DK153482B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-cyano-prostacyklinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-cyano-prostacyklinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK153482B DK153482B DK522578AA DK522578A DK153482B DK 153482 B DK153482 B DK 153482B DK 522578A A DK522578A A DK 522578AA DK 522578 A DK522578 A DK 522578A DK 153482 B DK153482 B DK 153482B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- atoms
- group
- solution
- ether
- cyano
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diisocyanate Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)N=C=O BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 101100496169 Arabidopsis thaliana CLH1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101100044057 Mesocricetus auratus SYCP3 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101100080600 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) nse6 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 101150111293 cor-1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- VMOWKUTXPNPTEN-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C VMOWKUTXPNPTEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 27
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 25
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 amine salt Chemical class 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 3
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N prostane Chemical group CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLJQDHDVZJXNQL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N=C=O)C=C1 VLJQDHDVZJXNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000840267 Homo sapiens Immunoglobulin lambda-like polypeptide 1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029616 Immunoglobulin lambda-like polypeptide 1 Human genes 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N acetyl isocyanate Chemical compound CC(=O)N=C=O OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIKJXRUQCCWYSP-UHFFFAOYSA-N methylsulfonylformamide Chemical compound CS(=O)(=O)C(N)=O IIKJXRUQCCWYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUPLTJDZPQZRBW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N=C=O OUPLTJDZPQZRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- PJDMFGSFLLCCAO-UHFFFAOYSA-N prostaglandin-F2alpha methyl ester Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CC=CCCCC(=O)OC PJDMFGSFLLCCAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- FPOLWERNILTNDK-UHFFFAOYSA-N pyruvamide Chemical compound CC(=O)C(N)=O FPOLWERNILTNDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
DK 153482B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 5rcyano-prostacyklinderivater.
Af forskellige nyligt fremkomne publikationer (Nature[London] 263, 5 663 (1976), Prostalglandins 14, 210 (1977))fremgår, at prostaglan- din-Ij (PG I2) hæmmer den ADP-inducerede blodplådeaggregation. Desuden virker PG-I2 blodtryksænkende på grund af den dilaterende v virkning på arteriers glatte muskulatur.
2 DK 153482B
PG I2 har dog ikke den til et lægemiddel nødvendige stabilitet. Således er halveringstiden af PG I2 ved fysiologiske pH-værdier og ved stuetemperatur kun nogle minutter.
5 Det har nu vist sig, at indføring af en nitrilgruppe ved enolether= dobbeltbindingen fører til en stabilisering af prostacyklinet, hvorved det farmakologiske virkningsspektrum bevares, og virkningens varighed forlænges betydeligt.
10 Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen virker blodtryksænkende. Desuden er disse forbindelser egnede til hæmning af thrombozytaggrega-tionen.
Opfindelsen angår fremstilling af 5~cyano-prostacyklinderivater med 15 den almene formel I
COR1 i
X
or > cx ! V 2
- D-E-R
R5 13 3 hvor R er OR , hvor R er hydrogen eller alkyl med 1 τ 10 C-atomer, 4 4 30 eller NHR , hvor R er en alkanoyl- eller alkansulfonylrest hver med 1 - 10 C-atomer, er en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 2-10 C-atomer, A2 er en -CI^-CH^^cis-CH-CH-, trans -CH-CH- eller -C=C-gruppe, 35 H CH, 1 > W er en —C— eller en —C— gruppe, hvor OH-gruppen i !
OH OH
3 DK 153482B
kan være forestret med en alkansyre med 1-4 C-atomer, idet den frie eller forestrede OH-gruppe kan være a-eller β-stillet, D og E tilsammen er en direkte binding, eller ^ D er en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 1-5 C-atomer, E er et oxygenatom eller en direkte binding, 2 R er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 C-atomer, som kan være substitueret med phenyl, eller en phenylgruppe, 5 20 R er en hydroxygruppe, der kan være forestret med en alkansyrerest med 1-4 C-atomer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man på i og for sig kendt måde omsætter en forbindelse med den almene >
25 formel II
C OR1 y 20 QTs IIf ζ\ R5 \ 25 K \ 2
D—E—R
12 5
hvor R , R , R , A2, A2, W, D og E har den ovennævnte betydning, eventuelt efter intermediær beskyttelse af tilstedeværende fri hy-30 droxygrupper, med et sulfonylisocyanat med den almene formel III
r6so2nco III, 6 hvor R er en eventuelt med alkyl med 1-4 C-atomer substitueret 2^ phenylring, halogeneret alkyl eller halogen, og derpå ved -70° til +30°C omsætter med trimethylamin, triethylamin, diéthvlisopro-pylamin, dimethylisopropylamin, l,5-diazak>icyklo [4,3,0] non-5-en, 1,5-diazåbicyklo [5,4,0] undec-5-en eller dimethylformamid.
4 DK 153482B
Omsætningen af enoletheren II til .forbindelserne med den almene formel I sker efter hinariden i samme reaktionsbeholder med sulfonyliso= cyanater af formlen III og en tertiær amin i et indifferent opløsningsmiddel, fortrinsvis tetrahydrofuranydioxan, diethylether, toluol, 5 eller tertiær amid, fortrinsvis uden opløsningsmiddel. Blandt sulfo= nylisocyanaterne af den almene formel III skal nævnes benzolsulfonyl= isocyanat, p-toluolsulfonylisocyanat samt halogensulfonylisocyanaterne med halogenerne fluor, chlor og brom. Særligt foretrukket til reaktionen med forbindelserne af formlen II er chlorsulfonylisocyanat.
10
Prostaglandinderivaterne med den almene formel I, hvor betyder en hydroxygruppe, kan med egnede mængder af de tilsvarende uorganiske baser under neutralisering omdannes til salte. F. eks. får man ved opløsning af de tilsvarende PG-syrer i vand, der indeholder den stø-15 kiometriske mængde base, det faste uorganiske salt efter afdampning af vandet eller efter tilsætning af et med vand blandbart opløsningsmiddel, f. eks. alkohol eller acetone.
Til fremstilling af et aminsalt, som sker på sædvanlig måde, bliver 20 PG-syren f. eks. opløst i et egnet opløsningsmiddel, f. eks. ethanol, acetone, diethylether eller benzol, og der sættes mindst den støkiometriske mængde af aminen til denne opløsning. Derved fremkommer saltet sædvanligvis i fast form eller isoleret efter fordampning af opløsningsmidlet på sædvanlig måde.
25
Den funktionelle omdannelse af de frie OH-grupper sker på metoder, der er velkendt for fagfolk. Til indføring af etherbeskyttelsesgrup-per omsættes f. eks. med dihydropyran i methylenchlorid eller chlo= roform under anvendelse af et surt kondensationsmiddel, som f. eks.
2Q p-toluolsulfonsyre. Dihydropyranen anvendes i overskud fortrinsvis i den 4- til 10-dobbelte mængde af det teoretisk nødvendige. Omsætningen er normalt afsluttet ved 0-30°C efter 15-30 minutter.
