FI68621B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-cyanoprostacyklinderivat - Google Patents

Description

UjiwTl ΓΒ1 KUULUTUSJULKAISU £ Q £0 Λ ™ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6 86ΖΊ C (45) Fato.nlli eyönnolty 10 10 1935 Patent aeddelat ^ (51) Kv.ik.4/int.ci.4 C 07 D 307/935, C 07 Q 177/00 (21) Patenttlh»k«mui — Patentantöknlng 783590 (22) Hakemlspilvä — Ansöknlngsdag 23 · 1 1 -78 (Fl) (23) Alkupäivä — Glltlghetsdag 23 · 1 1 · 78 (41) Tullut julkiseksi — Blivlt offentlig 26.05.79

Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. — 28.06.85

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skrlften publlceräd (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prlorltet 25.11 ·77

Saksan Li i ttotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2753244.1 (71) Schering Aktiengesel1schaft, Berlin/Bergkamen, DE; Mul 1erstrasse 170-178, 1 Berlin 65, Saksan Liittotasava1ta-Förbundsrepubiiken Tyskland(DE) (72) Helmut Vorbriiggen, Berlin, Werner Skuballa, Berlin,

Bernd Radiichel , Berlin, Wolfgang Losert, Berlin, Olaf Loge, Berlin,

Bernd Miiller, Berlin, Gerda Mannesmann, Berlin,

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 5_syanoprostasykliini-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara 5~cyanoprostacyk1inderivat

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien 5-syanoprosta-sykliinijohdannaisten valmistamiseksi.

Julkaisuissa (Nature /.Lontoo7 26 3 , 66 3 ( 1976 ); Prostaglandins 14, 210 (1977) on esitetty, että prostaglandiini-^ (PG-I2) ehkäisee ADP:llä aiheutetun verihiukkasten yhteenliittymisen. Lisäksi PG-I2:lla on vernepainetta alentava vaikutus, joka johtuu sen laajentavasta vaikutuksesta valtimoiden sileään lihaksistoon.

PG-I2:lla ei kuitenkaan ole lääkeaineille välttämätöntä pysyvyyttä. PG-I2:n puoliintumisaika on fysiologisissa pH-arvoissa ja huoneen lämpötilassa vain joitakin minuutteja.

Nyt on keksitty, että liittämällä enolieetterikaksois-sidokseen nitriiliryhmä saadaan prostasykliini stabiloitua, 68621 jolloin sen farmakologinen vaikutusspektri säilyy ja vaikutuksen kesto selvästi pitenee.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on verenpainetta alentava vaikutus. Lisäksi nämä yhdisteet sopivat trombosyyttien yhteenliittymisen ehkäisyyn.

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten prostaanijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on I

COR, i 1

B CsN

Y

i ti., I W'^'D—R,; *5 jossa on OR^, jossa R^ tarkoittaa vetyä tai 1-10 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, tai R^ on NHR^, jossa tarkoittaa 1-10 hiiliatomia sisältävää alkanoyyli- tai alkaanisulfonyyliryhmää, R2 on tyydytetty, suoraketjuinen, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu fenyylillä, tai R2 on fenyyliryhmä, R& on hydroksiryhmä, joka voi olla esteröity 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkaanihapolla, B on suoraketjuinen, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, A on -CH2-CH2~, cis-CH=CH- tai trans-CH=CH, W on hydroksimetyleeni tai CH_ I 3

-C- , jotka molemmat hydroksiryhmät voivat olla esteröidyt OH

1-4 hiiliatomia sisältävällä alkaanihapolla, ja D on suoraketjuinen tai haarautunut, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, ja kun R^ on vety, niiden suolojen valmistamiseksi fysiologisesti hyväksyttävien emästen kanssa.

68621

Edullisia alkyyliryhmiä R3 ovat 1-4 C-atomia sisältävät ryhmät, kuten metyyli, etyyli, propyyli, dimetyyliamino-propyyli, isobutyyli ja butyyli.

Alkyleeniryhmänä B tulevat kysymykseen suoraketjuiset tai haarautuneet, tyydyttyneet tai tyydyttämättömät alkyleeni-tähteet, edullisesti tyydyttyneet, 1-10 C-atomia, varsinkin 1-5 C-atomia sisältävät. Esimerkkeinä mainittakoon metyleeni, etyleeni, 1,2-propyleeni, etyylietyleeni, trimetyleeni, tetra-metyleeni, pentametyleeni, heksametyleeni jne.

Suolanmuodostukseen sopivat epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset, jotka ovat alalla tunnettuja fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja muodostaviksi. Esimerkkeinä mainittakoon alkalihydroksidit, kuten natrium- ja kaliumhydrok-sidi, maa-alkalihydroksidit, kuten kalsiumhydroksidi, ammoniakki, amiinit, kuten etanoliamiini, dietanoliamiini, tri-etanoliamiini, N-metyyliglukamiini, morfoliini, tris-(hydr-oksimetyyli)metyyliamiini jne.

Keksinnölle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on II

COR

i 1

B H

λ ti·,-..

*5 " 68621

jossa R^ , R2» Rg> B, A, W ja D tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla, mahdollisesti sen jälkeen kun läsnäolevat vapaat hydroksiryhmät on suojattu, sulfonyyli-isosyanaatin kanssa, jonka kaava on III

RcS0oNC0 III

b l

jossa Rg on halogeeni tai fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-4· hiiliatomia sisältävällä alkyylillä, minkä jälkeen saatetaan reagoimaan tertiäärisen amiinin tai tertiäärisen amidin kanssa, ja että lopputuotteen hydroksiryhmien suojaryhmät haluttaessa poistetaan, ja että karboksyyliryhmä haluttaessa saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on IV

o=c=n-r4 IV

jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, ja kun R^ on vety, saatu yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi fysiologisesti hyväksyttävän emäksen kanssa.

Haluttaessa voidaan tämän jälkeen saaduista yhdisteistä vapauttaa missä tahansa järjestyksessä suojatut hydroksiryhmät ja/ tai esteröidö tai eetteröidä vapaat hydroksiryhmät, saippuoida esteröity karboksyyliryhmä tai esteröidä karboksyyliryhmä, saattaa karboksyyliryhmä reagoimaan yleisen kaavan IV

o=c=n-r4 IV

mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R^ merkitsee samaa kuin edellä, tai muuttaa karboksyyliryhmä fysiologisesti hyväksyttävän emäksen avulla suolaksi.

