CS209909B2

CS209909B2 - Method of making the prostacycline derivatives

Info

Publication number: CS209909B2
Application number: CS787724A
Authority: CS
Inventors: Helmut Vorbrueggen; Werner Skuballa; Bernd Raduechel; Wolfgang Losert; Olaf Loge; Bernd Mueller; Gerda Mannesmann
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1977-11-25
Filing date: 1978-11-24
Publication date: 1981-12-31
Also published as: ES475377A1; US4219479A; AU523420B2; EP0002234B1; DK522578A; IT7830174A0; AT371455B; IT1160264B; IE782321L; SU923365A3; FI68621C; CA1180701A; PH20276A; AU4191278A; ATA836478A; GR72772B; NO148642B; IL56017A0; ZA786622B; IE47497B1

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových prostacyklinových derivátů.

Z různých před nedávném vyšlých publikací [Nátuře (London) 263, 663 (1976)], Prostaglahdins 14, 210 (1977) je zřejmé, že prostaglandin-I₂ (PGI₂) inhibuje agregaci krevních destiček indukovanou ADP. Kromě toho snižuje PG1₂ na základě svého, dilatačního· účinku na hladké svalstvo arterií krevní tlak.

PGI₂ nemá ale stabilitu potřebnou pro léčivo·. Tak činí poločas PGI₂ při fyziologických hodnotách pH a při teplotě místnosti pouze několik minut.

Nyní bylo zjištěno, že zavedení nitrilové skupiny do dvojné vazby enoletheru vede ke stabilizaci prostacyklinu, přičemž farmakoloigické spektrum účinnosti zůstane zachováno' a doba účinku se podstatně prodlouží.

Sloučeniny podle vynálezu snižují krevní tlak. Kromě toho jsou tyto sloučeniny vhodné jako inhibitory shlukování trombocytů.

Vynález se týká výroby derivátů prostacyklinu obecného' vzorce I

(I) kde

299809

Ri znamená zbytek OR₃, přičemž R₃ může znamenat vodík nebo Cj—C₁₀-alkylový zbytek nebo· zbytek NHR₄ á R₄ ve významu C_t— —Cjo-alkanoylového nebo. (C_t—C_]0-alkan)sulfonylového esteru,

B znamená alkylenovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku s přímým, nebo rozvětveným řetězcem,

A znamená skupinu —CH2—CH2—, cis-CH=CH—, trans-CH=CH— nebo —OC—,

W znamená volnou nebo· modifikovanou hydroxymethylenovou skupinu nebo· volnou nebo· funkčně modifikovanou skupinu , CH₃ —C—,

I OH přičelmž OH-skupina může být v poloze a nebo' β,

D a E znamenají společně přímou vazbu neboi

D znamená alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku , s přímým nebo, rozvětveným řetězcem, “

E znamená atom¹· kyslíku nebo atom síry neboi přímou vazbu,

R2 , znamená nasycenou Cj—C₆-alkylovou skupinu s přímým nebo· rozvětveným·· řetězcem, která může být popřípadě substituována fenylem, neboi znamená fenylovou skupinu,

Rs · znamená · volnou nebo· funkčně modifikovanou hydroxyskupinu, a v případě kdy R3 znamená vodík, jejich fyziologicky neškodných solí s bázemi.

Jako alkylové skupiny R₃ lze uvést například methylovou, ethylovou, propylovou, butylovoU, isobutylovou, terc.butylovou, pentylovou, neopentylovou, heptylovou, hexylovou· a decylovou skupinu.

Výhodnými alkylovými skupinami R₃ jsou skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylová, ethylová, propylová, dimethylaminopropylová, isobutyldvá a butylová skupina.

Hydroxyskupiny R5 a hydroxyskupiny v svmbolu W mohou být funkčně· modifikovány, například etherifikací nebo esterifikací, přičemž volné nebo· modifikované hydroxyskupiny ve W mohou být v poloze a nebo· β a přičemž volné hydroxyskupiny jsou výhodnější.

Jaké· etherové zbytky a acylové zbytky přicházejí v úvahu zbytky odborníkům známé.

Výhbldné jsou snadno odštěpitelné etherové zbytky, jako jsou například tetrahydropyranylové zbytky, tetrahydrofuranylové zbytky, a-ethiolxyethylové zbytky, trimethylsilylové · zbytky, dimethyl-terc.butylsilylové zbytky a tribehzylsilylový zbytek. Jako acylové· zbytky přicházejí· v úvahu tytéž zbytky, které byly jmenovány pro¹ R4; zejména napříkad acetylový zbytek, propionylový zbytek, butyřýlový zbytek a benzoyiový zbytek.

'Jako· alkylové zbytky R2 přicházejí v úvahu nasycené· alkylové zbytky s přímým nebo rozvětvenými řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány fenylovým zbytkem. Jako· příklad mohou být uvedeny methylový zbytek, ethylový zbytek, propylový zbytek, butylový zbytek, · isolbutylový zbytek, terc.butylový zbytek, pentylový zbytek a hexylový zbytek.

Jako alkylenové skupiny B přicházejí v úvahu alkylenové zbýtky s přímým nebo rozvětveným řetězcem s· 2 až 10, zejména s 2 až 5 atomy uhlíku. Jako· příklady lze jmenovat ethylenový, 1,2-propyleno.vý, ethylethylenový, trimethylenový, tetramethylenoVý, pentamethylenový, hexamethylenový zbytek · aj.

Fi*cji vytváření solí jsou vhodné anorganické a organické báze, které jsou odbojníkům· známé pro tvorbu fyziologicky nezávadných solí. Jako příklad lze· .jmenovat hydroxidy alkalických kovů, jako· hydroxid sodný a hydroxid· draselný, hydroxidy kovů alkalických· zemin, jako hydroxid vápenatý, dále amoniak, aminy, jako ethanlolamin, diethanolamin, triethánolamin, N-methylglukamin, mOřfolin, trls-( hydroxymethyl Jmethy lamin atd.