Indføringen af acylbeskyttelsesgruppperne sker, idet man omsætter en forbindelse med den almene formel II på i og for sig kendt måde med et carbonsyrederivat som f. eks. syrechlorid, syréanhydrid og andet.
Frigørelsen af en funktionelt omdannet OH-gruppe til forbindelserne med den almene formel I sker på kendte måder. F. eks. udføres fra-spaltningen af etherbeskyttelsesgrupper i en vandig opløsning af en
5 DK 153482B
organisk syre f. eks. eddikesyre, propionsyre og andre, eller i en vandig opløsning af en uorganisk syre, f. eks. saltsyre. For at forbedre opløseligheden tilsættes hensigtsmæssigt et med vand blandbart indifferent organisk opløsningsmiddel. Egnede organiske opløsnings- 5 midler er f. eks. alkoholer, såsom methanol og ethanol, og ethere såsom dimethoxyethan, dioxan og tetrahydrofuran. Fortrinsvis anvendes tetrahydrofuran. Fraspaltningen udføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 20 og 80°C.
10 Fraspaltningen af silyletherbeskyttelsesgrupperne sker f. eks. med tetrabutylammoniumfluorid. Som opløsningsmiddel egner sig f. eks. tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, methylenchlorid, osv. Fraspaltningen udføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 0°C og 80°C.
15 Forsæbningen af acylgrupperne sker f. eks. med alkali- og jordalkali= metalcarbonater eller -hydroxider i en alkohol eller en vandig opløsning af en alkohol. Som alkoholer kan der være tale om alifatiske al= koholer, som f. eks. methanol, ethanol, butanol, osv, fortrinsvis methanol. Som alkalicarbonater og -hydroxider skal nævnes kalium- og 20 natriumsalte, men fortrinsvis kaliumsaltene. Som jordalkalimetalcar= bonater og -hydroxider skal f. eks. nævnes calciumcarbonat, calcium= hydroxid og bariumcarbonat. Omsætningen sker ved -10 til +70°C, fortrinsvis ved 25°C.
3 25 Omsætningen af forbindelsen af den almene formel X, hvor R betyder et hydrogenatom, med et isocyanat af den almene formel IV sker eventuelt under tilsætning af en tertiær amin, f. eks. triethylamin eller pyridin. Omsætningen kan foretages uden opløsningsmiddel eller i et indifferent opløsningsmiddel, fortrinsvis acetonitril, tetra= 30 hydrofuran, acetone, dimethylacetamid, methylenchlorid, diethylether, benzol, toluol, dimethylsulfoxid ved temperaturer over eller under stuetemperatur, f. eks. mellem -80°C og 100°C, fortrinsvis ved 0 til 30°C.
35 Hvis udgangsproduktet indeholder OH-grupper i prostanresten, bringes disse OH-grupper også til reaktion. Hvis der til slut ønskes slutprodukter, som indeholder frie hyroxylgrupper i prostanresten, går man hensigtsmæssigt ud fra udgangsprodukter, hvori disse er inter= mediært beskyttet med fortrinsvis let fraspaltelige ether- eller acylrester.
6 DK 153482 B
Forbindelserne, der tjener som udgangsmateriale med den almene formel II, kan f. eks. fremstilles ved, at man på i og for sig kendt måde omsætter et kendt prostaglandin F-derivat med den almene formel V
0H A1
\_Λ-/' W
cx .15 _ _ 2
R D-E-R
med jod i nærværelse af et alkalibicarbonat eller alkalicarbonat til 5 forbindelserne med den almene formel VI
Ov 1 D-E-R2 R5
Derefter kan man eventuelt intermediært beskytte frie hydroxygrupper ved forestring eller silylering. Alt efter den ønskede betydning af og R^ i slutprodukterne med den almene formel I kan man f .eksi'hydrogenere en dobbeltbinding· i VI eller eventuelt forestre en carboxygruppe eller omsæt-te en carboxygruppe med forbindelser af den almene formel IV.
Omsætningen af forbindelserne af den almene formel VI til forbindelserne med den almene formel II kan f. eks. udføres med l,5-diazabi= cyklo[4,3,0]nonen-5 (DBN) eller 1,5-diazabicyklo[5,4,0]-undecen-5 (DBU) 15 i et indifferend opløsningsmiddel, såsom benzol, toluol, tetrahydro= furan, osv. eller med natriummethylat i methanol. Halogenbrintefra= spaltningen udføres ved temperaturer mellem 0 og 120°C, fortrinsvis ved 20-60°C.
7 DK153482B
De hidtil ukendte prostacyklinderivater med den almene formel I er værdifulde pharmaka, da de med lignende virkningsspektrum som tilsvarende prostaglandiner udmærker sig ved bedre specifitet og især ved en væsentlig længere virkning. Sammenlignet med P£F, PGE, PGA, og PGI 5 udmærker de hidtil ukendte prostaglandiner sig ved større stabilitet. Den gode vævspecifitet af de hidtil ukendte prostacykliner viser sig ved undersøgelse på glatmuskulære organer, som f. eks. marsvine-ileum eller isoleret kanintrachea, hvor der iagttages en væsentligt ringere stimulation end ved applikation af naturlige prostaglandiner.
10
De hidtil ukendte prostacykliner har de for prostaglandiner typiske farmakologiske egenskaber, f. eks. sænkning af blodtrykket, hæmning af thrombozytaggregationen, hamming af mavesyresekretionen og andet.
15 Ved intravenøs injektion af vågne hypertone rotter i doser på 20 og 100 μ g pr. kg legemsvægt viser forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen en stærkere blodtryksænkende virkning end PGE2 og PGA2, uden som PGE2 i disse doseringer at udløse diarreer eller som PGA2 kardiale arrhyt= mier.
20
Ved intravenøs injektion på narkotiseret kanin viser forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen sammenlignet med PGE2 og PGA2 en stærkere og betydeligt længere varende blodtryksænkning, uden at andre glatmuskulære organer eller organfunktioner påvirkes.
25
Nogle forsøgsresultater er vist i nedenstående tabel. Det fremgår heraf, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er det kendte sammenligningsstof prostacyklin (PGl^) overlegent med hensyn til hovedvirkningeme såsom hæmning af mavesyresekretion og antiastma-30 tisk virkning, idet de nye forbindelser er indtil 25 gange stærkere, og disse egensk±>er opnås samtidig med betydeligt svækkede bivirkninger.
Ved bronchospasmolyseprøven viser PGI2 ved 50 yg/ml ikke nogen signifikant bedre virkning end kontrolgruppen, hvorimod 5-cyano-16-methyl -35 prostacyklin virker ved 2 yg/ml. Ved blodtrykprøven har samme forbindelse i en dosis på 5 yg/kg på rotte en maksimal blodtryksænkende virkning, der kan sammenlignes med PG^, men forlænger virkningen 2 -5 gange.
