CS256374B2 - Method of prosthaglandine derivatives production - Google Patents
Method of prosthaglandine derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS256374B2 CS256374B2 CS822563A CS256382A CS256374B2 CS 256374 B2 CS256374 B2 CS 256374B2 CS 822563 A CS822563 A CS 822563A CS 256382 A CS256382 A CS 256382A CS 256374 B2 CS256374 B2 CS 256374B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- denotes
- formula
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- -1 3-trifluoromethylphenyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 29
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims 3
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical group O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 claims 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 2-octene Chemical compound CCCCCC=CC ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 125000004278 2-oxazolin-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC(*)=NC1([H])[H] 0.000 description 12
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- YWOIQIYQBRDOQA-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-1,3-oxazine Chemical class C1COC=NC1 YWOIQIYQBRDOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 150000005326 tetrahydropyrimidines Chemical class 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000000376 2-oxazolines Chemical class 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPXAASDZAZBHMG-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-1,3-thiazine Chemical class C1CSC=NC1 YPXAASDZAZBHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical class C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C#N YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSXNRJXPTNQJBH-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-thiazine Chemical class C1CSN=CC1 WSXNRJXPTNQJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical class [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- BVVCDLLKIBUISQ-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;pyridine Chemical compound CC#N.C1=CC=NC=C1 BVVCDLLKIBUISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000029860 luteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=CC=C1 HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)N(C)C=O ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000002633 shock therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical class C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby prostaglandinových derivátů, které obsahují v poloze místo karboxylové skupiny nenasycený dusíkatý heterocyklický zbytek s dalším atomem kyslíku, síry nebo dusíku. Tyto sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako léčiva.
Jakožto produkty biologické přeměny troj-, čtyř- (arachová kyselina) a pětinásobně nenasycených v přírodě se vyskytujících mastných kyselin s 20 atomy uhlíku mají značný terapeutický význam především prostaglandiny, prostacykliny a tromboxany, zvláště pak ve fórmě svých analogů. '
Pro-výměnný účinek těchto látek s receptorem, tj. pro selektivitu a trvání biologického účinku, jakož i pro metabolismus (beta-oxidace) má značný význam funkčnost 1-karboxylové . skupiny. Ve srovnání s 1-karboxylovými kyselinami mají 1-estery, 1-amidy a zejména 1-sulfonnebo 1-acylamidy změněné spektrum biologického účinku £srov. kromě jiného T. K. Schaaf a H. J. Hess, J. Med. Chem. 22, 1 340 (1979)].
. Avšak všechny tyto skupiny, jako 1-estery nebo 1-amidy, jsou bud neutrální nebo jsou, jako 1-acylsulfonamidy, kyselé. Existoval tudíž značný zájem na převedení 1-karboxylové skupiny v prostaglandinech, prostacyklinech a tromboxanech jakož i v analozích těchto sloučenin beze změny jejich účinnosti na bázické deriváty.
Pomocí nové metody popsané v DE-OS 3 047 759 je nyní snadno možné převést 1-karboxylovou skupinu prostaglandinů a prostacyklinů, jakož i jejich derivátů, na odpovídající bázické
2 2
Λ -oxazoliny, A -thiazoliny popřípadě /\ -imidazoliny, jakož i jejich analogy s větším počtem členů, jako například na 5,6-dihydro-4H-l,3-oxaziny, 5,6-dihydro-4H-l,3-thiaziny a tetrahydropyrimidiny.
Tyto nové deriváty vykazují změněné a selektivnější spektrum biologických účinků a jsou zejména v případě prostacyklinů chemicky a metabolicky podstatněji stabilnější a tudíž déle účinné než prostacyklin (PGI2).
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových prostaglandinových derivátů, které obsahují v poloze 1 místo 1-karboxylové skupiny nenasycený dusíkatý heterocyklický zbytek s dalším atomem kyslíku, síry nebo dusíku, obecného vzorce I r2 r3
(I) ve kterém znamená prostaglandinový zbytek obecného vzorce
znamená skupinu <CH2^n“' -CH2-(CH2)m, přičemž n znamená číslo 1 až 3 a m znamená číslo 1 až 2, dále skupinu -CH=CH-CH2~ nebo -СН2~СН=СН, znamená skupinu -(CH2)3-, A1“B1^1 ' znamená skupinu -(CH2)5-,
X1 znamená skupinu -CF2-(CH2)n, -CH=CH- (CH^- nebo - (CH?)^~CH=CH~, přičemž m znamená číslo 1 až 2, n znamená číslo 1 až 3, a o znamená číslo až 4, a. . .
znamená cis-alkenylovou skupinu obecného vzorce
- С = C I I R8 R9 kde
R8 a R^ znamenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku
| A1 | znamená skupinu -CH2~, |
| B1 | znamená atom kyslíku nebo -CH2~, |
| D | znamená kyslík, vodík a alfa- nebo beta-hydroxylovou skupinu, atom vodíku a alfa- nebo beta-halogen nebo, =CH2, |
| E | znamená atom kyslíku, atom vodíku a alfa-hydroxylovou skupinu, atom vodíku a alfa-methylovou skupinu nebo atom vodíku a alfa-CH2OH, |
| X2 | znamená skupinu -CH2-CH2-, skupinu -C=C- nebo trans-alkenylovou skupinu obecného vzorce |
kde R8 a R9 mají shora uvedený význam, X3 znamená skupinu
- CH - nebo
Ó’H
CH,
I 3
- c - ,
OH znamená skupinu kde n znamená číslo 1 až 3, nebo znamená skupinu
přičemž R10 a R11 znamenají atom vodíku, fluoru, methylovou skupinu, methoxyskupinu, nebo R10 a R11 znamenají společně skupinu -CH2-CH2- nebo -CH2-CH2-CH2-,
X5 znamená skupinu -CH2-, atom kyslíku nebo přímou vazbu, a .
| x6 | znamená fenylovou skupinu, 3- nebo 4-chlorfenylovou skupinu nebo 3-trifluormethylfenylovou skupinu, nebo v případě, že X& znamená přímou vazbu znamená také skupiny obecných vzorců | ||||
| XCH3 -(CH2)m-CH-C CH3 | 9 | ||||
| -<CH2>m-CsC-CH3 | nebo | -(Сн2)т-с=с-сн2-сн3, |
ve kterých m znamená číslo 1 nebo 2, dále skupinu -(CH2)д-OCH^, -CH(CH^)-СН2~СН2-СН3 nebo -(CH2)3-CH=CH2, nebo znamená zbytek prostacyklinu obecného vzorce kde
A^, E a X2 až Χθ 21 Z1 Z3
kde
mají shora uvedené významy, a znamená atom kyslíku nebo skupinu -CH2-, jestliže současně Z2 znamená atom vodíku nebo kyanoskupinu, a znamená atom dusíku, jestliže Z2 znamená dva atomy vodíku, znamená dva atomy vodíku nebo atom kyslíku, nebo .
znamená zbytek prostacyklinu obecného vzorce
znamená skupiny -CH2
-CFO-, -CH2 I
CH3
| nebo, znamená-li B2 jednoduchou vazbu, pak znamená trans-alkylenovou skupinu obecného vzorce - С = C - , 1 R8 | |
| přičemž | Rg a Rg znamenají vodík nebo fluor, |
| B2 | znamená skupinu -CH2- nebo jednoduchou vazbu, |
| X2 | znamená skupinu -CH2~CH2-, skupinu -CzC- nebo trans-alkenylovou skupinu obecného vzorce _ *9 - c = c - , 1 ' R8 · |
| přičemž | Rg a Rg znamenají atom vodíku nebo fluoru, a |
X3 až Χβ mají shora uvedený význam, a
| Y | znamená atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu, . |
| Q | znamená skupinu (CRgR^J^ |
| přičemž | p znamená číslo 0 nebo 1, |
| *2 | znamená atom vodíku, popřípadě hydroxylovou skupinou nebo aminoskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech, |
| R3’ V | R^, R6 a R7 znamenají atomy vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, nebo |
| R3 a R4 | znamenají společně trimethylenovou skupinu, tetramethylenovou skupinu nebo 1,3-butadienylenovou skupinu, jestliže R2 a představují společně přímou vazbu, |
| jakož i | jejich jednotlivých isomerů. |
Jestliže R2, R3, R^, R^, Rg, R?, Rg, Rg a R^2 znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, pak se takovou alkylovou skupinou rozumí methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropyiová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina, terč.butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, hexylová skupina, isohexylová
| skupina, | které jsou popřípadě substituovány hydroxyskupinou nebo aminoskupinou. Výhodnými |
alkylovými skupinami ve významu symbolů R2 až Rg a R12 jsou alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
V případě alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části ve významu substituentu R2 přicházejí ve významu alkoxyskupiny v úvahu methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, sek.butoxyskupina a terč.butoxyskupina.