Způsob výroby prostacyklinových derivátů výše· uvedeného obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že sloučenina obecného vzorce II

D-E-R_z (II) kde

Rb R2, R5, A, B, W, D a E mají shora · (u obecnéhoi vzorce I) uvedené významý, . popřípadě za, chránění přítomných volných hydroxyskupin, se uvádí známým způsobem reakce se sulfonylisokyanátem obecného vzorce III

R6SO2NCO (III), kde

R6 znamená fenylový kruh, substituovaný popřípadě alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo· znamená halogen, a potom· s terciárním aminem· nebo terciárním amidem.

Popřípadě se· mohou nakonec v získaných produktech uvolnit v libovolném pořadí chráněné hydroxyskupiny a/nebo volné hydroxyskupiny esterifikovat, etherifikovat zesterifikovaná karboxylové skupina se ^: může zmíýdelnit nebiti karboxylová skupina zesterifikovat, karboxylovou skupinu lze nechat zreagovat se sloučeninou obecného vzorce- IV

O=C—N—R₄ (IV], kde

R. má shora uvedený význam, nebo lze karboxylovou skupinu převést na fyziologicky nezávadnou sůl pomocí báze.

Reakce·, enoletheru vzorce II na sloučeniny obecného- vzorce I se provádí postupně ,- ,po sobě- ve stejné - reakční nádobě se sulfonylisokyanáty obecirého - vzorce III a s terciárními - aminem v inertním rozpouštědle, s -výhodou v tetrahydrofuranu, dioxanu, diethyletheru, toluenu, popřípadě s terciárním amidem s výhodou bez rozpouštědla..

Ze- - sulfoisokyanátů obecného vzorce¹ III lze - - jmenovat benzensulfonylísokyanát, jakož i halogensulfoinylisokyanáty s - halogeny fluorem, chlorem a bromem. Zejména výhodný je- . pro reakci se sloučeninami obecného- vzorce II chlorsulfonylisokyanát.

Reakce - - -se sulfonylisokyanáty obecného vzorce - III se provádí při teplotách - 30 až —100 °C, s výhodou —70 až 0 °C. Reakce s terciárními aminy nebo s terciárními amidy - se- - provádí při teplotách —100 až 30 °C, s - výhodou —70' až +30 °C. Jako· terciární aminy přicházejí - v úvahu například triethylamin, trimethylamin, diethylisopropylamin, dimethylisopropylaimin, 1,5-diazabicyklo[-4.3.0i]non-5-en, 1,5-d’iazabicykle[ 5.4.0 ]undec-5-en- atd.

Jako! terciární amid přichází v úvahu s výhodou dimethylfor mamid.

Zmýdelnění p^s^g^^D^á^ste™ se- provádí - metodami, - známými odborníkům, například bazickými katalyzátory.

Zavádění - esterových skupin —OR3- pro Rj, u kterých R. znamená alkylovou - skupinu s 1 -až 10 - atomy uhlíku se provádí postupy známými - odborníkům. Karboxylové - sloučeniny se nechají například - zreagovat známým způsobem s diazoUhlovodí- ky. - Esterifikace- diazouhlovodíky s>e· provádí například tím, že se- roztok diazouhlovodíku v- inertním rozpouštědle, s výhodou v diethyletheru, smísí s karboxylovou sloučeninou ve- stejném nebo¹ v jiném inertním rozpouštědle, například v methylenchloridu. Po· skončené reakci za 1 až 30- minut se odstraní rozpouštědlo a ester se obvyklým. způsobem¹; čistí. Diazoálkany jsou buď známé, nebo se mohou vyrobit známými metodami ÍOrg. Reactions, svazek 8, sir. 389 až 394 (1954)].

Prostacyklinové deriváty obecného vzorce I s Rf ve významu liydroxyskupiny se mohou vhodnými množstvími odpovídajících anorganických bází převést za neutralizace na soli. Například se při rozpouštění odpovídajících PG-kyselin ve vodě, která obsahuje- stechiometrické množství báíe-·, získá pice odpaření vody nebo po přídavku - rozpouštědla, mísitelného s vodou, -například alkoholu nebo acetonu, pevná anorganická sůl.

Pno; výrobu aminových solí, která se - provádí obvyklými způsobem, se PG-kyselina rozpustí například ve- vhodném rozpouštědle, napříkladu v ethanolu, acetonu, ethylenem nebo v benzenu a přidá se alespoň stechio-metrické množství aminu k tomuto roztoku. Při tom- sůl obvykle vypadne v pevné formě nebo se izoluje obvyklým- způsobem: po- odpaření rozpouštědla.

Funkční modifikace volných OH-skupin se - provádí metodami známými odborníkům. Pro- zavádění etherových chránících skupin se provádí reakce například s dihydropyranem v methylenchloridu nebo- v chloroformu za použití kyselého kondenzačního prostředku, například kyseliny p-toluensulfonové. Dihydropyran se používá v přebytku, s- výhodou ve 4- až lOnásobnémmnožství teoretické potřeby. Reakce je Obvykle při 0 °C -až —30 °C ukončena za 15 až 30- minut.

Zavádění acylových chránících skupin se provádí tím, že se - sloučenina obecného'· vzorce I nechá- zreagovat známým způsobem s- derivátem karboxylové kyseliny, například chloridem kyseliny, anhydridem kyseliny aj.

Uvolnění funkčně - modifikované OH-skupiny pro výrobu sloučenin obecného vzorce· I se provádí podle známých metod. Například se- odštěpení etherových chránicích skupin provádí ve vodném_; roztoku organické kyseliny, například kyseliny octové, kyseliny propionové -aj., nebo ve- vodném roztoku -anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové. Pro- zlepšení rozpustnosti se s- výhodou přidává inertní organické rozpouštědlo, mísitelné s vodou. Vhodná organická rozpouštědla jsou například alkoholy, jake methanoly a ethanol a ethery, jako dimětCoxyethan, dioxan a tetrahydrofuran. S výhodou se používá tetrahydrofuran. Odštěpení s-e s- výhodou provádí při teplotách 20 až 80 °C.

Odštěpení silyletherových ochranných skupin se- provádí - například pomlocí tetrabutylamonlumfluoridu. Jako rozpouštědla jsou například vhodná tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, methylenchlorid atd. Odštěpení se provádí s výhodou při teplotách 0 až 80 °C.

Zmýdelnění acylových skupin se provádí například uhličitany alkalických kovů a uhličitany kovů alkalických zemin nebo hydroxidy alkalických kovů nebo hydroxidy kovů alkalických zemin v alkoholu nebo vodném roztoku alkoholu. Ja^l<oe» alkoholy přichází v úvahu alifatické alkoholy, na209909 příklad methanol, ethanol, butanol atd., s výhodou methanol. Jako uhličitany alkalických kovů a hydroxidy alkalických kovů lze¹ uvést draselné a sodné soli, s výhodou ale· draselné soli. Jako uhličitany kovů alkalických zemin a hydroxidy kovů alkalických zemin jsou například vhodné· uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý a uhličitan· barnatý. Reakce se provádí při —10 alž 70¹ °C, s· výhodou při 25 °C.

Reakce sloučeniny obecného vzorce I s R₃ ve· významu atomu vodíku s· isokyanátem obecného vzorce IV se provádí popřípadě za přísady terciárního aminu, například triethylaminu nebo pyridinu. Reakce se může provádět· bez rozpouštědla nebo· v inertními rozpouštědle, s· výhodou acetonitrilu, tetrahydrofuranu, acetonu, diméthylacetarnidu, methylenchloridu, diethyletheru, benzenu, toluenu, dimethylsulfoxidu, při teplotách nad nebo, pod teplotou místnosti, například, v rozmezí —80 °C až 100 °C, s výhodou při 0 °C až 30· °C.

Jestliže výchozí produkt obsahuje OH-skupiny v prostanovém zbytku, tak se nechají zreagovat také tyto OH-skupiny. Jestliže se posléze požadují konečné produkty, které obsahují volné hydroxylové skupiny v prostanovém zbytku, vychází se s výhodou od výchozích· produktů, ve kterých jsou tyto intermediárně chráněny, s výhodou snadno odštěpitelnými éterovými a acylovými zbytky.

Sloučeniny obecného; vzorce II, sloužící jako výchozí materiál, se mohou například vyrobit· tím, že známý F-derivát prostaglandinu obecného· vzorce V

Potom se mohou popřípadě volné hydroxyskupiny chránit esterifikací nebo silylací. Vždy podle· požadovaného významu A nebo Rt v konečných produktech ·obecného vzorce· I lze popřípadě dvojné vazby ve sloučenině obecného vzorce VI hydrogenovat nebo· popřípadě zesterifikovat karboxyskupinu· nebo karboxyskupinu · nechat zreagovat se sloučeninami obecného vzorce IV.

Přeměna sloučenin obecného vzorce· VI na sloučeniny obecného vzorce· II se může provádět například· s l,5-diazobicýklo( 4.3.0]non-5-enem. (DBN) nebo 1,5-diaziobicyklo[ 5.4.0 ]undec-5-enem (DBUJ v inertním rozpouštědle, jako v benzenu, toluenu, tetrahydrofuranu atd., nebo· s natríumimethylátem v· methanolu. Odštěpení halogenvodíku se· provádí při teplotách 0 až 120 °C, s výhodou při· 20 až 60 °C.

Nové· prostacyklinové deriváty obecného; vzorce I jsou cennými ·farmaky, neboť pří podobných spektrech účinnosti oproti odpovídajícím prOstaglandlnům- vynikají lepší specificitou a především podstatné delším účinkem. Ve srovnání s· PGE, PGA a PGI se nové prostaglandiny vyznačují větší stabilitou. Dobírá tkáňová specificita noivých prostaglandinů se ukazuje při vyšetřování orgánů s· hladkým svlastvem, například ilea morčat nebo izolované králičí trachey, kde lze pozorovat podstatně menší stimulaci než při aplikaci přírodních prostaglandinů.

Nové prostaglandinové analogy mají farmakologické vlastnosti, typické pro prostaglandiny, například snižují krevní tlak, inse nechá zreagovat známým způsobem' s jódeml v přítomnosti hydrogenuhličitanu alkalického· kovu nebo uhličitanu alkalického kovu na· sloučeniny obecného vzorce¹ VI

10 hibují agregaci trombocytů a zabraňují sekreci žaludeční šťávy.

Při intravenózních injekcích podávaných bdělým, hypertonním krysám v dávkách 20 a 100 ^g/kg tělesné hmotnosti jeví sloučeniny vyráběné podle vynálezu silnější účinek na snižování krevního tlaku než PGE₂á PGA₂, aniž, by jako u PGE₂ v těchto dávkách vyvolávaly průjmy nebo jako u PGA₂srdeční arytmie.

Při intravenózní injekci narkotizovanémiu králíkovi jeví sloučeniny vyráběné podle vynálezu ve srovnání s PGE₂ a PGA₂ silnější a značně déle trvající snížení krevního tlaku, aniž se ovlivňují jiné orgány s hladkým svalstvem'; nebe· orgánové funkce.

Pro parenterální podávání se používají sterilní injikovatelné vodné nebo· olejové roztoky.

Proi orální aplikaci jsou vhodné například tablety, dražé nebo kapsle (tobolky).

Účinné látky vyráběné podle vynálezu mají sloužit ve spojení s pomocnými látkami, známými a obvyklými v galenice, například к výrobě léků pro· snižování krevního tlaku.

Příklad 1

5-Kyanprostacyklinmelhyl.ester-ll,15-diacetát

К roztoku 320 mg prostacyklinmethylester-ll,15-díacetátu ve 4,2 ml absolutního· etheru se přikape při —70 °C 3,55 ml roztoku chlorsulfonylisokyanátu (výroba: rozpustí se 2,3 ml chlorsulfonylisokyanátu v 50 ml absolutního etheru), zahřívá se pomalu na 0 °C a přikape se 3,55 ml roztoku triethylamimu (výroba: 100,2 mg triethylaminu v 5 ml methylenchloridu). Míchá se 1 hodinu při 0 °C., 15 minut při 20 °C, nalije se na směs sestávající z roztoku hydrogenuhličitanu sodného’ a ledové vody, extrahuje se třikrát etherem, organický extrakt se vytřepe dvakrát sólem (tj. koncentrovaným, roztokem chloridu sodného·), vysuší se síranem, hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Po čištění preparační chromatcgrafií na tenké vrstvě (PDC) (křemelina, ether) se získá 60 mg sloučeniny, uvedené v záhlaví, v podobě bezbarvého· oleje.

IČ (CHClj): 2959, 2930, 2860, 2203, 1730, 1650, 1372, 1245, 970/cm.

Výchozí materiál pro sloučeninu, uvedenou v záhlaví, byl vyroben takto¹:

Příklad 1 a

5,6-Dihydro-5-jódprostacyklinmethylester

Ke směsi 2,16 g prostaglandin-F_2u-methylesteru, 5,40 g hydrogenuhličitanu sodného, ml etheru a 90 ml vody se kape za míchání při 0 °C po dobu 3 hodin 65,2 ml

2,5% etherového· roztoku jódu. Po 22 hodinách se zředí při 0 °C etherem, protřepává se zředěným; roztokem triosíranu sodného; promývá se vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Po, filtraci přes křemelinu se směsí etheru a ethylacetátu (1 + 1) se získá 2,81 gramu sloučeniny, uvedené v záhlaví, jakobezbarvý olej.

IČ (CHC1₃): 360'0, 3400, 2932, 1730, 975/cm.

Příklad lb

5,6-Dihydro-5-jódprostacyklinmethylester-11,15-diacetát

Rozpustí se 400 mg diolu vyrobeného podle příkladu 1 v 0,8 ml anhydridu kyseliny octové a 3 mil pyridinu a nechá se stát 18 hodin při teplotě místnosti. Po odpaření ve vakuu se získá 467 mg podle chromatografie na tenké vrstvě jednotného) diacetátu jako· bezbarvý olej.

IČ (CHCI3): 2958, 2948, 2860, 1732, 1372, 1245, 976/cm.

Příklad 1 c

Prostacýklinmetylester-ll,15-diacetát

К roztoku 200 mg diacetátu vyrobeného podle příkladu 1 ve 2 ml benzenu se přidá 1 ml l,5-ďiazabicyklo(4.3.0 )non*-5-enu (DBN) a míchá se 20 hodin při 40 °C pod argonem. Zředí se etherem-, protřepe se třikrát ledovou vodou, vysuší se síranem sodným a zahustí ve vakuu při 20 °C. Přitom se· získá olejová sloučenina, uvedená v záhlaví, která se použije bez dalšího čištění.

Příklad 2

5-Kyanoprostacyklinmotylester

250 mg sloučeniny, vyrobené podle příkladu 1, 150 mg uhličitanu draselného a 10 ml metanolu se míchá 3,5 hodiny při teplotě místnosti pod argonem. Potom se zředí etherem, promývá se vodou až do neutrální reakce, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu při 25 °C.

IČ (CHCI}): 3600, 3430, 2937, 2860, 2212,

1730, 1650, 972/cm.

Příklad 3

5-Kyanoprostacyklin

К roztoku 25 mg sloučeniny, vyrobené podle příkladu 2, v 1,5 ml metanolu se přidá 0,25 ml 1 N hydroxidu sodného· a míchá se 4 hodiny při 25 °C pod argonem. Potom se zahustí ve vakuu, vyjmle se do 3 ml so209909 lu a roztok se nastaví 0,5% kyselinou citrónoivoiu na pH 7. Extrahuje se čtyřikrát metylénchloriidem, organický extrakt se protřepe jedenkrát sólem, vysuší síranem hořečnatým, a oldpaří ve vakuu. Při toto se získá 22. mg podle chromatografie na tenké vrstvě jednotné sloučeniny, uvedené v záhlaví, jakoi olej, který při uchovávání při —20 °C krystaluje.

IČ (CHC1₃): 3600, 2930, 2862, 2211, 1710, 1650, 973/cim.

Příklad 4

5-KyanO-5-metylprostacyklinmetylester-11,15-diacetát

К roztoku 644 mg 15-metylprostacyklinmetylester-ll,15-diacetátu v 9 ml absolutního etheru se kape při —70 °C 7,2 ml roztoku chlorsulfonylisokyanátu (výroba: rozpustí se 2,3 mil chlorsulfonylisokyanátu v 50 mil absolutního etheru), zahřívá se pomialu ha 0 °C' a, přikape se 7,2 ml roztoku trietylaminu (výroba: 200 mg trletylaminu v 10 ml metylénchloridu). Míchá se 1 hodinu při 0 °C, 15 minut při 20 °C, nalije se na ledově studený roztok hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje třikrát etherem, protřepe se organický extrakt dvakrát sólem, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Po· čištění chromatografii na tenké vrstvě (ether) se získá 135 mg sloučeniny uvedené v záhlaví jako bezbarvý olej.

IČ (CHCI3): 2960, 2930, 2203, 1730, 1650, 1245, 972/cm.

Výchozí materiál pro sloučeninu uvedenou v záhlaví se vyrobí takto:

Příklad 4a

5.6- Dlhydro-5-jdd-15-metylprostacyklinine- tylester <

Ke směsi 1,1 g 15-metylprostaglandin-F_2a-mletylesteru, 2,70 g hydrogenuhličitanu sodnéhlo, 30 ml etheru a 50 ml vody se kape za míchání při 0 °C během 3 hodin 33 ml 2,5% ether ickéhioi roztoku jódu.

PO 23 hodinách se zředí při 0 °C etherem, protřepe roizťokem thřosíranu sodného, promývá viodou až do neutrální reakce, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Po filtraci přes silikagel se Směsí etheru a ethylacetátu (1 + 1) se získá 1,35 g sloučeniny, uvedené v záhlaví, jako olej.

IČ (CHCI3): 3600, 3400, 1730, 976/cm·.

P ř í к 1 a d 4 b

5.6- Dihydroí-5-jód-métyllprostacyklinrnetylester-ll,15-diacetát

Rozpustí se 1,30 g sloučeniny, vyrobené podle příkladu 4a ve 12 ml pyridinu a 3 ml anhydridu kyseliny octové, přidá se 100 mg

4- dimétylam|lnopyridinu a nechá se 16 hodin stát při 25 °C. Potom se odpaří ve vakuu a zbytek se filtruje přes silikagel se směsí pentanu a etheru (8 + 2) a získá se 1,41 g sloučeniny, uvedené v záhlaví jako bezbarvý, olej.

IČ (CHCI3): 2960, 2860, 1733, 1245, 976/cm.

Příklad 4c

15-Metylprostacýklinmetylester-ll,15-diacetát

Směs, sestávající ze 600 mg diacetátu, vyrobeného podle příkladu 4b, 6 ml benzenu a. 3 ml DBN se míchá 20 hodin při 45 °C pod argonem. Potolm se zředí etherem·, protřepe třikrát ledovou vodou, vysuší síranem sodnými a zahustí ve vakuu při 20 °C. Získá se olejovitá sloučenina uvedená v záhlaví, která se polužívá bez dalšího čištění.

Příklad 5

5- Kyano-15-metylprostacyklin

К roztoku 100 mg sloučeniny vyrobené podle příkladu 4 v 6 ml míetanolu se přidá 1 mil 2 N hydroxidu sodného a míchá se 5 hodin pří 25 °C pod argonem. Potom se zahustí ve vakuu, vyjme se do 5 ml sólu, nastaví 0,5% kyselinou citrónovou na pH 7 a extrahuje čtyřikrát metylénchloridem, organický extrakt se protřepe jedenkrát sólem, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí filtrací přes silikagel se směsí metylénchloridu a isopropylalkohiolu (85 + 15). Získá se 56 mg sloučeniny, uvedené v záhlaví, jako bezbarvý olej.

IČ (CHCI3): 3600, 3300, 2930, 2862, 2210, 1712, 1650. 974/cm.

Příklad 6

5-KyanOi-16,16-dimetylprostacyklinmetylester-ll,15-diacetáť

К roztoku 320 mg 16,16-dimetylprostacyklinmetylester-ll,15-diacetáťu ve 4,5 ml etheru se přikape při —70 °C 3,5 ml roztoku chlorsulfonylisokyanátu (výroba: příklad 1), pomalu se zahřívá na 0 °C a přlkape se 3,5 ml roztoku trletylaminu (výroba: příklad 1). Míchá se jednu hodinu při 0 °C, 15 minut při 20 °C, nalije se na ledově studený roztok hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje třikrát etherem;, organický extrakt se protřepe dvakrát sólem, vysuší síranem hioiřečnatým a odpaří ve vakuu. Po čištění chromatografii na tenké vrstvě (e209909 ther) se získá 72 mg sloučeniny, uvedené v záhlaví, jako bezbarvý olej.

IC (CHC1₃): 2960, 2930, 2204, 1732, 1650, 1245, 972/cm.

Výchozí materiál pro sloučeninu, uvedenou v záhlaví, se vyro-bí takto:

P г í к 1 a d 6 a

5.6- Dihydro-16,16-dimetyl-5-jódpro'Stacyklinmetylester

V analogii. к příkladu la se získá z 1,2 g

16.16- dimetylprostaglandin-F2_Cr“míetylesteru

1,5 g sloučeniny, uvedené v záhlaví, jato olej.

IČ (CHCI3): 3600, 3400, 1730, 975/cm.

Příklad 6b

5.6- Dihydroi-16,16-dimetyl-5-jódprostacyklinmietylester-ll,15-diacetát

Roztok, sestávající z 820 mg diolu, vyrobeného pcdie příkladu 6a, v 6 ml pyridinu a 1,5 ml anhydridů kyseliny octové se nechá stát 18 hodin při teplotě místnosti, odpaří se ve vakuu a zbytek se zfiltruje se siměsí pentanu a etheru (14-1) přes silikagel. Získá se 890 mg sloučeniny uvedené v záhlaví jato bezbarvý olej.

IČ (CHCI3): 2960, 2948, 1732, 1245, 975/cm.

Příklad 6 c

16.16- Dimietylprostacyklinmetylester-ll,15-diacetát

V analogii к příkladu la se získá z 800 mg ďiacetátu vyrobeného: podle příkladu 6b a 4 ml DBN sloučenina uvedená v záhlaví, jako olej.

Příklad 7

5-Kyano-16,16-dimetylprostacyklm

К roztoku 400 mlg sloučeniny, vyrobené podle příkladu 6, ve 25 ml metanolu se přidají 4 ml 2 N hydroixidu sodného a míchá se 6 hodin při 25 °C pod argonem. Potom se zahustí ve vaku, vyjme se do* 15 ml sólu, nastaví 1% kyselinou citrónovou na pH 7 a extrahuje čtyřikrát metylenchloiridem. Organický extrakt se protřepe jednou se sólem, vysuší síranem horečnatými, a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí filtrací přes silikagel (směs metylenchloridu s isopropylalkohiolem 85 + 15). Získá se 240 mg sloučeniny, uvedené v záhlaví, jako bez

IČ (CHCI3): 3600, 3300, 2930, 2860, 2210, 1710, 1650, 975/cm.

Příklad 8

5-Kyano-16-metylprostacyklinmetylester-11,15-diacetát

К roztoku 1,30 g 16-metylprOstacyklinmetylester-ll,15-diacetátu v 18 iml absolutního etheru se přikape při —70 °C 14,4 ml roztoku chlorsulfonylisokyanátu (výroba: rozpustí se 2,3 ml chlorsulfonylisokyanátu v 50 ml absolutního etheru), pomalu se zahřívá na 0 °C v průběhu 30 minut a přikape se 14,4 ml roztoku trietylaminu (výroba: 400· mg trietylaminu ve 20 mil metylénchloridu). Míchá se jednu hodinu při 0' °O, 15 minut při 20 °C, nalije se na ledově studený roztok hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje třikrát etherem, organický extrakt se protřepe dvakrát sólem, vysuší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Po· čištění chroimatografií n*a tenké vrstvě se získá 290 mg sloučeniny uvedené v záhlaví, jakio bezbarvý olej.

IČ (CHCI3): 2960, 2932, 2203, 1730, 1650, 1250, 972/cm.

Výchozí materiál pro. sloučeninu uvedenou v záhlaví se vyrobí takto:

Příklad 8a

5.6- dihydro‘-5-jód-16-metylprcstacyklinmetylester

V analogii s příkladem la se získá ze 4,30 g 16-metylprostaglandin-F2_a-mietylesteru 5,60 g sloučeniny uvedené v záhlaví jako bezbarvý olej.

IČ (CHC1₃): 3600, 3400, 2930, 1732, 975/cm.

Příklad 8b

5.6- Dihydro'-5-jód-16-metylprostacyklinm!etylester-ll,15-diacetát

5,51 g sloučeniny vyrobené podle příkladu 8a se rozpustí ve 30 ml pyridinu a 8 mi anhydridů kyseliny octové a nechá se stát 18 hodin při 25 °C. Po· odpaření ve vakuu a filtraci přes silikagel (směs pentanu a etheru 7 + 3) se získá 6 g sloučeniny uvedené v záhlaví jako bezbarvý olej. IČ (CHCI3): 2960, 2950, 2860, 1730, 1245, 975/cm.

Příklad 8c

16-Metylprostacyklinmetylester-ll,15-diacetát

Směs, sestávající ze 3 g sloučeniny, vyrobené podle příkladu 8b, 30 ml benzenu a 15 ml DBN se míchá 20 hodin pří 45 °C pod argonem, zředí se etherem, protřepá se čtyřikrát s ledovou vodou, vysuší síranem, sodným a zahustí ve vakuu při 20 °C. Získá se olejovitá sloučenina, uvedená v záhlaví, která se používá bez dalšího. čištění.

Příklad 9

5-Kyano^-ll-metylprostacyklin ,

K roztoku 1 g sloučeniny, vyrobené podle příkladu 8, v 50 mil metanolu se přidá 10 mil 2 N hydroxidu sodného a míchá se 7 hodin při 25 °C pod argonem. Potom se zahustí ve vakuu, vyjme se do 50 ml selu, nastaví 1% kyselinou citrónovou na pH 7 a extrahuje čtyřikrát metylénchloridem. Organický extrakt se protřepe jedenkrát se selem, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Po filtraci surového· produktu přes silikagel se směsí metylenchloridu a isopropylalkoholu (85 + 15) se získá 590 mg sloučeniny uvedené v záhlaví jako bezbarvý olej.

IČ (CHC1₃): 3600, 3300, 2933, 2860, 2210, 1710, 1650, 976/cm.

Příklad 10

5-Kyane-11denyI-17,18,19,20-letrano'rprosУacyklin.mietylettУг-ll,15-diacetát

K rozteku 300 mg 16-fenyl-17,18,19,20ltetranorprostacyklinmetytester-ll,15,diacetátu ve 4 ml etheru se kape při —70 °C

3,4 ml roztoku chlorsulfonylisokyanátu (výroba viz. příklad 1), zahřívá se po· dobu 30 minut na 0 °C a přikape se 3,4 ml roztoku triethylaminu v metylénchloridu (výroba viz;, příklad 1). Míchá se hodinu při O °C, 15 minut při 20 °C, nalije se1 ne · ledově studený roztok hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje etherem, · extrakt se promývá · sólem, až do neutrální reakce, vysuší se síranemi hořečnatým a .odpaří ve vakuu. Po> čištění chromatografii na tenké vrstvě (ether) se získá 80· mg sloučeniny uvedené v záhlaví jako olej.

IČ (CHCl.j): 2960, 2205, 1733, 1651, 1602, 1245, 974/cm.

Výchozí materiál pro' sloučeninu uvedenou v záhlaví byl vyroben· tako*:

Příklad 10a

5,6-Dihydrijr5--1dil 6-fenyl-l 7,18,19,20-aetranorprostacyklinmetylester

V analogii s příkladem1 la se získá z 1,05 g 1d-fenDl-17,18,18,10-letranO'rprosta- glandin-F_2a-metylesteru 1,38 g sloučeniny uvedené v záhlaví jako bezbarvý olej.

IČ (CHCI3): 3600, 3410, 1732, 1602, 975/cm.

Příklad 10b

Dd-Dihodr(j!-d-j'ód-e6-fe1yl1l7,18,19,2O-tetгanoгprootУcyDllnIeeΐylesteг-ll,1rldiacetát

Roztok 1,20 g diolu, vyrobeného podle ’ příkladu 10a, v 9 ml pyridinu a 2,4 ml anhydridu kyseliny octové se nechá stát 18 hodin při teplotě místnosti. · Potom. se odpaří ve vakuu a zbytek se zfiltruje se· . směsí pentanu .a etheru (1 + 1) přes silikagel. Při tom; se získá 1,31 g sloučeniny, uvedené v záhlaví, jako bezbarvý olej.

IČ (CH^C^1₃): 2958, 2950, 1732, 1602, 1245, 976/0101.

Příklad 10c anorrrcstacfklinl metylestee-ll,1r-diacetáУ

V analogii s příkladeIn. 1 se získá z 1,25 g diacetátu, vyrobeného· podle příkladu 10b, a 6 ml DBN olejovitá sloučenina, uvedená v záhlaví, která se používá dále jako surový produkt.

Příklad 11 r-KyanOl1dll eny 1-17,18,19,20--et ranorprostacDklin

K roztoku 610 mg sloučeniny, vyrobené podle. příkladu 10, ve 28 ml metanolu se přidá 6 ml 2 N hydroxidu sodného a míchá se 6 hodin při 25 °C pod argonem. Potom se zahustí ve vakuu, vyjme se do¹ 15 ml sólu, nastaví 1% roztokem kyseliny citrónové na pH 7 a . extrahuje čtyřikrát motylénchloridem. Organický extrakt se protřepe jedenkrát sólem, vysuší síranem. hořečnatým a odpaří ve vakuu. Po< čištění surového· produktu filtrací přes silikagel (směs metylénchloridu a isopropylalkoholu 9 + 1) se získá 390 mg sloučeniny, uvedené v záhlaví jako. bezbarvý oOej.

IČ (CHCj 3600, 3310, 2930, 2860, 2212, 1712, 1650- 1602, 976/ет.

Příklad 12 r-Kyanool1,l1-dihyDгo-06-metylprootacyklinmetylester-ll,1r-diacetát

K roztoku 1,15 g 13,14-dihydrol1dlmeУyll rlΌstacDklmmУeylester-ll,1rldiacetátu v 15 ml absolutního· etheru se kape při —70 °C ml roztoku chlorsulfonylisokyanátu (výroba viz příklad 1), zahřívá se po. dobu 30 minut na 0· °C, přikape se 13 ml roztoku, triety laminu v metylénchloridu (viz příklad 1), míchá se 1 hodinu při 0 °C, nalije se na ledově studený roztok hydrogenuhličitanu sodného· a extrahuje etherem. Extrakt se promyje sólem, vysuší síranem horečnatým a odpaří se vakuu při 25 °C. Chromatograíií na tenké vrstvě (ether) se získá 300 mg sloučeniny, uvedené v záhlaví, jako bezbarvý olej.

IČ (CHCI₃): 2960, 2932, 2203, 1730, 1650, 1250/cm.

Příklad 12 a

5.6- Dihydroil3,11-dihydro-5-jód-16-metylprost^a^í^y^klinimic^tt^lí^í^lter

V analogii s příkladem· la se získá ze .

2,1 g l3,,^-^-c^iih^(^I^<^-^:l£^-I^c^tt^ll^Ir^í^1taglandinF2_a-mety testeru 2,6 g sloučeniny, uvedené v záhlaví, jako bezbarvý olej.

IČ (CHCl;j): 3600, 3400, 2930, 1730/cm.

P říklad 12 h

5.6- Dihydro-'3,'4-dihydi’a'-5-jód-'6-metylprostacykl·inmetylltttt-ll,15-diacttát

V analogii s· příkladem. lb se získá ze 2,50· g diolu, vyrobeného podle příkladu 12a. po chrcmatografii 2,70 g sloučeniny, uvedené v záhlaví, jako olej.

IČ (CHCI3): 2958, 2950, 2855, 1732, 1245/cm.

Příklad 12c '3,14-Dihydr(>l'-nmtylprrntacykllnlnttyltster-ll,15-diacetát

V analogii s příkladem· lc se získá ze 2 g · sloučeniny, vyrobené podle příkladu 12b a 10' ml DBN sloučenina, uvedená v záhlaví, ' která se· používá dále jako surový produkt.

P^;íklad 13

5-Kyann’'3,'4-dihydi’^n-16-Inetylprostacykliy

V analogii s· příkladem 5 se získá z: 250 mg sloučeniny, vyrobené podle příkladu 12a

2,5 mil 2 N hydroxidu sodného· v 5 mil metanolu 145 mg sloučeniny, uvedené v záhlaví, jakoi bezbarvý olej.

IC (CHCI3): 3600, 3300, 2930, 2862, 2212, 1710/cm.

Příklad 14

5-Kyano*N-metansslfonylprostacyklinkarboxamid příklad 3), 3 ml pyridinu a ,1 ml anhydridu kyseliny octové se nechá stát 16 hodin při teplotě místnosti a odpaří se ve vakuu. Zbytek se· rozpustí v 10 ml absolutního acetonitrilu, přidá se 120 mg trietylaminu a· doplní roztokem, sestávajícím ze¹ 150· mg metylsulfoιnylisokynnátu v 8 ml acetonitrilu. Míchá se 4 hodiny při 20 °C, zahustí ve vakuu, doplní 10· ml vody, nastaví 1% roztokem! kyseliny citrónové na· pH 7 a· extrahuje; etherem. Organický extrakt se protřepe se· sólem, vysuší síranem· hořečnatým· a odpaří ve vakuu. Po čištění chromatografií na· tenké vrstvě (ether) se získá 340· mg metαnsulfnnylkarbnxamidu. Pro; odštěpení aceťátových chránících skupin se rozpustí v 10 ml: metanolu, doplní 240 mg uhličitanu draselného a· míchá 3 hodiny při 20· °C pod argonem. Potom se zředí solem, směs se nastaví 1% roztokem· kyseliny citrónové na· pH 7, extrahuje metylénchloridem, extrakt se pr-otřepe se sólem, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu.

Poi filtraci přes silikagel se směsí rnetylenchloridu a isopropýlalkoholu (9 + 1) se získá 203 mg sloučeniny, uvedené v záhlaví, jako· bezbarvý olej.

IC (CHCI3): 3400, 2935, 2865, 2211, 1720, 1650, 1340, 975/cm.

Příklad 15

5-Kyano'-16-metyl-N-metanyulPonylprostαcykllhk arboxamíd

V analogii s příkladem 14 se získá z 250 mig 5-kyann-'6-metylprostacyklinu 173 mg sloučeniny, uvedené v záhlaví, jako olej.

IČ (CHCI3): 3400, 2940, 2865, 2210, 1718, 1650, 972/cm.

Příklad 16

5-KyamoN-a.cetylprostacyklinkarbnxa.mid

190 mg 5-kyayiiУprostacykliyu (viz příklad 3), 1,5 mil pyridinu a 0,5 ml anhydridu kyseliny octové se nechá stát 16 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří ve· vakuu. Zbytek se rozpustí v ·6 ml acetonítrilu, přidá se roztok, sestávající ze· 75 mg trittylamiy.u v 6 ml acetonitrilu a doplní se při 0 °C roztokem, sestávajícím' z 55 mg acetylisokyanátu v· 6 ml acetonitrilu. Míchá se 2 hodiny při 20 °C, zahustí ve vakuu, doplní 10 mil vody, nastaví '% roztokem kyseliny citrónové na pH 7 a extrahuje etherem. Extrakt se protřepe se sólem, vysuší síranem hořečnatým: a odpaří ve vakuu. Po čištění chrornatografií na tenké vrstvě (směs· etheru s· ptntanem! 7 + · 3) se získá 160 · mg acetylkarboxamídu. Pro odštěpení acetátových chránících skupin se rozpustí V 5 ml metanolu, doplní 105 mg uhličitanu dra377 mg 5-kyannprΌ.'ntacyklinu (výroba viz

20990 9 selného a míchá se 3 hodiny při 20 °C pod argonem·. Potoim. se zředí selem·, směs se nastaví 1% roztokem· kyseliny citrónové na pH 7, etxrahuje se methylenchloridem, extrakt se· protřepe se selem, vysuší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Po· filtraci přes sillkagel (směs metylénchloridu a isopropylalkoholu 9 + 1) se získá 105 mg sloučeniny uvedené v záhlaví jako olej.

IC (CHCl₃): 3600, 3400, 2960, 2210, 1733,

1705, 1650, 973/cmi.

Příklad 17

5-Kyano-11-metyl-N-acctyIprostacyklinkarboxamid

V analogii s příkladem 15 se získá z 225 mg 5-kyano:11-1mtylprostacyklinu (příklad 5) 152 mig sloučeniny uvedené v záhlaví jato olej.

IČ (CHC13): 3600, 3400, 2955, 2212, 1733,

1706, 1650, 973/cm.

Příklad 18

5-Kyan^ιo-16,1161imetyllN-1actylprostacyklinkarbo:xamid

V analogii s příkladem 16 se získá ze 170 mg 5-kyanoιil1,16-1imetylprostacyklinu (příklad 7) 95 mg sloučeniny uvedené v záhlaví jako olej.

IČ (CHCl₃j: 3600, 3410, 2960, 2210, 1732, 1705, · 1650, 976/cm.

Příklad 19

5-Kyaш>16-metyl-N-aactylprΌstacyklinkarboxamid

V analogii k příkladu 16 se získá ze 152 m|g 5-kyano-16-metylprΌstacyklinu (příklad 9) 102 mg sloučeniny, uvedené v záhlaví, jako' olej.

IČ (CHCl₃j: 3600, 3410, 2955, 2210, 1735, 1708, 1650, 974/cm.

Příklad 20

5-Kyano-N-acetyl-16-fenyl-17,18,19,20-tetranorprostacyklinikarboxamid

V analogii s příkladem 16 se získá ze 165 mg 5-kyano-16-fenyl-17,18,19,20-tetran·orprιostacyklinu 100 mg sloučeniny uvedené v záhlaví jako bezbarvý olej.

IČ (CHCI3): 3600, 3400, 2945, 2212, 1734, 1708, 1650, 1602, 975/cm.

Příklad 21

5-Kyano-13,14-dihydro-16-imetyl-N-acetylprostacyklinkarboxamid

V analogii· s příkladem 16 se získá z 95 mg 5-kyano113,14-dihydro-16-metylprotta1 cyklinu 57 mg sloučeniny, uvedené v záhlaví, jako olej.

IČ (CHCI3): 3600, 3400, 2955, 2210, . 1734, 1706, 1650/cm.

Farmakologické údaje

V dále uvedené tabulce jsou . shrnuty výsledky farmakologických testů, ze kterých jednoznačně vyplývá vyšší účinek nových sloučenin vyráběných podle vynálezu, 00 do· hodnot hlavních účinků, jako· je· inhibice sekrece žaludeční kyseliny a antiastmatické působení, ve kterých se representativní výběr z. nových sloučenin jeví až 25krát účinnější nežli prostacyklin (PGI2), který byl zvolen pro porovnání. Tyto vlastnosti nových sloučenin jsou kromiě toho ještě zvýhodňovány tím, že nové sloučeniny mají oproti prostacyklinu (PGI2) značně slabší vedlejší účinky.

Zatímco! PGI2 v testu na bronchospasmiolýzu nejeví již při 50· ug/ml ve srovnání s kontrolní skupinou žádnou signafikantně lepší účinnost, působí 5-kyan-16-methyl-prostacyklin ještě v dávce 2 ^g/ml.

V testu na krevní tlak má tatáž sloučenina v dávce 50 ^g/ml u krysy maximální efekt na snižování krevního· tlaku srovnatelný s efektem PGI2, za to. však prodlužúje tento účinek o dvoj- až pětinásobek.

α хз о >ω

Š

ΙΌ см

В о +) ю

LO

СО Ю

Ё	а	Ё
Ď0	'ад	ад
з.	з_	=L
о	о	см
о	о
ю	τ—(

>	>	>
•гН	•г-;
		д
ад	ад	ад ИЛ
ад	ад	U4J
а	а	а
⁽Ч	см	ХГ см
ή	г—i	θ'

η

О ε а

У А cd Е с; +i cú ,d о м л ι >> · . йй а

ЛЮ О со ю ~ Д ώ Ё ώ rH ά CÚ ί>^ cn ω cd

2¾

Claims

Způsob výroby prostacyklinových derivátů obecného vzorce I (I) kde znamená

Rj zbytek OR3, přičemž R3 znamjená vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 10 atomy uhlíku nebo· NIHR4 s R4 ve významů C_t—0^-alkanoylového· nebo· (C₍—C^-alkanjsulfonylovéhoi esteru,

B alkylenovou skupinu s 2- až 10 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem¹,

A skupinu —CH₂—CH₂—, cis-CH=CH—, trans-CH=CH— nebo —C=C,

W volnou nebo· funkčně modifikovanou hydroxymethylenovou skupinu nebo valnou nebo funkčně modifikovanou skupinu

CH3 ' I

-C- , t

OH přičemž OH-skupina je v poloze a- nebo β, D a E společně přímou vazbu nebo

D alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s· přímými nebo rozvětveným, řetězcem,

Έ atom kyslíku , nebo síry nebo přímou vazbu,

R2 nasycenou alkylovou skupinu si 1 až 6 atomy uhlíku s· přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou fenylem, nebo fenylovou skupinu,

R5 volnou nebo funkčně modifikovanou hydroxyskupinu, a v případě, kdy R₃ znamená atom vodíku, jejich fyziologicky neškodných solí s bázemi, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) kde

Rb R3, R5, A, B, W, D a E mají výše uvedené významy, uvádí popřípadě za· chránění přítomných volných hydroxyskupin do reakce se sulfonylisokyanátemi - obecného vzorce· III

R_gSO₂NCO ve kterém (III),

R(i znamená fenyl, popřípadě substituovaný C_t—C₄-alkylem, nebo halogen, a potom s terciárním· aminem nebo· terciárním amidem.