8 DK 153482B
Sammenlignet med prostacyklin har de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser en større stabilitet. Således dekomponerer prostacyklin på få sekunder i 50% eddikesyre, på ca 10 minutter i ethanol og på ca 5 minutter i vand (pH 7) , hvorimod 5-cyano-16-methyl-prostacyklin sta-5 dig efter 2 uger i de samme opløsningsmidler er uforandret (temperatur ved stabilitetsprøvning 20-30°C).'
DK 15348 2 B
i ra φ h d ¢) ? &MI) a g s hu βτίπ -7 _
O (ti -H -n (U o d S
ω Ρ β «ιΛί ^ g ^ a) ·& ω ft) tn o σ' ο(ΰ β Η β P G- 5 ^
OrH Οι 0 ω m \ > 0 -Η P - tn m tn ra 0) +J O cn P· w
β P 13 Λ! P
-H (ti O (ti in m un β g Ρ Ρ P · t" — ^ js4 >iP 0) g * ρ ρ Ρ β P g <n d -η Φ O p m o tn
>H Ηϋί)·Η Η Ή H
tn <ti S i p
•Η β P
p d d m g * s P (tid •Η P & P · > ω p <u (U d d d -H G) Ρ ω g s £ Λ! Æ'ti'HH \ \ d to β o) o) tn tn tn
ri ti»« fi P- P P
Ρ CU β Ρ ΛΙ -
(ti g -P O (ti o o tM
g Q) -Η U O °
-P fi P -P (ti m H
ω -Η <D (ti tn (ti |> O H °(ti
•η ω P (ti -P
-p p d Λ d G (ti P G >i
<! S'iHHiH
•H G I
Ρ (D <D -P I
β p d > cu p O (ti P (ti •h g p g d> ft Ρ φ (ti ω 0) ti ®·Η (1) p t n o -P13 * Ρ! Ρ β (U O P · · > (D (ti ·Η P CU > > ω G Φ p P · · d (D tnP! H (ti (ti -Η -H \ p (J P 3 fiH X > £ -Η -H g G A A \ mP>-Ho(tiri4 \ d- g1 0) <D °(ti P & P · tn >? d > ρ & ω -η ~ a; Μ \ (ti P-" fi O <D \ . di e
g η β o (D > 5> . g1 S
•Η CD -Η -Η P (ti g g _ ρ ρ p g p g
(ti P >1 (0 (D d CM CNJ CN
Ρ! ω Ρ P (ti P - - *· tii d KM E (D Η H o
β P (D -H CD P
•Η O, Ρ X! ω (U (ti β P P ΦΡΌ
g POtiPPfi fB H ·(-) <D >1 O P
K ω tn g m P p II -s cn (ti tn il p (ti · β ω · Ρω ni ·η o ω i ω λ;
ίο Η Ρ Μ ID OW
Η Λ ΟιΗ Η Ρw Q) >, I ^ I ft rrj U Ο ΟΙ β Ρ β β Ρ Ή β •Η Ρ (ΰ ·Η (ti >νΗ η ω >(Η >ι.Ρ η t) Ο Ο X ο Ρ Μ Ο Ρ I >ι i g >>
Pn CU . in ο in g O
10 DK 153482 B
Til parenteral indgift benyttes sterile injicerbare vandige eller olieagtige opløsninger.
Til oral applikation egner sig f.eks. tabletter, drageer eller 5 kapsler.
De virksomme stoffer fremstillet ifølge opfindelsen skal i forbindelse med de i galenikken kendte og sædvanlige hjælpestoffer tjene f. eks. til fremstilling af blodtryksænkende midler.
10 Eksempel' 1 5-cyanop'Qstacyklinmethylester-ll, 15-diacetat,
Til en opløsning af 320 mg postacyklinmethylester-ll,15-diacetat i 4,2 ml absolut ether drypper man ved -70°C 3,55 ml af en chlorsulfo= 15 nylisocyanatopløsning (fremstillet ved opløsning af 2,3 ml chlorsulfo= nylisocyanat i 50 ml absolut ether), opvarmer langsomt til 0°C og til-drypper 3,55 ml af en opløsning af triethylamin (100,2 mg triethylamin i 5 ml methylenchlorid). Man omrører en time ved 0°C, 15 minutter ved 20°C hælder på en blanding af natriumbicarbonatopløsning og isvand, eks-20 traherer tre gange med ether, ryster den organiske ekstrakt to gange med soler, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Efter rensning ved præparativ tyndtlagskromatografi (PDC) kieselgel, ether) får man 60 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
25 ir (CHC13): 2959, 2930, 2860, 2203, 1730, 1650, 1372, 1245, 970/cm.
Udgangsmaterialet for titelforbindelsen blev fremstillet som følger: la) 5,6-dihydro-5-jodprostacyklinmethylester.
30
Til en blanding af 2,16 g prostaglandin-F2a“methylester, 5,40 g natri= umbicarbonat, 50 ml ether og 90 ml vand drypper man under omrøring ved 0°C i løbet af 3 timer 65,2 ml af en 2,5%'ig etherisk jodopløsning. Efter 22 timer ved 0°C fortynder man med ether, ryster med fortyndet na= 35 triumthiosulfatopløsning, vasker neutralt med vand, tørrer over magnium= sulfat og inddamper i vakuum. Efter filtrering over kiselgel med ether/ eddikeester (1 + 1) får man 2,81 g af titelforbindelsen som en farveløs
DK 153482B
11 olie.
IR (CHC131; 3600, 3400, 2932, 1730, 975/cnu lb) 5,6 -Dihydro-5-j odpr o s tacykl inmethyl ester^ll,15 -^diacetat.
5 Man opløser 400 mg af den ifølge eksempel la fremstillede diol i 0,8 ml eddikesyreanhydrid og 3 ml pyridin og lader henstå ved stuetemperatur i 18 timer. Efter inddampning i vakuum får man 467 mg af diacetatet som en farveløs olie, som ifølge DC er et enkelt stof.
10 IR (CHC13): 2958, 2948, 2860, 1732, 1372, 1245, 976/cm.
lc Prostacyklinmethylester-11,15-diacetat.
Til en opløsning af 200 mg af det ifølge lb fremstillede diacetat i 15 2 ml benzol sætter man 1 ml l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN) og omrører i 20 timer ved 40°C under Argon. Man fortynder med ether, ryster tre gange med isvand, tørrer over natriumsulfat og inddamper i vakuum ved 20°C. Derved får man den olieagtige titelforbindelse, som anvendes uden yderligere rensning.
20
Eksempel 2.
5-cyanoprostacyklinmethylester.