Alkylovou částí v alkoxykarbonylové skupině s 1 až 4 atomy uhlíku jakož dialkylaminokarbonylové skupině s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech ve významu substituentu R2 jsou přímé nasycené alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a butylová skupina.
Halogen ve významu substituentu D může a jodu. Výhodným je fluor a chlor.
být představován atomem fluoru, chloru, bromu
Skupina
| Podle tohoto vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I, | jakož i jejich jednotlivé isomery | ||
| připravují tím, | že se | sloučeniny obecného vzorce II | |
| R1 | - coor12 | (II), | |
| ve kterém | |||
| «1 | má | shora uvedený význam a |
R^2 znamená atom vodíku, trialkylsilylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových Částech, nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě po ochraně přítomných volných hydroxylových skupin, uvádějí v reakci s aminem obecného vzorce III .
H-Y-Q-C-C- NH- (III),
I I
R5 r3 ve kterém
R2, R^, R^, R^, Q a Y mají shora uvedené významy, pomocí organických fosfinů nebo fosfoniových solí a perhalogenovaných uhlovodíků nebo ketonů v přítomnosti terciárních bází, načež se popřípadě získané sloučeniny dělí na jednotlivé isomery, nebo/a chráněné hydroxylové skupiny se uvolní, nebo/a volné hydroxylové skupiny se popřípadě esterifikují nebo etherifikují nebo/a hydroxylové skupiny se oxidují nebo/a oxoskupiny se redukují nebo/a dvojné nebo trojné vazby se hydrogenují.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R3 znamená zbytek prostacyklinu obecného vzorce
S-CH2—b2-a2-
ÓH ve kterém
A2, B2, X2, X^, X4, X^ a Xg mají shora uvedené významy, se mohou vyrábět také za použití bicyklických thiolaktonů
S
ORZ ve kterém
R a R* znamenají zbytky obvyklé v chemii prostacyklinu, a sloučenin obecného vzorce
ve kterém
znamená odštěpítelnou skupinu, jako například atom chloru, bromu, jodu, mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu a '
B2, A2, Y, Q, R2, R3, R4 a Rg mají shora uvedené významy, jako výchozích látek, v methylenchloridu, acetonitrilu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu, popřípadě za přítomnosti terciární báze, jako triethylaminu, při teplotě 0 až 40 °C.
Jako chránící skupiny volných hydroxylových' skupin ve formě zbytků etherů a acylových skupin přicházejí v úvahu zbytky, které jsou odborníkovi známé. Výhodně se používá snadno odštěpitelných zbytků etherů, jako například tetrahydropyranylového zbytku, tetrahydrofuranylového zbytku, alfa-ethoxyethylového zbytku, trimethylsilylového zbytku, dimethyl-terc.butylsilylového zbytku a tri-p-benzylsilylového zbytku. Jako acylové zbytky přicházejí v úvahu stejné zbytky, jako jsou uvedeny pro substituent R^; tak lze uvést například acetylovou skupinu, propíonylovou skupinu, butyrylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu.
Jako výchozí sloučeniny obecného vzorce II přicházejí v úvahu všechny prostaglandiny a prostacykliny, které se dají odvodit od zbytků a které obsahují v poloze 1 skupinu -COOR12, ve které R12 znamená například vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
’ 2
Výhodnými aminy obecného vzorce III pro cyklizaci za vzniku A -N-heterocyklických sloučenin jsou v případě sloučenin s 5-členným kruhem ethanolamin, 2-aminopropanol, 2-methyl-2-aminopropanol, tris(hydroxymethyl)methylamin, o-aminofenol, cysteamin, 1,2-ethylendiamin, o-fenylendiamin, l-amino-2-methylaminoethan, l-amino-2-fenylamino- nebo 2-benzylaminoethan, a v případě sloučenin se 6-členným kruhem 3-aminopropanol, 2,3,3-trimethyl-3-amino-l-propanol 3-aminopropanthiol, 1,3-diaminopropan popřípadě 1,3-diaminopropany obecného vzorce
| Γ5 | i2 |
| Η - Y - (CR.RJ^ - C - 6 7 p . | c- nh2 |
| R4 | *3 |
pokud nebyly ještě jmenovitě uvedeny.
Index p určuje velikost kruhu A2-heterocyklických sloučenin.
Tak například pro p = 0 odpovídajíA2-oxazoliny, Δ2-thiazoliny a Д2-imidazoliny, a pro p = 1 odpovídají 5,6-dihydro-4H-l,3-oxaziny, 5,6-dihydro-4H-l,3-thiažiny a tetrahydropyrimidiny.
Jako organické fosfiny nebo fosfoniové soli přicházejí v úvahu [(R. LP ® -0-R. л1с10л ®, O ±J J 14 4 CF3SO3 » Cl / Br nebo J a <R 13)2 P”R14 8 R13 ve vÝ2namu aryl (fenyl, alfa- nebo beta-naftyl, výhodně fenyl), aralkyl (se 7 až 10 C-atomy, jako bylo výše popsáno), alkyl (s 1 až 6 C-atomy, viz zbytek pro R2) , cykloalkyl (s 5 až 7 atomy), 0-aryl (fenyl, alfa- nebo beta-naftyl, zvláště fenyl, o-alkyl (s 1 až 6 C-atomy, viz zbytky pro Rg) a di-(C^C^alkyl)-amino (výhodně dimethylamino) , popřípadě jako [ (C^Hg) gp ®-O-P ® 2CF3SO3 θ fBCH3^2 nJ3P®-0- ^[n(CH3)2]3}2CF3SO3®, popřípadě { [(CHp 2nJ3₽ -Cl} C10 ® tzn. R^ = O-P® (CgH^; OP [N(CH3)2] ; Cl.
Vzhledem к tomu, že reakční rychlost klesá v uvedené řadě, je nejreaktivnější (R13)3P Pro R13 = aryl, výhodně fenyl. Proto jsou výhodnými reakčními složkami (C^H,.) 3P/CC14, (CgH5 J^/^Clg, [(C6H5) 3P ® -0-P 9 (C6H5) 3] 2CF3SO3 9, popřípadě [(CgHj) 3P-C1J Cl9; + [(CgHg) 3? ® -Br Brj®; C (CgHgljP 9 -j] J9 ; (CgHg^P-Cl nebo polymerní aromatické fosfiny, ve kterých je triarylfosfin chemicky vázán na polymerní matrici. .
Jako elektrofilní složky se používají perhalogenované alifatické a aralkylové, stejně jako karbonylové sloučeniny, jako je CCl^, CBrCl3, CBr2Clg, CClBr3, CBr^, C2Clg, C^H^-CCl^, CC13-CO-CC13, CC13-CH3, CHBr3, CC13CN, CC13-CHO atd., výhodně však CC14 jako azoester R1100C-N=N-C00R11 s RU=CH3, CgH^ /^H3
CH , CH2CC13, výhodně s R 11=CH3, CgHg.
\ch3
Jako terciární aminy se použijí například trimethylamin, triethylamin, tri-n-propylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylethylamin, benzyldimethylamin, pyridin, lutidin, kollidin, 2-dimethylaminopyridin, 4-dimethylaminopyridin, chinolin, 1,4-diazobicyklo[4,3,Ó]non-5-en (DBN), 1,8-diazobicyklo [5,4,oj undec-7-en (DBU) 1,4-diazabicyklo ^2,2,2] oktan (DABCO), výhodně triethylamin a pyridin.
Reakce se provádí v aprotických absolutních rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, jako je CC14, chloroform, methylenchlorid, benzen, toluen, diethylether, tetrahydrofuran, ester kyseliny octové, acetonitril, dimethylformamid (DMF) nebo sulfolan, výhodně v acetonitrilu, pyridinu nebo DMF.
Reakce se provádí při teplotách mezi -20 °C a 100 °C, zvláště při +10 °C až +30 °C.
Je účelné použít ekvivalentní množství aminové složky (omega-hydroxy a omega-merkaptoaminu a omega-diaminu) na karboxylovou nebo esterovou skupinu. Terciární fosfin (výhodně trifenylfosfin) a elektrofilní složka (výhodně CC14 nebo C2C16) se použije ve 2 až 5násobném molárnim přebytku, výhodně 3 až 4násobném molárnim přebytku, vztaženo na karboxylové skupiny. Z fosfoniových solí , jako [(CgHj.) 3P®-O-P^ (CgH,.)^ 2CF3SO3® se použije nejméně 2 až 3 ekvivalentů .
U terciárního aminu (výhodně triethylaminu) se účelně použije rovněž 2 až 5 ekvivalentů, výhodně alespoň 4 ekvivalentů. Přebytek triethylaminu způsobuje totiž lepší rozpustnost aminové sole karbonové kyseliny.
Vzhledem к tomu, že reakce trisubstituovaných fosfinů (výhodně trifenylfosfinu) halogenovými sloučeninami, výhodně CCl^, poskytuje celou řadu reakčních produktů [viz.
R. Appel, Angew. Chem _8_7, 863 (1975) j a první reakční produkty, například [(C^) 3P ^-CC13 ] CL^ jsou optimální pro cyklizaci, je účelné pomalu přikapávat trifenylfosfin v rozpouštědle (například v acetonitrilu) ke směsi ostatních reakčních složek, přičemž se dosáhne vysokého výtěžku požadovaného próstaglandinu nebo prostacyklinu I.
Tyto sloučeniny mohou být získány na důkladně desaktivovaných adsorpčních činidlech, jako je např. oxid hlinitý (А IV až V) nebo silikagel, smíšených se 30 až 40 % vody, chromatograf ií, případně za použití tlaku, aniž by došlo к rozkladu většího množství těchto sloučenin při chromatografii.
Podle způsobu, popsaného v NSR patentním spisu 3 047 759, se mohou snadno převést substituované karboxylové kyseliny R'-COOH v přítomnosti aminů obecného vzorce II reakcí s terc.fosfiny, zvláště trifenylfosfinem, v přítomnosti halogenových sloučenin, jako například tetrachlormethanu a terciální báze, výhodně triethylaminu nebo DBN, DBU, popřípadě s[(C6H5)3~ ρθ-0-Ρθ (С^Н^)3J 2CF3SO3^ na již citované 2-substitUOVanéA2-oxazoliny, Δ2~imidazoliny popřípadě 5,6-dihydro-4H-l,3-oxaziny, 5,6-dihydro-4H-thiaziny nebo tetrahydropyrimidinv. Přitom se vytvářejí stále dosud necyklizované omega-hydroxy-, omega-merkapto- nebo omega-aminoalkylamidy ve formě isolovatelných meziproduktů, které mohou být jako karboxylové kyseliny vsazeny к cyklizaci.
Tak se nechá například prostaglandin - F^ velmi snadno převést po ochraně reaktivních hydroxylových skupin silylací (v případě, že tyto hydroxylové skupiny nejsou tak jako tak blokovány jinými ochrannými skupinami, jako je acylová, tetrahydropyranylová nebo silylová skupina), přímo ethanolaminem v přítomnosti trifenylfosfinu, tetrachlormethanu a triethylaminu v absolutním acetonitrilu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu na persily lovaný A2-oxazolin, ze kterého se pomocí vodného nebo alkoholického louhu nechají snadno odstranit trimethylsilylové ochranné skupiny v poloze 9, 11 a 15.
Výchozí prostaglandiny a prostacykliny vzorce II, stejně jako jejich analogy, se nechají přímo bez ochrany jejich hydroxylových skupin a starostlivého kontrolování reakčních podmínek, reagovat s trifenylfosfinem, tetrachlormethanem a triethylaininem, zvláště v absolutním acetonitrilu, acetonitril-pyridinu, Ν,Ν-dimethylformamidu nebo N-methyipyrolidoi.u nebo sulfolanu na odpovídající deriváty 1-karboxylové skupiny, jako je A2-oxazolin, A -thiazolin, 2 2
A -imidazolin, stejně jako A -oxazin, aniž by došlo к pozměnění hydroxylových skupin výchozích sloučenin, popřípadě jejich přeměnu na odpovídající chlorderiváty.
Funkční vázání volných OH-skupin probíhá o sobě známými způsoby. К zavedení etherových ochranných skupin se použije například dihydropyran v methylenchloridu za přítomnosti kyselého kondenzačního prostředku, jako je například kyselina p-toluensulfonová, dihydropyran se použije v přebytku, výhodně ve 4- až lOnásobku teoretické potřeby. Reakce je běžně ukončena při 0 °C až 30 °C po 15 až 30 minutách.
V
Zavádění acylových ochranných skupin se provádí o sobě známou reakcí sloučeniny obecného vzorce I s derivátem karboxylové kyseliny, jako je například chlorid kyseliny, anhydrid kyseliny a další.
Uvolnění funkčně vázaných OH-skupin na sloučeniny obecného vzorce I probíhá o sobě známými postupy. Například se provádí odštěpení etherových ochranných skupin ve vodném roztoku organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propionová a další, nebo ve vodném roztoku anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové. Ke zlepšení rozpustnosti se účelně přidá inertní, s vodou mísitelné rozpouštědlo organické povahy. Vhodnými organickými rozpouštědly jsou například alkoholy, jako například methanol a ethanol, a ether, jako je dimethoxyethan, dioxan a tetrahydrofuran. Zvláště vhodný je tetrahydrofuran. Odštěpení se provádí výhodně při teplotách od 20 °C do 80 °C.
Odštěpení silyletherových ochranných skupin probíhá například pomočí tetrabutylammoniumfluoridu. Jako rozpouštědlo jsou zvláště vhodné sloučeniny, jako je tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, methylenchlorid atd. Odštěpení se provádí výhodně při teplotách mezi 0 °C a 80 °C.
Zmýdelnění acylových skupin probíhá například s alkalickými uhličitany nebo hydroxidy nebo uhličitany nebo hydroxidy alkalických zemin v alkoholu nebo vodném roztoku alkoholu. Jako alkoholy přicházejí v úvahu alifatické alkoholy, jako je například methanol, ethanol, butanol atd., výhodně methanol. Ve formě alkalických uhličitanů a hydroxidů je možno jmenovat odpovídající draselné a sodné sole, výhodně jsou však draselné sole. Ve formě uhličitanů a hydroxidů alkalických zemin jsou vhodné například uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý a uhličitan barnatý. Reakce probíhá při teplotě od -10 °C do 70 °C, výhodně při 25 °C.
Oxidace existujících hydroxylových skupin se provádí o sobě známými postupy s běžnými oxidačními činidly. Například může probíhat oxidace 9-hydroxylové skupiny na 9-keton pomocí Jonesova činidla (J. Chem. Soc. 1953, 2 555), přičemž jsou další volné hydroxylové skupiny v molekule, například v 11- a/nebo 15-poloze, předem selektivně chráněny o sobě známým postupem. Pracuje se s přebytkem oxidačního činidla v inertním rozpouštědle, jako je aceton, při teplotě mezi 30 °C a -50 °C, výhodně při asi -20 °C. Reakce je ukončena obecně po asi 5 až 30 minutách.
Redukce 9-ketoskupiny za účelem výroby odpovídajících 9-beta-hydroxysloučenin se provádí pomocí redukčního činidla vhodného pro redukci ketonů, jako například natriumborhydridu. Vzniklá směs epimerů se dělí například obvyklým způsobem sloupcovou chromatografií nebo chromatografií na vrstvě.
Mají-li redukovat dvojné vazby C=C, které jsou.obsaženy v primárním produktu, provádí se hydrogenace o sobě známými metodami.
Hydrogenace dvojné vazby v poloze 5,6 se provádí o sobě známým způsobem při nízkých teplotách, výhodně při asi -20 °C, v atmosféře vodíku a v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu. Jako katalyzátor je vhodný například 10% paladium na uhlí.
Hydrogenuje-li se pak dvojná vazba v poloze 5,6 tak i dvojná vazba v poloze 13,14, pak se pracuje při vyšší teplotě, výhodně při asi 20 °CPokud nejsou estery obecného vzorce II, které slouží jako výchozí látky, známé, dají se vyrobit snadno ze známých karboxylových kyselin reakcí s diazoalkany v inertním rozpouštědle, výhodně v diethyletheru nebo methylenchloridu. .
Trialkylsilylestery (R12 znamená trialkylsilylovou skupinu) vznikají zpravidla při tvorbě trialkylsilyletheru hydroxylových skupin, které mají být chráněny.
Nové analogy prostaglandinu vzorce I vykazují velmi silný luteolytický účinek, tzn., že к vyvolání luteolýzy je zapotřebí podstatně nižších dávek ve srovnání s odpovídajícími přírodními prostaglandiny.
Rovněž к vyvolání potratů, zvláště po orální aplikaci, jsou zapotřebí podstatně nižší množství nových analogů prostaglandinu ve srovnání s přírodními prostaglandiny.
Při registraci isotonických kontrakcí uteru u narkotisované krysy a na isolovaném uteru krysy se ukazuje, že sloučeniny podle vynálezu jsou mnohem účinnější a jejich účinek trvá dále ve srovnání s použitím přírodních prostaglandinů.
Nové deriváty prostaglandinu jsou vhodné к indukci menstruace po jednorázové enterální nebo parenterální aplikaci nebo к přerušení těhotenství. Dále jsou vhodné к synchronizaci sexuálního cyklu u samic savců, jako jsou králíci, skot, koně, prasata apod.
Dobrá tkáňová specifičnost sloučenin podle vynálezu s antifertilním účinkem se ukazuje při pokusech na jiných orgánech s hladkým svalstvem, jako na ileu morčat nebo na isolované králičí trachei, kde dochází к podstatně nižší stimulaci ve srovnání s přírodními prostaglandiny.
Účinné látky podle vynálezu řady PGE vykazují na isolované králičí trachei in vitro dokonce bronchodilatorický účinek a silně potlačují sekreci žaludečních kyselin.
Prostacykliny tohoto vynálezu účinkují na snížení krevního tlaku a bronchodilatorický. Dále jsou vhodné к potlačení agregace trombocytů. Nové deriváty prostacyklinu představují tedy cenné farmaceuticky účinné látky. Kromě toho vykazují při podobném spektru účinnosti ve srovnání s odpovídajícími prostaglandiny vyšší specifikčnost a především podstatně delší účinnost. Ve srovnání s PGI2 se vyznačují vyšší stálostí. Vysoká tkáňová specifičnost nových prostaglandinů se ukazuje při pokusech na orgánech hladkého svalstva, například na střevu morčete nebo na izolované průdušnici králíka, kde je patrná podstatně nižší stimulace ve srovnání s aplikací přírodních prostaglandinů typu E, A nebo F.
Nové analogy prostacyklinu vykazují vlastnosti typické pro prostacyklin, jako je snížení periferního tepenného a koronárního vaskulárního odporu, inhibice agregace trombocytů a uvolnění destičkových trombů, myokardiální cytoprotekce a tím snížení systemického krevního tlaku bez současného zmenšení tepového objemu a koronárního prokrvení; ošetření záchvatu mrtvice, profylaxe a terapie koronárních onemocnění srdce, koronární trombosy, srdečního infarktu, onemocnění periferních tepen, arteriosklerosy a trombosy, terapie šoku, inhibice bronchokonstikcí, inhibice sekrece žaludečních kyselin, buněčná ochrana sliznice žaludku a střeva; antialergické vlastnosti, snížení pulmonárního vaskulárního odporu a pulmonárního tlaku krve, stimulace prokrvení ledvin, použití místo heparinu nebo jako adjuvans při dialýze hemofiltrace, konzervaci konzerv krevní plasmy, zvláště konzerv s krevními destičkami, inhibice porodních bolestí, léčení těhotenské toxikozy, zvýšení cerebrálních průtoků krve, atd. Kromě toho vykazují nové analogy prostacyklinu antiproliferační vlastnosti a působí jako ochranná činidla buněk jater a pankreasu. Jsou rovněž vhodné к profylaxi a léčení ischemických napadení centrálního nervového systému.
Dávka sloučenin je 1 až 1 500 ;ug/kg/den, při podání člověku. Jednotková dávka pro farmaceuticky přípustné nosiče činí 0,01 až 100 mg.
Při orálním podání na bdících, hypertonických krysách v dávkách 100 až 500 /ug/kg tělesné hmotnosti, vykázaly sloučeniny podle vynálezu silný účinek na snížení krevního tlaku, který byl silnější a dlouhodobější než při použití PGE2 nebo srdečním arytmiím, jako v případě použití PGA2.
Při parentální aplikaci se použije sterilních, injekovatelných, vodných nebo olejových roztoků. Pro orální aplikaci jsou zvláště vhodné například tablety, dražé nebo kapsle.
Vynález se rovněž týká léčiva na bázi sloučenin obecného vzorce I a běžných pomocných a nosných látek.
Sloučeniny podle vynálezu mohou sloužit se známými galeniky a běžnými pomocnými látkami к výrobě léků ke snížení krevního tlaku.
Příklad 1 (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-triacetoxy-2-(2-oxazolin-2-yl)-l-nor-5,13-prostadien
207 mg (0,43 mmol) 9,11,15-triacetylprostaglandinu-F2se rozpustí ve 2 ml absolutního acetonitrilu а к tomuto roztoku se přidá 0,43 ml 1M roztoku ethanolaminu v acetonitrilu, 394 mg (1,5 mmol) trifenylfosfinu a 5,3 ml 1M roztoku triethylaminu v acetonitrilu. Slabě žlutě zbarvený čirý roztok se ochladí na vnitřní teplotu 2 °C. Potom se během 5 minut přikape 0,86 ml 1M roztoku tetrachlormethanu v acetonitrilu a směs se pak míchá 4 hodiny při teplotě 2 °C. Po 48 hodinách stání při teplotě místnosti se reakční směs bez zahřívání zahustí a 4 x se extrahuje vždy 15 ml destilovaného hexanu. Po zahuštění a krystalizaci trifenylfosfinoxidu z hexanu se získá 196 mg (90,2 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu.
iC-spektrum (film)í 1 370, 1 670, 1 740 cm”1
NMR spektrum (deuterochloroform): 2,0 (OCOCH^),
3,8 až 4,2 (m, CH2-CH2)
Příklad 2 (5Z, 13E) - (8R,9S, 11R, 12R, 15S) -2- (2-o.xazolin-2-yI) - l-nor-5,13-prostadien-9,11,15-triol
516 mg (1 mmol) sloučeniny vyrobené podle příkladu 1 se rozpustí v 15 ml methanolu, roztok se ochladí na 0 °C а к tomuto roztoku se přidá 15 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po 30 minutách míchání na ledové lázni se reakční směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po šetrném zahuštění reakčního roztoku na rotační odparce při teplotě 25 °C na asi 10 ml se zbytek zředí 10 ml vody a čtyřikrát se extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu. Po vysušení síranem sodným a po zahuštění se zbytek vyjme methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 9:1 jako rozpouštědlového systému. Eluce se provádí nejdříve ethanolem a potom třikrát malým množstvím tetrachlormethanu. Výtěžek 178 mg (46,9 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu.
iC-spektrum (film): 785, 970, 1 665 cm 1
NMR spektrum (deuterovaný dimethylsulfoxid - d^): 3,65 až 4,15 (m, CH2~CH2). *
Příklad 3 (5 Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-2-(2-oxazolin-2-yl)-l-nor-5,13-prostadien-9,11,15-triol
177 mg (0,5 mmol) prostaglandinu-F2(£ se suspenduje v 5 ml destilovaného hexamethyldisilazanu, přičemž se za vývinu NH^ a za zahřívání vytvoří po 30 minutách čirý bezbarvý roztok. Po 1,5 hodině zahřívání při teplotě lázně 140 °C se nadbytečný hexamethyldisilazan odpaří ve vakuu a zbytek se vysuší během 30 minut při teplotě lázně 40 °C a za vakua olejové vývěvy 20 Pa. ,
Zbytek se rozpustí v 5 ml absolutního acetonitrilu, к roztoku se přidá 786 mg (3 mmol) trifenylfosfinu a 1,05 ml (7,5 mmol) triethylaminu a za chlazení ledem se přikape 0,5 ml 1M roztoku ethanolaminu v acetonitrilu. Potom se přidá 1,5 ml 1M roztoku tetrachlormethanu v acetonitrilu a směs se ponechá v klidu přes noc při teplotě místnosti. Po zahuštění za sní13 ženého tlaku se zbytek pětkrát promyje vždy 75 ml hexanu. Vzniklé krystaly se oddělí od olejovitého zbytku a olejovitý zbytek se vyjme 15 ml methanolu. К tomuto roztoku se za chlazení přidá 5 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 30 minut při teplotě 20 °C. Po zahuštění za sníženého tlaku na objem asi 5 ml se přidá 10 ml vody a směs se 4krát extrahuje vždy 10 ml ethylacetátu. Po vysušení ethylacetátových fází síranem sodným a po zahuštění zbude 208 mg světle hnědého olejovitého zbytku. Po preparativní chromatografii na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 9:1 jako rozpoštědlového systému se provede eluce pomocí 300 ml ethanolu, získaný roztok se zahustí a vysuší se během 1 hodiny při teplotě 30 C za vakua olejové vývěvy 150 Pa.
Výtěžek: 103 mg (54,2 % teorie).
Příklad 4 (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-2-(2-oxazolin-2-yl)-l-nor-5,13-prostadien-9,11,15-triol
177 mg (0,5 mmol) prostaglandinu-F2^ se rozpustí v 15 ml absolutního acetonitrilu a к získanému roztoku se přidá pod atmosférou argonu 0,7 ml triethylaminu, 0,5 ml 1M roztoku ethanolaminu v acetonitrilu a 0,5 ml tetrachlormethanu. Během 8 hodin se při teplotě asi 20 °C za míchání přikape 655 mg (2,5 mmol) trifenylfosfinu v 15 ml absolutního acetonitrilu. Potom se reakční směs míchá ještě 20 hodin při teplotě 20 °C. Po zahuštění ve vakuu se zbytek vyjme 20 ml ethylacetátu a 15 ml vody a vodná fáze se potom ještě třikrát extrahuje vždy 10 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové fáze se vysuší síranem sodným a zahustí se. Po chromatografování ethylacetátového roztoku (10 ml) za použití ethylacetátu nasyceného vodou jako rozpouštědla na oxidu hlinitém (bázický, aktivity IV. stupně) se ve formě oleje získá 127 mg (66,9 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 5 (5 Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-l-nor-5,13-prostadien-9,11,15-triol
Analogickým postupem jako v příkladu 3 se nechá reagovat 177 mg (0,5 mmol) prostaglandinu_F2úC s 0/5 ιη1 roztoku 2-amino-2-methyl-l~propanolu v acetonitrilu. Výtěžek 98 mg (48,3 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu.
P ř í к 1 a d 6 (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-2-(2-thiazolin -2-yl)-l-nor-5,13-prostadien-9,11,15-triol
Analogickým postupem jako v příkladu 3 se nechá reagovat 177 mg (0,5 mmol) prostaglandinu-F2í^ a 57 mg (0,5 mmol) hydrochloridu 2-aminoethanthiolu pod atmosférou argonu. Výtěžek 113 mg (57 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu.
IČ-spektrum (film): 1 639 cm 1.
Příklad 7 l-dekarboxy-2-(oxazolin-2-yl)-(5R,6R)-5-bromprostaglandin-I
Sloučenina uvedená v názvu se žíská analogickým postupem jako je popsán v příkladu 4 Z 216 mg (0,5 mmol) (5R,6R)-5-bromprostaglandinu-Ij a ethanolaminu. Výtěžek: 125 mg (54,4 % teorie).
IČ-spektrum (film): 1 665 cm 1.
Příklad 8
1- dekarboxy-2-(oxazolin-2-yl)prostaglandin-I2 · -
Ke 125 mg (0,27 mmol) sloučeniny vyrobené podle příkladu 7 se přidá 5 ml absolutního toluenu a potom pod atmosférou argonu 0,25 ml 1,8-diazabicyklo [5,4, 0] undec-7-enu. Po 8 hodinách míchání při teplotě 60 až 65 °C, zahuštění, chromatografování na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 9:1 se získá 43 mg (42,3 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žlutého viskózního oleje.
iC-spektrum (film): Л 663 cm S
NMR spektrum (perdeuterovaný pyridin): 3,7 až 4,1 (m, CH2-CH2).
Příklad 9
2-[4-(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hyďroxy-4-methylokt-l-en-6-inylJ bicyklo[3,3,o]oktan-3-yliden)butyl]-2-oxazolin
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 4 se z 50 mg (0,14 mmol) 5-/(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-£(E)-(4RS)-3-alfa-hydroxy-4-methylokt-l-en-6-inyl] bicyklo [3,3,0] oktan-3-yliden/pentanové kyseliny a ethanolaminu pod atmosférou argonu získá 16 mg (29,6 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu.
iC-spektrum (film): 970, 1 665 cm b
NMR spektrum (deuterochloroform): 3,8 až 4,2 (m, СН2~СН2).
Příklad 10
2- /(E)-(1S,5R,6R)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methy1-1-oktenyl]-2-oxabicyklo [-3,3,0] oktan-3-yliden/-5-(2-oxazolin-2-yl)pentannitril
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 4 se z 78 mg (0,2 mmol) 5-kyan-5/(lS,5R,6R)-7-hydroxy-6-Q(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methy1-1-oktenyl]-2-oxabicyklo [3,3,0]oktan-3-yliden/pentanové kyseliny a ethnolaminu získá 60 mg (72 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu.
IČ-spektrum (film): 1 655, 2 200 cm
NMR spektrum (perdeuterovaný pyridin): 3,7 až 4,1 (m, CH2~CH2).
Příklad 11
2-aza-3-[l-thia-4-(2-oxazolin-2-yl)butyl]-6-(3-alfa-acetoxy-l-oktenyl)-7-alfa -acetoxybiciklojT3,3, Ó] okt-2-en .
195 mg (0,43 mmol) 2-aza-3-(l-thia-4-karboxybutyl)-6-/(3-alfa-acetoxy-l-oktenyl)-7-alfa-acetoxybicyklo [3,3,0j-okt-2-enu se rozpustí ve 2 ml absolutního acetonitrilu а к získanému roztoku se přidá 0,43 ml 1M roztoku ethanolaminu v acetonitrilu, 394 mg (1,5 mmol) trifenylfosfinu a 5,3 ml 1M roztoku triethylaminu v acetonitrilu. Slabě žlutě zbarvený čirý roztok se ochladí na vnitřní teplotu 2 °C. Během 5 minut se přikape 0,86 ml 1M roztoku tetrachlormethanu v acetonitrilu a potom se směs míchá 4 hodiny při teplotě 2 °C. Po 48 hodinách stání při teplotě místnosti se reakční směs bez zahřívání zahustí ца 4krát se extrahuje vždy 15 ml destilovaného hexanu. Po zahuštění a krystalizaci trifenylfosfinoxidu z hexanu se získá
172,8 mg (80,6 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 12
2-aza-3-[l-thia-4-(2-oxazolin-2-yl)butyl]-6-(3-alfa-hydroxy-l-oktenyl)-7-alfa-hydroxybicyklo [3,3, o] okt-2-en \
498.6 mg (1 mmol) sloučeniny vyrobené podle příkladu 1 se rozpustí v 15 ml methanolu, roztok se ochladí na 0 °C a přidá se к němu 15 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Po 30 minutách míchání na ledové lázni se reakční směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po šetrném zahuštění reakčního roztoku na rotační odparce při 25 °C na objem asi 10 ml se zbytek zředí ml vody a 4krát se extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu. Po vysušení síranem sodným a po zahuštění se zbytek vyjme methylenchloridem a methylenchloridový roztok se rozdělí preparativní chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 9:1 jako rozpouštědlového systému. Vymývání se provádí nejprve ethanolem a potom třikrát malým množstvím tetrachlormethanu. Získá se 213,5 mg (54,1 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu.
IČ-spektrum (film): 1 600, 1 660 cm *.
Příklad 13
2-aza-3-fl-thia-4-(2-oxazolin-2-yl)butyl]-6-(3-alfa-trimethylsilyloxy-l-oktenyl)-7-alfa-trimethylsilyloxybicyklo f3,3,0]okt-2-en
184.7 mg (0,5 mmol) 2-aza-3-(l-thia-4-karboxybutyl)-6-(3-alfa-hydroxy-l-oktenyl)-7-alfa-hydroxybicyklo[з,3,0]-okt-2-enu se suspenduje у 5 ml destilovaného hexamethyldisilazanu, přičemž se za vývinu NH^ a za zahřátí tvoří po 30 minutách čirý bezbarvý roztok. Po 1,5 hodině zahřívání na teplotu 140 °C (teplota lázně) se nadbytečný hexamethyldisilazan odpaří za sníženého tlaku, a zbytek se vysouší po dobu 30 minut při teplotě lázně 40 °C a za vakua olejové vývěvy 20 Pa.
Zbytek se rozpustí v 5 ml absolutního acetonitrilu, к roztoku se přidá 786 mg (3 mmol) trifenylfosfinu a 1,05 ml (7,5 mmol) triethylaminu a potom se za chlazení ledem přikape 0,5 ml 1M roztoku ethanolaminu v acetonitrilu. Potom se přidá 1,5 ml 1M roztoku tetrachlormethanu v acetonitrilu a směs se ponechá v klidu při teplotě místnosti přes noc. Po zahuštění ve vakuu se zbytek pětkrát promyje vždy 75 ml hexanu, vzniklé krystaly se oddělí a olejovitý zbytek se vysouší 1 hodinu při teplotě 20 °C a za vakua 150 Pa. Výtěžek 234,7 mg (87,1 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu. '
IČ-spektrum (film): 1 600, 1 660 cm .
Příklad 14
2-aza-3-fl-thia-4-(2-oxazolin-2-yl)butylj-6-(3-alfa-hydroxy-l-oktenyl)-7-alfa-hydroxybicyklo[3,3,(5] okt-2-ert
215,6 mg (0,4 mmol) sloučeniny vyrobené podle příkladu 3 se rozpustí v 15 ml methanolu a za chlazení se přidá 5 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a pak se směs míchá 30 minut při teplotě 20 °C. Po zahuštění ve vakuu na objem asi 5 ml se přidá 10 ml vody a provede se 4krát extrakce vždy 10 ml ethylacetátu. Po vysušení ethylacetátových fází síranem sodným a po zahuštění zbude 208 mg světle hnědého olejovitého zbytku. Po preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 9:1 jako rozpouštědlového systému se provádí vymývání 300 ml ehtanolu, získaný roztok se zahustí a vysuší sé během 1 hodiny za vakua olejové vývěvy při 150 Pa a při teplotě 20 °C. Výtěžek 90,3 mg (57,2 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu.
IČ-spektrum (film): 1 600, 1 660 cm’1. .
P.ř í к 1 a d 15
2-aza-3-[l-thia-4-(2-oxazolin-2-yl)butyl] -6-(3-alfa-hydroxy-4(R,S)-methyl-1-oktenyl)-7-alfa-hydroxybicyklo[3,3 , 0] okt-2-en
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se z 187 mg (0,4 mmol) 2-aza-3-(l-thia-4-karboxybutyl)-6-(3-alfa-acetoxy-4(R,S)-methy1-1-oktenyl)-7-alfa-acetoxybicyklo[з /3,0] okt-2-enu a následujícím zmýdelněním izolovaného 2-aza-3-[l-thia-4-(2-oxazolin-2-yl)butyl]-6-(3-alfa-acetoxy-4(R,S)methy1-1-oktenyl)-7-alfa-acetoxybicyklo [з ,3,0]okt-2-enu směsí hydroxidu sodného a methanolu analogicky jako v příkladu 2 získá 80,9 mg (49,5 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu.
iC-spektrum (film): 1 600, 1 660 cm-^.
Příklad 16
2-aza-3-[l-thia-4-(2-oxazolin-2-yl)butyl] - 6-(3-alfa-hydroxy-4,4-dimethyl-l-oktenyl)-7-alfa-hydroxybicyklo [3,3,0] okt-2-en
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se z 192,65 mg (0,4 mmol) 2-aza-3-(l-thia-4-karboxybutyl)-6-(3-alfa-acetoxy-4,4-dimethyl-l-oktenyl)-7-alfa-acetoxybicyklo [3,3,0] okt-2-enu a následujícím zvýdelněním bis-acetoxyderivátu analogicky jako v příkladu 2 získá 70,8 mg (41,9 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu.
iC-spektrum (film): 1 600, 1 660 cm\
Příklad 17
2-aza-3-[l-thia-4-(2-oxazolin-2-yl)butyl] -6-(3-alfa-hydroxy-4-methyl-6,7-tetradehydro-1-nonenyl)-7-alfa-hydroxybicyklo [3,3,O] okt-2-en
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se z 143,3 mg (0,3 mmol) 2-aza-3-(l-thia-4-karboxybutyl)-6-(3-alfa-acetoxy-4-methyl-6,7-tetradehydro-l-nonenyl)-7-alfa-acetoxybicyklo[3,3,0] okt-2-enu a následujícím zmýdelněním bis-acetocyderivátu analogicky jako v příkladu 2 získá 60 mg (47,8 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu.
IČ-spektrum (film): 1 600, 1 660 ст-!.
Příklad 182-aza-3-/l-thia-4-[2-(5,6-dihydro-4H-l,3-oxazin-2-yl)] butyl/-6-(3-alfa-hydroxy-4-fenoxy-1-butenyl) -7-alfa-hydroxybicyklo [3,3,0] okt-2-en
Analogickým postupem jako v příkadu 1 se z 244,8 mg (0,5 mmol) 2-aza-3-(l-thia-4-karboxybutyl)-6-(3-alfa-acetoxy-4-fenoxy-l-butenyl)-7-alfa-acetoxybicyklo[3,3,O]okt-2-enu a 3-aminopropanolu a následujícím zmýdelněním bis-acetoxyderivátu ananlogicky jako v příkladu 2 získá
120,7 mg (54,3 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu.
iC-spektrum (film): 1 630, 1 655 cm^.
NMR spektrum (deuterochloroform): 3,2 až 3,7 (m, -CH^-CH^-CH^).
Příklad 19
2-aza-3-[l-thia-3,3-difluor-4-(2-thiazolin-2-yl)butyl] -6-(3-alfa-hydroxy-5-feny1-1-pentenyl)-7-alfa-hydroxybicyklo [3,3, o] okt-2-en
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se z 261,8 mg (0,5 mmol) 2-aza-3-(l-thia-3,3-difluor-4-karboxybutyl)-6-(3-alfa-acetoxy-4-fenyl-l-pentenyl)-7-alfa-acetoxybicyklo[з,3, Č] okt-2-enu a cysteaminu a následujícím zmýdelněním bis-acetoxyderivátu analogicky jako v příkladu 2 získá 126,2 mg (51,9 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu.
IČ-spektrum (film): 1 600, 1 640 cm \
Příklad 20
2-aza-4-[l-thia-4-(2-imidazolin-2-yl)butyl]-6-Q3-alfa-hydroxy-4-(3-chlorfenoxy)-1-butinyl] -7-alfa-hydroxybicyklo [3,3,0] -okt-2-en
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se z 261 mg (0,5 mmol) 2-aza-3-(l-thia-4-karboxybutyl)-6-^3-alfa-acetoxy-4-(3-chlorfenoxy)-1-butinyl] -7-alfa-acetoxybicyklo [3,3, Ó] okt-2-enu a 1,2-diaminoethanu a následujícím zmýdelněním bis-acetoxyderivátu analogicky jako v příkladu 2 získá 112,7 mg (48,8 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu.
iC-spektrum (film): 1 600, 1 630 cm”1.