Enolieetterin II reaktio yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan peräkkäisissä reaktioissa samassa astiassa kaavan III mukaisen sulfonyyli-isosyanaatin kanssa ja tertiäärisen amiinin kanssa insertissä liuottimessa, edullisesti tetrahydrofu-raanissa, dioksaanissa, dietyylieetterissä, tolueenissa tai terta-midissa edullisesti ilman liuotinta. Yleisen kaavan III mukaisista sulfonyyli-isosyanaateista mainittakoon bentseenisuifonyyli-isosyanaatti sekä halogeenisulfonyyli-isosyanaatit, joissa halogeeni voi olla fluori, kloori tai bromi. Erityisen edullinen käytettäväksi reaktiossa kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa on kloorisulfonyyli-isosyanaatti.

5 68621 ,

Reaktio kaavan III mukaisen sulfonyyli-isosyanaatin kanssa suoritetaan lämpötilavälillä 30-100°C, edullisesti -70 - 0°C. Reaktio tertiäärisen amiinin tai tertiäärisen amidin kanssa suoritetaan lämpötilavälillä -100 - +30°C, edullisesti -70 - +30°C. Tertiäärisinä amiineina tulevat kysymykseen esimerkiksi tri-etyyliamiini, trimetyyliamiini, dietyyli-isopropyyliamiini, di-metyyli-isopropyyliamiini, DBN, DBU jne.

Tertiäärisenä amidina käytetään edullisesti dimetyyliform- amidia.

Prostaglandiiniesterien saippuointi suoritetaan alan ammattimiehelle tunnetuilla menetelmille, kuten esimerkiksi käyttäen emäksisiä katalysaattoreita. R^:n ollessa esteriryhmä -OR^, jossa on 1-10 C-atomia sisältävä alkyyliryhmä, se liitetään alalla tunnetuin menetelmin. Karboksiyhdisteet saatetaan esimerkiksi reagoimaan diatsohiilivetyjen kanssa sinänsä tunnetulla tavalla. Esteröinti diatsohiilivedyllä suoritetaan esimerkiksi sekoittamalla diatsohiilivedyn liuos inertissä liuottimessa, edullisesti dietyylieetterissä, karboksiyhdisteen samassa liuottimessa tai muussa liuottimessa kuten esimerkiksi metyleenikloridissa, olevan liuoksen kanssa. Reaktion päätyttyä noin 1-30 minuutin kuluttua liuotin poistetaan ja esteri puhdistetaan tavallisella tavalla. Diatsoalkaanit ovat joko tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin {’Org. Reactions nide 8, sivut 389-394 (1954)^.

R1:n ollessa esteriryhmä -0R3, jossa R3 on substituoitu tai substituoimaton aryyliryhmä, se liitetään alan ammattimiehelle tunnetuin menetelmin. Karboksiyhdisteet vastaavien aryylihydroksi-yhdisteiden kanssa saatetaan esimerkiksi reagoimaan disykloheksyy-likarbodi-imidin kanssa sopivan emäksen, esimerkiksi pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa inertissä liuottimessa. Liuottimina tulevat kysymykseen metyleenikloridi, etyleenikloridi, kloroformi, etyyliasetaatti, tetrahydrofuraani, edullisesti kloroformi. Reaktio suoritetaan lämpötilavälillä -30 - +50°C, edullisesti +10°C:ssa.

Yleisen kaavan I mukaiset prostaglandiinijohdannaiset, joissa R^ merkitsee hydroksiryhmää, voidaan muuttaa neutraloimalla sopivalla määrällä vastaavaa epäorgaanista emäksisiksi suoloiksi. Liuottamalla esimerkiksi prostaglantiinihappoa veteen, joka sisäl- 6 68621 tää happoa vastaavan stökiometrisen määrän emästä, saadaan veden haihduttamisen jälkeen tai lisäämällä veden kanssa sekoittuvaa liuotinta, esimerkiksi alkoholia tai asetonia, kiinteätä epäorgaanista suolaa.

Amiinisuolan valmistamiseksi, mikä tapahtuu tavallisella tavalla, PG-happo liuotetaan esimerkiksi sopivaan liuottimeen, kuten etanoliin, asetoniin, dietyylieetteriin tai hentseeniin, ja liuokseen lisätään vähintään stökiometrinen määrä amiinia. Tällöin suola saostuu tavallisesti kiinteänä, tai se eristetään tavallisella tavalla haihduttamalla liuotin.

Vapaiden OH-ryhmien funktionaalinen muuttaminen suoritetaan alan asiantuntevalle tunnetuin menetelmin. Eetterisuojaryhmän liittämiseksi suoritetaan esim. reaktio dihydropyraanin kanssa metyleenikloridissa tai kloroformissa happamen kondensaatioaineen läsnäollessa, kuten esim. p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa. Dihydropyraania käytetään ylimäärin, edullisesti H-kertaisesta 10-kertaiseen teoreettisesta määrästä. Reaktio on tavallisesti päättynyt 15-30 minuutissa 0 - 30°C:ssa.

Asyylisuojaryhmien liittäminen suoritetaan saattamalla yleisen kaavan I mukainen yhdiste sinänsä tunnetulla tavalla reagoimaan karboksyylihappojohdannaisen, esim. happokloridin, happoanhydridin tms. kanssa.

Funktionaalisesti muutetun OH-ryhmän vapauttaminen yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi suoritetaan tunnetulla tavalla. Esim. eetterisuojaryhmien lohkaisu suoritetaan orgaanisen hapon, kuten etikkahapon, propionihapon ym. vesiliuoksessa tai epäorgaanisen hapon, kuten suolahapon vesiliuoksessa. Liukenemisen parantamiseksi lisätään tarkoituksenmukaisesti veden kanssa sekoittuvaa inerttiä orgaanista liuotinta. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat esimerkiksi alkoholit, kuten metanoli ja etanoli, ja eetterit, kuten dimetoksietaani, dioksaani ja tetrahydrofuraani. Edullisesti käytetään tetrahydrofuraania. Lohkaisu suoritetaan edullisesti lämpötila-alueella 20-80°C.

Silyylieetterisuojaryhmien lohkaisu suoritetaan esim. tetrabutyyliammoniumfluoridilla. Liuottimeksi sopii esimerkiksi tetrahydrofuraani, dietyylieetteri, dioksaani, metyleenikloridi jne. Lohkaisu suoritetaan edullisesti lämpötila-alueella 0-80°C.

7 68621

Asyyliryhmien saippuointi suoritetaan esimerkiksi alkali-tai maa-alkalikarbonaateilla tai -hydroksideilla alkoholissa tai alkoholin vesiliuoksessa. Alkoholeina tulevat kysymykseen alifaatti-set alkoholit, kuten metanoli, etanoli, butanoli jne, edullisesti metanoli. Alkalikarbonaateista ja -hydroksideista mainittakoon kalium- ja natriumsuolat, joista kaliumsuolat ovat kuitenkin edullisempia. Maa-alkalikarbonaateista ja hydroksideista voidaan mainita esimerkkeinä kalsiumkarbonaatti, kalsiumhydroksidi ja bariumkarbonaatti. Reaktio suoritetaan -10 - 70°C:ssa, edullisesti 25°C:ssa.

Sellaisen yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen reaktio, jossa Rg on vetyatomi, yleisen kaavan IV mukaisen isosyanaatin kanssa suoritetaan tavallisesti lisäten tertiääristä amiinia, kuten trietyyliamiinia tai pyridiiniä. Reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta tai inertissä liuottimessa, edullisesti asetonitriilissä, tetrahydrofuraanissa, asetonissa, dimetyyliasetamidissa, metylee-nikloridissa, dietyylieetterissä, bentseenissä, tolueenissa, di-metyylisulfoksidissa, lämpötiloissa huoneen lämpötilan ylä- tai alapuolella, esimerkiksi -80 - 100°C:ssa, edullisesti 0-30°C:ssa.

Jos lähtöaineessa on prostaanitähteessä OH-ryhmiä, niin myös nämä OH-ryhmät reagoivat. Jos lopputuotteiksi halutaan yhdisteitä, joiden prostaanitähteessä on vapaita hydroksyyliryhmiä, käytetään lähtöaineita edullisesti, joissa OH-ryhmät on väliaikaisesti suojattu helposti lohkaistavilla eetteri- tai asyylitähteil-lä.

Yleisen kaavan II mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa esim. saattamalla tunnetulla tavalla tunnettu prostaglandiini F-johdannainen, jolla on kaava V

°H ,x ^ %-/ V/ V^cor^ Q-s, S D- R2

reagoimaan jodin kanssa alkalivetykarbonaatin tai alkalikarbonaa-tin' läsnäollessa yleisen kaavan VI

8 68621

C

//

J B-C-R

y 1 O-A VI, y is 11 -·, mukaiset yhdisteet.

Tämän jälkeen voidaan haluttaessa vapaat hydroksiryhmät suojata esteröimällä tai silyloimalla. Riippuen yleisen kaavan I mukaisen lopputuotteen A:lie ja R^rlle halutusta merkityksestä voidaan mahdollisesti yhdisteessä VI kaksoissidos hydrata tai haluttaessa karboksiryhmä esteröidä tai karboksiryhmä saattaa reagoimaan yleisen kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa.

Yleisen kaavan VI mukaisen yhdisteen reaktio yleisen kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa esimerkiksi käyttäen 1,5-diatsabisyklo£4.3.0,?noneeni-5 : ä (DBN) tai 1,5-diatsabisyklo-£5.4. (l?undekeeni-5: ä (DBU) inertissä liuottimessa, kuten bentsee-nissä, tolueenissa, te-trahydrofuraanissa jn<^., tai natriummety-laattia metanolissa. Halogeenivedyn lohkaiseminen suoritetaan 0-120°C:ssa, edullisesti 20-60°C:ssa.

Uudet yleisen kaavan I mukaiset prostasykliinijohdannaiset ovat arvokkaita lääkeaineita, sillä niillä on samankaltainen vai-kutusspektri kuin vastaavilla prostaglandiineilla, mutta parempi spesifisyys ja ennen kaikkea olennaisesti pitempi vaikutus. Verrattuna PGErhen, PGA:han ja PGI:hin on uusilla prostaglandiineilla parempi pysyvyys. Uusien prostaglandiinien hyvä kudosspesifisyys voidaan osoittaa sileälihaksisilla elimillä suoritetuilla tutkimuksilla, esimerkiksi marsun sykkyräsuolella tai eristetyllä kaniinin henkitorvella, jolloin havaitaan olennaisesti vähäisempää stimulaatiota kuin käytettäessä luonnon prostaglandiineja.

Uusilla prostaglandiini-analogeilla on prostaglandiineille tyypillisiä ominaisuuksia, kuten esim. verenpainetta alentava vaikutus, trombosyyttäen yhteenliittymistä ehkäisevä vaikutus, maha-hapon eritystä ehkäisevä vaikutus.

68621 9

Suonensisäisellä injektiolla annoksina 20-100 fig/kg valveilla oleville, korkeaverenpaineisille rotille saadaan keksinnön mukaisilla yhdisteillä vahvempi verenpainetta alentava vaikutus kuin PGE2:lla ja PGA2:11a ilman tällä annoksella seurauksena esiintyvää ripulia, kuten PGEjilla, tai sydämen rytmihäiriöitä, kuten PGA2:11a.

Suonensisäisesti injektoitaessa nukutetuille kaniineille keksinnön mukaisilla yhdisteillä on verrattuna PGE2:een ja PGAjieen vahvempi ja huomattavasti kauemmin kestävä verenpainetta alentava vaikutus, ilman että ne vaikuttavat muihin sileälihaksisiin elimiin tai elinten toimintaan.

Parenteraaliin lääkeantoon käytetään steriilejä, injektoitavia vesi- tai öljyliuoksia.

Oraaliin lääkeantoon sopivat esimerkiksi tabletit, rakeet tai kapselit.

Keksinnön kohteena ovat siten myös yleisen kaavan I mukaisiin yhdisteisiin perustuvat lääkkeet, jotka lisäksi sisältävät apu- ja kantaja-aineita.

Keksinnön mukaiset vaikuttavat aineet voidaan valmistaa esim. verenpainelääkkeiksi käyttäen tavallisia tunnettuja galeeni-sia apuaineita.

Esimerkki 1 ,5-syaaniprostasykliinimetyyliesteri-ll,15-diasetaatti

Liuokseen, joka sisältää 320 mg prostasykliinimetyylieste-ri-11,15-diasetaattia 4,2 ml:ssa abs. eetteriä, tiputetaan -70°C:ssa 3,55 ml kloorisulfonyyli-isosyanaattiliuosta (valmistus: 2,3 ml kloorisulfonyyli-isosyanaattia liuotetaan 50 ml:aan abs. eetteriä), seos kuumennetaan hitaasti 0°C:seen ja siihen tiputetaan 3,55 ml trietyyliamiiniliuosta (valmistus: 100,2 mg trietyyliamiinia liuotetaan 5 ml:aan metyleenikloridia). Sekoitetaan tunnin ajan 0°C:ssa, 15 min. 20°C:ssa, seos kaadetaan natriumvetykarbonaatin ja jääveden seokseen, uutetaan 3 kertaa eetterillä, orgaaninen uute ravistetaan kaksi kertaa suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Puhdistus suoritetaan prepara-tiivisella ohutkerroskromatografialla (PDC) (silikageeli, eetteri), jolloin saadaan 60 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

10 68621 IR (CHC13): 2959, 2930, 2850, 2203, 1730, 1650, 1372, 1245, 970/cm.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: la) 5,6-dihydro-5-jodiprostasykliinimetyyliesteri

Seokseen, jossa on 2,16 g prostaglandiini-F^-metyyliesteriä, 5,40 g natriumvetykarbonaattia, 50 ml eetteriä ja 90 ml vettä, tiputetaan sekoittaen 0°C:ssa 3 tunnin aikana 65,2 ml 2,5-%:ista jodin eetteriliuosta. 22 tunnin kuluttua 0°C:ssa seos laimennetaan eetterillä, ja sitä ravistellaan laimean natriumtiosulfaattiliuok-sen kanssa, se pestään neutraaliksi vedellä, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Suodattamalla silika-geelipylväällä (eetteri/etyyliasetaatti 1:1) saadaan 2,81 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

IR (CHClg): 3600, 3400, 2932, 1730 975/cm.

lb) 5,6-dihydro-5-jodiprostasykliinimetyyliesteri-11,15-diasetaatti 400 mg esimerkissä la valmistettua diolia liuotetaan 0,8 ml:aan etikkahappoanhydridiä 3 ml:aan pyridiiniä, ja seos saa seistä huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan 467 mg ohutkerroskromatografisesti yhtenäistä diasetaattia värittömänä öljynä.

IR (CHClg): 2958, 2948, 2860, 1732, 1372, 1245, 976/cm.

le) Prostasykliinimetyyliesteri-11,15-diasetaatti

Liuokseen, jossa 200 mg esimerkissä Ib valmistettua diasetaattia 2 ml:ssa bentseeniä, lisätään 1 ml 1,5-diatsabisyklo/4.3.0/-non-5-eenia (DBN), ja seosta sekoitetaan 40°C:ssa argonkehässä 20 tuntia. Sitten seos laimennetaan eetterillä, ravistellaan 3 kertaa jääveden kanssa, eetterifaasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä 20°C:ssa. Tällöin saadaan öljymäistä otsikon yhdistettä, jota käytetään ilman enempää puhdistamista.

Esimerkki 2 5-syaaniprostasykliinimetyyliesteri 250 mg esimerkissä 1 valmistettua yhdistettä, 150 mg kaliumkarbonaattia ja 10 ml metanolia sekoitetaan argonkehässä huoneen lämpötilassa 3,5 tuntia. Sitten seos laimennetaan eetterillä, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä 25°C:ssa.

11 68621 IR (CHClg): 3600, 3430, 2937, 2860, 2212, 1730, 1650, 972/cm.

Esimerkki 3 5-syaaniprostasykliini

Liuokseen, jossa on 25 mg esimerkissä 2 valmistettua yhdistettä 1,5 ml:ssa metanolia, lisätään 0,25 ml 1-n natriumhydrok-sidiliuosta, ja seosta sekoitetaan 4 tuntia argonkehässä 25°C:ssa. Sitten seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännökseen lisätään 3 ml suolaliuosta, ja liuoksen pH säädetään 0,5-%:isella sitruuna-hapolla 7:ksi. Uutetaan 4 kertaa metyleenikloridilla, orgaaninen uute ravistellaan kerran suolaveden kanssa, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Tällöin saadaan 22 mg ohutkerroskromatograafisesti yhtenäistä otsikon yhdistettä öljynä, joka seisotettaessa -20°C:ssa kiteytyy.

IR(CHClg): 3600, 2930, 2862, 2211, 1710, 1650, 973/cm.

Esimerkki 4 5-syaani-15-metyyli-prostasykliinimetyyliesteri-ll,15- diasetaatti

Liuokseen, jossa on 644 mg 15-metyyliprostasykliinimetyyli-esteri-11,15-diasetaattia 9 ml’.ssa abs. eetteriä, tiputetaan -70°C:ssa 7,2 ml kloorisulfonyyli-isosyanaattiliuosta (valmistus: 2,3 ml kloorisulfonyyli-isosyanaattia liuotetaan 50 ml:aan abs. eetteriä), seos lämmitetään hitaasti 0°C:seen, ja siihen tiputetaan 7,2 ml trietyyliamiiniliuosta (valmistus: 200 mg trietyyli-amiinia liuotetaan 10 ml:aan metyleenikloridia). Sekoitetaan tunnin ajan Q°C:ssa, 15 min. 20°C:ssa, sitten seos kaadetaan jääkylmään natriumvetykarbonaattiliuokseen, uutetaan 3 kertaa eetterillä, orgaaninen faasi ravistellaan 2 kertaa suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös puhdistetaan preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä (eetteri), jolloin saadaan 135 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

IR (CHClg): 2960, 2930, 2203, 1730, 1650, 1245, 972/cm.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 4a) 5,6-dihydro-5-jodi-15-metyyliprostasykliinimetyyliesteri

Seokseen, jossa on 1,1 g 15-metyyliprostaglandiini-F2C£-me-tyyliesteriä, 2,70 g natriumvetykarbonaattia, 30 ml eetteriä ja 50 ml vettä, tiputetaan 0°C:ssa sekoittaen 3 tunnin kuluessa 33 ml i2 68621 2,5-%:ista jodin eetteriliuosta. 23 tunnin seisotuksen jälkeen 0°C:ssa seos laimennetaan eetterillä, ravistellaan natriumtiosul-faattiliuoksen kanssa, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Yhdiste puhdistetaan suodattamalla silikageelillä eetteri/etikkaesteri-liuoksessa (1:1), jolloin saadaan 1,35 g otsikon yhdistettä öljynä. IR (CHC13): 3600, 3400, 1730, 976/cm.