25 250 mg af den ifølge eksempel 1 fremstillede forbindelse, 150 mg ka= liumcarbonat og 10 ml methanol omrøres i 3,5 timer ved stuetemperatur under Argon. Derefter fortynder man med ether, vasker neutralt med vand, tørrer over MgSO^ og inddamper i vakuum ved 25°C.
30 IR (CHC13): 3600, 3430, 2937, 2860, 2212, 1730, 1650, 972/cm.
Eksempel 3.
5-cyanprostacyklin.
Til en opløsning af 25 mg af den ifølge eksempel 2 fremstillede forbindelse i 1,5 ml methanol sætter man 0,25 ml 1 n natronlud og omrører -t A 4- 1 ΤΜΛν· Π l . «μ m3 Μ. .Μ λ mm_ 35 12
DK 153482B
tager i 3 ml sol og indstiller oplosningen med fi,5l*ig citronsyre til pH 7. Man ekstraherer fire gange med methylenchlorid, ryster den organiske ekstrakt én gang med soler, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Derved får man 22 mg af titelforbindelsen som en 5 olie, der ifølge DC er et enkelt stof, og som krystalliserer ved opbevaring ved -20°C.
IR (CHC13): 3600, 2930, 2862, 2211, 1710, 1650, 973/cm.
10 Eksempel 4.
5-cyano-15-methylprostacyklinmethylester-ll,15-diacetat.
Til en opløsning af 644 mg 15-methylprostacyklinmethylester-ll,15-15 diacetat i 9 ml absolut ether drypper man ved -70°C 7,2 ml af en chlor= sulfonylisocyanatopløsning (fremstillet ved opløsning af 2,3 ml chlor= sulfonylisocyanat i 50 ml absolut ether), opvarmer langsomt til 0° C og tildrypper 7,2 ml af en opløsning af triethylamin (fremstillet af 200 mg triethylamin i 10 ml methylenchlorid). Man omrører 1 time ved 0° C, 20 15 minutter ved 20° C, hælder på iskold natriumbicarbonatopløsning, ekstraherer tre gange med ether, ryster den organiske ekstrakt to gange med soler, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Efter rensning ved PDC (ether) får man 135 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
25 IR (CHC13): 2960, 2930, 2203, 1730, 1650, 1245, 972/cm.
Udgangsmaterialet for titelforbindelsen blev fremstillet som følger: 30 4a) 5,6-dihydro-5-jod-15-methylprostacyklinmethylester.
Til en blanding af 1,1 g 15-methylprostaglandin-F2a~methylester, 2,70 g natriumbicarbonat, 30 ml ether og 50 ml vand drypper man under omrøring ved 0° C i løbet af tre timer 33 ml af en 2,5%'ig etherisk jodop-35 løsning. Efter 23 timer ved 0° C fortynder man med ether, ryster med natriumthiosulfatopløsning, vasker neutralt med vand, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Efter filtrering over kiselgel med ether/eddikeester (1+1) får man 1,35 g af titelforbindelsen som en olie.
13
DK 153482B
IR (CHC13): 3600, 3400, 1730, 976/cm.
4b) 5,6-dihydro-5-jod-15-methylprostacyklinmethylester-ll,15-diacetat.
Man opløser 1,30 g af den ifølge eksempel 4a fremstillede forbindelse i 12 ml pyridin og 3 ml eddikesyreanhydrid, tilsætter 100 mg 4-dime= 5 thylaminopyridin og lader henstå ved 25°C i 16 timer. Derefter inddamper man i vakuum og filtrerer remanensen over kiselgel med pentan/ ether (8 + 2) og får 1,41 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR (CHC13): 2960, 2860, 1733, 1245, 976/cm
LO
4c) 15-methylprostacyklinmethylester-ll,15-diacetat.
En blanding af 600 mg af det ifølge 4b fremstillede diacetat, 6 ml ben= zol og 3 ml DBN omrører man i 20 timer ved 45°C under argon. Derefter L5 fortynder man med ether, ryster tre gange med isvand, tørrer over na= triumsulfat og inddamper i vakuum ved 20° C. Man får den olieagtige titelforbindelse, der anvendes uden yderligere rensning.
Eksempel 5.
>0 5-cyano-15-methylprostacyklin.
Til en opløsning af 100 mg af den ifølge eksempel 4 fremstillede forbindelse i 6 ml methanol sætter man 1 ml 2 n natronlud og omrører i >5 5 timer ved 25°C under argon. Derefter inddamper man i vakuum, optager i 5 ml soler, indstiller med 0,5%'ig citronsyre til pH 7 og ekstraherer fire gange med methylenchlorid, ryster den organiske ekstrakt én gang med soler, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Råproduktet renses ved filtrering over .kiselgel med methylenchlorid/isopropanol 50 (85 + 15). Man får 56 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR (CHC13): 3600, 3300, 2930, 2862, 2210, 1712, 1650, 974/cm.
Eksempel 6.
5-cyano-16,16-dimethylprostacyklinmethylester-ll,15-diacetat.
15
DK 153482B
14
Til en opløsning af 320 mg 16,16-dimethylprostacyklinmethylester-ll,15-diacetat i 4,5 ml ether drypper man ved -70°C 3,5 ml af en chlorsulfo= nylisocyanatopløsning (fremstilling som i eksempel 1), opvarmer langsomt til 0°C, og tildrypper 3,5 ml af en opløsning af triethylamin 5 (fremstilling som i eksempel 1). Man omrører en time ved 0°C, 15 mi nutter ved 20°C hælder på iskold natriumbicarbonatopløsning, ekstraherei tre gange med ether, ryster den organiske ekstrakt to gange med soler, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Efter rensning ved PDC (ether) får man 72 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
10 IR (CHC13): 2960, 2930, 2204, 1732, 1650, 1245, 972/cm.
Udgangsmaterialet for titelforbindelsen blev fremstillet som følger: 15 6&) 5,6-dihydro-16,16-dimethyl-5-jodprostacyklinmethylester.
I analogi med eksempel la får man af 1,2 g 16,16-dimethylprostaglandin· F2a“methylester 1,5 g af titelforbindelsen som en olie.
20 IR (CHC13): 3600, 3400, 1730, 975/cm.
6b) 5,6-dihydro-16,16-dimethyl-5-jodprostacyklinmethylester-11,15-dia= cetat._ 25 En opløsning af 820 mg af den ifølge eksempel 6a fremstillede diol i 6 ml pyridin og 1,5 ml eddikesyreanhydrid lader man henstå i 18 timer ved stuetemperatur, inddamper i vakuum og filtrerer remanensen med pentan/ether (1 + 1) over kiselgel . Man får 800 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
30 IR (CHC13): 2960, 2948, 1732, 1245, 975/cm.
6c) 16,16-dimethyl-prostacyklinmethylester-ll,15-diacetat.
35 i analogi med eksempel lc får man af 800 mg af det ifølge eksempel 6b fremstillede diacetat og 4 ml DBN titelforbindelsen som en olie.
Eksempel 7.