Claims (2)
1. Způsob výroby prostaglandinových derivátů, které obsahují v poloze 1 místo 1-karboxylové skupiny nenasycený dusíkatý heterocyklický zbytek s dalším atomem kyslíku, síry nebo dusíku, obecného vzorce I (I) ve kterém znamená zbytek prostaglandinu obecného vzorce znamená skupinu (CH2)n~, -CF2(CH2)m, přičemž n znamená číslo 1 až 3, m znamená číslo 1 až 2, nebo skupinu -CH=CH-CH2- či
-ch2-ch=ch-, β^-Χ^ znamená skupinu -(0^)3,
А^-В^-Х^ znamená skupinu
A-.-B. znamená skupinu -(CHO) -, -CFO-(CHO) nebo -CH=CH-(CH„) -, - (СНЭ) -CH=CH-,
11 c 2 o 2 2 n 2 m z m přičemž m znamená číslo 1 až 2 a n znamená číslo 1 až 3 a o znamená číslo 1 až 4, a znamená cis-alkenylovou skupinu obecného vzorce
- C = C Rg Rg kde Rg a Rg znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a
znamená skupinu _^СН2^п-' přičemž n znamená číslo 1 až 3, nebo skupinu obecného vzorce
R I
- c - kde R10 a R.^ znamená vodík, fluor, methylovou skupinu, methoxyskupinu, nebo R1Q a společně znamenají skupinu -CH2-CH2- nebo -CH2-CH2-CH2-,
X^ značí -CH2~, kyslík, síru nebo přímou vazbu, a
Χθ značí fenylovou skupinu, 3- nebo 4-chlorfenylovou nebo 3-trifluormethylfenylovou skupinu, nebo v případě, že X^ značí přímou vazbu, znamená zbytky obecných vzorců
-(CH2)
-(CH9) -C=C-CH2 m 3 nebo
-(СН0) -С=С-СНО-СН„,
2 m 23 s významen m = 1 až 2, -(CH2)д-ОСН3, prostacyklický zbytek obecného vzorce nebo -(CH2)3-CH=CH2, nebo značí kde
A3, E a X2 až Xg mají stejný význam jak výše udáno, a Z1 značí kyslík nebo =CH2, znamená-li současně Z2 vodík nebo kyanoskupinu, a Z^ značí dusík, má-li Z2 význam H2,· Z3 značí H2 nebo kyslík, nebo R1 znamená zbytek prostacyklinu obecného vzorce
S — CH2~- B2 — A2 — kde A2 znamená skupinu -CH2~, -CF2»,
-CHI
CH3 nebo, když
B2 znamená jednoduchou vazbu, znamená trans-alkylenovou skupinu obecného vzorce přičemž Rg a Rg znamenají vodík nebo fluor, B2 znamená skupinu -CH2- nebo jednoduchou vazbu, x2 znamená skupinu -CH2-CH2~, -C=C- nebo trans-alkenylovou skupinu obecného vzorce přičemž Rg a Rg znamenají vodík nebo fluor, a X3 až Χθ mají shora uvedený význam a znamená atom kyslíku, síry nebo iminoskupinu, kde p znamená číslo 0 nebo 1, znamená atom vodíku, popřípadě hydroxylovou skupinou nebo aminoskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových Částecl
R^, R^, R5, R6 a R? znamenají atomy vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, R3 a R4 znamenají společné také trimethylenovou skupinu, tetramethylenovou skupinu nebo 1, 3-butadienylenovou skupinu, jestliže R2 a Rg znamenají společně přímou vazbu, jakož i jejich jednotlivých isomerů, vyznačující se tím že se sloučeniny obecného vzorce II
Rx - COOR12 (II) , ve kterém má shora uveděný význam a znamená atom vodíku, trialkylsilylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech nebo alkylovou skupinu š 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě po ochraně přítomných volných hydroxylových skupin, uvádějí v reakci s aminem obecného vzorce III h-y-q-c-c-nh2 (III), ve kterém .
R2, Rg, Ид, R^, Q a Y mají shora uvedené významy, pomocí organických fosfinů nebo fosfoniových solí a perhalogenovaných uhlovodíků nebo ketonů v přítomnosti terciárních bází, načež se popřípadě získané sloučeniny dělí na jednotlivé isomery, nebo/a chráněné hydroxylové skupiny se uvolní, nebo/a volné hydroxylové skupiny se chrání esterifikací nebo etherifikací, nebo/a hydroxylové skupiny Se oxidují nebo/a oxoskupiny se redukují nebo/a dvojné vazby nebo trojné vazby se hydrogenují.
2. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučenin obecného vzorce I' ve kterém znamená zbytek prostaglandinu obecného vzorce kde znamená skupinu (CH2)n“, -CF2~(CH2)m, přičemž n=laž3am=laž2, dále skupinu -CH=CH-CH2- nebo -CH2~CH=CH- a
přičemž m = 1 až 2, n=laž3ao = laž4, a X1 znamená cis-alkenylovou skupinu obecného vzorce se symboly Rg a Rg jako atomem vodíku nebo
C^-Cg-allovou skupinu, jakož i značí -CH2-, značí atom kyslíku nebo -CH2-, značí kyslík, vodík a alfa- nebo beta-hydroxylovou skupinu, vodík a alfanebo beta-halogen nebo =CH2, značí kyslík, vodík, a alfa-hydroxylovou skupinu, vodík a alfa-CH3~skupinu nebo vodík a alfa-CH2OH, značí -CH2~CH2~, -C=C- nebo trans-alkenylenovou skupinu obecného vzorce c se symboly Rg a Rg ve výše uvedeném významu, značí
- CH ÓH nebo
CH_ i 3 - C - ,
ÓH značí “(CH2)n kde ’n = 1 až 3, nebo skupinu obecného vzorce
C - se symboly R^ a Rp ve významu vodíku, fluoru, methylové skupiny, methoxylové skupiny nebo se symboly R1Q a společně ve významu -СН2-СН2~ nebo -СН2-СН2~СН2-, X5 značí -CH2“, kyslík, síru nebo přímou vazbu, a X6 značí fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, obecných vzorců
3- nebo 4-chlorfenylovou nebo 3-trifluormethylnebo v případě, že Xj. značí přímou vazbu, znamená zbytky nebo kde
Ap E a Z3 přičemž R2 R3' R4' R3 a R4 jakož i ch3
-(CH2»m-CsC-CH3 nebo -(CH2)m-C=C-CH2-CH3, s.významem m = 1 nebo 2,
-(CH2)4-OCH3, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH3 nebo -(CH2)3-CH=CH2, značí prootacyklinový zbytek obecného vzorce
X2 až Xg mají význam stejný jak je udáno výše a značí kyslík nebo «CH2, znamená-li současně Z2 vodík nebo kyanoskupinu, a Z^ značí dusík, má-li Z^ význam H2, značí značí značí p může být číslo kyslík, síru nebo iminoskupinu, zbytek
0 nebo (CR6 R 7)p1, značí o 1 až 6 atomech uhlíku, C1-Сд-alkoxykarbonyl, kyanoskupinu nebo di-Ci-C^-alkylaminokarbonyl, vodík, případně hydroxylem nebo aminoskupinou substituovaný alkyl
R5, Rg a R7 znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, společně znamenají trimethylenovou, tetramethylenovou nebo 1,3-butadienylenovou skupinu, jestliže R2 a R5 znamenají společně přímou vazbu, jejich jednotlivých isomerů, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce II'
- COOR12 (II) , i
ve kterém má shora uvedený význam a znamená atom vodíku, trialkylsilylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě po ochraně přítomných volných hydroxylových skupin, uvádějí obecného vzorce III' D n v reakci s aminem ve kterém
R2, Rg, R^, Rg, Q a Y mají shora uvedené významy, pomocí organických fosfinů nebo fosfoniových solí a perhalogenovaných uhlovodíků nebfe ketonů za přítomnosti terciárních bází, načež se popřípadě získané sloučeniny dělí na jednotlivé isomery, nebo/a chráněné hydroxylové skupiny se uvolní, nebo/a volné hydroxylové skupiny chrání esterifikací nebo etherifikací, nebo/a hydroxylové skupiny se oxidují, nebo/a oxoskupiny se redukují, nebo/a dvojné nebo trojné vazby se hydrogenují.
ve kterém
Rg znamená zbytek prostacyklinu obecného vzorce
S-CH2—B2 — a2-
ÓH se symbolem A2 ve významu -CH^, -CF2~, -CH- nebo jestliže B2 značí jednoduchou Vazbu, ve významu transalkenylenové skupiny obecného vzorce se symboly Rg a Rg ve výše udaném významu, ve významu -CH2~ nebo jednoduché vazby ve významu -CH2-CH2-, -C=C- nebo transalkenylové skupiny obecného vzorce jako vodíkem nebo fluorem, ve významu
- CH OH nebo
CH,
-8ÓH
X4 ve významu “íCH2^n_r kde n = 1 až 3, nebo skupiny obecného vzorce
-ΟΙ kde R10 a R11 fluor, methyl, methoxylová skupina nebo kde R^q a R^ spolu tvoří
-CH2-CH2- nebo -CH2-CH2-CH2-, ve významu -CH2~, kyslíku, síry nebo přímé vazby, a
Xg ve významu fenylové, 3- nebo 4-chlorfenylové skupiny nebo 3-trifluormethylové skupiny, nebo v případě, že X<- značí přímou vazbu, ve významu zbytků obecných vzorců ^«3.
