DK151881B

DK151881B - Analogifremgangmaade til fremstilling af 2-oxazoliner

Info

Publication number: DK151881B
Application number: DK164382A
Authority: DK
Inventors: Helmut Vorbrueggen; Walter Elger; Michael-Harold Town; Ekkehard Schillinger
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1981-04-13
Filing date: 1982-04-13
Publication date: 1988-01-11
Also published as: EP0063538B1; FI821248A0; PH21292A; IL65484A0; DE3272423D1; HU191357B; CS256374B2; IE53056B1; DK151881C; DK164382A; NZ200257A; CS256382A2; YU80482A; IL65484A; EP0063538A2; AU560180B2; US4468395A; US4631276A; EP0063538A3; CA1215974A

Description

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-oxazoliner med den almene formel I

(I) hvori r! betegner en prostag landi ngruppe med den almene formel

hvori Al står for - (CH2)n- med n = 1-3, χΐ står for cis-ethylen

D står for a- eller Ø-hydroxy,

E står for a-hydroxy, X2 står for -C=C- eller trans-ethy1 en X4 står for -(CH2)n- med n = 1-3 eller

Rl° og Ril i betydningen hydrogen eller methyl, hvorhos mindst én af Rl° og RU betyder methyl.

X5 står for -CH2-, oxygen eller en direkte binding, og X6 står for phenyl eller 3- eller 4-ch1orpheny1 eller, såfremt X5 betegner en direkte binding, for gruppen -(CH2)m-C=C-CH3 med m * 1-2, eller hvori R* betegner en prostacyklingruppe med den almene formel

hvori Al, E og Χ2-χ6 har samme betydning som ovenfor anført, og

Zl betegner oxygen eller CH2, og Z2 betyder hydrogen eller cyano, eller Z* betegner nitrogen, og Z2 har betydningen H2, eller hvori Ri betegner en prostacykli ngruppe med den almene formel

hvori A2 betegner grupperne -CH2” eller -CF2"» B2 betegner -CH2- eller en enkeltbinding, X2-X® har den ovenfor anførte betydning, og hvor R2 og R3 samt R4 og R5 betegner hydrogen eller methyl.

Som biologiske omdannelsesprodukter af tre-, fire- (Arachidon-syre) og femdobbelt umættede naturligt forekommende C2o~fedt~ syrer har først og fremmest prostaglandiner, prostacykliner og thromboxaner, især i form af dermed analoge forbindelser, stor terapeutisk betydning.

Funktionaliteten af 1-carboxylgruppen er af stor vigtighed for vekselvirkningen mellem disse forbindelser og receptoren, dvs. for selektivi teten og varigheden af den biologiske virkning samt for stofskiftet (β-oxidation). Sammenlignet med 1-carbox-ylsyrerne har 1-estere, 1-amider og især 1-sulfon- eller 1-acylamider et anderledes biologisk virkningsspektrum (sammenlign blandt andet T.K. Schaaf og H.J. Hess, J.Med.Chem. 22, 1340 (1979)).

Alle disse forbindelser er imidlertid enten neutrale eller sure. Derfor var det af stor interesse at overføre 1-car-boxylgruppen i prostaglandiner, prostacykli ner og thomboxaner samt de dermed analoge forbindelser til basiske derivater uden at forandre forbindelsernes værdi.

Ved hjælp af en ny i tysk offentliggørelsesskrift nr. 3.047.759 beskreven metode er det nu muligt let at overføre 1-carboxyl-gruppen i prostaglandiner og prostacyk1 i ner samt i derivater deraf til de tilsvarende basiske A2-oxazoli ner.

Disse hidtil ukendte derivater udviser et forandret og mere selektivt biologisk virkningsspektrum og er især i tilfælde af prostacykliner betydelig mere stabile i kemisk og metabolisk henseende og derfor i længere tid virksomme end prostacyklin (PG12 ) *

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel II,

Ri - COOR12 II, hvori R1 har den ovenfor anførte betydning, og R12 betyder hydrogen, trialkylsilyl med Cj-C^alkylgrupper eller C^-Cg-alkyl, eventuelt efter beskyttelse af tilstedeværende frie hydroxy-grupper, med en amin med den almene formel III,

III, hvori R2, R3, R4 og R5 har de ovenfor anførte betydninger, ved hjælp af organiske phosphiner eller phosphoniumsalte og perhalogenerede hydrocarboner eller ketoner i nærværelse af tertiære baser og derpå frigør eventuelle beskyttede hydroxy-grupper.

Som beskyttelsesgrupper for frie hydroxygrupper kommer de af fagmanden kendte grupper i betragtning. Let fraspaltelige ethergrupper, såsom eksempelvis tetrahydropyrany1-, tetrahy-drofuranyl-, α-ethoxyethyl-, trimethylsi1y1-, dimethyl-tert.-butyl-silyl- og tri-p-benzyl-si lyIgruppen foretrækkes. Som acylgrupper skal eksempelvis acetyl, propionyl, butyryl og ben-zoyl nævnes.

