell formel II som anvendes som ut-gangsmateriale kan eksempelvis fremstilles ved at et kjent prostaglandin F-derivat av generell formel V
omsettes på i og for seg kjent måte med jod i nærvær av et alkali-hydrogendarbonat eller alkalicarbonat til forbindelser av generell formel VI
Deretter kan man eventuelt beskytte fri hydroxygrupper ved forestring eller silylering. Alt etter den ønskede betydning av A eller R-^ i sluttproduktet av generell formel I kan eventuelt dobbeltbindingen i forbindelsen av formel VI hydrogeneres eller en carboxylgruppe eventuelt forestres eller en carboxylgruppe eventuelt omsettes med forbindelser av den generelle formel IV.
Omsetningen av forbindelser av generell formel VI til forbindelser av generell formel II kan eksempelvis utføres med 1,5-diazabicycio-[4,3,0]nonen-5 (DBN) eller 1,5-diazabicyclo-[5,4,0]undecen-5 (DBU) i et inert løsningsmiddel slik som benzen, toluen, tetrahydrofuran osv. eller med natriummethylat i methanol. Halogenhydrogenavspaltningen skjer ved temperaturer mellom 0° C og 120° C, fortrinnsvis ved 20 - 60° C.
De nye prostacyclinderivater av generell formel I er verdifulle farmaka da de med samme virkningsspektrum utviser en bedre spesifisitet enn de tilsvarende prostaglandiner og i første rekke en lengre virkning. Sammenlignet med PGE, PGA og PGI utviser de nye prostaglandiner en større stabilitet. Den gode vevsspesifisitet til de nye prostaglandiner vises f.eks. på mars-vin ileum eller isolerte kanintrachea hvor en vesentlig mindre stimulering observeres enn ved administrering av naturlige prostaglandiner.
De nye prostaglandinanaloge utviser farmakologiske egen-skaper som er typiske for prostaglandin, slik som f.eks. senkning av blodtrykket, inhibering av thrombozytenaggregering og hemning av magesyresekresjon.
Ved intravenøs injeksjon i voksne, hypertone rotter i doser på 20 og 100 pg/kg kroppsvekt utviser de nye forbindelser en sterkere blodtrykksenkende aktivitet enn PGE2 og PGA2 uten å ut-løse diaré som tilfelle er med PGE2 i denne dosering eller kardiale arrhythmier som tilfelle er med PGA,,.
Ved intravenøs injeksjon i bedøvede kaniner utviser de nye forbindelser sammenlignet med PGE2 og PGA.-, en sterkere og vesentlig lengervarende blodtrykkssenkning uten at andre glatt-muskulære organer eller organfunksjoner påvirkes.
For parenteral administrering anvendes sterile, injiserbare, vandige eller oljeløsninger.
For oral anvendelse er eksempelvis tabletter, dragéer eller kapsler egnet.
De nye aktive bestanddeler kan i forbindelse med vanlige hjelpestoffer anvendes for fremstilling av blodtrykkssenkende midler.
Eksempel 1
5- cyano- prostacyclin- methylester- ll, 15- diacetat
Til en løsning av 3 20 mg prostacyclin-methylester-11,15-diacetat i 4,2 ml absolutt ether ble dråpevis tilsatt ved -70° C 3,55 ml av en klorsulfonylisocyanatløsning (fremstilling: 2,3 ml klorsulfonylisocyanat løses i 50 ml absolutt ether), blandingen oppvarmes langsomt til 0° C hvoretter det dråpevis tilsettes 3,55 ml av en løsning av triethylamin (fremstilling: 100,2 mg triethylamin i 5 ml methylenklorid). Blandingen omrøres i 1 time ved 0° C, 15 min ved 20° C hvoretter den helles over i en blanding av natriumbicarbonatløsning og isvann, ekstraheres tre ganger med ether, hvoretter den organiske ekstrakt ristes to ganger med saltvann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Etter rensing ved preparativ tynnskiktskromatografi (PDC)
(kiselgel, ether) erholdes det 60 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHC13): 2959, 2930, 2860, 2203, 1730, 1650, 1372, 1245, 970/cm.
Utgangsmaterialet for titelforbindelsen ble fremstilt som følger:
la) 5, 6- dihydro- 5- jod- prostacyclin- methylester
En blanding av 2,16 g prostaglandin-F2a_methylester, 5,40 g natriumbikarbonat, 50 ml ether og 90 ml vann ble dråpevis tilsatt under omrøring ved 0° C og i løpet av 3 timer 65,2 ml av en 2,5 %-ig etherisk jodløsning. Etter 22 timer ved 0° C ble blandingen fortynnet med ether, rystet med fortynnet natriumthio-sulfatløsning, vasket nøytralt med vann, tørket over magnesium-sulf at og inndampet i vakuum. Etter filtrering over kiselgel med ether/eddikester (1+1) ble det erholdt 2,81 g av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHC13): 3600, 3400, 2932, 1730, 975/cm
lb) 5, 6- dihydro- 5- jod- prostacyclin- methylester- 11, 15- diacetat
4 00 mg av det ifølge eksempel la fremstilte produkt ble løst i 0,8 ml eddiksyreanhydrid og 3 ml pyridin og blandingen fikk stå i 18 timer ved romtemperatur. Etter inndampning i vakuum ble det erholdt 467 mg av DC-enhetlig diacetat som farveløs olje.