40 5-cvano-16.16-dimethvlProstacvklin.
15 DK 153482 B
Til en opløsning af 400 mg af den ifølge eksempel 6 fremstillede forbindelse i 25 ml methanol sætter man 4 ml 2 n natronlud og omrører i 6 timer ved 25°C under argon. Derefter inddamper man i vakuum, optager i 15 ml soler, indstiller med 1%'ig citronsyre til pH 7 og ekstraherer 5 fire gange med methylenchlorid. Man ryster den organiske ekstrakt én gang med soler, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Råproduktet renses ved filtrering over kiselgel (methylenchlorid/iso= propanol 85 + 15). Man får 240 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
LO
IR (CHC13): 3600, 3300, 2930, 2860, 2210, 1710, 1650, 975/cm.
Eksempel 8.
L5 5-cyano-16-methylprostacyklinmethylester-ll,15-diacetat.
Til en opløsning af 1,30 g 16-methylprostacyklinmethylester-ll,15-diacetat i 18 ml absolut ether drypper man ved - 70°C 14,4 ml af en chlorsulfonylisocyanatopløsning (fremstillet opløsning af 2,3 ml chlor= >0 sulfonylisocyanat i 50 ml absolut ether), opvarmer langsomt til 0°C i løbet af 30 minutter og tildrypper 14,4 ml af en opløsning af tri= ethylamin (fremstillet af 400 mg triethylamin i 20 ml methylenchlorid). Man omrører en time ved 0°C, 15 minutter ved 20°C eller på iskold na= triumbicarbonatopløsning, ekstraherer tre gange med ether, ryster den >5 organiske ekstrakt to gange med soler, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Efter rensning ved PDC (ether) får man 290 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR (CHC13)s 2960, 2932, 2203, 1730, 1650, 1250, 972/cm.
iO
Udgangsmaterialet for titelforbindelsen blev fremstillet som følger: 8a) 5,6-dihydro-5-jod-16-methylprostacyklinmethylester.
J5 I analogi med eksempel la får man af 4,30 g 16-methylprostaglandin-F2a_methylester 5,60 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR (CHC13): 3600, 3400, 2930, 1732, 975/cm.
n 8b) 5,6-dihvdro-5-iod-16-methvl-prostacvklinmethvlester-ll.15-diacetat.
16
DK 153482B
Man opløser 5,51 g af den ifølge eksempel 8a fremstillede forbindelse i 30 ml pyridin og 8 ml eddikesyreanhydrid og lader henstå ved 25°C i 18 timer. Efter inddampning i vakuum og filtrering over kiselgel (pentan/ether 7+3) får man 6 g af titelforbindelsen som en farveløs 5 olie.
IR (CHC13): 2960, 2950, 2860, 1730, 1245, 975/cm 8c) 16-methyl-prostacyklinmethvlester-ll«15-diacetat0
10 En blanding af 3 g af den ifølge eksempel 8b fremstillede forbindel- ; se, 30 ml benzol og 15 ml DBN omrøres i 20 timer ved 45°C under argon, fortyndes med ether og rystes fire gange med isvand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum ved 20°C. Man får den olie- i agtige titelforbindelse, der anvendes uden yderligere rensning. I
15 I
Eksempel 9. I
j 5-cyano-l6-methyl-prostacyklin. i i j 20 Til en opløsning af 1 g af den ifølge eksempel 8 fremstillede forbindelse i 50 ml methanol sætter man 10 ml 2 n natronlud og omrører i ’ 7 timer ved 25°C under argon. Derefter inddamper man i vakuum, opta- \ ger i 50 ml soler, indstiller med 1%'ig citronsyre til pH 7 og eks- \ traherer fire gange med methylenchlorid. Man ryster den organiske 25 ekstrakt én gang med soler, tørrer over magniumsulfat og inddamper ’ i vakuum. Efter filtrering af råproduktet over kiselgel får man med ? methylenchlorid/isopropanol (85 + 15) 590 mg af titelforbindelsen son! en farveløs olie.
30 IR (CHC1,): 3600, 3300, 2933, 2860, 2210, 1710, 1650, 976/cm.
3 I
i t i i
Eksempel 10.
5-cyano-15--phenyl-17.18.19.20-tetranor-prostacyklinme thylester-11,15· 35 diacetat.
Til en opløsning af 300 mg l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-prostacy= . klinmethylester-ll,15-diacetat i 4 ml ether drypper man ved - 70°C
17 DK 153482B
3,4 ml af en chlorsulfonylisocyanatopløsning (fremstillet som i eksempel 1), opvarmer i løbet af 30 minutter til 0°C og tildrypper 3,4 ml af en triethylaminopløsning i methylenchlorid (fremstillet som i eksempel 1). Man omrører en time ved 0°C, 15 minutter ved 20°C, hælder på iskold natriumbicarbonatopløsning, ekstraherer med ether, vasker ekstrakterne neutrale med sol, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Efter rensning ved PDC (ether) får man 80 mg af titelforbindelsen som en olie.
0 IR (CHCl^): 2960, 2205, 1744, 1651, 1602, 1245, 974/cm.
Udgangsmaterialet for ovennævnte titelforbindelse blev fremstillet som følger: 5 10a) 5.6-dihydr0-5-.iod-16-phenyl-17.18,19.20-tetranor-prostacvklinme= thylester.
I analogi med eksempel la får man af 1,05 g l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-prostaglandin-F2a-methylester 1,38 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR (CHC13): 3600, 3410, 1732, 1602, 975/cm0 10b 5.6-dihydro-5-.iod-l6-phenyl-17.18,19.20-tetranor-prostacyklinme= 5 thylester-11.15-diace tat..
En opløsning af 1,20 g af den ifølge eksempel 10a fremstillede diol i 9 ml pyridin og 2,4 ml eddikesyreanhydrid lader man henstå ved 0 stuetemperatur i 18 timer. Derefter inddamper man i vakuum og filtrerer remanensen med pentan/ether (1 + l) over kiselgel. Derved får man 1,31 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR (CHC13): 2958, 2950, 1732, 1602, 1245, 976/em.
5 10c l6-phenvl-17.18.19.20-tetranor-prostacvklinmethvlester-11.15-diace tat«, I analogi med eksempel lc får man af 1,25 g af det ifølge eksempel 0 T |"YU Λ -5 /-»Λ + α+- nrr ml ΤΛΤ3ΛΤ don *1 aoiT+ί + Ί ·Ρ/Λ·Κ»ν\·ί nrlol CCt
18 DK 153482 B
der anvendes videre som råprodukt«,
Eksempel 11.
5-cvano-l6-phenyl-17 «18,19« 20-tetranor-prostacyklin.