Som udgangsprodukter II kommer alle prostaglandiner og prosta-cykliner i betragtning, der kan tilbageføres til Ri, og som i 1-sti11 ingen har en COOR12-gruppe (R12, eksempelvis H, Ci-Cg-alkyl).

I betragtning som organiske phosphiner eller phosphoniumsalte kommer [(Rl3)3p+ -0-r14]C104-, CF3SO3-, Cl-, Br" eller J- og (R13)2 P-RI4 med R*3 i betydningen aryl (phenyl, a- eller β-naphthyl, fortrinsvis phenyl), aralkyl (med 7-10 carbonatom-er), alkyl (med 1-6 carbonatomer), cykloalkyi (med 5-7 carbon-atomer), o-aryl (phenyl, <x- eller β-naphthyl, fortrinsvis phenyl), O-alkyl (med 1-6 carbonatomer) og di-(Ci-C4-alkyl )-amino (fortrinsvis dimethylamino) eller [(Cg^^p-o-P- (C6H5)3l2CF3S03“[((CH3)2N]3P-0-PCN(CH3)2]3]2CF3S0a- eller

Da reaktionshastigheden i den ovenfor beskrevne rækkefølge 1 -i T3 aftager, er (R )^P i tilfælde af R = aryl, fortrinsvis phenyl, den mest reaktive. Derfor er (C,.H_)-P/CC1,, <C6H5>3P/C2CV l<C6H5)3P-0-¥<C6H5>3]2CF3S03U eller

[(C6H5)3P-C1]C1® ; [(C6H5)3?-Br]Br® J [ (C^Hj) 3P®-J] J® J

(C,.H,_)-P-C1 eller polymere aromatiske phosphiner, hvori b 5 ^ triarylphosphiner er kemisk bundet til en polymer matriks, foretrukne reagenser.

Som elektrofile komponenter anvendes perhalogenerede hydrocar-boner eller ketoner, såsom CC14, CBrCl3, CBr2Cl2> CClBr3, CBr4, C2C16, C6H5-CC13, CC13-CO-CCl3, CCI3-CH3, CHBr3, CC13 CN eller CC13-CH0, fortrinsvis imidlertid CC14.

Som tertiære aminer anvendes eksempelvis trimethylamin, triethylamin, tri-n-propylamin, tributylamin, diisopropyl= ethylamin, dicyklohexylethylamin, benzyldimethylamin, pyridin, lutidin, collidin, 2-dimethylaminopyridin, 4-dimethylaminopyridin, quinolin, 1,4-diazobicyklo[4,3,0]-non-5-en (DBN), l,8-diazobicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) eller 1,4-diazabicyklo[2,2,2]octan (DABCO), fortrinsvis triethylamin og pyridin.

Reaktionen gennemføres i ikke-protiske absolutte opløsningsmidler eller opløsningsmiddelblandinger, såsom CC14, chloroform, methylenchlorid, benzen, toluen, diethylether, tetrahydrofuran, eddikeester, acetonitril, dimethylform= amid (DMF) eller sulfolan, fortrinsvis i acetonitril, py= ridin eller DMF.

Reaktionen forløber ved temperaturer mellem -20°C og 100°C, fortrinsvis ved +10°C til +30°C.

Det er hensigtsmæssigt pr. carboxyl- eller estergruppe at anvende ækvivalente mængder af aminkomponenterne (ω-hydroxy- og ω-mercaptoamin og ω-diamin). Den tertiære phosphin (fortrinsvis triphenylphosphin) og den elektro= file forbindelse (fortrinsvis CC14 eller C2Clg). anvendes i 2- 5dobbelt molært overskud/ fortrinsvis 3- 4dobbelt molært overskud/ regnet i forhol^ ti^. carboxylgruppen. Af phosphoniumsalte, såsom [ (CgH,.) 3P-0-P (CgH5) 3] 2CF3S03® , behøver man mindst 2-3 ækvivalenter.

Af den tertiære amin (fortrinsvis triethylamin) anvender man hensigtsmæssigt ligeledes 2-5 ækvivalenter, fortrinsvis mindst 4 ækvivalenter. Et overskud af triethylaminen bevirker nemlig en bedre opløselighed af aminsaltene af carboxylsyrerne.

13

Da omsætningen af trisubstituerede phosphiner (R )3P, fortrinsyis triphenylphosphin) med halogenforbindelser, fortrinsvis CCl^, foregår via en hel række reaktionsprodukter [jf. R. Appel, Angew.Chem. 87, 863^1975)], og de første reaktionsprodukter, f.eks. [(CgH^)3P-CC13]C1® , er optimale for cykliseringen, er det hensigtsmæssigt langsomt at tildryppe triphenylphosphinen i opløsning (fortrinsvis i acetonitril) til blandingen af de andre reaktionsdeltagere med henblik på opnåelse af høje udbytter af de ønskede prostaglandiner eller prostacykliner I.

Man kan kromatografere disse forbindelser på meget deaktive-rende adsorbenter, såsom eksempelvis aluminiumoxid (A IV-V) (A IV-V står for en bestemt form af A1203) eller silicagel, der er blevet tilsat 30-40¾ vand, så vidt muligt under anvendelse af tryk, uden at større mængder af disse forbindelser nedbrydes ved kromatografien.

Ifølge den i tysk offentliggørelsesskrift nr. 3.047.759 beskrevne fremgangsmåde kan substituerede carboxylsyrer R'-COOH i nærværelse af aminer med den almene formel Hi meget let med tertiære phosphiner, især triphenylphosphin, i nærværelse af halogenforbindelser, såsom især carbon= tetrachlorid, og en tertiær base, fortrinsvis triethvl= • __ © © amm eller DBN eller DBU, eller med [ (C,H,-) _P-0-P A 6 5 3 ^C6H5^ 2CF3S03^ overføres til de allerede nævnte 2-substituerede Δ^-oxazoliner, Derved dannes til stadighed de end- nu ikke cykliserede ω-hydroxy-, ω-mercapto- eller u)-amino= alkylamider i form af isolerbare mellemprodukter, der ligesom carboxylsyrerne kan benyttes til cykliseringen.

Således kan f.eks. prostaglandin-F2a meget let efter beskyttelse af de reaktive hydroxylgrupper ved hjælp af silylering (såfremt disse hydroxylgrupper ikke allerede er blokeret med andre beskyttelsesgrupper, såsom acyl, tetrahydropyranyl eller silylgrupper) direkte omsættes med ethanolamin i nærværelse af triphenylphosphin, car= bontetrachlorid og triethylamin i absolut acetonitril eller Ν,Ν-dimethylformamid til dannelse af persilyleret Δ -oxazolin, hvorfra trimethylsilylbeskyttelsesgrupperne i 9,11 og 15-stillingen let kan fjernes ved hjælp af vandig eller alkoholisk base.

Man kan imidlertid også omsætte udgangsprostaglandinerne og -prostacyklinerne med formlen II samt dermed analoge forbindelser direkte uden beskyttelse af deres hydroxy= grupper under omhyggeligt ^aieRttlssgae betingelser f.eks. med triphenylphosphin, carbontetrachlorid og triethylamin, især i absolut acetonitril,· acetonitril-pyridin, N,N-dimethylformamid eller N-methylpyrolidon eller sulfolan, til dannelse af de tilsvarende derivater af l-carboxyl= gruppen, såsom Δ^-oxazoliner, uden at disse frie hydroxylgrupper på udgangsforbindelserne forandres eller omdannes til deres tilsvarende chlorderivater.

i

Den funktionelle ændring af de frie OH-grupper foregår ifølge de af fagmanden kendte metoder. Til indføring af etherbeskyttelsesgrupper omsætter man eksempelvis med dihydropyran i methylenchlorid eller chloroform under anvendelse af et surt kondensationsmiddel, såsom eksempelvis p-toluensulfonsyre. Dihydropyranen anvendes i overskud, fortrinsvis i den 4- til 10-dobbelte mængde af det teoretiske behov. Omsætningen er ved 0°C-30.°C normalt afsluttet efter 15-30 minutter. Indføringen af acylbeskyttelses-grupper foregår ved, at man på i og for sig kendt måde omsætter en forbindelse med den almene formel I med et carboxylsyrederivat, såsom eksempelvis et syrechlorid eller et syreanhydrid.

Frigørelsen af en funktionelt ændret QH-gruppe til dannelse af forbindelserne med den almene formel I foregår ifølge kendte metoder. Eksempelvis gennemføres fraspaltningen af etherbeskyttelsesgrupper i en vandig opløsning af en organisk syre, såsom eksempelvis eddikesyre^ller propionsyre, eller i en vandig opløsning af en uorganisk syre, såsom eksempelvis saltsyre. Til forbedring af opløseligheden tilsættes hensigtsmæssigt et med vand blandbart indifferent organisk opløsningsmiddel. Egnede organiske opløsningsmidler er eksempelvis alkoholer, såsom methanol og ethanol, og ethere, såsom dimethoxyethan, dioxan og tetrahydrofuran. Fortrinsvis anvendes tetrahydrofuran. Fraspaltningen gennemføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 20°C og 80°C.

Fraspaltningen af silyletherbeskyttelsesgrupper sker eksempelvis med tetrabutylammoniumfluorid. Som opløsningsmidler egner sig eksempelvis tetrahydrofuran, diethylether, dioxan eller methylenchlorid. Fraspaltningen gennemføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 0°C og 80°C.

Forsæbningen af acylbeskyttelsesgrupper sker eksempelvis med alkali- eller jordalkalicarbonater eller -hydroxider i en alkohol eller i vandig opløsning af en alkohol. Som alkoholer kommer alifatiske alkoholer i betragtning, såsom eksempelvis methanol, ethanol og butanol, fortrinsvis methanol. Som alka-1icarbonater og -hydroxider skal nævnes kalium- og natriumsalte, men kaliumsaltene foretrækkes. Som jordalkalicarbonater og -hydroxider egner sig eksempelvis caliumcarbonat, calciumhydroxid og bariumcarbonat. Omsætningen foregår ved -10°C til 70°C, fortrinsvis ved 25°C.

Såfremt de som udgangsmateriale benyttede estere med den almene formel II ikke er kendte, kan de let fremstilles ud fra de kendte carboxylsyrer ved omsætning med diazo= alkaner i et indifferent opløsningsmiddel, fortrinsvis i diethylether eller methylenchlorid.

12

Trlalkylsilylestrene (R = trialkylsilyl). dannes i reglen ved trialkylsilyletherdannelsen med OH-grupperne, der skal beskyttes.

De hidtil ukendte prostaglandinanaloge med formlen I virker meget kraftigt luteolytiske, dvs., at man til udløsning af en luteolyse behøver væsentlig mindre doseringer end af de tilsvarende naturlige prostaglandiner.

Den gode vævsspecificitet af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen viser sig ved undersøgelse af andre glatmuskulære organer, såsom eksempelvis på marsvineileum eller på isoleret kanintrachea, hvor en væsentlig ringere stimulering kan iagttages end med de naturlige prostaglandiner.

De aktive forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen af PGE-rækken udviser på isoleret kanintrachea in vitro endog en bronchodilatorisk virkning og hæmmer mavesyresekretionen kraftigt.

Prostacyklinerne fremstillet ifølge opfindelsen virker blodtrykssænkende og bronchodi 1 ator i ske. De er endvidere egnede til hæmning af thrombozytaggregationen. Følgelig repræsenterer de omhandlede prostacyklinderivater med formlen I værdifulde farmaceutisk aktive stoffer. Derudover udviser de i tilfælde af et lignende virkningsspektrum, sammenlignet med de tilsvarende prostaglandiner, en højere specificitet og frem for alt en væsentlig længere varende virkning. Sammenlignet med PGI2 udmærker de sig ved større stabilitet. Den høje yævsspecificitet af de omhandlede prostaglandiner viser sig ved undersøgelse af glatmuskulære organer, såsom eksempelvis af marsvineileum eller af isoleret kanintrachea, hvor en væsentlig mindre stimulering kan iagttages end i tilfælde af administration af naturlige prostaglandiner af E-, A- eller F-typen.

De omhandlede prostacyklinanaloge har de for prostacykliner typiske egenskaber, såsom eksempelvis sænkning af den peri= fere arterielle og koronare vaskulære modstand, inhibering af thrombozytaggregationen og opløsning af blodpladethrom= ber, myocardial cellebeskyttelse og dermed sænkning af det systemiske blodtryk uden samtidig at sænke slagvolumen og koronar blodgennemstrømning; behandling af slagtilfælde, forebyggelse og behandling af koronare hjertelidelser, koronar thrombose, hjerteinfarkt, perifere arteriesygdomme, arteriosclerose og thrombose, behandling af chock, inhi-bering af bronchokonstriktion, inhibering af mavesyresekre-tionen, cellebeskyttelse af mave- og tarmslimhinden; anti= allergiske egenskaber, sænkning af den pulmonare vaskulære modstand og af det pulmonare blodtryk, befordring af nyrernes blodgennemstrømning, anvendelse i stedet for heparin, inhibering af fødselsveer, behandling af svangerskabstoxikose og forøgelse af den cerebrale blodgennemstrømning. Endvidere har de omhandlede prostacyklinanaloge antiproliferative egenskaber og virker cellebeskyttende på leveren og pankreas. Oe egner sig endvidere til forebyggelse og behandling af angreb af lokal blodmangel på centralnervesystemet.

Følgende sammenligningsforsøg blev gennemført mellem kendte forbindelser og forbindelser fremstillet ifølge et udvalg af de efterfølgende eksempler:

Virkning på Virkning på isoleret isoleret marsvin-Ileum Marsvin-Uterus _75g/40ml bad_0,25q/40ml bad_

Forbindelse fremstillet ifølge eksempel 2 0 6,50 PGF2a 66 0

Den ifølge eksempel 2 fremstillede forbindelse virker desuden svagere broncho- og venokonstriktorisk end PG2a·

Blodtrykssænkende Varighed af den blod-_virkning_trykssænkende virkning

Forbindelse fremstillet ifølge eksempel 9 1 Ved lige lang virkning intet ekstremt fald i blodtrykket

Forbindelse fremstillet 1 6 timer (ingen tachy- ifølge eksempel 10 kardi)

Iloprost

Forsøgsrapporten omfatter i sin første del en sammenligning mellem den ifølge eksempel 2 fremstillede forbindelse og forbindelsen PGF2a i henseende til disse forbindelsers biologiske virkning på henholdsvis den nedre del af tyndtarmen og livmoderen, hvilke organer er blevet isoleret fra marsvin. Virkningen af de nævnte forbindelser på disse to organer blev undersøgt ved en koncentration på henholdsvis 75 g og 0,25 g pr. 40 ml væskebad, hvori organerne blev nedsænket. Den relative virkning er angivet, idet den svageste virkning er blevet sat til 0 for den pågældende forbindelse.

I sin anden del omhandler forsøgsrapporten den blodtrykssænkende virkning af forbindelserne fremstillet ifølge eksemplerne 9 og 10 i sammenligning med den kendte forbindelse ilo-prost, som det har vist sig mest relevant at sammenligne med, og som er omhandlet i eksempel 11 i europæisk patentskrift nr. 11.591. Den blodtrykssænkende virkning viser sig som et lavere blodtryk ved anvendelse af de pågældende forbindelser, men det målte er i og for sig ikke den blodtrykssænkende virkning, men derimod forskellen mellem forbindelserne i henseende til varigheden af samme blodtrykssænkende virkning.

Dosen af forbindelserne er 1-1500 yg/kg/dag, når de indtages af mennesker som patienter. Enhedsdosen til den farmaceutisk acceptable bærer andrager 0,01-100 mg.

Ved oral indgivelse til vågne, hypertone rotter i doser på 100-^500 yg/kg legemsvægt, udviser forbindelserne ifølge opfindelsen en kraftigere blodtrykssænkende og længere varende virkning end PGE2 og PGA2 r uden som PGE2 at udløse diaréer eller som PGA2 at udløse kardiale arrhythmier.

Til den parenterale administration anvendes sterile, inji= cerbare, vandige eller olieagtige opløsninger. Til den orale administration egner sig eksempelvis tabletter, drageer eller kapsler.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede for-findelser skal i forbindelse med de inden for galeniken kendte og sædvanlige hjælpestoffer eksempelvis benyttes til fremstilling af blodtrykssænkende midler.

Eksempel 1.

•v (5Z,13É)-(8R, 9S,11R,12R,15S)-9 ,11,15-triacetoxy-2-(2-oxa= 1» ζοϋϊΐ-2^·γ1) -l-nor-5,13-prostadien.

207 mg (0,43 mmol) 9 /ll,15"triacetyl~prostaglandin''F9 & U> opløses i 2 ml absolut acetonitril og tilsættes 0,43 ml af en molær opløsning af ethanolamin i acetonitril, 394 mg (l,5gmriol) triphenylphosphin samt 5,3 ml af en molær opløsning af triethylamin i acetonitril. Den svagt gult farvede klare opløsning køles til en indre temperatur på 2°C. I løbet af 5 minutter tildryppes 0,86 ml af en molær opløsning af carbontetrachlorid i acetonitril, hvorefter der omrøres i 4 timer ved 2°C. Efter 48 timers henstand ved stuetemperatur inddampes reaktionsblandingen uden opvarmning og ekstraheres fire gange, hver gang med 15 ml destilleret hexan. Efter inddampning og krystallisation af triphenylphosphinoxidet fra hexan opnår man 196 mg (90,2% af det teoretiske udbytte), af titelforbindelsen.

IR (film]- 137(1, 1670, 1740 ^T1 NMR (CDC13): 2,0 (CQCH3), 3,8-4,2 (m, CH2-CH2)

Eksempel 2.

(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-2-(2-oxazolin-2-yl)-1-nor-5,13-prostadien-’-9,11,15~triol.

516 mg (1 mmol) af den ifølge eksempel 1 fremstillede forbindelse opløses i 15 ml methanol, hvorpå opløsningen køles til 0°C og tilsættes 15 ml 2N NaOH. Efter 30 minutters omrøring i isbad omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Efter skånende inddampning af reaktionsopløsningen på en rotationsfordamper ved 25°C til ca. 10 ml fortynder man med 10 ml vand og ekstraherer fire gange, hver gang med 20 ml ethylacetat. Efter tørring over Na^O^ og inddampning separeres det i methylenchlorid optagede materiale præparativt på silicagel med chloroform/methanol (9:1) som opløs- ningsmiddel, hvorpå der elueres med ethanol og derpå tre gange med en smule carbontetrachlorid. Udbytte 178 mg (46,9% af det teoretiske).

IR (film) 785, 970, 1665 cm-1 NMR (DMS-d4): 3,65-4,15 (m, CH2-CH2)

Eksempel 3.

(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-2-(2-oxazolin-2-yl)—1-nor-5,13-prostadien-9,11,15-triol.

177 mg (0,5 mmol) prostaglandin-F2a suspenderes i 5 ml destilleret hexamethyldisilazan (HMDS), hvorved der under NH3-udvikling og opvarmning efter 30 minutter dannes en kl^r, farveløs opløsning. Efter 1 1/2 times opvarmning ved en badtemperatur på 140°C fjernes overskydende HMDS i vakuum, og resten tørres i 30 minutter ved en badtemperatur på 40°C og et oliepumpetryk på 0,2 mbar.

Resten opløses i 5 ml absolut acetonitril, 786 mg (3 mmol) triphenylphosphin og 1,05 ml (7,5 mmol) triethylamin tilsættes, og under iskøling tildryppes 0,5 ml af en molær opløsning af ethanolamin i acetonitril. Derpå tilsættes 1,5 ml af en molær opløsning af carbontetrachlorid i aceto= nitril, og man lader henstå natten over ved stuetemperatur. Efter inddampning i vakuum vaskes fem gange, hver gang med 75 ml hexan. De dannede krystaller skilles fra den olie-agtige rest, og den olieagtige rest optages i 15 ml metha= nol og tilsættes under køling 5 ml 2N NaOH, hvorpå der omrøres i 30 minutter ved 20°C. Efter inddampning i vakuum til ca. 5 ml tilsættes 10 ml vand, og der ekstraheres fire gange, hver gang med 10 ml ethylacetat. Efter tørring af ethylacetatfaserne med Na2S04 og inddampning bliver 208 mg af en lysebrun olieagtig rest tilbage. Efter præparativ tyndtlagskromatografi på Si02 med chloroform/methanol (9:1) som opløsningsmiddel elueres med 300 ml ethanol, hvorpå der inddampes og tørres i 1 time ved 20°C og et oliepumpetryk på 1,5 mbar. Udbytte 103 mg (54,2% af det teoretiske).

Eksempel 4.

(5Z,13E)-(8R,9SfllR,12R,15S)-2-(2-oxazolin-2-yl)-1-nor-5,13^prostadlen-9, Il, 15~triol.

177 mg (0,5 mmol) prostaglandin-F2a opløses i 15 ml absolut acetonitril og tilsættes under argon 0,7 ml triethyl= amin, 0,5 ml af en molær opløsning af ethanolamin i aceto= nitril og 0,5 ml carbontetrachlorid. I løbet af 8 timer tildryppes ved ca. 20°C 655 mg (2,5 mmol) triphenylphos= phin i 15 ml absolut acetonitril under omrøring. Derpå omrøres i yderligere 20 timer ved 20°C. Efter inddampning i vakuum optages resten i 20 ml ethylacetat og 15 ml vand, og den vandige fase efterekstraheres tre gange, hver gang med 10 ml ethylacetat. De forenede eddikeesterfaser tørres over Na2S0^ og inddampes. Kromatografi af eddikeesterop-løsningen (10 ml) med vandmættet eddikeester på A12C>3 (basisk, Akt. XV) resulterer i 127 mg (66,9%) af titelforbindelsen som olie.

Eksempel 5 < 2-[4-(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[ (E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-oct-l-en-6-in-yl]-bicyklo[3,3,0]-octan-3-yliden)-butyl] -2-^oxazolin.

Analogt med eksempel 4 ud fra 50 mg (0,14 mmol) 5-{ (EJ^-US, SS^R^Rl-^-hydroxy-e- [(E)-(4RS)-3a-hydroxy-4-methyl-oct-l-en^6^ynyl] '-bicyklo [3,3,0] octan-3^yliden}-pentansyre og ethanolamin under argon. Udbytte 16 mg (29,6% af det teoretiske).

IR (film) 970, 1665 cm"1 MNR (CDC13): 3,8-4,2 (m, CH2-CH2)

Eksempel 6 2^{(E)-(1S,5R,6R)-7-hydroxy-6[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-l-octenyl]-2-oxabicyklo[3,3,0]octan-3-yliden}-5-(2-oxazolin-2-yl)-pentannitril.

Analogt med eksempel 4 ud fra 78 mg (0,2 mmol) 5-cyan-5- { (IS,5R,6R)-7-hydroxy-6-Γ (E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl- 1-octenyl]-2-oxabicyklo[3,3,0]octan-3-yliden}-pentansyre og ethanolamin. Udbytte ,60 mg (72% af det teoretiske) .

IR (filn)' 1655, 2200 ca»“l MNR (pyridin-d5): 3,7-4,1 (m, CH2-CH2)

Eksempel 7 2-aza-3-[l-thia-4-(2-oxazolin-2-yl)-butyl]-6-(3a-acetoxy- 1- octenyl)-7a-acetoxy-bicyklo [3,3,0] -octen-2.

195 mg (0,43 mmol) 2-aza-3-(l-thia-4-carboxybutyl)-6-(3a-acetoxy-l-octenyl)-7a-acetoxy-bicyklo[3,3,0]octen-2 opløses i 2 ml absolut acetonitril og tilsættes 0,43 ml af en molær opløsning af ethanolamin i acetonitril, 394 mg (1,5 mmol) triphenylphosphin og 5,3 ml af en molær opløsning af triethylamin i acetonitril. Den svagt gult farvede klare opløsning køles til en indre temperatur på 2 C. I løbet af 5 minutter tildryppes 0,86 ml af en molær opløsning af carbontetrachlorid i acetonitril, hvorpå der omrøres i 4 timer ved 2°C. Efter 48 timers henstand ved stuetemperatur inddampes reaktionsblandingen uden opvarmning og ekstraheres fire gange, hver gang med 15 ml destilleret hexan. Efter inddampning og krystallisation af triphenyl= phosphinoxidet fra hexan opnår man 172,8 mg (80,6% af det teoretiske udbytte) af titelforbindelsen.

Eksempel 8 .

2- aza-3-[l-thia-4-(2-oxazolin-2-yl)-butyl]-6-(3a-hydroxy-1-octenyl)-7a-hydroxy-bicyklo[3,3,0]-octen-2, 498,6 mg (1 mmol) af den ifølge eksempel 7 fremstillede forbindelse opløses i 15 ml methanol, hvorpå opløsningen køles til 0°C og tilsættes 15 ml 2N NaOH. Efter 30 minutters omrøring i isbad omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Efter skånende inddampning af reaktionsblandingen på en rotationsfordamper ved 25°C til ca. 10 ml fortyndes med 10 ml vand, hvorpå der ekstraheres fire gange, hver gang med 20 ml ethylacetat. Efter tørring over Na2SO^ og ind-dampning separeres det i methylenchlorid optagede materiale præparativt på silicagel med chloroform/methanol (9;1) som opløsningsmiddel, hvorpå der først elueres med ethanol og derpå tre gange med en smule carbontetrachlorid. Udbytte 213,5 mg (54,1% af det teoretiske).

IR (film) 1600, 1660 cnf1

Eksempel' 9 2-aza-3- [l-thia-4-(2-oxazolin-2-yl)-butyl]^-6- (3a^tri= methylsilyloxy-l-octenyl).-7a-trimethylsilyloxy-bicyklo- [3,3,0]-octen-2.

184,7 mg (0,5 mmol) 2-aza-3-(l-thia-4-carboxybutyl)-6-(3a-hydroxy-l-octenyl)-7a-hydroxy-bicyklo[3,3,0]octen-2 suspenderes i 5 ml destilleret hexamethyldisilazan (HMDS), hvorved der under NH^-udvikling og opvarmning efter 30 minutter dannes en klar, farveløs opløsning. Efter 1 1/2 times opvarmning til en badtemperatur på 140°C fjernes overskydende HMDS i vakuum, og resten tørres i 30 minutter ved en badtemperatur på 40°C og et oliepumpetryk på 0,2 mbar.

Resten opløses i 5 ml absolut acetonitril, 786 mg (3 mmol) triphenylphosphin og 1,05 ml (7,5 mmol). triethylamin tilsættes, og under iskøling tildryppes 0,5 ml af en molær opløsning af ethanolamin i acetonitril. Derpå følger tilsætning af 1,5 ml af en molær opløsning af carbontetra= chlorid i acetonitril og henstand natten over ved stuetemperatur. Efter inddampning i vakuum vaskes fem gange, hver gang med 75 ml hexan. De dannede krystaller fraskilles, og den olieagtige rest tørres i 1 time ved 20°C og 1,5 mbar. Udbytte 234,7 mg (87,1% af det teoretiske).

IR (film) 1600, 1660 cnT1

Eksempel 10 2-aza-3- [l-thia-4- (2-oxazolin-2-yl) -butyl] -6- (3,a-hydroxy- 1- octenyl) -7a-hydroxy-bicyklo [3,3,0 ] -octen-2.

215.,6 mg (0,4 mmol af den ifølge eksempel 9 fremstillede forbindelse optages i 15 ml methanol, og under køling tilsættes 5 ml 2N NaQH, hvorpå der omrøres i 30 minutter ved 20°C. Efter inddampning i vakuum til ca. 5 ml tilsættes 10 ml vand, hvorpå der ekstraheres fire gange, hver gang med 10 ml ethylacetat. Efter tørring af ethylacetatfaserne med Na2SO^ og inddampning, bliver 208 mg af en lysebrun olieagtig rest tilbage. Efter præparativ tyndtlagskroma-tografi på Si02 med chloroform/methanol (9:1) som opløsningsmiddel, elueres med 300 ml ethanol, inddampes og tørres i 1 time ved 20°C og et oliepumpetryk på 1,5 mbar. Udbytte 90,3 ml (57,2% af det teoretiske).

IR (film) 1600, 1660 cnT1

Eksempel 11 2- aza-3- [l-thia-4- (2-oxazolin-2-yl) -butyl] -6- (3a-hydroxy- 4(R,S)-methyl-l-octenyl)-7a-hydroxy-bicyklo[3,3,0]-octen-2.

Analogt med eksempel 1 ud fra 187 mg (0,4 mmol) 2-aza-3-(l-thia-4-carboxybutyl)-6-(3a-acetoxy-4(R,S)-methyl-l-octe= nyl)-7a-acetoxy-bicyklo[3,3,0]octen-2 og efterfølgende forsæbning af den isolerede 2-aza-3-[l-thia-4-(2-oxazolin-2-yl)-butyl]-6-(3a-acetoxy-4(R,S)-methyl-l-octenyl)-7a-acet= oxy-bicyklo[3,3,0]octen-2 med NaOH/CH^OH analogt med eksempel 2. Udbytte 80,9 mg (49,5% af det teoretiske).

IR (film) 1600, 1660 cm"

Eksempel 12 2- aza-3-[l-thia-4-(2-oxazolin-2-yl)-butyl]-6-(3a-hydroxy-4,4-dimethyl-l-octenyl). -7α-hydroxy-bicyklo [3,3,0] octen-2.

Analogt med eksempel 1 ud fra 192,65 mg (0,4 mmol) 2-aza- 3- (l-thia-4-carboxybutyll-6-(3a-acetoxy-4,4-dimethyl-l-octenyl) -7a-acetoxy-bicyklo[ 3, 3,0] octen-2 og påfølgende forsæbning af bis-acetoxyforbindelsen analogt med eksempel 2. Udbytte 70,8 mg (41,9% af det teoretiske).

IR (film) 1600, 1660 cm"1 Eksempel 13 2- aza-3- [l-thia-4r· (2^oxazolin-2^yl) -butyl] -6-(3a-hydroxy- 4-methyl-6,7-tetradehydro-l-nonenyl) -7a-hydroxy-bicyklo- [3.3.0] octen-2.

Analogt med eksempel 1 ud fra 143,3 mg (0,3 mmol) 2-aza- 3- (l-thia-4-carboxybutyl) -6- (3a-acetoxy-4-methyl-6,7-tetrahydro-l-nonenyl) -7.a-acetoxy-bicyklo [3,3,0] octen-2 og påfølgende forsæbning af bis-acetoxyforbindelsen analogt med ek.serj.pel 2. Udbytte 60 ml (47,8% af det teoretiske).

IR (film) 1600, 1660 cm”1 Eksempel 2- aza-3-[l-thia-3,3-difluor-4-(2-thiazolin-2-yl)-butyl]-6-(3a-hydroxy-5-phenyl-l-pentenyl)-7a-hydroxy-bicyklo- [3.3.0] octen-2.

Analogt med eksempel 1 ud fra 261,8 mg (0,5 mmol) 2-aza- 3- (l-thia-3,3-difluor-4-carboxybutyl)-6-(3a-acetoxy-4-phenyl-l-pentenyl)-7a-aCetoxy-bicyklo[3,3,0]octen-2 og cysteamin samt påfølgende forsæbning af bis-acetoxyforbindelsen, analogt med eksempel 2. Udbytte 126,2 mg (51,9% af det teoretiske)..

IR (film) 16QQ, 1640 cm"1

Eksempel 15 2-aza-4-[l-thia-4-(2-imidazolin-2-yl).-butyl]-6-[3<x-hydroxy- 4- (3-chlorphenoxy)-1-butynyl]-7a-hydroxy-bicyklo [3,3,0]-octen-2.

Analogt med eksempel 1 ud fra 261 mg (0,5 mmol) 2-aza-3— (l-thia-4-carboxybutyl)-6-[3a-acetoxy-4-(3-chlorphenoxy)- 1-butynyl]-7a-acetoxy-bicyklo[3,3,0]octen-2 og 1,2-diaminoethan og påfølgende forsæbning af bis-acetoxyforbindelsen analogt med eksempel 2. Udbytte 112,7 mg (48,8% af det teoretiske).

IR (film) 1600, 1630 cm"'1

Claims

Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-oxazoliner med den almene formel I

(I) hvori Ri betegner en prostaglandingruppe med den almene formel

hvori A1 står for - (CH2)n- med n = 1-3, χΐ står for cis-ethylen

D står for a- eller /3-hydroxy,

1 E står for a-hydroxy, X2 står for -C=C- eller trans-ethy1 en

X* står for - C CH2)n” med n = 1-3 e11er med r1° °9 r11 i betydningen hydrogen eller methyl, hvorhos mindst én af Rl° og R11 betyder methyl, X5 står for -CH2-, oxygen eller en direkte binding, og X6 står for phenyl eller 3- eller 4-chlorphenyl eller, såfremt χ5 betegner en direkte binding, for gruppen -(€H2)ra-C=C-CH3 med m = 1-2, eller hvori R1 betegner en prostacyklingruppe med den almene formel

hvori A*, E og Χ2-χ6 har samme betydning som ovenfor anført, og Z1 betegner oxygen eller CH2, og Z2 betyder hydrogen eller cyano, eller Z* betegner nitrogen, og Z2 har betydningen H2, eller hvori R1 betegner en prostacyklingruppe med den almene formel

hvori A2 betegner grupperne -CH2- eller -CF2-, B2 betegner -CH2- eller en enkeltbinding, X2-X® har den ovenfor anførte betydning, og hvor R2 og R3 samt R4 og R5 betegner hydrogen eller methyl, kendetegnet ved, at man omsætter forbindelser med den almene formel II Rl-COOR*2 (II) hvori Ri har den ovenfor anførte betydning, og R*2 betyder hydrogen, trialkylsilyl med Cj-C4-alkylgrupper eller Ci-Cg-al-kyl, eventuelt efter beskyttelse af tilstedeværende frie hy-droxygrupper, med en amin med den almene formel III

(III), hvori R2, R3, R4 og R5 har de ovenfor anførte betydninger, ved hjælp af organiske phosphiner eller phosphoniumsalte og perhalogenerede hydrocarboner eller ketoner i nærværelse af tertiære baser, og derpå frigør eventuelle beskyttede hydroxy-grupper.