IR (CHC13): 2958, 2948, 2860, 1732, 1372, 1245, 976/cm
lc) P rostacyclin- methylester- 11, 15- diacetat
Til en løsning av 200 mg av det ifølge eksempel lb fremstilte diacetat i 2 ml benzen ble tilsatt 1 ml 1,5-diazabicyclo-[4,3,0]non-5-en (DBN) og blandingen ble omrørt i 20 timer ved 4 0° C under argon. Blandingen ble fortynnet med ether, rystet tre ganger med isvann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum ved 20° C. Det ble derved erholdt den oljeaktige titelforbindelse som uten ytterligere rensing ble anvendt.
Eksempel 2
5- cyano- prostacyclin- methylester
250 mg av den ifølge eksempel 1 fremstilte forbindelse, 150 mg kaliumcarbonat og 10 ml methanol ble omrørt i 3,5 timer ved romtemperatur under argon. Deretter ble blandingen fortynnet med ether, vasket med nøytral med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum ved 25° C.
IR (CHC13): 3600, 3430, 2937, 2860, 2212, 1730, 1650, 972/cm Eksempel 3
5- cyan- prostacyclin
Til en løsning av 25 mg av den ifølge eksempel 2 fremstilte forbindelse i 1,5 ml methanol ble tilsatt 0,25 ml ln natronlut og blandingen ble omrørt i 4 timer ved 25° C under argon. Deretter ble blandingen inndampet i vakuum, tatt opp i 3 ml saltvann og innstilt til pH 7 med 0,5 %-ig sitronsyre. Man ekstraher-te fire ganger med methylenklorid, ristet det organiske ekstrakt én gang med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Derved ble det erholdt 22 mg av DC-enhetlig titelforbindelse som olje som krystalliserte ved oppbevaring ved -20° C.
IR (CHC13): 3600, 2930, 2862, 2211, 1710, 1650, 973/cm
Eksempel 4
5- cyano- 15- methyl- prostacyclin- methylester- ll, 15- diacetat
Til en løsning av 644 mg 15-methyl-prostacyclin-methylester-11,15-diacetat i 9 ml absolutt ether ble dråpevis tilsatt ved -70° C 7,2 ml av en klorsulfonylisocyanatløsning (fremstilling: man oppløser 2,3 ml klorsulfonylisocyanat i 50 ml absolutt ether), og blandingen ble langsomt oppvarmet til 0° C hvoretter 7,2 ml av en løsning av triethylamin (fremstilling: 200 mg triethylamin i 10 ml methylenklorid) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0° C, 15 minutter ved 20° C hvoretter den ble heldt over i iskald natriumbicarbonatløsning og ekstrahert tre ganger med ether, det organiske ekstrakt ble ristet to ganger med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter rensing ved PDC (ether) ble det erholdt 135 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHC13): 2960, 2930, 2203, 1730, 1650, 1245, 972/cm Utgangsmaterialet for titelforbindelsen ble fremstilt som følger:
4a) 5, 6- dihydro- 5- jod- 15- methyl- prostacyclin- methylester
Til en blanding av 1,1 g 15-methyl-prostaglandin-F2a_ methylester, 2,70 g natriumbicarbonat, 30 ml ether og 50 ml vann ble dråpevis tilsatt under omrøring ved 0° C og i løpet av 3 timer, 33 ml av en 2,5 %-ig etherisk jodløsning. Etter 23 timer ved 0° C ble løsningen fortynnet med ether, ristet med natriumthiosulfat-løsning, vasket nøytral med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter filtrering over kiselgel med ether/ eddikester (1 + 1) ble det erholdt 1,-35 g av titelf orbindelsen som farveløs olje.
IR (CHCI3): 3600, 3400, 1730, 976/cm
4b) 5, 6- dihydro- 5- jod- 15- methyl- prostacyclin- methylester- ll, 15-diacetat
1,3 0 g av den i eksempel 4a fremstilte forbindelse ble løst i 12 ml pyridin og 3 ml eddiksyreanhydrid, hvoretter 100 mg 4-dimethylaminopyridin ble tilsatt og blandingen fikk stå i 16 timer ved 25° C. Deretter inndampet man i vakuum og filtrerte
residuet over kiselgel med pentan/ether (8 + 2) hvorved det ble erholdt 1,41 g av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHC13): 2960, 2860, 1733, 1245" 976/cm
4c) 15- methyl- prostacyclin- methylester- ll, 15- diacetat
En blanding av 600 mg av den ifølge eksempel 4b fremstilte diacetat, 6 ml benzen og 3 ml DBN ble omrørt i 20 timer ved 45° C under argon. Deretter ble blandingen fortynnet med ether, ristet tre ganger med isvann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum ved 20° C. Den oljeaktige titelforbindelse ble erholdt som uten ytterligere rensing ble anvendt.