5 Til en opløsning af 610 mg af den ifølge eksempel 10 fremstillede forbindelse i 28 ml methanol sætter man 6 ml 2 n natronlud og omrører i 6 timer ved 25°C under argon«, Derefter inddamper man i vakuum, optager i 15 ml sol, indstiller med 1%'ig citronsyreopløsning til pH 7 og ekstraherer fire gange med methylenchlorid«, Man ryster den 10 organiske ekstrakt én gang med soler, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Efter rensning af råproduktet ved filtrering ovei kiselgel (methylenchlorid/isopropanol 9+1) får man 390 mg af titel-forbindelsen som en farveløs olie.
15 IR (CHC13): 3600, 3310, 2930, 2860, 2212, 1712, 1650, 1602, 976/cm. Eksempel 12.
5-cvano-13.14-dihvdro-l6-methvl-prostacvklinmethvlester-ll,15-20 diacetat.
Til en opløsning af 1,15 g 13,l4-dihydro-l6-methylprostacyklinmethyl= ester~ll, 15-diacetat i 15 mL absolut ether drypper man ved - 70°C 13 ml af en chlorsulfonylisocyanatopløsning (fremstilling som i eksempel 1), 25 o opvarmer i løbet af 30 minutter til 0 C, tildrypper 13 ml af en opløsning af triethylamin i methylenchlorid (fremstilling se eksempel 1), omrører 1 time ved 0°C, hælder på iskold natriumbicarbonatopløs-ning og ekstraherer med ether. Ekstrakten vaskes med soler, tørres over magniumsulfat og inddampes i vakuum ved 25°C. Ved PDC (ether) får man 300 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR (CHC13): 2960, 2932, 2203, 1730, 1650, 1250/cm.
35 12a) 5.6-dihvdro-15.14-dihvdro-5-.iod-l6-methyl-prostacvklinmethyl- ester.
19 DK 155482 B
I analogi med eksempel la får man af 2,1 g 13,l4-dihydro-l6-methyl-prostaglandin-F2a-meth.ylester 2,6 g af titelforbindelsen som en farveløs olie e IR (CHC13): 3600, 3400, 2930, 1730/cm.
12b) 3.6-dihydro-13.14-d i hvdro-5-;iod-l6-methyl-prostacyklinme thyl= ester-11.15-diacetat.
-0 I analogi med eksempel lb får man af 2,50 g af den ifølge eksempel 12a fremstillede diol efter kromatografi 2,70 g af titelforbindelsen som en olie, IR (CHC13)s 2958, 2950, 2855, 1732, 1245/cm.
.5 D
12c) 13,14—ri i hydro-16-metbvl--prostacyklinmethvlester-ll. 15-diaoetat.
I analogi med eksempel lc får man af 2 g af den ifølge eksempel 12b fremstillede forbindelse og 10 ml DBN titelforbindelsen, der anvendes !0 videre., som råprodukt.
Eksempel 13.
5-cvano-15.14-dihvdro-l6-methvlprostacyklin.
!5 I analogi med eksempel 5 får man af 250 mg af den ifølge eksempel 12 fremstillede forbindelse og 2,5 ml 2 n natronlud i 5 ml methanol.. 145 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
10 IR (CHC13): 3600, 3300, 2930, 2862, 2212, 1710.
Eksempel 14.
5-cyano-N-methansulfonvlprostacyklin-carboxamid.
>5 377 mg 5-cyanoprostacyklin (fremstilling se eksempel 3), 3 ml pyri= din og 1 ml eddikesyreanhydrid lader man henstå i 16 timer ved stuetemperatur og inddamper i vakuum. Remanensen opløser man i 10 ml absolut acetonitril, tilsætter 120 mg triethylamin og tilsætter en op-
20 DK 153482B
løsning af 150 mg methylsulfonylisocyanat i 8 ml acetonitril. Man omrører i 4 timer ved 20°C, inddamper i vakuum, tilsætter 10 ml vand, indstiller med 1%’ig citronsyreopløsning til pH 7 og ekstrahe-rer med ether. Man ryster den organiske ekstrakt med soler, tørrer 5 over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Efter rensning med PDC
(ether) får man 340 mg af methansulfonylcarboxamidet. For at fraspalte acetatbeskyttelsesgrupperne opløser man i 10 ml methanol, tilsætter 240 mg kaliumcarbonat og omrører i 3 timer ved 20°C under argon. Derefter fortynder man med soler, indstiller blandingen med l^’ig 10 citronsyreopløsning til pH 7, ekstraherer med methylenchlorid, rystei ekstrakten med soler, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vaku= um.
Efter filtrering over kiselgel med methylenchlorid/isopropanol 15 (9+1) får man 203 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR (CHClj): 3400, 2933, 2865, 2211, 1720, 1650, 1340, 975/cm.
Eksempel 15.
20 5-cvano-l6-methyl-N-methansulfonyl-prostacyklin-carboxamid.
I analogi med eksempel 14 får man af 250 mg 5-cyano-l6-methylprosta= cyklin 173 mg af titelforbindelsen som en olie.
25 IR (CHClj): 3400, 2940, 2865, 2210, 1718, 1650, 972/cm Eksempel 16.
30 5-cyano-N-a.cetyl-prostacyklin-carboxamid.
190 mg 5-cyano-prostacyklin (se eksempel 3), 1,5 ml pyridin og 0,5 ml eddikosyreanhydrid lader man henstå i 16 timer ved stuetemperatur og inddamper så i vakuum. Remanensen opløser man i 6 ml acetonitril, 35 tilsætter en opløsning af 75 mg triethylamin i 6 ml acetonitril og tilsætter ved 0°C en opløsning af 55 mg acetylisocyanat i 6ml aceto= nitril. Man omrører i 2 timer ved 20°C, inddamper i vakuum, tilsætter 10 ml vand, indstiller med l%*ig citronsyreopløsning til pH 7 og ekstraherer med ether. Man ryster ekstrakten med soler, tørrer 40
21 DK 153482 B
over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Efter rensning ved PDC (ether/pentan 7 + 3) får man 160 mg af acetylcarboxamidet. For at fraspalte acetatbeskyttelsesgrupperne opløser man i 5 ml methanol, tilsætter 105 mg kaliumcarbonat og omrører i 3 timer ved 20°C linder 5 argon. Derefter fortynder man med soler, indstiller blandingen med 1%'ig citronsyre opløsning til pH 7» ekstraherer med methylenchlor id, ryster ekstrakten med soler, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Efter filtrering over kiselgel (methylenchlorid/isopropanol 9+1) får man 105 mg af titelforbindelsen som en olie.
10 IR (CHClj): 3600, 3400, 2960, 2210, 1733, 1705, 1650, 973/cm. Eksempel 17.
15 5-cyano-15-methyl-N-acetyl-prostacyklin-carboxamid.
I analogi med eksempel 16 får man af 225 mg 5-cyano-15-methyl-pro= stacyklin (se eksempel 5) 152 mg af titelforbindelsen som en olie.
20 IR (CHC15); 3600, 3400, 2955, 2212, 1733, 1706, 1650, 973/cm.
Eksempel 18.