4b) 5,6-dihydro-5-jodi-15-metyyliprostasykliinimetyyliesteri-ii ,15-diasetaatti 1,30 g esimerkissä 4a) valmistettua yhdistettä liuotetaan 12 ml:aan pyridiiniä ja 3 ml:aan etikkahappoanhydridiä, liuokseen lisätään 100 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä, ja seoksen annetaan seistä 16 tuntia 25°C:ssa. Sitten se haihdutetaan kuiviin tyhjössä, ja jäännös suodatetaan silikageelillä (pentaani/eette-ri 8:2), jolloin saadaan 1,41 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

IR (CHCI3): 2960, 2860, 1733, 1245, 976/cm.

4c) 15-metvvliprostasvkliinimetvvliesteri-ll.15-diasetaatti Seosta, jossa on 600 mg esimerkissä 4b) valmistettua diase-taattia, 6 ml bentseeniä ja 3 ml DBN:ää, sekoitetaan 20 tuntia argonkehässä 45°C:ssa. Sitten seos laimennetaan eetterillä, ravistellaan 3 kertaa jääveden kanssa, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä 20°C:ssa. Saadaan öljymäistä otsikon yhdistettä, jota käytetään ilman enempää puhdistamista.

Esimerkki 5 S-syaani-lS-metyyliprostasykliini Liuokseen, jossa on 100 mg esimerkissä 4 valmistettua yhdistettä 6 ml:ssa metanolia, lisätään 1 ml 2-n natriumhydroksi-diliuosta, ja seosta sekoitetaan 5 tuntia 25°C:ssa argonkehässä. Sitten seos haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisätään 5 ml suolaliuosta, liuoksen pH säädetään 0,5-%:isella sitruunahapolla 7:ksi, ja se uutetaan 4 kertaa metyleenikloridilla, orgaaninen uute ravistellaan kerran suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Raakatuote puhdistetaan suodattamalla silikageelillä (metyleenikloridi/isopropanoli 85:15). Saadaan 56 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

i3 68621 IR (CHClg): 3600, 3300, 2930, 2862, 2210, 1712, 1650, 974/cm.

Esimerkki 6 5-syaani-16,16-dimetyyliprostasykliinimetyyliesteri-ll,15- diasetaatti

Liuokseen, jossa on 320 mg 16,16-dimetyyliprostasykliini-metyyliesteri-11,15-diasetaattia 4,5 ml:ssa eetteriä, tiputetaan -70°C:ssa 3,5 ml kloorisulfonyyli-isosyanaattiliuosta (valmistus kuten esimerkissä 1), seos lämmitetään hitaasti 0°C:seen, ja siihen tiputetaan 3,5 ml trietyyliamiiniliuosta (valmistus kuten esimerkissä 1). Seosta sekoitetaan tunnin ajan Q°C:ssa, 15 min 20°C:ssa, se kaadetaan jääkylmään natriumvetykarbonaattiliuokseen, uutetaan 3 kertaa eetterillä, orgaaninen uute ravistellaan 2 kertaa suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Puhdistamalla preparatiivisella ohutkerros-kromatografiällä (eetteri) saadaan 72 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

IR (CHC13): 2960, 2930, 2204, 1732, 1650, 1245, 972/cm.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 6a) 5,6-dihydro-16,16-dimetvvli-5-iodiDrostasvkliinimetvvli-esteri

Analogisesti esimerkin la) kanssa saadaan 1,2 g:sta 16,16-dimetyyliprostaglandiini-F2e£-metyyliesteriä 1,5 g otsikon yhdistettä öljynä.

IR (CHClg): 3600, 3400, 1730, 975/cm.

6b) 5,6-dihydro-16,16-dimetyvli-5-jodiprostasvkliinimetvvli-esteri-11,15-diasetaatti

Liuoksen, jossa on 820 mg esimerkissä 6a valmistettua diolia 6 ml:ssa pyridiiniä ja 1,5 ml:ssa etikkahappoanhydridiä, annetaan seistä huoneen lämpötilassa 18 tuntia, sitten se haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja jäännös suodatetaan silikageelillä (pentaani/eetteri 1:1).

Saadaan otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

IR (CHClg): 2960> 2948, 1732, 975/cm.

6c) 16.16-dimetvvliprostasvkliinimetvyliesteri-ll,15-diasetaatti

Analogisesti esimerkin le kanssa saadaan 800 mg:sta esimerkissä 6b valmistettua diasetaattia ja 4 ml:sta DBN:ää otsikon yhdiste öljynä.

14 686 21

Esimerkki 7 5-syaani-16,16-dimetyyliprostasykliini

Liuokseen, jossa on 400 mg esimerkissä 6 valmistettua yhdistettä 25 ml:ssa metanolia, lisätään 4 ml 2-n natriumhydroksi-diliuosta, ja seosta sekoitetaan 6 tuntia 25°C:ssa argonkehässä. Sitten se haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännökseen lisätään 15 ml suolaliuosta, pH säädetään l-%:isella sitruunahapolla 7:ksi, ja liuos uutetaan 4 kertaa metyleenikloridilla. Orgaaninen uute ravistellaan kerran suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Raakatuote puhdistetaan suodattamalla silikageelillä (metyleenikloridi/isopropanoli 85:15). Saadaan 240 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

IR (CHC13): 3600, 3300, 2930, 2860, 2210, 1710, 1650, 975/cm.

Esimerkki 8 5-syaani-16-metyvliprostasykliinimetyyliesteri-ll,15-diase- taatti

Liuokseen, jossa on 1,30 g 16-metyyliprostasykliinimetyyli-esteri-11,15-diasetaattia 18 ml:ssa abs. eetteriä, tiputetaan -70°C:ssa 14,4 ml kloorisulfonyyli-isosyanaattiliuosta (valmistus: 2,3 ml kloorisulfonyyli-isosyanaattia liuotetaan 50 ml:aan abs. eetteriä), seos lämmitetään hitaasti 30 minuutin kuluessa 0°C:seen, ja siihen tiputetaan 14,4 ml trietyyliamiiniliuosta (valmistus: 400 mg trietyyliamiinia liuotetaan 20 ml:aan metyleeni-kloridia). Sekoitetaan tunnin ajan 0°C:ssa, 15 min 20°0:ε334 sitten seos kaadetaan jääkylmään natriumvetykarbonaattiliuokseen, uutetaan 3 kertaa eetterillä, orgaaninen uute ravistellaan 2 kertaa suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös puhdistetaan preparatiivisella ohutker-roskromatografialla (eetteri), jolloin saadaan 290 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

IR (CHC13): 2960, 2932, 2203, 1730, 1650, 1250, 972/cm.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 8a) 5,6-dihydro-5-iodi-16-metvvliprostasvkliinimetvvliesteri

Analogisesti esimerkin la kanssa saadaan 4,30 g:sta 16-me-tyyliprostaglandiini-F^-metyyliesteriä 5,60 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

IR (CHC13): 3600, 3400, 2930, 1732, 975/cm.

15 68621 8b) 5,6-dihydro-5-jodi-16-metyyliprostasykliinimetyyliesteri 11,15-diasetaatti 5,51 g esimerkissä 8a valmistettua yhdistettä liuotetaan 30 ml:aan pyridiiniä ja 8 ml:aan etikkahappoanhydridiä, ja seoksen annetaan seistä 18 tuntia 25°C:ssa. Seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, ja jäännös puhdistetaan suodattamalla silikagee-lillä (pentaani/eetteri 7:3), jolloin saadaan 6 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

IR (CHClg): 2960, 2950, 2860, 1730, 1245, 975/cm.

8c) 16-metvvliprostasvkliinimetvyliesteri-ll,15-diasetaatti

Seosta, jossa on 3 g esimerkissä 8b valmistettua yhdistettä, 30 ml bentseeniä ja 15 ml DBN:ää, sekoitetaan 20 tuntia 45°C:ssa argonkehässä, seos laimennetaan eetterillä, ravistellaan 4 kertaa jääveden kanssa, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä 20°C:ssa. Saadaan öljymäistä otsikon yhdistettä, jota käytetään ilman enempää puhdistamista.

Esimerkki 9 5-syaani-16-metyyliprostasykliini

Liuokseen, jossa on 1 g esimerkissä 8 valmistettua yhdistettä 50 ml:ssa metanolia, lisätään 10 ml 2-n natriumhydroksidi-liuosta, ja seosta sekoitetaan 25°C:ssa argonkehässä 7 tuntia.

Sitten se haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännökseen lisätään 50 ml suolaliuosta, pH säädetään l-%:isella sitruunahapolla 7:ksi, ja seos uutetaan 4 kertaa metyleenikloridilla. Orgaaninen uute ravistellaan kerran suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Raakatuote puhdistetaan suodattamalla silikageelillä (metyleenikloridi/isopropanoli 85:15), jolloin saadaan 590 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

IR (CHC13): 3600, 3300, 2933, 2860, 2210, 1710, 1650, 976/cm.

Esimerkki 10 .5-syaani-16-fenyyli-17,18,19,2 0-tetranorprostasykliinime- tyyliesteri-11,15-diasetaatti

Liuokseen, jossa on 300 mg 16-fenyyli-17,18,19,20-tetra-norprostasykliinimetyyliesteri-11,15-diasetaattia 4 ml:ssa eetteriä, tiputetaan -70°C:ssa 3,4 ml kloorisulfonyyli-isosyanaattiliuosta (valmistus kuten esimerkissä 1), seos saa lämmetä 30 minuutin 16 68 621 kuluessa 0°C:seen, ja siihen tiputetaan sitten 3,4 ml trietyyli-amiiniliuosta metyleenikloridissa (valmistus kuten esimerkissä 1). Seosta sekoitetaan tunnin ajan 0°C:ssa, 15 min 20°C:ssa, se kaadetaan jääkylmään natriumvetykarbonaattiliuokseen, uutetaan eetterillä, eetteriuute pestään neutraaliksi suolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Puhdistamalla preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä (eetteri) saadaan 80 mg otsikon yhdistettä öljynä.

XR (CHClg): 2960, 2205, 1733, 1651, 1602, 1245, 974/cm.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 10a) :5,6-dihydro-5-jodi-16-fenyyli-17,18,19, 2 0-tetranorpros-tasykliinimetyyliesteri

Analogisesti esimerkin la kanssa saadaan 1,05 g:sta 16-fe-nyyli-17 ,18,19,2Q-tetranorprostaglandiini-F2c^-metyyliesteriä 1,28 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

IR (CHClg): 3600, 3410, 1732, 1602, 975/cm.

10b) 5.6-dihvdro-5-iodi-16-fenvvli-17,18,19,20-tetranorprosta-svkliinimetyyliesteri-11,15-diasetaatti

Liuos, jossa on 1,20 g esimerkissä 10a valmistettua diolia pyridiinissä ja 2,4 ml:ssa etikkahappoanhydridiä, saa seistä huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Seos haihdutetaan sitten kuiviin tyhjössä, ja jäännös suodatetaan silikageelillä (pentaani/eetteri 1:1). Tällöin saadaan 1,31 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

IR (CHClg): 2958, 2950, 1732, 1602, 1245, 976/cm.

10c) 16-fenyyli-17,18,19,20-tetranorprostasvkliinimetyvli-esteri-11,15-diasetaatti

Analogisesti esimerkin le kanssa saadaan 1,25 g:sta esimerkissä 10b valmistettua diasetaattia ja 6 ml:sta DBN:ää otsikon yhdiste öljynä, jota käytetään sellaisenaan jatkossa.

Esimerkki 11 5-syaani-16-fenyyli-17,18,19,20-tetranorprostasykliini

Liuokseen, jossa on 610 mg esimerkissä 10 valmistettua yhdistettä 28 ml:ssa metanolia, lisätään 6 ml 2-n natriumhydroksi-dia, ja seosta sekoitetaan 6 tuntia 25°C:ssa argonkehässä. Sitten seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, siihen lisätään 15 ml suolaliuosta, sen pH säädetään l-%:sella sitruunahapolla 7:ksi ja se uutetaan 4 kertaa metyleenikloridilla. Orgaaninen uute ravistellaan i7 68 621 kerran suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Raakatuote puhdistetaan suodattamalla silikageelillä (metyleenikloridi/isopropanoli 9:1), jolloin saadaan 390 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

IR (CHClg): 3600, 3310, 2930, 2860, 2212, 1712, 1650, 1602, 976/cm.

Esimerkki 12 5-syaani-13,14-dihydro-16-metyyliprostasykliinimetyyliesteri- 11,15-diasetaatti

Liuokseen, jossa on 1,15 g 13,14-dihydro-16-metyyliprosta-sykliinimetyyliesteri-ll,15-diasetaattia 15 ml:ssa abs. eetteriä, tiputetaan -70°C:ssa 13 ml kloorisulfonyyli-isosyanaattiliuosta (valmistettu kuten esimerkissä 1), seos saa lämmetä 30 minuutissa 0°C:seen, siihen tiputetaan 13 ml trietyyliamiinin metyleenikloridiliuosta (katso esimerkki 1), sitä sekoitetaan tunnin ajan 0°C:ssa, se kaadetaan jääkylmään natriumvetykarbonaattiliuokseen ja uutetaan eetterillä. Uute pestään suolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin 25°C:ssa tyhjössä. Puhdistamalla preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä (eetteri) saadaan 300 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

IR (CHClg): 2960, 2932, 2203, 1730, 1650, 1250/cm.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 12a) 5,6-dihydro-13,14-dihydro-5-iodi-16-metvvliprostasyk-liinimetyyliesteri

Analogisesti esimerkin la kanssa saadaan 2,1 g:sta 13,14-dihydro-16-metyyliprostaglandiini-F2c£metyyliesteriä 2,6 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

IR (CHClg): 3600, 3400, 2930, 1730/cm.

12b) 5,6-dihydro-13,14-dihydro-5 -jodi-16-metyyliprostasyk-liinimetyyliesteri-11,15-diasetaatti

Analogisesti esimerkin Ib kanssa saadaan 2,50 g:sta esimerkin 12a mukaan valmistettua diolia kromatografoinnin jälkeen 2,70 g otsikon yhdistettä öljynä.

IR (CHClg): 2958, 2950, 2855, 1732, 1245/cm.

12c) 13,14~dihydro-16-metyyliprostasykliinimetyyliesteri-ll,15-diasetaatti

Analogisesti esimerkin le kanssa saadaan 2 g:sta esimerkis- 18 68621 sä 12b valmistettua yhdistettä ja 10 ml:sta DBN:ää otsikon yhdistettä, jota käytetään edelleen raakatuotteena.

Esimerkki 13 5-svaani-13,14-dihydro-16-metyyliprostasykliini Analogisesti esimerkin 5 kanssa saadaan 250 mg:sta esimerkissä 12 valmistettua yhdistettä ja 2,5 ml:sta 2-n natriumhydrok-sidia 5 ml:ssa metanolia 145 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä .

IR (CHClg): 3600, 3300, 2930, 2862, 2212, 1710/cm.

Esimerkki 14 5-svaani-N-metaanisulfonvvliprostasvkliinikarboksamidi 377 mg 5-syaaniprostasykliiniä (valmistus esimerkissä 3), 3 ml pyridiiniä ja 1 ml etikkahappoanhydridiä saa seistä 16 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan 10 ml:aan abs. asetonitriiliä, liuokseen lisätään. 120 mg trietyyliamiinia ja metyylisulfonyyli-isosyanaatin (150 mg) liuosta asetonitriilissä (8 ml). Seosta sekoitetaan 4 tuntia 20°C:ssa, sitten se haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännökseen lisätään 10 ml vettä, pH säädetään l-%:isella sitruunahappoliuok-sella 7:ksi, ja seos uutetaan eetterillä. Orgaaninen uute ravistellaan suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös puhdistetaan preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä (eetteri), jolloin saadaan 340 mg metaa-nisulfonyylikarboksamidia. Asetaattisuojaryhmien lohkaisemiseksi yhdiste liuotetaan 10 ml:aan metanolia, liuokseen lisätään 240 mg kaliumkarbonaattia,, ja seosta sekoitetaan 3 tuntia 20°C:ssa argon-kehässä. Sitten seos laimennetaan suolaliuoksella, sen pH säädetään l-%:sella sitruunahappoliuoksella 7:ksi, se uutetaan metyleeniklo-ridilla, uute ravistellaan suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Suodattamalla silikageelillä (metyleenikloridi/isopropanoli 9:1) saadaan 203 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

IR (CHCI3): 3400, 2935, 2865, 2211, 1720, 1650, 1340, 975/cm.

19 68621

Esimerkki 15 5-syaani-I6-metyyli-N-metaanisulfonyyliprostasykliinikarboks- .amidi

Analogisesti esimerkin 14 kanssa saadaan 250 mg:sta 5-syaani-16-metyyliprostasykliiniä 173 mg otsikon yhdistettä öljynä.

IR (CHC13): 3400, 2940, 2865, 2210, 1818, 1650, 972/cm.

.Esimerkki 16 5-syaani-N-asetyyliprostasykliinikarboksamidi 190 mg 5-syaaniprostasykliiniä (esimerkistä 3), 1,5 ml pyri-diiniä ja 0,5 ml etikkahappoanhydridiä annetaan seistä huoneen lämpötilassa 16 tuntia, sitten seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan 6 ml:aan asetonitriiliä, liuokseen lisätään trietyyliamiinin (75 mg) liuos asetonitriilissä (6 ml) ja sitten 0°C:ssa asetyyli-isosyanaatin (55 mg) liuos asetonitriilissä (6 ml). Seosta sekoitetaan 2 tuntia 20°C:ssa, se haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännökseen lisätään 10 ml vettä, pH säädetään l-%:sella sitruunahappoliuoksella 7:ksi, ja seos uutetaan eetterillä. Uute ravistellaan suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Puhdistamalla prepara-tiivisella ohutkerroskromatografiällä (eetteri/pentaani 7:3) saadaan 160 mg asetyylikarboksamidia. Asetaattisuojaryhmien lohkaise-miseksi yhdiste liuotetaan 5 ml:aan metanolia, liuokseen lisätään 105 mg kaliumkarbonaattia ja sitä sekoitetaan 3 tuntia 20°C:ssa argonkehässä. Sitten seos laimennetaan suolaliuoksella, pH säädetään l-%: sella sitruunahappoliuoksella 7:ksi,. ja uutetaan metyleenikloridil-la, uute ravistellaan suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Suodattamalla silika-geelillä (metyleenikloridi/isopropanoli 9:1) saadaan 105 mg otsikon yhdistettä öljynä.

IR (CHClg): 3600, 3400, 2960, 2210, 1733, 1705, 1650, 973/cm.

Esimerkki 17 5-svaani-15-metvvli-N-asetyyliprostasvkliinikarboksamidi Analogisesti esimerkin 16 kanssa saadaan 225 mg:sta 5-syaani- 15-metyyliprostasykliiniä (esimerkistä 5) 152 mg otsikon yhdistettä öljynä, IR CCHC13): 3600, 3400, 2955, 2212, 1733, 1706, 1650, 973/cm.

20 68621

Esimerkki 18 5-syaani-16,16-dimetyyli-N-asetyyliprostasykliinikarboksamidi Analogisesti esimerkin 16 kanssa saadaan 170 mg:sta 5-syaani- 16,16-dimetyyliprostasykliiniä (esimerkistä 7) 95 mg otsikon yhdistettä öljynä.

IR (CHC13): 3600, 3410, 2960, 2210, 1732, 1705, 1650, 976/cm.

Esimerkki 19 5-syaani-16-metvvli-N-asetyyliprostasykliinikarboksamidi Analogisesti esimerkin 16 kanssa saadaan 152 mg:sta 5-syaani- 16-metyyliprostasykliiniä (esimerkistä 9) 102 mg otsikon yhdistettä öljynä.

IR (CHC13): 3600, 3410, 2955, 2210, 1735, 1708, 1650, 974/cm.

Esimerkki 20 5-svaani-N-asetvvli-16-fenyyli-17,18,19,20-tetranorprostasyk-liinikarboksamidi

Analogisesti esimerkin 16 kanssa saadaan 165 mg:sta 5-syaani-16-fenyyli-17,18,19,20-teranorprostasykliiniä 100 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

IR (CHClg): 3600, 3400, 2945, 2212, 1734, 1708, 1650, 1602, 975/cm.

Esimerkki 21 5-syaani-13,14-dihydro-16-metyyli-N-asetyyliprostasykliini-karboksamidi

Analogisesti esimerkin 16 kanssa saadaan 95 mg:sta 5-syaani- 13,14-dihydro-16-metyyliprostasykliiniä 57 mg otsikon yhdistettä öljynä.

IR (CHC13): 3600, 3400, 2955, 2210, 1734, 1706, 1650/cm.

Esimerkki 22 5-syaaniprostasykliinin tris-(hydroksimetyyli)-aminometaa-nisuola

Liuokseen, jossa on 190 mg 5-syaaniprostasykliiniä 7 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään sekoittaen 80°C:ssa tris-(hydroksimetyyli)-aminometaanin (60 mg) 1’iuos 0,2 ml:ssa vettä, ja seosta sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuottimen poistamisen jälkeen saadaan 185 mg otsikon yhdistettä.

Claims (3)

1. 2i 68621 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-syanopros-tasykliini-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on I COR, i 1 B CsN Y Cl di T •2 5 I L "d~r2 D jossa R1 on OR3, jossa R^ tarkoittaa vetyä tai 1-10 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, tai R^ on NHR^ , jossa R4 tarkoittaa 1-10 hiiliatomia sisältävää alkanoyyli- tai alkaanisulfonyy-liryhmää, R2 on tyydytetty, suoraketjuinen, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu fenyylillä, tai R2 on fenyyliryhmä, R,. on hydroksiryhmä, joka voi olla esteröity 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkaanihapolla, B on suoraketjuinen, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, A on -CE^-Ch^-, cis-CH=CH- tai trans-CH=CH-, W on hydroksimetyyli tai <ζΗ3 -C- , jotka molemmat hydroksiryhmät voivat olla esteröidyt OH 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkaanihapolla, ja D on suoraket juinen tai haarautunut, 1^-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ja kun Rg on vety, niiden suolojen valmistamiseksi fysiologisesti hyväksyttävien emästen kanssa, tunnet-t u siitä, että yhdiste, jonka kaava on II 2 2 68621 COR, i 1 B H X/ 5 f ζΧ, Z —Rn R
2. 2 R5 jossa R^, Rj, r , b, A, W ja D tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla, mahdollisesti sen jälkeen kun läsnäolevat vapaat hydroksiryhmät on suojattu, sulfonyyli-isosyanaatin kanssa, jonka kaava on III R6S02NCO III jossa R on halogeeni tai fenyyliryhmä, joka voi olla substi-b tuoitu 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä, minkä jälkeen saatetaan reagoimaan tertiäärisen amiinin tai tertiäärisen amidin kanssa, ja että lopputuotteen hydroksiryhmien suoja-ryhmät haluttaessa poistetaan, ja että karboksyyliryhmä haluttaessa saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on IV 0=C=N-R. IV 4 jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja kun R^ on vety, saatu yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi fysiologisesti hyväksyttävän emäksen kanssa. 68621 23 Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara 5-cyanoprostacyklinderivat med formeln I COR, i 1 B C=sN A JA, K väri är OR^, väri betecknar väte eller alkyl med 1-10 kolatomer eller R1 är NHR^, väri R^ betecknar en alkanoyl- eller alkansulfonylgrupp med 1-10 kolatomer, R2 är en mättad, rakkedjig, 1-6 kolatomer innehällande alkylgrupp, vilken kan vara substituerad med fenyl, eller R2 är en fenylgrupp, R5 är en hydroxigrupp, vilken kan vara förestrad med en 1-4 kolatomer innehällande alkansyra, B är en 1-5 kolatomer innehällande alkylen- grupp med rak kedja, A är -CH2-CH2~, cis-CH=CH- eller trans-CH=CH-, W är hydroximetylen eller CH. i
3. 3 -Ο Ι OH , vilka bäda kan vara förestrad vid hydroxigruppen med en 1-4 kolatomer innehällande alkansyra, och D är en 1-5 kolatomer innehällande alkylengrupp med rak eller förgrenad kedja, och dä R3 är väte, för framställning av deras salter med fysiologiskt godtagbara baser, kännetecknat därav, att en förening med formeln II