Eksempel 5
5- cyano- 15- methyl- prostacyclin
Til en løsning av 100 mg av den ifølge eksempel 4 fremstilte forbindelse i 6 ml methanol ble tilsatt 1 ml 2n natronlut og blandingen ble omrørt i 5 timer ved 25° C under argon. Blandingen ble deretter inndampet i vakuum, tilsatt til 5 ml saltvann og ble innstilt til pH 7 med 0,5 %-ig sitronsyre og ekstrahert fire ganger med methylenklorid hvoretter det organiske ekstrakt ble ristet én gang med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det urene produkt ble renset ved filtrering over kiselgel med methylenklorid/isopropanol (85 + 15). Det ble erholdt 56 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHC13): 3600, 3300, 2930, 2862, 2210, 1712, 1650, 974/cm E ksempel 6
5- cyano- l6, 16- dimethyl- prostacyclin- methylester- ll, 15- diacetat
Til en løsning av 320 mg 16,16-dimethyl-prostacyclin-methylester-11,15-diacetat i 4,5 ml ether ble dråpevis tilsatt ved -70° C 3,5 ml av en klorsulfonylisocyanatløsning (fremstilling: eksempel 1), og løsningen ble langsomt oppvarmet til 0° C hvoretter 3,5 ml av en løsning av triethylamin (fremstilling: eksempel 1) ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0° C, 15 minutter ved 20° C hvoretter den ble Heldt over i iskald natriumbicarbonatløsning, ekstrahert tre ganger med ether hvoretter det organiske ekstrakt ble ristet to ganger med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter rensing ved PDC (ether) ble det erholdt 72 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHCI3): 2960, 2930, 2204, 1732, 1650, 1245, 972/cm Utgangsmaterialet for titelforbindelsen ble fremstilt som følger: 6a) 5, 6- dihydro- 16, 16- dimethyl- 5- jod- prostacyclin- methylester
Analogt med eksempel la ble det fra 1,2 g 16,16-dimethyl-prostaglandin-F2Q-methylester erholdt 1,5 g av titelforbindelsen som olje.
IR (CHCI3): 3600, 3400, 1730, 975/cm
6 b) 5, 6- dihydro- 16, 16- dimethyl- 5- jod- prostacyclin- methylester-11, 15- diacetat
En løsning av 820 mg av den i eksempel 6a fremstilte diol i 6 ml pyridin og 1,5 ml eddiksyreanhydrid fikk stå i 18 timer ved romtemperatur, ble inndampet i vakuum hvoretter residuet ble filtrert over kiselgel med pentan/ether (1 + 1). Det ble erholdt 890 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHCI3): 2960, 2948, 1732, 1245, 975/cm
6c) 16, 16- dimethyl- prostacyclin- methylester- ll, 15- diacetat
Analogt med eksempel lc ble det fra 800 mg av det ifølge eksempel 6b fremstilte diacetat og 4 ml DBN erholdt titelforbindelsen som olje.
Eksempel 7
5- cyano- l6, 16- dimethyl- prostacyclin
Til en løsning av 4 00 mg av den ifølge eksempel 6 fremstilte forbindelse i 25 ml methanol ble tilsatt 4 ml 2 n natronlut og blandingen ble omrørt i 6 timer ved 25° C under argon. Deretter ble blandingen inndampet i vakuum, heldt over i 15 ml saltvann som ble innstilt til pH lik 7 med 1 %-ig sitronsyre og ekstrahert fire ganger med methylenklorid. Det organiske ekstrakt ble ristet én gang med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det urene produkt ble renset ved filtrering over kiselgel (methylenklorid/isopropanol 85 + 15). Det ble erholdt 240 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHC13): 3600, 3300, 2930, 2860, 2210, 1710, 1650, 975/cm Eksempel 8
5- cyano- l6- methyl- prostacyclin- methylester- ll, 15- diacetat
Til en løsning av 1,30 g 16-methyl-prostacyclin-methylester-11,15-diacetat i 18 absolutt ether ble dråpevis tilsatt ved -70° C 14,4 ml av en klorsulfonylisocyanatløsning (fremstilling: man oppløser 2,3 ml klorsulfonylisocyanat i 50 ml absolutt ether), og løsningen ble langsomt oppvarmet til 0° C i løpet av 3 0 minutter hvoretter 14,4 ml av en løsning av triethylamin (fremstilling: 400 mg triethylamin i 20 ml methylenklorid) ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0° C, 15 minutter ved 2 0° C og ble deretter helt over i iskald natriumbicarbonatløsning, ekstrahert tre ganger med ether, hvoretter det organiske ekstrakt ble ristet to ganger med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter rensing ved PDC (ether) ble det erholdt 290 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHCI3): 2960, 2932, 2203, 1730, 1650, 1250, 972/cm Utgangsmaterialet for titelforbindelsen ble fremstilt som følger:
8a) 5, 6- dihydro- 5- jod- 16- methyl- prostacyclin- methylester
Analogt med eksempel la ble det fra 4,30 g 16-methyl-prostaglandin-F2a-methylester erholdt 5,60 g av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHC13): 3600, 3400, 2930, 1732, 975/cm
8b) 5, 6- dihydro- 5- jod- 16- methyl- prostacyclin- methylester-il , 15- diacetat
5,51 g av det ifølge eksempel 8a fremstilte forbindelse ble løst i 30 ml pyridin og 8 ml eddiksyreanhydrid og løsningen fikk stå i 18 timer ved 25° C. Etter inndampning i vakuum og filtrering over kiselgel (pentan/ether 7+3) ble det erholdt 6 g av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHCI3): 2960, 2950, 2860, 1730, 1245, 975/cm
8c) 16- methyl- prostacyclin- methylester- ll, 15- diacetat
En blanding av 3 g av den ifølge eksempel 8b fremstilte forbindelse, 30 ml benzen og 15 ml DBN ble omrørt i 20 timer ved 45° C under argon, ble fortynnet med ether, rystet fire ganger med isvann, tørket over natriumsulfat og ble inndampet i vakuum ved 20° C. Den oljeaktige titelforbindelse ble erholdt som uten ytterligere rensing ble anvendt.
Eksempel 9
5- cyano- 16- methyl- prostacyclin
Til en løsning av 1 g av den ifølge eksempel 8 fremstilte forbindelse i 50 ml methanol ble tilsatt 10 ml 2 n natronlut og blandingen ble omrørt i 7 timer ved 25° C under argon. Deretter ble blandingen inndampet i vakuum, tilsatt til 50 ml saltvann som ble innstilt på pH lik 7 med 1 %-ig sitronsyre og ekstrahert fire ganger med methylenklorid. Det organiske ekstrakt ble ristet én gang med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter filtrering av det urene produkt over kiselgel med methylenklorid/isopropanol (85 + 15) ble det erholdt 590 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHC13): 3600, 3300, 2933, 2860, 2210, 1710, 1650, 976/cm Eksempel 10
5- cyano- 16- fenyl- 17, 18, 19, 20- tetranor- prostacyclin- methylester- 11, 15- diacetat
Til en løsning av 300 mg 16-fenyl-17,18,19,20-tetranor-prostacyclin-methylester-11,15-diacetat i 4 ml ether ble dråpevis tilsatt ved -70° C 3,4 ml av en klorsulfonylisocyanatløsning (fremstilling se eksempel 1), som i løpet av 30 minutter ble oppvarmet til 0° C hvoretter 3,4 ml av en triethylaminløsning i methylenklorid (fremstilling se eksempel 1) ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0° C, 15 minutter ved 20° C og ble helt over i iskald natriumcarbonatløsning, ekstrahert med ether hvoretter ekstraktet ble vasket nøytralt med saltvann, tør-ket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter rensing med PDC (ether) ble det erholdt 80 mg av titelforbindelsen som olje.
IR (CHC13): 2960, 2205, 1733, 1651, 1602, 1245, 974/cm
Utgangsmaterialet for titelforbindelsen ble fremstilt som følger: 10a) 5, 6- dihydro- 5- jod- 16- fenyl- 17, 18, 19, 2 0- tetranor-
prostacyclin- methylester
Analogt med eksempel la ble det fra 1,05 g 16-fenyl-17 ,18,19,20-tetranor-prostaglandin-F2a-methylester erholdt 1,38 g av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHC13): 3600, 3410, 1732, 1602, 975/cm
10b) 5, 6- dihydro- 5- jod- 16- fenyl- 17, 18, 19, 2 0- tetranor- prostacyclin- methylester- 11, 15- diacetat
En løsning av 1,20 g av den ifølge eksempel 10a fremstilte diol i 9 ml pyridin og 2,4 ml eddiksyreanhydrid fikk stå i 18 timer ved romtemperatur. Deretter ble løsningen inndampet i vakuum og residuet filtrert med pentan/ether (1+1) over kiselgel. Det ble derved erholdt 1,31 g av titelforbindelsen som farveløs ol je.
IR (CHC13): 2958, 2950, 1732, 1602, 1245, 976/cm
10c) 16- fenyl- 17, 18, 19, 2 0- tetranor- prostacyclin- methylester-i l , 15- diacetat
Analogt med eksempel lc ble det fra 1,25 g av det ifølge eksempel 10b fremstilte diacetat og 6 ml DBN erholdt den oljeaktige titelforbindelse som ble anvendt videre som urent produkt.
Eksempel 11
5- cyano- 16- fenyl- 17, 18, 19, 20- tetranor- prostacyclin
Til en løsning av 610 mg av den ifølge eksempel 10 fremstilte forbindelse i 28 ml methanol ble tilsatt 6 ml 2 n natronlut og løsningen ble omrørt i 6 timer ved 25° C under argon. Blandingen ble deretter inndampet i vakuum, tilsatt til 15 ml saltvann som ble innstilt til pH 7 med 1 %-ig sitronsyreløsning og ekstrahert fire ganger med methylenklorid. Det organiske ekstrakt ble ristet én gang med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter rensing av det urene produkt ved filtrering over kiselgel (methylenklorid/isopropanol 9+1) ble det erholdt 390 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHC13): 3600, 3310, 2930, 2860, 2212, 1712, 1650, 1602, 976/cm
Eksempel 12
5- cyano- 13, 14- dihydro- 16- methyl- prostacyclin- methylester-11, 15- diacetat
Til en løsning av 1,15 g 13,14-dihydro-16-methyl-prostacyclin-methylester-11,15-diacetat i 15 ml absolutt ether ble dråpevis tilsatt ved -70° C 13 ml av en klorsulfonylisocyanatløsning (fremstilling: se eksempel 1), og som ble oppvarmet i løpet av 30 minutter til 0° C hvoretter 13 ml av en løsning av triethylamin i methylenklorid (se eksempel 1) ble dråpevis tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved 0° C, helt over i iskald natriumbicarbonat-løsning og ekstrahert med ether. Ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum ved 25° C. Ved rensing ved PDC (ether) ble det erholdt 300 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHC13): 2960, 2932, 2203, 1730, 1650, 1250/cm
12a) 5, 6- dihydro- 13, 14- dihydro- 5- jod- 16- methyl- prostacyclin-m ethylester
Analogt med eksempel la ble det fra 2,1 g 13,14-dihydro-16-methyl-prostaglandin-F2a-methylester erholdt 2,6 g av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHCI3): 3600, 3400, 2930, 1730/cm
12b) 5, 6- dihydro- 13, 14- dihydro- 5- jod- 16- methyl- prostacyclin-m ethylester- 11, 15- diacetat
Analogt med eksempel lb ble det fra 2,50 g av den ifølge eksempel 12a fremstilte diol etter kromatografi erholdt 2,70 g av titelforbindelsen som olje.
IR (CHCI3): 2958, 2950, 2855, 1732, 1245/cm
12c) 1 3, 14-. flihydro- 16- methyl- prostacyclin- methylester- ll, 15-diacetat
Analogt med eksempel lc ble det fra 2 g av den ifølge eksempel 12b fremstilte forbindelse og 10 ml DBN erholdt titelforbindelsen som ble ytterligere anvendt som urent produkt.
Eksempel 13
5- cyano- 13, 14- dihydro- 16- methyl- prostacyclin
Analogt med eksempel 5 ble det fra 250 mg av den ifølge eksempel 12 fremstilte forbindelse og 2,5 ml 2 n natronlut i 5 ml methanol erholdt 145 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHC13): 3600, 3300, 2930, 2862, 2212, 1710
Eksempel 14
5- cyano- N- methansu1fonyl- prostacyclin- carboxamid
377 mg 5-cyano-prostacyclin (fremstilling se eksempel 3), 3 ml pyridin og 1 ml eddiksyreanhydrid fikk stå i 16 timer ved romtemperatur og ble inndampet i vakuum. Residuet ble løst i 10
ml absolutt acetonitril tilsatt 120 mg triethylamin og en løsning av 150 mg methylsulfonylisocyanat i 8 ml acetonitril. Blandingen ble omrørt i 4 timer ved 20° C, inndampet i vakuum, tilsatt 10 ml vann, innstilt til pH lik 7 med 1 %-ig sitronsyre og ekstrahert med ether. Det organiske ekstrakt ble ristet med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter rensing ved PDC (ether) ble det erholdt 340 mg av methansulfonylcarboxamidet. For avspaltning av acetatbeskyttelsesgruppen ble forbindelsen løst i 10 ml methanol, tilsatt 240 mg kaliumcarbonat og omrørt i 3 timer ved 20° C under argon. Deretter ble blandingen fortynnet med saltvann og innstilt til pH lik 7 med 1 %-ig sitronsyreløsning og ekstrahert med methylenklorid hvoretter ekstraktet ble ristet med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum.
Etter filtrering over kiselgel med methylenklorid/ isopropanol (9 + 1) ble det erholdt 203 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHCI3): 3400, 2935, 2865, 2211, 1720, 1650, 1340, 975/cm Eksempel 15
5- cyano- 16- methyl- N- methansulfonyl- prostacyclin- carboxamid
Analogt med eksempel 14 ble det fra 250 mg 5-cyano-16-methyl-prostacyclin erholdt 173 mg av titelforbindelsen som olje.
IR (CHCI3): 3400, 2940, 2865, 2210, 1718, 1650, 972/cm
■v
Eksempel 16
5- cyano- N- acetyl- prostacyclin- carboxamid
190 mg 5-cyano-prostacyclin (se eksempel 3),- 1,5 ml pyridin og 0,5 ml eddiksyreanhydrid fikk stå i 16 timer ved romtemperatur og ble inndampet i vakuum. Residuet ble løst i 6 ml acetonitril tilsatt en løsning av 75 mg triethylamin i 6 ml acetonitril og tilsatt ved 0° C en løsning av 55 mg acetylisocyanat i 6 ml acetonitril. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 20° C, ble inndampet i vakuum, tilsatt 10 ml vann og ble innstilt til pH lik
7 med en 1 %-ig sitronsyreløsning og ekstrahert med ether. Ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter rensing ved PDC (ether/pentan 7+3)
ble det erholdt 160 mg acetylcarboxamid. For avspaltning av acetatbeskyttelsesgruppen ble forbindelsen løst i 5 ml methanol, tilsatt 105 mg kaliumcarbonat og omrørt i 3 timer ved 20° C under argon. Deretter ble blandingen fortynnet med saltvann, innstilt til pH
lik 7 med 1 %-ig sitronsyre, ekstrahert med methylenklorid hvoretter ekstraktet ble ristet med saltvann, tørket over magnesium-sulf at og inndampet i vakuum. Etter filtrering over kiselgel (methylenklorid/isopropanol 9+1) ble det erholdt 105 mg av titelforbindelsen som olje.
IR (CHC13): 3600, 3400, 2960, 2210, 1705, 1650, 973/cm
E ksempel 17
5- cyano- 16- methyl- N- acetyl- prostacyclin- carboxamid
Analogt med eksempel 15 ble det fra 225 mg 5-cyano-15-methyl-prostacyclin (eksempel 5) erholdt 152 mg av titelforbindelsen som olje.
IR (CHCI3): 3600, 3400, 2955, 2212, 1733, 1706, 1650, 973/cm
Eksempel 18
5- cyano- 16, 16- dimethyl- N- acetyl- prostacyclin- carboxamid
Analogt med eksempel 16 ble det fra 170 mg 5-cyano-16,16-dimethyl-prostacyclin (eksempel 7) erholdt 95 mg av titelforbindelsen som olje.
IR (CHC13): 3600, 3410, 2960, 2210, 1732, 1705, 1650, 976/cm Eksempel 19
5- cyano- 16- methyl- N- acetyl- prostacyclin^ carboxamid
Analogt med eksempel 16 ble det fra 152 mg 5-cyano-16-methyl-prostacyclin (eksempel 9) erholdt 102 mg av titelforbindelsen som olje.
IR (CHC13): 3600, 3410, 2955, 2210, 1735, 1708, 1650, 974/cm Eksempel 2 0
5- cyano- N- acetyl- 16- fenyl- 17, 18, 19, 20- tetranor- prostacyclin-carboxamid
Analogt med eksempel 16 ble det fra 165 mg 5-cyano-16-fenyl-17,18,19,20-tetranor-prostacyclin erholdt 100 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHC13): 3600, 3400, 2945, 2212, 1734, 1708, 1650, 1602, 975/cm Eksempel 21
5- cyano- 13, 14- dihydro- 16- methyl- N- acetyl- prostacyclih- carboxamid
Analogt med eksempel 16 ble det fra 95 mg 5-cyano-13,14-dihydro-16-methyl-prostacyclin erholdt 57 mg av titelforbindelsen som olje.
IR (CHC13): 3600, 3400, 2955, 2210, 1734, 1706, 1650/cm
E ksempel 2 2
T ris-( hydroxymethyl)- aminomethansalt av 5- cyano- prostacyclin
Til en løsning av 190 mg ^5-cyano-prostacylin i 7 ml acetonitril ble det ved 80° C og under omrøring tilsatt en løsning av 60 mg tris-(hydroxymethyl)-aminomethan i 0,2 ml vann og blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Etter fjerning av løsningsmidlet ble det erholdt 185 mg av titelforbindelsen.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiskaktive prostacyclinderivater av generell formel Ihvori betegner 0R3, hvori R3 betegner hydrogen eller alkyl med 1 til 10 carbonatomer, eller radikalet NHR4 hvoriR4 betegner et alkanoyl eller alkansulfonylradikal som hverhar 1-10 carbonatomer,B betegner en rettkjedet alkylengruppe med 1-5 carbonatomer, A betegner en -CH2~CH2-,cis-CH=CH- eller trans-CH=CH- gruppe W betegner enhvori OH-gruppen i hvert tilfelle kan være forestret med et alkansyreradikal med 1-4 carbonatomer, og hvor denne fri eller forestrede OH-gruppe kan være i a- oller 3-stilling,D og E betegner sammen en direkte binding, eller D betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1-5 carbonatomer, ogE betegner en direkte binding,R2 betegner en mettet rettkjedet eller forgrenet alkylgruppemed 1-6 carbonatomer som eventuelt er substituert med fenyl, eller betegner en fenylgruppe,R5 betegner en hydroxygruppe som eventuelt er forestret med alkansyreradikal med 1-4 carbonatomer, og, når betegner hydrogen, saltene derav med fysiologisk akseptable baser, karakterisert ved at en forbindelse av generell formel IIhvori R.^, R2, R^, A, B, W, D og E har de ovenfor angitte betydninger, omsettes, eventuelt etter beskyttelse av en-hver tilstedeværende fri hydroxylgruppe, med et sulfonyl-isocyanat av generell formel IIIhvori Rg betegner en fenylring som eventuelt er substituert med alkyl med 1-4 carbonatomer,eller betegner halogen, og omsettes deretter med et tertiært amin eller tertiært amid,og om ønsket, at en beskyttet hydroxylgruppe frigis og/eller at en fri hydroxylgruppe forestres, at en forestret carboxylgruppe forsåpes eller at en carboxylgruppe forestres, eller at en carboxylgruppe omsettes med en for-4 4bindelse av formel 0 = C = N-R hvor R har den overfor angitte betydning, eller at en carboxylgruppe overføres til et salt med en fysiologisk anvendbar base.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19772753244 DE2753244A1 (de) | 1977-11-25 | 1977-11-25 | Neue prostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO783964L NO783964L (no) | 1979-05-28 |
NO148642B true NO148642B (no) | 1983-08-08 |
NO148642C NO148642C (no) | 1983-11-16 |
Family
ID=6024901
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO783964A NO148642C (no) | 1977-11-25 | 1978-11-24 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye prostacyclinderivater |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4219479A (no) |
EP (1) | EP0002234B1 (no) |
JP (1) | JPS5481257A (no) |
AT (1) | AT371455B (no) |
AU (1) | AU523420B2 (no) |
CA (1) | CA1180701A (no) |
CS (1) | CS209909B2 (no) |
DD (1) | DD140042A5 (no) |
DE (2) | DE2753244A1 (no) |
DK (1) | DK153482C (no) |
ES (1) | ES475377A1 (no) |
FI (1) | FI68621C (no) |
GR (1) | GR72772B (no) |
HU (1) | HU181518B (no) |
IE (1) | IE47497B1 (no) |
IL (1) | IL56017A (no) |
IT (1) | IT1160264B (no) |
NO (1) | NO148642C (no) |
NZ (1) | NZ188976A (no) |
PH (1) | PH20276A (no) |
SU (1) | SU923365A3 (no) |
YU (1) | YU271078A (no) |
ZA (1) | ZA786622B (no) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4178367A (en) * | 1977-02-21 | 1979-12-11 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Prostaglandin I2 analogues |
DE2902809A1 (de) * | 1979-01-25 | 1980-08-07 | Hoechst Ag | Neue analoga von prostacyclin |
DE3004795A1 (de) * | 1980-02-07 | 1981-08-13 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Neue prostacyclinderivate, ihre herstellung und anwendung |
DE3041602A1 (de) * | 1980-10-31 | 1982-06-16 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue 5-cyan-prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3041601A1 (de) * | 1980-10-31 | 1982-06-16 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3322893A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3448256C2 (en) * | 1984-07-25 | 1988-08-18 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4709 Bergkamen, De | Cytoprotective action of prostacyclin derivatives on the pancreas |
DE3427797A1 (de) * | 1984-07-25 | 1986-02-06 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Zytoprotektive wirkung von prostacyclin-derivaten an leber, bauchspeicheldruese und niere |
DE3740838A1 (de) * | 1987-11-27 | 1989-06-08 | Schering Ag | Cyclodextrinclathrate von 5-cyano-prostacyclinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel |
CA2658382A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 5-cyano-prostacyclin derivatives as agents for the treatment of autoimmune diseases |
JP5271272B2 (ja) | 2006-11-16 | 2013-08-21 | ジェンムス ファーマ インコーポレイティド | A型インフルエンザウィルス感染の治療のための薬剤としてのep2およびep4作動薬 |
EP1988087A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-11-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives and their use as agents for the treatment of autoimmune diseases |
US20080242713A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives as agents for the treatment of autoimmune diseases |
US7776896B2 (en) * | 2007-03-28 | 2010-08-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 5-cyano-prostacyclin derivatives as agents for the treatment of influenza a viral infection |
EP1975163A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives and their use as agents for the treatment of influenza a viral infection |
JP6694385B2 (ja) | 2013-08-09 | 2020-05-13 | アーデリクス,インコーポレーテッド | リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法 |
WO2020237096A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
US20210113783A1 (en) | 2019-10-20 | 2021-04-22 | Respira Technologies, Inc. | Electronic devices and liquids for aerosolizing and inhaling therewith |
-
1977
- 1977-11-25 DE DE19772753244 patent/DE2753244A1/de not_active Withdrawn
-
1978
- 1978-11-21 YU YU02710/78A patent/YU271078A/xx unknown
- 1978-11-22 NZ NZ188976A patent/NZ188976A/xx unknown
- 1978-11-22 IL IL56017A patent/IL56017A/xx unknown
- 1978-11-22 JP JP14358878A patent/JPS5481257A/ja active Granted
- 1978-11-22 PH PH21832A patent/PH20276A/en unknown
- 1978-11-23 FI FI783590A patent/FI68621C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-11-23 AT AT0836478A patent/AT371455B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-23 DE DE7878101445T patent/DE2860486D1/de not_active Expired
- 1978-11-23 GR GR57720A patent/GR72772B/el unknown
- 1978-11-23 DK DK522578A patent/DK153482C/da active
- 1978-11-23 EP EP78101445A patent/EP0002234B1/de not_active Expired
- 1978-11-24 US US05/963,240 patent/US4219479A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-24 CA CA000316872A patent/CA1180701A/en not_active Expired
- 1978-11-24 ES ES475377A patent/ES475377A1/es not_active Expired
- 1978-11-24 SU SU782690452A patent/SU923365A3/ru active
- 1978-11-24 AU AU41912/78A patent/AU523420B2/en not_active Expired
- 1978-11-24 CS CS787724A patent/CS209909B2/cs unknown
- 1978-11-24 NO NO783964A patent/NO148642C/no unknown
- 1978-11-24 HU HU78SCHE661A patent/HU181518B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-11-24 ZA ZA00786622A patent/ZA786622B/xx unknown
- 1978-11-24 IE IE2321/78A patent/IE47497B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-11-24 IT IT30174/78A patent/IT1160264B/it active
- 1978-11-27 DD DD78209338A patent/DD140042A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS209909B2 (en) | 1981-12-31 |
IT7830174A0 (it) | 1978-11-24 |
JPS5481257A (en) | 1979-06-28 |
DK153482C (da) | 1988-12-27 |
HU181518B (en) | 1983-10-28 |
JPS6220989B2 (no) | 1987-05-11 |
AU4191278A (en) | 1979-05-31 |
IE47497B1 (en) | 1984-04-04 |
GR72772B (no) | 1983-12-05 |
ES475377A1 (es) | 1979-04-01 |
DE2753244A1 (de) | 1979-06-07 |
FI68621C (fi) | 1985-10-10 |
NO148642C (no) | 1983-11-16 |
NO783964L (no) | 1979-05-28 |
IL56017A (en) | 1983-03-31 |
AT371455B (de) | 1983-06-27 |
DK522578A (da) | 1979-05-26 |
NZ188976A (en) | 1979-12-11 |
US4219479A (en) | 1980-08-26 |
EP0002234B1 (de) | 1981-02-11 |
FI68621B (fi) | 1985-06-28 |
EP0002234A1 (de) | 1979-06-13 |
ATA836478A (de) | 1982-11-15 |
CA1180701A (en) | 1985-01-08 |
AU523420B2 (en) | 1982-07-29 |
ZA786622B (en) | 1979-10-31 |
IE782321L (en) | 1979-05-25 |
PH20276A (en) | 1986-11-14 |
IL56017A0 (en) | 1979-01-31 |
SU923365A3 (ru) | 1982-04-23 |
YU271078A (en) | 1983-01-21 |
DK153482B (da) | 1988-07-18 |
IT1160264B (it) | 1987-03-11 |
DE2860486D1 (en) | 1981-03-26 |
DD140042A5 (de) | 1980-02-06 |
FI783590A (fi) | 1979-05-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO148642B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye prostacyclinderivater | |
NO155537B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye carbacycliner. | |
CS219260B2 (en) | Method of making the prostacycline derivatives | |
DK153944B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-chlorprostaglandinderivater | |
US4699920A (en) | 9-halo-2-prostaglandin derivatives, processes for the preparation thereof and use thereof as medicinal agents | |
CS207640B2 (en) | Method of making the,in position 18,non-saturated derivatives of the prostaglandine | |
HU187466B (en) | Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US4552875A (en) | Novel carbacyclinamides, their preparation and use as medicinal agents | |
US4315013A (en) | Certain pyrrole analogs of prostacyclin derivatives | |
CA1246557A (en) | Carbacyclin esters, process for their manufacture and their use as medicaments | |
JPS6228788B2 (no) | ||
HU200601B (en) | Process for producing 7-oxoprostacycline derivatives | |
IE45606B1 (en) | Prostanoic acid derivatives and processes for their preparation | |
NO821180L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye prostaglandin- og prostacyclinderivater. | |
US5190973A (en) | 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals | |
NZ223858A (en) | 6-oxo-prostaglandin-e 1 -derivatives and pharmaceutical compositions | |
US5104861A (en) | 7-oxoprostacyclin derivatives which are useful as pharmaceuticals | |
NO160846B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacykliner. | |
DK160759B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater | |
HU191111B (en) | Process for producing 5-fluoro-carbacyclines | |
JPH036147B2 (no) | ||
NO771239L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av prostaglandiner og mellomprodukt for anvendelse ved fremgangsm}ten | |
JPH0564147B2 (no) | ||
CS250247B2 (en) | Method of 2,3,4-trinol-1,5-inter-m-phenylen-6a-carba-prostaglandin-i2 new derivatives' production | |
CS226442B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-chlorprostaglandinu |