5-cyano-l6,16-dimethyl-N-acetyl-prostacyklin-carboxamid.
25 I analogi med eksempel 16 får man af 170 mg 5-cyano-l6,l6-dimethyl-prostacyklin (eksempel 7) 95 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR (CHClj): 3600, 3410, 2960, 2210, 1732, 1705, 1650, 976/cm.
30
Eksempel 19.
5-cyano-l6~methyl-N-acetyl-prostacyklin-carboxamid.
35 I analogi med eksempel 16 får man af 152 mg 5-cyano-16-methylprosta= cyklin (eksempel 9) 102 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR (CHC13): 3600, 3410, 2955, 2210, 1735, 1708. 1650, 974/cm.
22 DK 153482B
Eksempel 20.
5-cyano-N-acetyl-l6-phenyl-17«18,19« 20-tetranor-prostacyklin-carboxamid.
I analogi med eksempel 16 får man af 165 mg 5-cyano-l6-phenyl-17, 5 18,19,20-tetranor-prostacyklin 100 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR (CHC13)j 3600, 3400, 2945, 2212, 1734, 1708, 1650, 1602, 975/cm. 10 Eksempel 21, 5-cyano-13 >14-dihydro-l6-methyl-N-acetvl-prostacyklin-carboxamid.
I analogi med eksempel 16 får man af 95 mg 5-cyano-13,l4-dihydro-15 16-methyl-prostacyklin 57 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR (CHC13): 3600, 3400, 2955, 2210, 1734, 1706, l650/cm.
Eksempel 22.
20
Tris-(hydroxymethyl )-aminomethansalt af 5-cyanoprostacyklin.
Til en opløsning af 190 mg 5-cyanoprostacyklin i 7 ml acetonitril sætter man ved 80°C under omrøring en opløsning af 60 mg tris-25 (hydroxymethyl)-aminomethan i 0,2 ml vand og omrører i 16 timer ved stuetemperatur. Man får efter fraskillelse af opløsningsmidlet 185 mg af titelforbindelsen.
30 35
Claims (2)
- 23 DK 153482 B Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-cyano-prostacyklinderi-vater med den almene formel I COR1 A V-C"N °A α ~s A2 R \ W \D—E-R2 13 3 hvor R er OR , hvor R er hydrogen eller alkyl med 1-10 C-atomer, 4 4 eller NHR , hvor R er en alkanoyl- eller alkansulfonylrest hver med 5 1-10 C-atomerf A-^ er en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 2-10 C-atomer, A2 er en -C^-C^-, cis-CH=CH-, trans-CH=CH- eller -C=C-gruppe, H CH^ i , i3 W er en —C— eller en —C— gruppe, hvor OH-gruppen OH Ih 10 kan være forestret med en alkansyrerest med 1-4 C-atomer, idet den frie eller forestrede OH-gruppe kan være a-eller β-stillet, D og E tilsammen er en direkte binding, eller D er en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 1-5 C-atomer, 15. er et oxygenatom eller en direkte binding, 2 R er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 C-atomer, som kan være substitueret med phenyl, eller en phenylgruppe, 5
- 24 DK 153482B R er en hydroxygruppe, der kan være forestret med en alkansyre-rest med 1-4 C-atomer, kendetegnet ved,at man på i og for sig kendt måde omsætter en forbindelse med den almene formel II COR1 Y o"\ II, i 5 Cl * A2 R5 XW ND—E—R2 12 5 5 hvor R , R , R , A^, A2, W, D og E har den ovennævnte betydning, eventuelt efter intermediær beskyttelse af tilstedeværende fri hy-droxygrupper, med et sulfonylisocyanat med den almene formel III r6so2nco III, £ hvor R er en eventuelt med alkyl med 1-4 C-atomer substitueret phenylring, halogeneret alkyl eller halogen, og derpå ved -70° til 10 +30°C omsætter med trimethylamin, triethylamin, diettylisopropylamin, dimethylisopropylamin, 1,5-diazabicyklo [4;3,0] non-5-en, 1,5 diaza= bicyklo [5f4,0] undeb-5-en eller dimethylformamid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2753244 | 1977-11-25 | ||
| DE19772753244 DE2753244A1 (de) | 1977-11-25 | 1977-11-25 | Neue prostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK522578A DK522578A (da) | 1979-05-26 |
| DK153482B true DK153482B (da) | 1988-07-18 |
| DK153482C DK153482C (da) | 1988-12-27 |
Family
ID=6024901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK522578A DK153482C (da) | 1977-11-25 | 1978-11-23 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-cyano-prostacyklinderivater |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4219479A (da) |
| EP (1) | EP0002234B1 (da) |
| JP (1) | JPS5481257A (da) |
| AT (1) | AT371455B (da) |
| AU (1) | AU523420B2 (da) |
| CA (1) | CA1180701A (da) |
| CS (1) | CS209909B2 (da) |
| DD (1) | DD140042A5 (da) |
| DE (2) | DE2753244A1 (da) |
| DK (1) | DK153482C (da) |
| ES (1) | ES475377A1 (da) |
| FI (1) | FI68621C (da) |
| GR (1) | GR72772B (da) |
| HU (1) | HU181518B (da) |
| IE (1) | IE47497B1 (da) |
| IL (1) | IL56017A (da) |
| IT (1) | IT1160264B (da) |
| NO (1) | NO148642C (da) |
| NZ (1) | NZ188976A (da) |
| PH (1) | PH20276A (da) |
| SU (1) | SU923365A3 (da) |
| YU (1) | YU271078A (da) |
| ZA (1) | ZA786622B (da) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4178367A (en) * | 1977-02-21 | 1979-12-11 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Prostaglandin I2 analogues |
| DE2902809A1 (de) * | 1979-01-25 | 1980-08-07 | Hoechst Ag | Neue analoga von prostacyclin |
| DE3004795A1 (de) * | 1980-02-07 | 1981-08-13 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Neue prostacyclinderivate, ihre herstellung und anwendung |
| DE3041601A1 (de) * | 1980-10-31 | 1982-06-16 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3041602A1 (de) * | 1980-10-31 | 1982-06-16 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue 5-cyan-prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3322893A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3448256C2 (en) * | 1984-07-25 | 1988-08-18 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4709 Bergkamen, De | Cytoprotective action of prostacyclin derivatives on the pancreas |
| DE3427797A1 (de) * | 1984-07-25 | 1986-02-06 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Zytoprotektive wirkung von prostacyclin-derivaten an leber, bauchspeicheldruese und niere |
| DE3740838A1 (de) * | 1987-11-27 | 1989-06-08 | Schering Ag | Cyclodextrinclathrate von 5-cyano-prostacyclinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel |
| EP2043629A1 (en) * | 2006-07-18 | 2009-04-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 5-cyano-prostacyclin derivatives as agents for the treatment of autoimmune diseases |
| JP5271272B2 (ja) | 2006-11-16 | 2013-08-21 | ジェンムス ファーマ インコーポレイティド | Ａ型インフルエンザウィルス感染の治療のための薬剤としてのｅｐ２およびｅｐ４作動薬 |
| US20080242713A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives as agents for the treatment of autoimmune diseases |