-(CH2)ra-CH=C, \ch3
-(CH.) -C=C-CH, nebo -(CH.) -C=C-CH.-CH,,
2 m 3 2 m 23 přičemž m znamená číslo 1 nebo 2, nebo skupinu -СЦ(CH^)-СН2~СН2-СН3,
Y znamená atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu, znamená skupinu (CR6 R 7)p, přičemž p znamená číslo 0 nebo 1, a Rg a R? mají shora uvedený význam, R3' R4'
R2 znamená atom vodíku, popřípadě hydroxylovou skupinou nebo aminoskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech,
Rj-, Rg a R^ znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, R3 a R4 znamenají společně trimethylenovou, tetramethylenovou nebo 1,3-butadienylenovou skupinu, když R2 a R5 znamenají společně přímou vazbu, jakož i jejich jednotlivých isomerů, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce II
Rx - COOR12 (II”) , ve kterém má shora uvedený význam a znamená vodík, trialkylsilylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě po ochraně přítomných volných hydroxylových skupin, uvádějí v reakci s aminem obecného vzorce ve kterém mají shora uvedené významy, pomocí organických «fosfinů nebo fosfoniových solí nebo perhalogenovaných uhlovodíků nebo ketonů v přítomnosti terciárních bází, načež se získané sloučeniny popřípadě dělí na jednotlivé isomery, nebo/a chráněné hydroxylové skupiny se uvolní, nebo/a volné hydroxylové skupiny se chrání esterifikaci nebo etherifikaci, nebo/a hydroxylové skupiny se oxidují, nebo/a oxoskupiny se redukují nebo/a dvojné nebo trojné vazby se hydrogenují.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813115997 DE3115997A1 (de) | 1981-04-13 | 1981-04-13 | "neue prostaglandine und prostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| DE19813145830 DE3145830A1 (de) | 1981-11-13 | 1981-11-13 | Neue prostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS256382A2 CS256382A2 (en) | 1987-08-13 |
| CS256374B2 true CS256374B2 (en) | 1988-04-15 |
Family
ID=25792821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS822563A CS256374B2 (en) | 1981-04-13 | 1982-04-09 | Method of prosthaglandine derivatives production |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4468395A (cs) |
| EP (1) | EP0063538B1 (cs) |
| AU (1) | AU560180B2 (cs) |
| CA (1) | CA1215974A (cs) |
| CS (1) | CS256374B2 (cs) |
| DD (1) | DD202429A5 (cs) |
| DE (1) | DE3272423D1 (cs) |
| DK (1) | DK151881C (cs) |
| ES (1) | ES511252A0 (cs) |
| FI (1) | FI821248L (cs) |
| GR (1) | GR75470B (cs) |
| HU (1) | HU191357B (cs) |
| IE (1) | IE53056B1 (cs) |
| IL (1) | IL65484A (cs) |
| MX (1) | MX157260A (cs) |
| NO (1) | NO821180L (cs) |
| NZ (1) | NZ200257A (cs) |
| PH (1) | PH21292A (cs) |
| YU (1) | YU80482A (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3272423D1 (en) * | 1981-04-13 | 1986-09-11 | Schering Ag | Prostaglandins and prostacyclins, their preparations and pharmaceutical applications |
| US5827868A (en) * | 1991-10-07 | 1998-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Prostaglandin analogs |
| US5399757A (en) * | 1993-07-20 | 1995-03-21 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Process for the preparation of N-(4-hydroxyphenyl)-retinamide |
| US7776896B2 (en) * | 2007-03-28 | 2010-08-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 5-cyano-prostacyclin derivatives as agents for the treatment of influenza a viral infection |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2038333B (en) * | 1978-01-26 | 1982-10-06 | Erba Farmitalia | 12 -formyl- (20 12)octanor-9-deoxy-9 -methylene pgi derivatives |
| DE2907118A1 (de) * | 1979-02-20 | 1980-09-04 | Schering Ag | Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4294759A (en) * | 1979-11-15 | 1981-10-13 | The Upjohn Company | Structural analogues of 5,6,-dihydro PG1 |
| DE3006865A1 (de) * | 1980-02-23 | 1981-09-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Hetero-imino-prostacycline |
| DE3047759A1 (de) * | 1980-12-15 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von (delta)(pfeil hoch)2(pfeil hoch)-n-heterocyclen |
| DE3272423D1 (en) * | 1981-04-13 | 1986-09-11 | Schering Ag | Prostaglandins and prostacyclins, their preparations and pharmaceutical applications |
-
1982
- 1982-04-06 DE DE8282730044T patent/DE3272423D1/de not_active Expired
- 1982-04-06 EP EP82730044A patent/EP0063538B1/de not_active Expired
- 1982-04-07 NZ NZ200257A patent/NZ200257A/en unknown
- 1982-04-07 NO NO821180A patent/NO821180L/no unknown
- 1982-04-07 ES ES511252A patent/ES511252A0/es active Granted
- 1982-04-07 FI FI821248A patent/FI821248L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-04-08 IE IE849/82A patent/IE53056B1/en unknown
- 1982-04-08 AU AU82504/82A patent/AU560180B2/en not_active Ceased
- 1982-04-08 DD DD82238869A patent/DD202429A5/de unknown
- 1982-04-09 CS CS822563A patent/CS256374B2/cs unknown
- 1982-04-09 HU HU821106A patent/HU191357B/hu unknown
- 1982-04-12 MX MX192226A patent/MX157260A/es unknown
- 1982-04-12 PH PH27118A patent/PH21292A/en unknown
- 1982-04-12 IL IL65484A patent/IL65484A/xx unknown
- 1982-04-13 CA CA000400891A patent/CA1215974A/en not_active Expired
- 1982-04-13 YU YU00804/82A patent/YU80482A/xx unknown
- 1982-04-13 GR GR67915A patent/GR75470B/el unknown
- 1982-04-13 DK DK164382A patent/DK151881C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-05-20 US US06/380,326 patent/US4468395A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-07-03 US US06/627,572 patent/US4631276A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0063538B1 (de) | 1986-08-06 |
| FI821248A0 (fi) | 1982-04-07 |
| PH21292A (en) | 1987-09-28 |
| IL65484A0 (en) | 1982-07-30 |
| DE3272423D1 (en) | 1986-09-11 |
| HU191357B (en) | 1987-02-27 |
| IE53056B1 (en) | 1988-05-25 |
| DK151881C (da) | 1988-07-04 |
| DK164382A (da) | 1982-10-14 |
| NZ200257A (en) | 1985-08-30 |
| CS256382A2 (en) | 1987-08-13 |
| YU80482A (en) | 1984-12-31 |
| IL65484A (en) | 1986-02-28 |
| EP0063538A2 (de) | 1982-10-27 |
| AU560180B2 (en) | 1987-04-02 |
| US4468395A (en) | 1984-08-28 |
| US4631276A (en) | 1986-12-23 |
| EP0063538A3 (en) | 1983-03-16 |
| CA1215974A (en) | 1986-12-30 |
| MX157260A (es) | 1988-11-09 |
| IE820849L (en) | 1982-10-13 |
| ES8303325A1 (es) | 1983-02-16 |
| NO821180L (no) | 1982-10-14 |
| FI821248L (fi) | 1982-10-14 |
| ES511252A0 (es) | 1983-02-16 |
| AU8250482A (en) | 1983-04-21 |
| GR75470B (cs) | 1984-07-23 |
| DD202429A5 (de) | 1983-09-14 |
| DK151881B (da) | 1988-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4692464A (en) | Novel prostacyclin derivatives and a process for the preparation thereof | |
| DK170889B1 (da) | 9-halogen-prostanderivater og lægemidler indeholdende dem | |
| US4446147A (en) | Azaprostacyclins, their preparation and pharmaceutical use | |
| US4708963A (en) | Novel carbacyclins, their preparation and use | |
| FI78065C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (5e)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a- karbaprostaglandin-i2-derivat. | |
| EP0054795A2 (en) | Novel halogenated prostacyclins, process for the production thereof, and pharmaceutical use thereof | |
| IE831630L (en) | Carbacyclin derivatives | |
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| FI82040B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara prostacyklinderivat. | |
| CS256374B2 (en) | Method of prosthaglandine derivatives production | |
| US4532236A (en) | Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods | |
| FI66367C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-oxoprostacyklinderivat | |
| US4359581A (en) | Process for the production of caracyclin intermediates | |
| IE73875B1 (en) | Cyclopentane ether derivatives process for their production and their pharmaceutical usage | |
| CS235307B2 (en) | Method of 6a-carbaprostaglandine -12 derivatives production | |
| DK160759B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater | |
| JPH036145B2 (cs) | ||
| CS250247B2 (en) | Method of 2,3,4-trinol-1,5-inter-m-phenylen-6a-carba-prostaglandin-i2 new derivatives' production | |
| JPH0623107B2 (ja) | プロスタサイクリン類を有効成分とする薬学的組成物 | |
| JPH0780866B2 (ja) | ７‐オキソプロスタサイクリン誘導体及びその製法 |