NO148642B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye prostacyclinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye prostacyclinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO148642B
NO148642B NO783964A NO783964A NO148642B NO 148642 B NO148642 B NO 148642B NO 783964 A NO783964 A NO 783964A NO 783964 A NO783964 A NO 783964A NO 148642 B NO148642 B NO 148642B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
denotes
group
carbon atoms
prostacyclin
esterified
Prior art date
Application number
NO783964A
Other languages
English (en)
Other versions
NO148642C (no
NO783964L (no
Inventor
Helmut Vorbrueggen
Werner Skuballa
Bernd Raduechel
Wolfgang Losert
Olaf Loge
Bernd Mueller
Gerda Mannesmann
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO783964L publication Critical patent/NO783964L/no
Publication of NO148642B publication Critical patent/NO148642B/no
Publication of NO148642C publication Critical patent/NO148642C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C07D307/937Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte
ved fremstilling av nye prostacyclinderivater.
Fra forskjellige nyere publikasjoner (Nature [London]
263, 663 (1976); Prostaglandins 14, 210 (1977)) fremgår det at prostaglandin-I2 (PG ±2) hemmer ADP-indusert blodplateaggregering.
I tillegg virker PG ±2 blodtrykksenkende på grunn av dennes dila-
terende virkning på arterienes glatte muskulatur.
PG I2 utviser imidlertid ikke den nødvendige stabilitet.
Således er halveringstiden for PG I2 ved fysiologiske pH-verdier
og ved romtemperatur kun noen få minutter.
Det er nå funnet at innføring av en nitrilgruppe ved enoletherdobbeltbindingen fører til en stabilisering av.prosta-
cyclinene, hvorved det farmakologiske aktivitetsspektrum opprett-
holdes og virkningsvarigheten betydelig forlenges.
De nye forbindelser virker blodtrykkssenkende. I til-
legg er disse forbindelser egnet for inhibering av thrombozyten-
aggregering.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for
fremstilling av terapeutisk aktive prostacyclinderivater av generell formel I
hvori R betegner OR3 , hvori betegner hydrogen eller alkyl med 1 til 10 carbonatomer, eller radikalet NHR^ hvori
R4 betegner et alkanoyl eller alkansulfonylradikal som hver har
1-10 carbonatomer,
B betegner en rettkjedet alkylengruppe med 1-5 carbonatomer, A betegner en -CH2-CH2-, cis-CH=CH- eller trans-CH=CH- gruppe W betegner en
hvori OH-gruppen i hvert tilfelle kan være forestret med et alkansyreradikal med 1-4 carbonatomer, og hvor denne fri eller forestrede OH-gruppe kan være i a- eller 3-stilling,
D og E betegner sammen en direkte binding, eller
D betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1 -
5 carbonatomer, og
E betegner en direkte binding,
R2 betegner en mettet rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer som eventuelt er substituert med fenyl, eller betegner en fenylgruppe,
betegner en hydroxygruppe som eventuelt er forestret med alkansyreradikal med 1-4 carbonatomer, og, når R^ betegner hydrogen, saltene, derav med fysiologisk akseptable baser.
Som alkylgruppe R^ anvendes rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med 1-10 C-atomer, slik som f.eks. methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, tertiært butyl, pentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, decyl.
Som foretrukne alkylgrupper R^ kan nevnes slike med .1-4 C-atomer slik som f.eks. methyl, ethyl, propyl, dimethyl-aminopropyl, isobutyl, butyl.
Som alkanoylrest R^ anvendes fysiologisk akseptable syre-rester. Foretrukne syrer er organiske carboxylsyrer og alkansul-fonsyrer med 1-10 carbonatomer.
Eksempelvis kan følgende carboxylsyrer nevnes: maursyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, valeriansyre, iso-valeriansyre, capronsyre, ønantsyre, caprylsyre, pelargonsyre, caprinsyre. Som sulfcnsyrer kommer eksempelvis methansulfonsyre, ethansulfonsyre, isopropansulfonsyre og butansulfonsyre i betrakt-
ning.
Hydroxylgruppen R,- cg i W kan være funksjonelt forandret, f.eks. gjennom forestring hvorved den frie eller forandrede hydroxylgruppe i W kan foreligge i a- eller (3-stilling, og hvor den frie hydroxygruppe er foretrukket.
Som alkansyrerester kommer de vanlig kjente rester i betraktning, eksempelvis acetyl, propionyl og butyryl.
Som alkylgruppe R ? kommer rettkjedede, forgrenede og mettede alkylrester med 1-6 carbonatomer i betraktning som eventuelt kan være substituert med fenyl. Eksempelvis kan nevnes methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl, hexyl og heptyl.
Som alkylengruppe B kommer rettkjedede eller forgrenede, mettede og umettede alkylenrester med 1-5 carbonatomer i betraktning. Eksempelvis kan nevnes methylen, ethylen, 1,2-propylen, ethyl-ethylen, trimethylen, tetramethylen og pentamethylen.
For saltdannelse er uorganiske og organiske baser egnet som er kjent for å danne fysiologisk akseptable salter. Eksempelvis kan nevnes alkalihydroxyder slik som natrium- og kalium-hydroxyd, jordalkalihydroxyd slik som calciumhydroxyd, ammoniakk, aminer slik som ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglucamin, morfolin, tris-(hydroxymethyl)-methylamin.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse av generell formel II
hvori R1# R2, R5, A, B, W, D og E har de ovenfor angitte betydninger, omsettes, eventuelt etter beskyttelse av en-hver tilstedeværende fri hydroxylgruppe, med et sulfonyl-isocyanat av generell formel III hvori Rg betegner en fenylring som eventuelt er substituert med alkyl med 1-4 carbonatomer ..eller betegner halogen, og omsettes deretter med et tertiært amin eller tertiært amid. Eventuelt kan man deretter i det erholdte produkt i vilkårlig rekkefølge frigi en beskyttet hydroxygruppe og/eller forestre fri hydroxygrupper, forsåpe en forestret carboxylgruppe eller forestre en carboxylgruppe, omsette en carboxylgruppe med forbindelser av generell formel IV
hvori R^ har den ovenfor angitte betydning, eller overføre en carboxylgruppe med en fysiologisk anvendbar base til et salt.
Omsetningen av enolether av formel II til forbindelser av generell formel I skjer i samme reaksjonskar med sulfonylisocyanater av generell formel III og et tertiært amin i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran, dioxan, diethylether, toluen, hhv. et tertiært amid fortrinnsvis uten løsningsmiddel. Blant sulfonylisocyanater av generell formel III skal nevnes benzolsulfonylisocyanat, p-toluensulfonylisocyanat såvel som halogensulfonylisocyanater hvor halogen betegner fluor, klor og brom. Særlig foretrukket for reaksjonen med forbindelser av formel II er klorsulfonylisocyanat.
Reaksjonen med sulfonylisocyanater av formel III skjer ved temperaturer mellom 30 og -100° C, fortrinnsvis mellom -70 og 0° C. Omsetningen med et tertiært amin eller tertiært amid skjer ved temperaturer mellom -100 og 30° C, fortrinnsvis mellom -70 og +30° C. Som tertiære aminer kommer eksempelvis følgende i betraktning: Triethylamin, trimethylamin, diethylisopropylamin, dimethyl-isopropylamin, DBN, DBU osv.
Som tertiært amid kommer fortrinnsvis dimethylformamid
i betraktning.
Forestringen av prostaglandinesteren skjer etter kjente metoder slik som for eksempel med basiske katalysatorer.
Innføring av estergruppen -0R3 for R1, hvor R3 betegner en alkylgruppe med 1-10 carbonatomer, skjer etter kjente metoder. Carboxyforbindelsen omsettes eksempelvis med diazohydrocarboner
på i og for seg kjent måte. Forestringen med diazohydrogencarbo-ner skjer for eksempel ved at en løsning av diazohydrocarbonet i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis i diethylether, blandes med carboxyforbindelsen i samme eller i et forskjellig inert løsnings-middel slik som f.eks. methylenklorid. Etter endt omsetning i løpet av 1 - 30 minutter fjernes løsningsmidlet og esteren renses på kjent måte. Diazoalkaner er enten kjent eller kan fremstilles etter kjente metoder [Org. Reactions Bd. 8, S. 389 - 394 (1954)].
Prostaglandinderivatet av generell formel I hvor R-^ betegner en hydroxygruppe kan med egnede mengder av den tilsvarende uorganiske base overføres til salt under nøytralisering. Eksempelvis erholdes det faste uorganiske salt ved oppløsning av den tilsvarende PG-syre i vann som inneholder den støkiometriske mengde av base hvoretter vannet avdampes eller tilsettes et vannblandbart løsningsmiddel, f.eks. alkohol eller aceton.
For fremstilling av et aminsalt - som skjer på kjent måte, løses PG-syren f.eks. i et egnet løsningsmiddel, eksempelvis ethanol, aceton, diethylether eller benzen og minst den stø-kiometriske mengde av aminene tilsettes denne løsning. Derved utfelles saltet vanligvis i fast form eller isoleres ved fordamp-ning av løsningsmidlet på kjent måte.
Den funksjonelle forandring av den fri OH-gruppe skjer etter kjente metoder. For innføring av etherbeskyttelsesgruppen omsettes forbindelsene eksempelvis med dihydropyran i methylenklorid eller kloroform under anvendelse av et surt kondensasjons-middel slik som f.eks. p-toluensulfonsyre. Dihydropyranet anvendes i overskudd, fortrinnsvis i 4 til 10-dobbel mengde av den teoretiske. Omsetningen er normalt fullført etter 15 - 30 minutter ved 0 - 3 0° C.
Innføringen av alkanoylbeskyttelsesgruppen utføres ved at en forbindelse av generell formel I på i og for seg kjent måte omsettes med et carboxylsyrederivat, slik som f.eks. syreklorid, syreanhydrid og lignende.
Frigivelsen av en funksjonelt forandret OH-gruppe til forbindelser av generell formel I skjer etter kjente metoder. Eksempelvis utføres avspaltningen av etherbeskyttelsesgruppen i en vandig løsning av en egnet organisk syre slik som f.eks. eddiksyre, propionsyre og lignende eller i en vandig løsning av en uorganisk syre slik som f.eks. saltsyre. For å forbedre løselig-heten tilsettes hensiktsmessig et vannblandbart inert organisk løsningsmiddel. Egnede organiske løsningsmidler er f.eks. alkoholer slik som methanol og ethanol, og ethere slik som dimethoxy-ethan, dioxan og tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran anvendes fortrinnsvis. Avspaltningen skjer fortrinnsvis ved temperaturer mellom 2 0 og 8 0° C.
Avspaltningen av silyletherbeskyttelsesgruppen skjer eksempelvis med tetrabutylammoniumfluorid. Som løsningsmiddel anvendes eksempelvis tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, methylenklorid osv. Avspaltningen utføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 80° C.
Forsåpningen av alkanoylgruppen skjer eksempelvis med alkali-eller jordalkalicarbonater eller -hydroxyder i en egnet alkohol eller den vandige løsning av en alkohol. Som alkoholer kommer alifatiske alkoholer i betraktning, slik som f.eks. methanol, ethanol, butanol osv., fortrinnsvis methanol. Som alkalicarbona-ter og -hydroxyder kan nevnes kalium- og natriumsalter, fortrinnsvis kaliumsaltet. Som jodealkalicarbonater og -hydroxyder kan eksmepelvis nevnes calciumcarbonat, calciumhydroxyd og barium-carbonat. Omsetningen finner sted ved -10 til 70°C, fortrinnsvis ved 25° C.
Omsetningen av forbindelsen av generell formel I hvor R, betegner et hydrogenatom med et isocyanat av generell formel IV skjer eventuelt ved tilsetning av et tertiært amin slik som f.eks. triethylamin eller pyridin. Omsetningen kan utføres uten løs-ningsmiddel eller i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis acetonitril, tetrahydrofuran, aceton, dimethylacetamid, methylenklorid, diethylether, benzen, toluen, dimethylsulfoxyd, ved temperaturer over eller under romtemperatur, for eksempel mellom -80 til 100° C, fortrinnsvis ved 0 - 30° C.
Hvis utgangsmaterialet inneholder OH-grupper i prostanresten, bringes disse OH-grupper også til omsetning. Hvis det ønskes at sluttproduktet skal inneholde fri hydroxylgrupper i prostanresten, anvender man fortrinnsvis utgangsmaterialer i hvilke disse er beskyttet med lett avspaltbare ether- eller acyl-rester.
Forbindelsene av generell formel II som anvendes som ut-gangsmateriale kan eksempelvis fremstilles ved at et kjent prostaglandin F-derivat av generell formel V
omsettes på i og for seg kjent måte med jod i nærvær av et alkali-hydrogendarbonat eller alkalicarbonat til forbindelser av generell formel VI
Deretter kan man eventuelt beskytte fri hydroxygrupper ved forestring eller silylering. Alt etter den ønskede betydning av A eller R-^ i sluttproduktet av generell formel I kan eventuelt dobbeltbindingen i forbindelsen av formel VI hydrogeneres eller en carboxylgruppe eventuelt forestres eller en carboxylgruppe eventuelt omsettes med forbindelser av den generelle formel IV.
Omsetningen av forbindelser av generell formel VI til forbindelser av generell formel II kan eksempelvis utføres med 1,5-diazabicycio-[4,3,0]nonen-5 (DBN) eller 1,5-diazabicyclo-[5,4,0]undecen-5 (DBU) i et inert løsningsmiddel slik som benzen, toluen, tetrahydrofuran osv. eller med natriummethylat i methanol. Halogenhydrogenavspaltningen skjer ved temperaturer mellom 0° C og 120° C, fortrinnsvis ved 20 - 60° C.
De nye prostacyclinderivater av generell formel I er verdifulle farmaka da de med samme virkningsspektrum utviser en bedre spesifisitet enn de tilsvarende prostaglandiner og i første rekke en lengre virkning. Sammenlignet med PGE, PGA og PGI utviser de nye prostaglandiner en større stabilitet. Den gode vevsspesifisitet til de nye prostaglandiner vises f.eks. på mars-vin ileum eller isolerte kanintrachea hvor en vesentlig mindre stimulering observeres enn ved administrering av naturlige prostaglandiner.
De nye prostaglandinanaloge utviser farmakologiske egen-skaper som er typiske for prostaglandin, slik som f.eks. senkning av blodtrykket, inhibering av thrombozytenaggregering og hemning av magesyresekresjon.
Ved intravenøs injeksjon i voksne, hypertone rotter i doser på 20 og 100 pg/kg kroppsvekt utviser de nye forbindelser en sterkere blodtrykksenkende aktivitet enn PGE2 og PGA2 uten å ut-løse diaré som tilfelle er med PGE2 i denne dosering eller kardiale arrhythmier som tilfelle er med PGA,,.
Ved intravenøs injeksjon i bedøvede kaniner utviser de nye forbindelser sammenlignet med PGE2 og PGA.-, en sterkere og vesentlig lengervarende blodtrykkssenkning uten at andre glatt-muskulære organer eller organfunksjoner påvirkes.
For parenteral administrering anvendes sterile, injiserbare, vandige eller oljeløsninger.
For oral anvendelse er eksempelvis tabletter, dragéer eller kapsler egnet.
De nye aktive bestanddeler kan i forbindelse med vanlige hjelpestoffer anvendes for fremstilling av blodtrykkssenkende midler.
Eksempel 1
5- cyano- prostacyclin- methylester- ll, 15- diacetat
Til en løsning av 3 20 mg prostacyclin-methylester-11,15-diacetat i 4,2 ml absolutt ether ble dråpevis tilsatt ved -70° C 3,55 ml av en klorsulfonylisocyanatløsning (fremstilling: 2,3 ml klorsulfonylisocyanat løses i 50 ml absolutt ether), blandingen oppvarmes langsomt til 0° C hvoretter det dråpevis tilsettes 3,55 ml av en løsning av triethylamin (fremstilling: 100,2 mg triethylamin i 5 ml methylenklorid). Blandingen omrøres i 1 time ved 0° C, 15 min ved 20° C hvoretter den helles over i en blanding av natriumbicarbonatløsning og isvann, ekstraheres tre ganger med ether, hvoretter den organiske ekstrakt ristes to ganger med saltvann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Etter rensing ved preparativ tynnskiktskromatografi (PDC)
(kiselgel, ether) erholdes det 60 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHC13): 2959, 2930, 2860, 2203, 1730, 1650, 1372, 1245, 970/cm.
Utgangsmaterialet for titelforbindelsen ble fremstilt som følger:
la) 5, 6- dihydro- 5- jod- prostacyclin- methylester
En blanding av 2,16 g prostaglandin-F2a_methylester, 5,40 g natriumbikarbonat, 50 ml ether og 90 ml vann ble dråpevis tilsatt under omrøring ved 0° C og i løpet av 3 timer 65,2 ml av en 2,5 %-ig etherisk jodløsning. Etter 22 timer ved 0° C ble blandingen fortynnet med ether, rystet med fortynnet natriumthio-sulfatløsning, vasket nøytralt med vann, tørket over magnesium-sulf at og inndampet i vakuum. Etter filtrering over kiselgel med ether/eddikester (1+1) ble det erholdt 2,81 g av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHC13): 3600, 3400, 2932, 1730, 975/cm
lb) 5, 6- dihydro- 5- jod- prostacyclin- methylester- 11, 15- diacetat
4 00 mg av det ifølge eksempel la fremstilte produkt ble løst i 0,8 ml eddiksyreanhydrid og 3 ml pyridin og blandingen fikk stå i 18 timer ved romtemperatur. Etter inndampning i vakuum ble det erholdt 467 mg av DC-enhetlig diacetat som farveløs olje.
IR (CHC13): 2958, 2948, 2860, 1732, 1372, 1245, 976/cm
lc) P rostacyclin- methylester- 11, 15- diacetat
Til en løsning av 200 mg av det ifølge eksempel lb fremstilte diacetat i 2 ml benzen ble tilsatt 1 ml 1,5-diazabicyclo-[4,3,0]non-5-en (DBN) og blandingen ble omrørt i 20 timer ved 4 0° C under argon. Blandingen ble fortynnet med ether, rystet tre ganger med isvann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum ved 20° C. Det ble derved erholdt den oljeaktige titelforbindelse som uten ytterligere rensing ble anvendt.
Eksempel 2
5- cyano- prostacyclin- methylester
250 mg av den ifølge eksempel 1 fremstilte forbindelse, 150 mg kaliumcarbonat og 10 ml methanol ble omrørt i 3,5 timer ved romtemperatur under argon. Deretter ble blandingen fortynnet med ether, vasket med nøytral med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum ved 25° C.
IR (CHC13): 3600, 3430, 2937, 2860, 2212, 1730, 1650, 972/cm Eksempel 3
5- cyan- prostacyclin
Til en løsning av 25 mg av den ifølge eksempel 2 fremstilte forbindelse i 1,5 ml methanol ble tilsatt 0,25 ml ln natronlut og blandingen ble omrørt i 4 timer ved 25° C under argon. Deretter ble blandingen inndampet i vakuum, tatt opp i 3 ml saltvann og innstilt til pH 7 med 0,5 %-ig sitronsyre. Man ekstraher-te fire ganger med methylenklorid, ristet det organiske ekstrakt én gang med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Derved ble det erholdt 22 mg av DC-enhetlig titelforbindelse som olje som krystalliserte ved oppbevaring ved -20° C.
IR (CHC13): 3600, 2930, 2862, 2211, 1710, 1650, 973/cm
Eksempel 4
5- cyano- 15- methyl- prostacyclin- methylester- ll, 15- diacetat
Til en løsning av 644 mg 15-methyl-prostacyclin-methylester-11,15-diacetat i 9 ml absolutt ether ble dråpevis tilsatt ved -70° C 7,2 ml av en klorsulfonylisocyanatløsning (fremstilling: man oppløser 2,3 ml klorsulfonylisocyanat i 50 ml absolutt ether), og blandingen ble langsomt oppvarmet til 0° C hvoretter 7,2 ml av en løsning av triethylamin (fremstilling: 200 mg triethylamin i 10 ml methylenklorid) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0° C, 15 minutter ved 20° C hvoretter den ble heldt over i iskald natriumbicarbonatløsning og ekstrahert tre ganger med ether, det organiske ekstrakt ble ristet to ganger med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter rensing ved PDC (ether) ble det erholdt 135 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHC13): 2960, 2930, 2203, 1730, 1650, 1245, 972/cm Utgangsmaterialet for titelforbindelsen ble fremstilt som følger:
4a) 5, 6- dihydro- 5- jod- 15- methyl- prostacyclin- methylester
Til en blanding av 1,1 g 15-methyl-prostaglandin-F2a_ methylester, 2,70 g natriumbicarbonat, 30 ml ether og 50 ml vann ble dråpevis tilsatt under omrøring ved 0° C og i løpet av 3 timer, 33 ml av en 2,5 %-ig etherisk jodløsning. Etter 23 timer ved 0° C ble løsningen fortynnet med ether, ristet med natriumthiosulfat-løsning, vasket nøytral med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter filtrering over kiselgel med ether/ eddikester (1 + 1) ble det erholdt 1,-35 g av titelf orbindelsen som farveløs olje.
IR (CHCI3): 3600, 3400, 1730, 976/cm
4b) 5, 6- dihydro- 5- jod- 15- methyl- prostacyclin- methylester- ll, 15-diacetat
1,3 0 g av den i eksempel 4a fremstilte forbindelse ble løst i 12 ml pyridin og 3 ml eddiksyreanhydrid, hvoretter 100 mg 4-dimethylaminopyridin ble tilsatt og blandingen fikk stå i 16 timer ved 25° C. Deretter inndampet man i vakuum og filtrerte
residuet over kiselgel med pentan/ether (8 + 2) hvorved det ble erholdt 1,41 g av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHC13): 2960, 2860, 1733, 1245" 976/cm
4c) 15- methyl- prostacyclin- methylester- ll, 15- diacetat
En blanding av 600 mg av den ifølge eksempel 4b fremstilte diacetat, 6 ml benzen og 3 ml DBN ble omrørt i 20 timer ved 45° C under argon. Deretter ble blandingen fortynnet med ether, ristet tre ganger med isvann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum ved 20° C. Den oljeaktige titelforbindelse ble erholdt som uten ytterligere rensing ble anvendt.
Eksempel 5
5- cyano- 15- methyl- prostacyclin
Til en løsning av 100 mg av den ifølge eksempel 4 fremstilte forbindelse i 6 ml methanol ble tilsatt 1 ml 2n natronlut og blandingen ble omrørt i 5 timer ved 25° C under argon. Blandingen ble deretter inndampet i vakuum, tilsatt til 5 ml saltvann og ble innstilt til pH 7 med 0,5 %-ig sitronsyre og ekstrahert fire ganger med methylenklorid hvoretter det organiske ekstrakt ble ristet én gang med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det urene produkt ble renset ved filtrering over kiselgel med methylenklorid/isopropanol (85 + 15). Det ble erholdt 56 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHC13): 3600, 3300, 2930, 2862, 2210, 1712, 1650, 974/cm E ksempel 6
5- cyano- l6, 16- dimethyl- prostacyclin- methylester- ll, 15- diacetat
Til en løsning av 320 mg 16,16-dimethyl-prostacyclin-methylester-11,15-diacetat i 4,5 ml ether ble dråpevis tilsatt ved -70° C 3,5 ml av en klorsulfonylisocyanatløsning (fremstilling: eksempel 1), og løsningen ble langsomt oppvarmet til 0° C hvoretter 3,5 ml av en løsning av triethylamin (fremstilling: eksempel 1) ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0° C, 15 minutter ved 20° C hvoretter den ble Heldt over i iskald natriumbicarbonatløsning, ekstrahert tre ganger med ether hvoretter det organiske ekstrakt ble ristet to ganger med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter rensing ved PDC (ether) ble det erholdt 72 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHCI3): 2960, 2930, 2204, 1732, 1650, 1245, 972/cm Utgangsmaterialet for titelforbindelsen ble fremstilt som følger: 6a) 5, 6- dihydro- 16, 16- dimethyl- 5- jod- prostacyclin- methylester
Analogt med eksempel la ble det fra 1,2 g 16,16-dimethyl-prostaglandin-F2Q-methylester erholdt 1,5 g av titelforbindelsen som olje.
IR (CHCI3): 3600, 3400, 1730, 975/cm
6 b) 5, 6- dihydro- 16, 16- dimethyl- 5- jod- prostacyclin- methylester-11, 15- diacetat
En løsning av 820 mg av den i eksempel 6a fremstilte diol i 6 ml pyridin og 1,5 ml eddiksyreanhydrid fikk stå i 18 timer ved romtemperatur, ble inndampet i vakuum hvoretter residuet ble filtrert over kiselgel med pentan/ether (1 + 1). Det ble erholdt 890 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHCI3): 2960, 2948, 1732, 1245, 975/cm
6c) 16, 16- dimethyl- prostacyclin- methylester- ll, 15- diacetat
Analogt med eksempel lc ble det fra 800 mg av det ifølge eksempel 6b fremstilte diacetat og 4 ml DBN erholdt titelforbindelsen som olje.
Eksempel 7
5- cyano- l6, 16- dimethyl- prostacyclin
Til en løsning av 4 00 mg av den ifølge eksempel 6 fremstilte forbindelse i 25 ml methanol ble tilsatt 4 ml 2 n natronlut og blandingen ble omrørt i 6 timer ved 25° C under argon. Deretter ble blandingen inndampet i vakuum, heldt over i 15 ml saltvann som ble innstilt til pH lik 7 med 1 %-ig sitronsyre og ekstrahert fire ganger med methylenklorid. Det organiske ekstrakt ble ristet én gang med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det urene produkt ble renset ved filtrering over kiselgel (methylenklorid/isopropanol 85 + 15). Det ble erholdt 240 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHC13): 3600, 3300, 2930, 2860, 2210, 1710, 1650, 975/cm Eksempel 8
5- cyano- l6- methyl- prostacyclin- methylester- ll, 15- diacetat
Til en løsning av 1,30 g 16-methyl-prostacyclin-methylester-11,15-diacetat i 18 absolutt ether ble dråpevis tilsatt ved -70° C 14,4 ml av en klorsulfonylisocyanatløsning (fremstilling: man oppløser 2,3 ml klorsulfonylisocyanat i 50 ml absolutt ether), og løsningen ble langsomt oppvarmet til 0° C i løpet av 3 0 minutter hvoretter 14,4 ml av en løsning av triethylamin (fremstilling: 400 mg triethylamin i 20 ml methylenklorid) ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0° C, 15 minutter ved 2 0° C og ble deretter helt over i iskald natriumbicarbonatløsning, ekstrahert tre ganger med ether, hvoretter det organiske ekstrakt ble ristet to ganger med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter rensing ved PDC (ether) ble det erholdt 290 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHCI3): 2960, 2932, 2203, 1730, 1650, 1250, 972/cm Utgangsmaterialet for titelforbindelsen ble fremstilt som følger:
8a) 5, 6- dihydro- 5- jod- 16- methyl- prostacyclin- methylester
Analogt med eksempel la ble det fra 4,30 g 16-methyl-prostaglandin-F2a-methylester erholdt 5,60 g av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHC13): 3600, 3400, 2930, 1732, 975/cm
8b) 5, 6- dihydro- 5- jod- 16- methyl- prostacyclin- methylester-il , 15- diacetat
5,51 g av det ifølge eksempel 8a fremstilte forbindelse ble løst i 30 ml pyridin og 8 ml eddiksyreanhydrid og løsningen fikk stå i 18 timer ved 25° C. Etter inndampning i vakuum og filtrering over kiselgel (pentan/ether 7+3) ble det erholdt 6 g av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHCI3): 2960, 2950, 2860, 1730, 1245, 975/cm
8c) 16- methyl- prostacyclin- methylester- ll, 15- diacetat
En blanding av 3 g av den ifølge eksempel 8b fremstilte forbindelse, 30 ml benzen og 15 ml DBN ble omrørt i 20 timer ved 45° C under argon, ble fortynnet med ether, rystet fire ganger med isvann, tørket over natriumsulfat og ble inndampet i vakuum ved 20° C. Den oljeaktige titelforbindelse ble erholdt som uten ytterligere rensing ble anvendt.
Eksempel 9
5- cyano- 16- methyl- prostacyclin
Til en løsning av 1 g av den ifølge eksempel 8 fremstilte forbindelse i 50 ml methanol ble tilsatt 10 ml 2 n natronlut og blandingen ble omrørt i 7 timer ved 25° C under argon. Deretter ble blandingen inndampet i vakuum, tilsatt til 50 ml saltvann som ble innstilt på pH lik 7 med 1 %-ig sitronsyre og ekstrahert fire ganger med methylenklorid. Det organiske ekstrakt ble ristet én gang med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter filtrering av det urene produkt over kiselgel med methylenklorid/isopropanol (85 + 15) ble det erholdt 590 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHC13): 3600, 3300, 2933, 2860, 2210, 1710, 1650, 976/cm Eksempel 10
5- cyano- 16- fenyl- 17, 18, 19, 20- tetranor- prostacyclin- methylester- 11, 15- diacetat
Til en løsning av 300 mg 16-fenyl-17,18,19,20-tetranor-prostacyclin-methylester-11,15-diacetat i 4 ml ether ble dråpevis tilsatt ved -70° C 3,4 ml av en klorsulfonylisocyanatløsning (fremstilling se eksempel 1), som i løpet av 30 minutter ble oppvarmet til 0° C hvoretter 3,4 ml av en triethylaminløsning i methylenklorid (fremstilling se eksempel 1) ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0° C, 15 minutter ved 20° C og ble helt over i iskald natriumcarbonatløsning, ekstrahert med ether hvoretter ekstraktet ble vasket nøytralt med saltvann, tør-ket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter rensing med PDC (ether) ble det erholdt 80 mg av titelforbindelsen som olje.
IR (CHC13): 2960, 2205, 1733, 1651, 1602, 1245, 974/cm
Utgangsmaterialet for titelforbindelsen ble fremstilt som følger: 10a) 5, 6- dihydro- 5- jod- 16- fenyl- 17, 18, 19, 2 0- tetranor- prostacyclin- methylester
Analogt med eksempel la ble det fra 1,05 g 16-fenyl-17 ,18,19,20-tetranor-prostaglandin-F2a-methylester erholdt 1,38 g av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHC13): 3600, 3410, 1732, 1602, 975/cm
10b) 5, 6- dihydro- 5- jod- 16- fenyl- 17, 18, 19, 2 0- tetranor- prostacyclin- methylester- 11, 15- diacetat
En løsning av 1,20 g av den ifølge eksempel 10a fremstilte diol i 9 ml pyridin og 2,4 ml eddiksyreanhydrid fikk stå i 18 timer ved romtemperatur. Deretter ble løsningen inndampet i vakuum og residuet filtrert med pentan/ether (1+1) over kiselgel. Det ble derved erholdt 1,31 g av titelforbindelsen som farveløs ol je.
IR (CHC13): 2958, 2950, 1732, 1602, 1245, 976/cm
10c) 16- fenyl- 17, 18, 19, 2 0- tetranor- prostacyclin- methylester-i l , 15- diacetat
Analogt med eksempel lc ble det fra 1,25 g av det ifølge eksempel 10b fremstilte diacetat og 6 ml DBN erholdt den oljeaktige titelforbindelse som ble anvendt videre som urent produkt.
Eksempel 11
5- cyano- 16- fenyl- 17, 18, 19, 20- tetranor- prostacyclin
Til en løsning av 610 mg av den ifølge eksempel 10 fremstilte forbindelse i 28 ml methanol ble tilsatt 6 ml 2 n natronlut og løsningen ble omrørt i 6 timer ved 25° C under argon. Blandingen ble deretter inndampet i vakuum, tilsatt til 15 ml saltvann som ble innstilt til pH 7 med 1 %-ig sitronsyreløsning og ekstrahert fire ganger med methylenklorid. Det organiske ekstrakt ble ristet én gang med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter rensing av det urene produkt ved filtrering over kiselgel (methylenklorid/isopropanol 9+1) ble det erholdt 390 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHC13): 3600, 3310, 2930, 2860, 2212, 1712, 1650, 1602, 976/cm
Eksempel 12
5- cyano- 13, 14- dihydro- 16- methyl- prostacyclin- methylester-11, 15- diacetat
Til en løsning av 1,15 g 13,14-dihydro-16-methyl-prostacyclin-methylester-11,15-diacetat i 15 ml absolutt ether ble dråpevis tilsatt ved -70° C 13 ml av en klorsulfonylisocyanatløsning (fremstilling: se eksempel 1), og som ble oppvarmet i løpet av 30 minutter til 0° C hvoretter 13 ml av en løsning av triethylamin i methylenklorid (se eksempel 1) ble dråpevis tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved 0° C, helt over i iskald natriumbicarbonat-løsning og ekstrahert med ether. Ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum ved 25° C. Ved rensing ved PDC (ether) ble det erholdt 300 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHC13): 2960, 2932, 2203, 1730, 1650, 1250/cm
12a) 5, 6- dihydro- 13, 14- dihydro- 5- jod- 16- methyl- prostacyclin-m ethylester
Analogt med eksempel la ble det fra 2,1 g 13,14-dihydro-16-methyl-prostaglandin-F2a-methylester erholdt 2,6 g av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHCI3): 3600, 3400, 2930, 1730/cm
12b) 5, 6- dihydro- 13, 14- dihydro- 5- jod- 16- methyl- prostacyclin-m ethylester- 11, 15- diacetat
Analogt med eksempel lb ble det fra 2,50 g av den ifølge eksempel 12a fremstilte diol etter kromatografi erholdt 2,70 g av titelforbindelsen som olje.
IR (CHCI3): 2958, 2950, 2855, 1732, 1245/cm
12c) 1 3, 14-. flihydro- 16- methyl- prostacyclin- methylester- ll, 15-diacetat
Analogt med eksempel lc ble det fra 2 g av den ifølge eksempel 12b fremstilte forbindelse og 10 ml DBN erholdt titelforbindelsen som ble ytterligere anvendt som urent produkt.
Eksempel 13
5- cyano- 13, 14- dihydro- 16- methyl- prostacyclin
Analogt med eksempel 5 ble det fra 250 mg av den ifølge eksempel 12 fremstilte forbindelse og 2,5 ml 2 n natronlut i 5 ml methanol erholdt 145 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHC13): 3600, 3300, 2930, 2862, 2212, 1710
Eksempel 14
5- cyano- N- methansu1fonyl- prostacyclin- carboxamid
377 mg 5-cyano-prostacyclin (fremstilling se eksempel 3), 3 ml pyridin og 1 ml eddiksyreanhydrid fikk stå i 16 timer ved romtemperatur og ble inndampet i vakuum. Residuet ble løst i 10
ml absolutt acetonitril tilsatt 120 mg triethylamin og en løsning av 150 mg methylsulfonylisocyanat i 8 ml acetonitril. Blandingen ble omrørt i 4 timer ved 20° C, inndampet i vakuum, tilsatt 10 ml vann, innstilt til pH lik 7 med 1 %-ig sitronsyre og ekstrahert med ether. Det organiske ekstrakt ble ristet med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter rensing ved PDC (ether) ble det erholdt 340 mg av methansulfonylcarboxamidet. For avspaltning av acetatbeskyttelsesgruppen ble forbindelsen løst i 10 ml methanol, tilsatt 240 mg kaliumcarbonat og omrørt i 3 timer ved 20° C under argon. Deretter ble blandingen fortynnet med saltvann og innstilt til pH lik 7 med 1 %-ig sitronsyreløsning og ekstrahert med methylenklorid hvoretter ekstraktet ble ristet med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum.
Etter filtrering over kiselgel med methylenklorid/ isopropanol (9 + 1) ble det erholdt 203 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHCI3): 3400, 2935, 2865, 2211, 1720, 1650, 1340, 975/cm Eksempel 15
5- cyano- 16- methyl- N- methansulfonyl- prostacyclin- carboxamid
Analogt med eksempel 14 ble det fra 250 mg 5-cyano-16-methyl-prostacyclin erholdt 173 mg av titelforbindelsen som olje.
IR (CHCI3): 3400, 2940, 2865, 2210, 1718, 1650, 972/cm
■v
Eksempel 16
5- cyano- N- acetyl- prostacyclin- carboxamid
190 mg 5-cyano-prostacyclin (se eksempel 3),- 1,5 ml pyridin og 0,5 ml eddiksyreanhydrid fikk stå i 16 timer ved romtemperatur og ble inndampet i vakuum. Residuet ble løst i 6 ml acetonitril tilsatt en løsning av 75 mg triethylamin i 6 ml acetonitril og tilsatt ved 0° C en løsning av 55 mg acetylisocyanat i 6 ml acetonitril. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 20° C, ble inndampet i vakuum, tilsatt 10 ml vann og ble innstilt til pH lik
7 med en 1 %-ig sitronsyreløsning og ekstrahert med ether. Ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter rensing ved PDC (ether/pentan 7+3)
ble det erholdt 160 mg acetylcarboxamid. For avspaltning av acetatbeskyttelsesgruppen ble forbindelsen løst i 5 ml methanol, tilsatt 105 mg kaliumcarbonat og omrørt i 3 timer ved 20° C under argon. Deretter ble blandingen fortynnet med saltvann, innstilt til pH
lik 7 med 1 %-ig sitronsyre, ekstrahert med methylenklorid hvoretter ekstraktet ble ristet med saltvann, tørket over magnesium-sulf at og inndampet i vakuum. Etter filtrering over kiselgel (methylenklorid/isopropanol 9+1) ble det erholdt 105 mg av titelforbindelsen som olje.
IR (CHC13): 3600, 3400, 2960, 2210, 1705, 1650, 973/cm
E ksempel 17
5- cyano- 16- methyl- N- acetyl- prostacyclin- carboxamid
Analogt med eksempel 15 ble det fra 225 mg 5-cyano-15-methyl-prostacyclin (eksempel 5) erholdt 152 mg av titelforbindelsen som olje.
IR (CHCI3): 3600, 3400, 2955, 2212, 1733, 1706, 1650, 973/cm
Eksempel 18
5- cyano- 16, 16- dimethyl- N- acetyl- prostacyclin- carboxamid
Analogt med eksempel 16 ble det fra 170 mg 5-cyano-16,16-dimethyl-prostacyclin (eksempel 7) erholdt 95 mg av titelforbindelsen som olje.
IR (CHC13): 3600, 3410, 2960, 2210, 1732, 1705, 1650, 976/cm Eksempel 19
5- cyano- 16- methyl- N- acetyl- prostacyclin^ carboxamid
Analogt med eksempel 16 ble det fra 152 mg 5-cyano-16-methyl-prostacyclin (eksempel 9) erholdt 102 mg av titelforbindelsen som olje.
IR (CHC13): 3600, 3410, 2955, 2210, 1735, 1708, 1650, 974/cm Eksempel 2 0
5- cyano- N- acetyl- 16- fenyl- 17, 18, 19, 20- tetranor- prostacyclin-carboxamid
Analogt med eksempel 16 ble det fra 165 mg 5-cyano-16-fenyl-17,18,19,20-tetranor-prostacyclin erholdt 100 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.
IR (CHC13): 3600, 3400, 2945, 2212, 1734, 1708, 1650, 1602, 975/cm Eksempel 21
5- cyano- 13, 14- dihydro- 16- methyl- N- acetyl- prostacyclih- carboxamid
Analogt med eksempel 16 ble det fra 95 mg 5-cyano-13,14-dihydro-16-methyl-prostacyclin erholdt 57 mg av titelforbindelsen som olje.
IR (CHC13): 3600, 3400, 2955, 2210, 1734, 1706, 1650/cm
E ksempel 2 2
T ris-( hydroxymethyl)- aminomethansalt av 5- cyano- prostacyclin
Til en løsning av 190 mg ^5-cyano-prostacylin i 7 ml acetonitril ble det ved 80° C og under omrøring tilsatt en løsning av 60 mg tris-(hydroxymethyl)-aminomethan i 0,2 ml vann og blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Etter fjerning av løsningsmidlet ble det erholdt 185 mg av titelforbindelsen.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
    aktive prostacyclinderivater av generell formel I
    hvori betegner 0R3, hvori R3 betegner hydrogen eller alkyl med 1 til 10 carbonatomer, eller radikalet NHR4 hvori
    R4 betegner et alkanoyl eller alkansulfonylradikal som hver
    har 1-10 carbonatomer,
    B betegner en rettkjedet alkylengruppe med 1-5 carbonatomer, A betegner en -CH2~CH2-,cis-CH=CH- eller trans-CH=CH- gruppe W betegner en
    hvori OH-gruppen i hvert tilfelle kan være forestret med et alkansyreradikal med 1-4 carbonatomer, og hvor denne fri eller forestrede OH-gruppe kan være i a- oller 3-stilling,
    D og E betegner sammen en direkte binding, eller D betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1-5 carbonatomer, og
    E betegner en direkte binding,
    R2 betegner en mettet rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe
    med 1-6 carbonatomer som eventuelt er substituert med fenyl, eller betegner en fenylgruppe,
    R5 betegner en hydroxygruppe som eventuelt er forestret med alkan
    syreradikal med 1-4 carbonatomer, og, når betegner hydrogen, saltene derav med fysiologisk akseptable baser, karakterisert ved at en forbindelse av generell formel II
    hvori R.^, R2, R^, A, B, W, D og E har de ovenfor angitte betydninger, omsettes, eventuelt etter beskyttelse av en-hver tilstedeværende fri hydroxylgruppe, med et sulfonyl-isocyanat av generell formel III
    hvori Rg betegner en fenylring som eventuelt er substituert med alkyl med 1-4 carbonatomer,eller betegner halogen, og omsettes deretter med et tertiært amin eller tertiært amid,
    og om ønsket, at en beskyttet hydroxylgruppe frigis og/eller at en fri hydroxylgruppe forestres, at en forestret carboxylgruppe forsåpes eller at en carboxylgruppe forestres, eller at en carboxylgruppe omsettes med en for-4 4
    bindelse av formel 0 = C = N-R hvor R har den overfor angitte betydning, eller at en carboxylgruppe overføres til et salt med en fysiologisk anvendbar base.
NO783964A 1977-11-25 1978-11-24 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye prostacyclinderivater NO148642C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772753244 DE2753244A1 (de) 1977-11-25 1977-11-25 Neue prostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO783964L NO783964L (no) 1979-05-28
NO148642B true NO148642B (no) 1983-08-08
NO148642C NO148642C (no) 1983-11-16

Family

ID=6024901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO783964A NO148642C (no) 1977-11-25 1978-11-24 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye prostacyclinderivater

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4219479A (no)
EP (1) EP0002234B1 (no)
JP (1) JPS5481257A (no)
AT (1) AT371455B (no)
AU (1) AU523420B2 (no)
CA (1) CA1180701A (no)
CS (1) CS209909B2 (no)
DD (1) DD140042A5 (no)
DE (2) DE2753244A1 (no)
DK (1) DK153482C (no)
ES (1) ES475377A1 (no)
FI (1) FI68621C (no)
GR (1) GR72772B (no)
HU (1) HU181518B (no)
IE (1) IE47497B1 (no)
IL (1) IL56017A (no)
IT (1) IT1160264B (no)
NO (1) NO148642C (no)
NZ (1) NZ188976A (no)
PH (1) PH20276A (no)
SU (1) SU923365A3 (no)
YU (1) YU271078A (no)
ZA (1) ZA786622B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4178367A (en) * 1977-02-21 1979-12-11 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Prostaglandin I2 analogues
DE2902809A1 (de) * 1979-01-25 1980-08-07 Hoechst Ag Neue analoga von prostacyclin
DE3004795A1 (de) * 1980-02-07 1981-08-13 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Neue prostacyclinderivate, ihre herstellung und anwendung
DE3041602A1 (de) * 1980-10-31 1982-06-16 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue 5-cyan-prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3041601A1 (de) * 1980-10-31 1982-06-16 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3322893A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3448256C2 (en) * 1984-07-25 1988-08-18 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4709 Bergkamen, De Cytoprotective action of prostacyclin derivatives on the pancreas
DE3427797A1 (de) * 1984-07-25 1986-02-06 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Zytoprotektive wirkung von prostacyclin-derivaten an leber, bauchspeicheldruese und niere
DE3740838A1 (de) * 1987-11-27 1989-06-08 Schering Ag Cyclodextrinclathrate von 5-cyano-prostacyclinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel
CA2658382A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 5-cyano-prostacyclin derivatives as agents for the treatment of autoimmune diseases
JP5271272B2 (ja) 2006-11-16 2013-08-21 ジェンムス ファーマ インコーポレイティド A型インフルエンザウィルス感染の治療のための薬剤としてのep2およびep4作動薬
EP1988087A1 (en) * 2007-03-28 2008-11-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives and their use as agents for the treatment of autoimmune diseases
US20080242713A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives as agents for the treatment of autoimmune diseases
US7776896B2 (en) * 2007-03-28 2010-08-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 5-cyano-prostacyclin derivatives as agents for the treatment of influenza a viral infection
EP1975163A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives and their use as agents for the treatment of influenza a viral infection
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス,インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient
US20210113783A1 (en) 2019-10-20 2021-04-22 Respira Technologies, Inc. Electronic devices and liquids for aerosolizing and inhaling therewith

Also Published As

Publication number Publication date
CS209909B2 (en) 1981-12-31
IT7830174A0 (it) 1978-11-24
JPS5481257A (en) 1979-06-28
DK153482C (da) 1988-12-27
HU181518B (en) 1983-10-28
JPS6220989B2 (no) 1987-05-11
AU4191278A (en) 1979-05-31
IE47497B1 (en) 1984-04-04
GR72772B (no) 1983-12-05
ES475377A1 (es) 1979-04-01
DE2753244A1 (de) 1979-06-07
FI68621C (fi) 1985-10-10
NO148642C (no) 1983-11-16
NO783964L (no) 1979-05-28
IL56017A (en) 1983-03-31
AT371455B (de) 1983-06-27
DK522578A (da) 1979-05-26
NZ188976A (en) 1979-12-11
US4219479A (en) 1980-08-26
EP0002234B1 (de) 1981-02-11
FI68621B (fi) 1985-06-28
EP0002234A1 (de) 1979-06-13
ATA836478A (de) 1982-11-15
CA1180701A (en) 1985-01-08
AU523420B2 (en) 1982-07-29
ZA786622B (en) 1979-10-31
IE782321L (en) 1979-05-25
PH20276A (en) 1986-11-14
IL56017A0 (en) 1979-01-31
SU923365A3 (ru) 1982-04-23
YU271078A (en) 1983-01-21
DK153482B (da) 1988-07-18
IT1160264B (it) 1987-03-11
DE2860486D1 (en) 1981-03-26
DD140042A5 (de) 1980-02-06
FI783590A (fi) 1979-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO148642B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye prostacyclinderivater
NO155537B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye carbacycliner.
CS219260B2 (en) Method of making the prostacycline derivatives
DK153944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-chlorprostaglandinderivater
US4699920A (en) 9-halo-2-prostaglandin derivatives, processes for the preparation thereof and use thereof as medicinal agents
CS207640B2 (en) Method of making the,in position 18,non-saturated derivatives of the prostaglandine
HU187466B (en) Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4552875A (en) Novel carbacyclinamides, their preparation and use as medicinal agents
US4315013A (en) Certain pyrrole analogs of prostacyclin derivatives
CA1246557A (en) Carbacyclin esters, process for their manufacture and their use as medicaments
JPS6228788B2 (no)
HU200601B (en) Process for producing 7-oxoprostacycline derivatives
IE45606B1 (en) Prostanoic acid derivatives and processes for their preparation
NO821180L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye prostaglandin- og prostacyclinderivater.
US5190973A (en) 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals
NZ223858A (en) 6-oxo-prostaglandin-e 1 -derivatives and pharmaceutical compositions
US5104861A (en) 7-oxoprostacyclin derivatives which are useful as pharmaceuticals
NO160846B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacykliner.
DK160759B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater
HU191111B (en) Process for producing 5-fluoro-carbacyclines
JPH036147B2 (no)
NO771239L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av prostaglandiner og mellomprodukt for anvendelse ved fremgangsm}ten
JPH0564147B2 (no)
CS250247B2 (en) Method of 2,3,4-trinol-1,5-inter-m-phenylen-6a-carba-prostaglandin-i2 new derivatives' production
CS226442B2 (cs) Způsob výroby derivátů 9-chlorprostaglandinu