| US7776896B2 (en) * | 2007-03-28 | 2010-08-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 5-cyano-prostacyclin derivatives as agents for the treatment of influenza a viral infection |
| EP1988087A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-11-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives and their use as agents for the treatment of autoimmune diseases |
| EP1975163A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives and their use as agents for the treatment of influenza a viral infection |
| EP3492106B1 (en) | 2013-08-09 | 2021-02-17 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| US12501929B2 (en) | 2018-08-22 | 2025-12-23 | Qnovia, Inc. | Electronic device for producing an aerosol for inhalation by a person |
| TWI888357B (zh) | 2018-08-22 | 2025-07-01 | 美商奎諾維亞公司 | 用於產生供人體吸入的氣霧的電子裝置 |
| EP3972599B1 (en) | 2019-05-21 | 2025-10-22 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
| US20210113783A1 (en) | 2019-10-20 | 2021-04-22 | Respira Technologies, Inc. | Electronic devices and liquids for aerosolizing and inhaling therewith |
| US12471625B2 (en) | 2020-11-01 | 2025-11-18 | Qnovia, Inc. | Electronic devices and liquids for aerosolizing and inhaling therewith |
| EP4510873A1 (en) | 2022-04-22 | 2025-02-26 | Qnovia, Inc. | Electronic devices for aerosolizing and inhaling liquid |
-
1977
- 1977-11-25 DE DE19772753244 patent/DE2753244A1/de not_active Withdrawn
-
1978
- 1978-11-21 YU YU02710/78A patent/YU271078A/xx unknown
- 1978-11-22 NZ NZ188976A patent/NZ188976A/xx unknown
- 1978-11-22 JP JP14358878A patent/JPS5481257A/ja active Granted
- 1978-11-22 PH PH21832A patent/PH20276A/en unknown
- 1978-11-22 IL IL56017A patent/IL56017A/xx unknown
- 1978-11-23 EP EP78101445A patent/EP0002234B1/de not_active Expired
- 1978-11-23 FI FI783590A patent/FI68621C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-11-23 DE DE7878101445T patent/DE2860486D1/de not_active Expired
- 1978-11-23 AT AT0836478A patent/AT371455B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-23 DK DK522578A patent/DK153482C/da active
- 1978-11-23 GR GR57720A patent/GR72772B/el unknown
- 1978-11-24 SU SU782690452A patent/SU923365A3/ru active
- 1978-11-24 HU HU78SCHE661A patent/HU181518B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-11-24 US US05/963,240 patent/US4219479A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-24 ZA ZA00786622A patent/ZA786622B/xx unknown
- 1978-11-24 IE IE2321/78A patent/IE47497B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-11-24 NO NO783964A patent/NO148642C/no unknown
- 1978-11-24 CA CA000316872A patent/CA1180701A/en not_active Expired
- 1978-11-24 IT IT30174/78A patent/IT1160264B/it active
- 1978-11-24 AU AU41912/78A patent/AU523420B2/en not_active Expired
- 1978-11-24 CS CS787724A patent/CS209909B2/cs unknown
- 1978-11-24 ES ES475377A patent/ES475377A1/es not_active Expired
- 1978-11-27 DD DD78209338A patent/DD140042A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1160264B (it) | 1987-03-11 |
| NO148642C (no) | 1983-11-16 |
| DE2753244A1 (de) | 1979-06-07 |
| FI783590A7 (fi) | 1979-05-26 |
| IL56017A (en) | 1983-03-31 |
| AU4191278A (en) | 1979-05-31 |
| PH20276A (en) | 1986-11-14 |
| YU271078A (en) | 1983-01-21 |
| NO783964L (no) | 1979-05-28 |
| IT7830174A0 (it) | 1978-11-24 |
| CA1180701A (en) | 1985-01-08 |
| DK522578A (da) | 1979-05-26 |
| IL56017A0 (en) | 1979-01-31 |
| JPS5481257A (en) | 1979-06-28 |
| AU523420B2 (en) | 1982-07-29 |
| ATA836478A (de) | 1982-11-15 |
| GR72772B (da) | 1983-12-05 |
| US4219479A (en) | 1980-08-26 |
| EP0002234B1 (de) | 1981-02-11 |
| NO148642B (no) | 1983-08-08 |
| DE2860486D1 (en) | 1981-03-26 |
| FI68621B (fi) | 1985-06-28 |
| ES475377A1 (es) | 1979-04-01 |
| EP0002234A1 (de) | 1979-06-13 |
| HU181518B (en) | 1983-10-28 |
| DK153482C (da) | 1988-12-27 |
| JPS6220989B2 (da) | 1987-05-11 |
| NZ188976A (en) | 1979-12-11 |
| FI68621C (fi) | 1985-10-10 |
| IE782321L (en) | 1979-05-25 |
| IE47497B1 (en) | 1984-04-04 |
| DD140042A5 (de) | 1980-02-06 |
| AT371455B (de) | 1983-06-27 |
| ZA786622B (en) | 1979-10-31 |
| SU923365A3 (ru) | 1982-04-23 |
| CS209909B2 (en) | 1981-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK153482B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-cyano-prostacyklinderivater | |
| DK170889B1 (da) | 9-halogen-prostanderivater og lægemidler indeholdende dem | |
| DK169815B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacykliner | |
| CS219260B2 (en) | Method of making the prostacycline derivatives | |
| CA1079725A (en) | Prostaglandin-acetylene analogues and process for their manufacture | |
| DK149954B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 18-umaettede prostacyklinderivater | |
| FI78065B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (5e)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a- karbaporstaglandin-i2-derivat. | |
| HU187466B (en) | Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK163579B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater | |
| NO156524B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater. | |
| CA1215362A (en) | Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| US4330553A (en) | 7-Oxo-PGI2 -derivatives and process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| JPH0446256B2 (da) | ||
| CS216217B2 (en) | Method of making the prostacycline derivatives | |
| US4618626A (en) | Novel carbacyclin esters, process for the preparation thereof, and their use as medicinal agents | |
| DD201884A5 (de) | Verfahren zur herstellung von carbacyclinderivaten | |
| DK151881B (da) | Analogifremgangmaade til fremstilling af 2-oxazoliner | |
| JPH0314031B2 (da) | ||
| EP0113311B1 (de) | 5-Fluorcarbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| NZ223858A (en) | 6-oxo-prostaglandin-e 1 -derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0163672B1 (de) | 20-alkyl-7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DK160759B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater | |
| NO160846B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacykliner. | |
| DE3209702A1 (de) | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| US5190973A (en) | 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals |