DK160759B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK160759B DK160759B DK303683A DK303683A DK160759B DK 160759 B DK160759 B DK 160759B DK 303683 A DK303683 A DK 303683A DK 303683 A DK303683 A DK 303683A DK 160759 B DK160759 B DK 160759B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- yloxy
- tetrahydropyran
- atoms
- title compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- -1 C1 -C2 -alkoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 97
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 80
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical class C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 abstract description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 abstract 1
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAWGYHQRRDKKPP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-2-phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)P(O)(O)=O OAWGYHQRRDKKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038460 Renal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N [C-][N+]#N Chemical compound [C-][N+]#N QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N acetyl isocyanate Chemical compound CC(=O)N=C=O OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQAYFGXOFCEZRW-UHFFFAOYSA-N oxane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCO1 MQAYFGXOFCEZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002633 shock therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
- Drawers Of Furniture (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
i
DK 160759 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogif remgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte carbacyklinderivater.
I de tyske offentliggørelsesskrifter DE-OS 2.845.770, 5 2.900.352, 2.902.442, 2.904.655, 2.909.088, 3.048.906 og 2.912.409 beskrives (5 E)- og (5Z)-6a-carbaprostaglandin-l2_ analoge. I DK ans. nr. 5641/81 beskrives 3-oxa-6a-carba-pros-taglandin-l2“derivater, og fra GB nr. 2.070.596 kendes 5-fluorcarbacyklinder i vater med en mættet alkylgruppe i 16-stil-10 ling. Sammenlignet med disse forbindelser har forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen en tydeligt længere varighed af blodtryksænkning.
Nomenklaturen for forbindelserne fremstillet ifølge opfindel-15 sen er baseret på et forslag af Morton og Brokow (J. Org.
Chem. 44, 2880 (1979)). Ved syntesen af disse forbindelser opstår altid to dobbeltb indingsi somere, som karakteriseres ved tilføjelsen (5E) eller (5Z). De to isomere af denne prototype anskueliggøres af følgende strukturformler: 20
CO.H
å J.
25 Cf o* Ϊ < -C *
HO OH H0 OH
(5E;-6a-carbaprostaglandin-I7 (5Z)-6a-carbaprostaglandin-l2 30
Fra den meget omfattende kendte teknik vedrørende prostacykli-ner og deres analoge ved man, at denne stofklasse på grund af sine biologiske og farmakologi ske egenskaber er egnet til be-35 handling af pattedyr, herunder mennesker. Deres anvendelse som lægemiddel støder dog ofte på vanskeligheder, da de har en for kort varighed af virkningen til terapeutiske formål. Alle 2
DK 160759 B
strukturforandringer har det mål at forøge varigheden af virkningen og selektiviteten af virkningen.
Det har nu vist sig at ved substitution af methylengruppen i 5 3-stillingen med oxygen og hydrogenatomet i 5-stillingen med
et fluoratom, kan der opnås en længere varighed af virkningen. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen virker blodtryksænkende og bronchodi 1 ator i sk. De er desuden egnede til I
vasodilation, hæmning af thrombocytaggregation og mavesyre- j 10 sekretion.
Carbacykli nderivaterne har den almene formel ; i 15 0-CH-C^
Jh2 - Xri CF (I)
Hf
Ya-w-d-c=c-r4
OH
25 hvor Ri er gruppen OR2» hvor R2 er hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer eller cykloalkyl med 5-6 C-atomer.
30 A er en trans-CH=CH- eller -CsC-gruppe, W er en hydroxymethylengruppe, hvor OH-gruppen er a- eller β-stillet, D er en ligekædet, mættet alkylengruppe med 1-5 C-atomer eller en forgrenet, mættet alkylengruppe med 2-5 C-atomer, 35 3 DK 1607598 R4 er en alkylgruppe med 1-10 C-atomer, og hvis R2 betyder et hydrogenatom, deres salte med fysiologisk anvendelige baser.
5
Forbindelserne af formlen I er både (5E)— og (5Z)-isomere.
Som alkylgrupper R2 kan nævnes f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl og tert.-butyl.
10
Cykloalkylgruppen R2 kan i ringen indeholde 5 og 6 carbonato-mer og være f.eks. cyklopentyl og cyklohexyl.
Som alkylgrupper R4 kan der være tale om ligekædede og forgre-15 nede alkylrester, med 1-10, især 1-7 Catomer. Som eksempel skal nævnes methyl-, ethyl-, propyl-, butyl-, isobutyl-, tert.-butyl -, pentyl-, hexyl-, heptyl- og octylresten.
Som alkylengrupper D kan der være tale om f.eks. methylen, 20 ethylen, 1,2-propylen, ethylethylen, trimethylen, tetramethy- len, pentamethylen, 1-methyltetramethylen, 1-methyltrimethy-1 en .
Til saltdannelse med de frie syrer (R2=H) egner sig uorganiske 25 og organiske baser, som er velkendt for fagmanden til dannelse af fysiologisk anvendelige salte. Som eksempler skal nævnes: alkalihydroxider, såsom natrium- og kaliumhydroxid, jordalkali hydroxider , såsom calciumhydroxid, ammoniak, aminer, såsom ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglucamin, 30 morfolin, tris-(hydroxymethyl)-methylamin, osv.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man i nærværelse af en base forethrer en forbindelse med den almene formel II: 35 4
DK 160759 B
CF-CH.OH
fS
» —Γ 5 k^/S^A-W-O-CsC-^
OH
hvor R4, A, U og D har de ovennævnte betydninger, eventuelt 10 under beskyttelse af tilstedeværende frie hydroxygrupper, med et halogeneddikesyrederivat af den almene formel III: 0 //
Hal-CH2~C III
15 \ or8 hvor Hal er et chlor-, brom- eller jodatom, og Rg er C^-C^al-kyl eller Cj-Cj-trialkylsi1y1 eller et alkalimetal (Na, Li, K), og derpå i vilkårlig rækkefølge om ønsket adskiller iso- 20 mere og/eller om nødvendigt frigør beskyttede hydroxygrupper, og/eller, hvis Rg er Cj-C^-trialkylsilyl, fraspalter denne, idet fraspaltningen udføres i et opløsningsmiddel, og/eller om ønsket forestrer en fri carboxylgruppe og/eller om ønsket forsæber en forestret carboxylgruppe eller om ønsket omdanner en 25 carboxylgruppe til et salt med en fysiologisk anvendelig base.
Omsætningen af forbindelsen med den almene formel II med et halogeneddikesyrederivat af den almene formel III udføres fortrinsvis ved temperaturer fra 0°C til 100°C, især 10eC til 30 80eC i et aprotisk opløsningsmiddel eller opløsningsmiddel -blanding, f.eks. dimethylsulfoxid, dimethylformamid, tetra-hydrofuran osv. Som baser kan der være tale om de for fagmanden til foretheringer velkendte baser, f.eks. natriumhydrid, kaliumtert.-butylat, butyllithium osv.
35 5
DK 160759 B
Forsæbningen af carbacyklinestrene udføres på måder velkendt for fagmanden, f.eks. med basiske katalysatorer.
Indføringen af estergruppen -OR2 for Rj, hvor R2 er en alkyl-5 gruppe med 1-4 carbonatomer, sker på måder velkendt for fagmanden. Carboxyforbindelserne omsættes f.eks. med diazokul-brinter på i og for sig kendt måde. Forestringen med diazokul brinter sker f.eks. ved, at man blander en opløsning af diazo-kulbrinten i et indifferent opløsningsmiddel, fortrinsvis i 10 diethylether med carboxyforbindel sen i samme eller i et andet indifferent opløsningsmiddel som f.eks. methylenchlorid. Efter endt omsætning på 1 til 30 minutter fjernes opløsningsmidlet, og esteren renses på sædvanlig måde. Diazoalkaner er enten kendt eller kan fremstilles på kendte måder (Org. Reactions 15 bind 8, side 389-394 (1954)).
Carbacykli nderivaterne af den almene formel I, hvor -Rj betyder en hydroxygruppe (R2 = H) kan omdannes til salte med egnede mængder af den ønskede uorganiske base under neutralisering.
20 F.eks. opnår man ved opløsning af syrerne i vand, der indehol-der den støkiometriske mængde base, efter afdampning af vandet eller efter tilsætning af et med vand blandbart opløsningsmiddel, f.eks. alkohol eller acetone, det faste uorganiske salt.
25 Fremstillingen af aminsaltene sker på sædvanlig måde. Til dette formål opløses carbacykli nsyren f.eks. i et egnet opløsningsmiddel, såsom ethanol, acetone, diethylether eller benzen, og der tilsættes mindst den støkiometriske mængde af aminen til denne opløsning. Derved fremkommer saltet sædvanligvis 30 i fast form eller isoleres på sædvanlig måde efter fordampning af opløsningsmidlet.
Fraspaltningen af si 1 yletherbeskyttelsesgrupperne sker f.eks. med tetrabuty1 ammon i umf1uorid . Som opløsningsmiddel egner sig 35 f.eks. tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, methylenchlorid
DK 160759B
6 osv. Fraspaltningen udføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 0 og 80°C.
Forsæbningen af acylgrupper sker f.eks. med alkali- eller 5 jordalkalicarbonater eller -hydroxider i en alkohol eller en vandig opløsning af en alkohol. Som alkoholer kan der være tale om alifatiske alkoholer, som f.eks. methanol, ethanol, butanol osv., fortrinsvis methanol. Som alkalicarbo-nater og -hydroxider skal nævnes kalium- og natriumsalte, 10 men fortrinsvis kaliumsaltene. Som jordalkalicarbonater og -hydroxider egner sig f.eks. calciumcarbonat, calciumhydroxid og bariumcarbonat. Omsætningen sker ved -10 til 70°C, fortrinsvis ved 25°C.
15 Forbindelserne med den almene formel II, der tjener som ud gangsmateriale, kan f.eks. fremstilles ved, at man på i og for sig kendt måde omsætter et aldehyd med formlen V (DE-OS 2.845.770) I 1 20 rN v
“ 'SS
C^Lcho 25
med et phosphonat med den almene formel VI
30 CH,0 0 0
3 \ll II
^P - CH2 - C - D - C = C - R4 VI 0Η30Χ hvor D og har den ovennævnte betydning^i nærværelse 35 af et deprotoneringsmiddel, som f.eks. natriumhydrid eller kalium-tert.-butylat, til en keton med den almene formel VII (X = H) eller yderligere i nærværelse af et bromer’ingsmiddel, som f.eks. N-bromravsyreimid, til en keton med den almene formel VII (X=Br).
7
DK 160759 B
ΓΊ
VII
L J— CH=CX-C-D-C=C-R.
,__ ii 4 “•O 1
Efter reduktion af ketogruppen med zinkborhydrid eller na-triumborhydrid eller omsætning med alkylmagniumbromid eller alkyllithium og påfølgende epimeradskillelse får man forbind-5 eiserne med den almene formel VIII
I I
VIII
5· ~ [~J— CH = CX-W-D-ChC-R4 lc°-0
Forsæbning af estergrupperne, f.eks. med kaliumcarbonat i methanol samt eventuelt hydrering af dobbeltbindingen eller eventuelt forethring med dihydropyran og påfølgende fraspalt-10 ning af brombrinte med f.eks. kalium-tert.-butylat i dimethyl-sulfoxid, ketalspaltning med vandig eddikesyre samt eventuelt funktionel omdannelse af de frie hydroxygrupper, f.eks. ved forethring med dihydropyran, giver ketonen med den almene formel IX: 0
Cl
Y A-W-D-C=C-R4 OH
DK 160759 B
s
Efter olefineringsreaktion med phosphonofluoreddikesyretri-ethylester eller phosphonofluoreddikesyretrimethylester og påfølgende reduktion med lithiumaluminiumhydrid, får man de i dobbeltbindingen isomere forbindelser af den almene formel 5 II, som eventuelt kan adskilles.
Fremstillingen af phosphonaterne med den almene formel VI sker på i og for sig kendt måde ved omsætning af anionen af methylphosphonsyredimethylester med en ester af den almene formel X
\ 10 - D - c S C - R4 x r9o' hvor D og har den ovennævnte betydning, og er en al- kylgruppe med 1-5 C-atomer, som man eventuelt kan få af den tilsvarende malonsyreester ved alkylering med halogenidet
Hal - C = C - R4 XI
15 af den almene formel XI (hvor Hal betyder chlor eller brom)
og påfølgende decarbalkoxylering. Esteren med den almene formel X kan eventuelt også fås af carbonsyren med den almene formel XII
0
II
HO - C - D XII
20 hvor D har den ovennævnte betydning ved alkylering med halogenidet af den almene formel XI og påfølgende forestring.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen virker blodtrykssænkende og bronchodilatorisk. De er endvidere egnede til hæmning af thrombocytaggregation. Følgelig er de hidtil’ ukendte carb-25 acyklinderivater af formlen I værdifulde farmaceutiske virk- 9
DK 160759 B
somme stoffer. Derudover udviser de med lignende virknings-spektrum, sammenlignet med tilsvarende prostaglandiner, en højere spcifitet og især en væsentlig længere virkning. Sammenlignet med PGI2 udmærker de sig ved større stabilitet.
5 Den høje vævsspecifitet af de hidtil ukendte prostaglandiner viser sig ved undersøgelse af glatmuskulære organer, såsom marsvineileum eller isoleret kanintrachea, hvor der iagttages en væsentlig ringere stimulation end ved applikation af naturlige prostaglandiner af typerne E, A eller F.
10
De hidtil ukendte carbacyklinanaloge har de for prostacyk-liner typiske egenskaber, f.eks. sænkning af den perifere arterielle og koronare vaskulære modstand, hæmning af throm-bocytaggregation og opløsning af blodpladethromber, myocardial 15 cytoprotektion og dermed sænkning af det systemiske blodtryk, uden samtidig at sænke slagvolumen og koronar gennemblødning, behandling af slagtilfælde, profylakse og terapi af koronare hjertesygdomme, koronar thrombose, hjerteinfarkt, perifere arteriesygdomme, arteriosclerose og thrombose, profylakse 20 og terapi af ischaemiske angreb på centralnervesystemet, te rapi af chok, hæmning af bronchokonstriktion, hæmning af ma-vesyresekretion, cytoprotektion af mave- og tarmslimhinde, cytoprotektion i leveren og i pankreas, antiallergiske egenskaber, sænkning af den pulmonære vaskulære modstand og det 25 pulmonære blodtryk, fremme af nyregennemblødning, behandling af svangerskabstoxikose, forhøjelse af den cerebrale gennemblødning osv. Endvidere har de hidtil ukendte carbocyklinderi-vater antiproliferative og antidiarrhoegene egenskaber. Car-bacyklinerne fremstillet ifølge opfindelsen kan også anvendes 30 i kombination, f.eks. med blokkere eller diuret ika.
Dosen af forbindelserne er 1-1500 yg/kg/dag, når de indgives til mennesker. Enhedsdosen til den farmaceutisk acceptable 35 10
DK 160759 B
bærer er 0,01-100 mg.
Ved intravenøs injektion til vågne, hypertone rotter i doser på 5, 20 og 100 yg/kg legemsvægt udviser forbindelserne ifølge opfindelsen en stærkere blodtrykssænkende og længere varig 5 virkning end PGE’^ og PGA2, uden som PGE2 at udløse diarreer eller PGA2 kardiale arrhythmier.
Ved intravenøs injektion til narkotiseret kanin udviser forbindelserne ifølge opfindelsen, sammenlignet med PGE2 og PGA2, en stærkere og betydeligt længere varende blodtrykssænkning, 10 uden at andre glatmuskulære organer eller organfunktioner påvirkes.
Til parenteral indgift benyttes sterile, injicerbare, vandige eller olieagtige opløsninger. Til oral applikation egner sig f.eks. tabletter, drageer eller kapsler.
15
De virksomme stoffer ifølge opfindelsen skal i forbindelse med de i galenikken kendte og sædvanlige hjælpestoffer tjene 20 f.eks. til fremstilling af blodtrykssænkende midler.
Eksempel 1.
(5 Z) — (16R5)-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-lp·
Til en opløsning af 310 mg 2- (Z)-(1S,5S,6R,7R)-7-(tetrahydro-25 pyran-2-yloxy)-6-^E)-(35,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyr7-bicykloZ3,3,Q7octan-3-yliden -2-fluor-ethan-l-ol i 10 ml tetrahydrofuran sætter man '60,7 mg 53¾ natriumhydridsuspension i mineralolie og omrører en time under
DK 160759B
11 argon. Efter afkøling til 0°C tildrypper man i løbet af 1 time en opløsning af 96,6 mg bromeddikesyre i 3 ml tetrahy-drofuran og omrører derpå i 26 timer ved 20°C, fortynder med 130 ml ether og ryster fire gange med hver 50 ml 4% natron-5 lud. Denne ekstrakt bliver med 10% svovlsyre indstillet til pH 3 ved 0°C og ekstraheres fire gange med hver 50 ml dichlor-methan. Den organiske ekstrakt rystes med 20 ml soler, tørres over magniumsulfat og inddampes i vakuum. Man får 305 mg (5Z)-(16RS)-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-10 carbaprostaglandin-^-ll , 15-bis (tetrahydropyranylether), som man med henblik på fraspaltning af beskyttelsesgrupper om-rører i 18 timer med 20 ml eddikesyre/vand/tetrahydrofuran (65/35/10). Man inddamper under tilsætning af toluen og kro-matograferer remanensen på kiselgel med eddikeester/0,1-1¾ 15 eddikesyre og får 102 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3400 (bred), 2955, 2920, 1731, 1601, 1108, 970/cm.
Udgangsmaterialet til ovennævnte titelforbindelse fremstilles som følger.
20 1 a) 2-{(Z)-(lS,55,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-ZlE)- (35,4R5)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)oct-l-en- 6-inyl7-bicykloZ3,3,0j7octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol.
Man suspenderer 128,4 mg natriumhydrid (55¾ mineraloliesuspension) i 4 ml dimethoxyethan, tildrypper ved 0°C under ar-25 gon en opløsning af 791,5 mg phosphonofluoreddikesyretriethyl-ester i 2 ml dimethoxyethan og omrører i 1,5 time ved 20°C, tildrypper så en opløsning af 775 mg (lR,5S,6R,7R)-7-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-6-/jE)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyJ^bicyklo/3,3,0/octan-3-on i 30 2 ml dimethoxyethan og omrører i 22 timer. Derefter tilsættes 8 ml vand, og der udrystes tre gange med hver 50 ml ether, ekstrakten tørres over magniumsulfat og inddampes i vakuum.
12
DK 160759 B
Man får 1,30 g olieagtigt produkt, som med henblik på rensning, kromatograferes på kiselgel med hexan/ether (1+1). Derved får man 500 mg olieagtig ester, som man med henblik på reduktion opløser i 20 ml ether, og ved 0°C omrører i 1 time 5 med 180 mg lithiumaluminiumhydrid. Man tilsætter så 0,75 ml vand, omrører i '2 timer ved 20°C, filtrerer og inddamper i vakuum. Remanensen renser man ved kromatografi på kiselgel med hexan/10-90% ether. Først eluerer man som upolær komponent 195 mg 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-10 6-£(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl7-bicyklo/3,3,Q7octan-3-yliden}-2-fluorethan-l-ol og som polær komponent 198 mg af titelforbindelsen, begge som olier.
IR: 3600, 3425, 2940, 1161, 970/cm.
15 Eksempel 2.
(5E)-(16R5)-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a- carba-prostaglandin-^.
I analogi med eksempel 1 får man af 180 mg 2-{(E)-(15,5S,6R,7R)- 7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-£(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(te-20 trahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl7-bicykloZ3,3,07octan- 3-yliden}-2-fluorethan-l-ol 45 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3400 (bred), 2958, 2922, 1732, 1600, 1110, 974/cm. Eksempel 3.
25 (5Z)-(16R5)-16,20-dimethyl-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetra- dehydro-åa-carba-prostaglandin-I^ I analogi med eksempel 1 får man af 400 mg 2-{(Z)-(1S,5S,6R,7R)- 13
DK 160759 B
7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/^E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(te-trahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-iny\7-bicyklo£3,3,O/octan- 3-yliden}-2-fluorethan-l-ol 125 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
5 IR: 3600, 3405 (bred), 2954, 2920, 1730, 1601, 1115, 970/cm.
Udgangsmaterialet for ovennævnte titelforbindelse fremstilles som følger: 3 a) 2-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-Z(E)-(35,4R5)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-inyl·/-10 bicykloZ3,3,0_7octan-3-yliden}-2-fluorethan-l-ol.
I analogi med eksempel la får man af 1 g (IR ,5S,6R,7R)-7-(tetΓahydΓopyΓan-2-yloxy)-6-£'(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetΓa-hydrapyran-2-yloxy)-non-l-en-6-inyf7-bicyklo/3,3,07octan-3-on efter kromatografisk isomeradskillelse som upolær forbind-15 else 235 mg 2-{(E)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy- 6- /lE)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-inyl7-bicyklo/[3,3, CL/octan-3-yliden}- 2-fluorethan-l-ol og 245 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3422, 2945, 1165, 972/cm.
20 Eksempel 4.
(5Z)-5-fluor-20-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16- trimethylen-åa-carba-prostaglandin-^· I analogi med eksempel 1 får man af 200 mg 2-{(Z)-(IS,5S,6R,7R)- 7- (tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/.(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-25 yloxy)-4,4-tΓimethylen-non-l-en-6-inyl·7-bicyklo/3,3,07octan- 3-yliden}-2-fluorethan-l-ol 58 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
14
DK 160759 B
IR: 3600, 3405 (bred), 2952, 2915, 1734, 1601, 1110, 970/cm.
Udgangsmaterialet til ovennævnte titelforbindelse fremstilles som følger: 4 a) 2-{(Z)-(lS,55,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-5 ZXE)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-non- l-en-6-inyl7-bicykloZ3,3,0J7octan-3-yliden}-2-fluorethan-l-ol.
I analogi med eksempel la får man af 2 g (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-Z(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-non-l-en-6-inyi7“bicykloZ.3,3,0/octan-10 3-on efter kromatografisk isomeradskillelse som upolær forbindelse 220 mg 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/'(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethy-len-non-l-en-6-inyl7-bicyklo/3,3,0/octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol og 240 mg af titelforbindelsen som farveløs olie.
15 IR: 3600, 3410, 2945, 1160, 972/cm.
Eksempel 5.
(5Z)-16,16-dimethyl-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro- 6a-carba-prostaglandin-^· I analogi med eksempel 1 får man af 420 mg 2-{ (Z) -(1S,5S,6R,7R)-20 7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/"(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-(te-trahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl7-bicyklo/3,3, Q/octan- 3-yliden}-2-fluorethan-l-ol 140 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3400 (bred), 2958, 2921, 1732, 1601, 1110, 976/cm.
25 Udgangsmaterialet til ovennævnte titelforbindelse fremstilles som følger:
DK 160759B
15 5 a) 2-{(Z)-(lS,5S,6R.7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl7-bicykloZ3,3,d7octan-3-yliden}-2-fluorethan-l-ol.
I analogi med eksempel la får man af 800 mg (IR ,5S,6R,7R)-5 7-(tetrahydropyran-yloxy)-6-/~(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyi/-bicyklo/!5,3,07octan-3-on efter kromatografisk isomeradskillelse som upolær forbindelse 178 mg 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6~/(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-10 en-6-inyl7-bicyklo/.3,3,07octan-3-yliden}- 2-fluorethan-l-ol og 188 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3405, 2950, 1162, 976/cm.
Eksempel 6_.
(5Z)-5-fluor-3-oxa-16,16,20-trimethyl-18,18,19,19-tetrade-15 hydro-6a-carba-prostaglandin-l2· I analogi med eksempel 1 får man af 400 mg 2-{(Z)-(1S,5S,6R,7R)- 7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-(te-trahydropyran-2-yloxy) - non-l-en-6-inyl_/-bicykloZ3» 3 > O/octan- 3-yliden}-2-fluorethan-l-ol 128 mg af titelforbindelsen som 20 on farveløs olie.
IR: 3600, 3405 (bred), 2960, 2922, 1735, 1601, 1116, 976/cm.
Udgangsmaterialet til ovennævnte titel forbindelse fremstilles som følger: 6 a) 2-{(Z)-(15,55,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-Z(E)-25 (3R)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-inyL/-bicyklo/3,3,0/octan-3-yliden}-2-fluorethan-l-ol.
I analogi med eksempel la får man af 2 g (IR ,5S,6R , 7R)-7- 16
DK 160759 B
(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-é-inyl7-bicyklo/3,3,07-octan-3-on efter kromatografisk isomeradskillelse som upolær forbindelse 420 mg 2-{(E)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydro-pyran-2-yloxy) -6-Z~( E)-(3R)-4,4-dimethy1-3-(tetrahydropyran-5 2-yloxy)-non-l-en-6-inylJ7-bicyklo/3,3,0/octan-3-yliden}-2- fluorethan-l-ol og 450 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3410, 2952, 1160, 974/cm.
Eksempel 7.
10 (5Z)-(16R5)-16,19-dimethyl-5-fluor-18,19-didehydro-3-oxa- 6a-carba-prostaglandin-l2· I analogi med eksempel 1 får man af 150 mg 2-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)- 7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/lE)-(3S,4RS)-4,7-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-dienyl7-bicyklo/3,3,Q7-15 octan-3-yliden}-2-fluorethan-l-ol 48 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3410 (bred), 2958, 2930, 1730, 1601, 1110, 976/cm.
Udgangsmaterialet til ovennævnte titelforbindelse fremstilles som følger: 20 7 a) 2-{(Z)-(lS,55,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- Z(E)-(3R,4RS)-4,7-dimethy1-3-( tetrahydropyran-2-yloxy)-octalt 6-dienyl/-bicykloZ3,3,07oct an-3-yliden}-2-fluorethan-l-ol.
I analogi med eksempel la får man af 1 g (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-£tE)-(3R,4RS)-4,7-dimethyl-3-25 (tetrahydropyran-2-yloxy)-oeta-l,6-dienyl/-bicyklo^3,3,q7octan_ 3-on efter kromatografisk adskillelse som upolær forbindelse 240 mg 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 6-/lE)-(3S,4RS)-4,7-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 17
DK 160759 B
octa-1,6-dienyl7-bicyklo/5,3,O/octan-3-yliden}-2-fluorethan-l-ol og 230 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3408, 2948, 1161, 970/cm.
Eksempel 8.
5 (3Z)-(16R5)-13,14-didehydro-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19- tetradehydro^a-carba-prostaglandin-^.
Til en opløsning af 300 mg 2-{ (Z)-(IS ,5S,6R,7R)-7-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-6-/(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-octa-l,6-diinyl7-bicyklo/3,3,07octan-3-yliden}-2-fluor-10 ethan-l-ol i 10 ml tetrahydropyran sætter man 58,5 mg natri-umhydrid (55% suspension i mineralolie), omrører 1 time og tildrypper ved 0°C i løbet af 1 time en opløsning af 94 mg bromeddikesyre i 3 ml tetrahydrofuran og omrører derpå i 24 timer ved 20°C, fortynder med 150 ml ether og udryster fire 15 gange med hver 50 ml 4¾ natronlud. Denne ekstrakt bliver med 10?0 svovlsyre ved 0°C indstillet til pH 3 og ekstraheret fire gange med hver 50 ml dichlormethan. De forenede dichlormethan-ekstrakter rystes med 20 ml soler, tørres over magniumsulfat og inddampes i vakuum. Råproduktet omrøres i 18 timer med 20 20 ml eddikesyre/vand/tetrahydrofuran (65/35/10), inddampes under tilsætning af toluen og kromatograferes på kiselgel.
Med eddikeester/0,3% eddikesyre eluerer man 110 mg af titel-forbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3420 (bred), 2942, 2918, 1730, 1115/cm.
25 Udgangsmaterialet til ovennævnte titelforbindelse fremstilles som følger: 8 a) (IR,55,65,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-Z(4RS)-2-brom-4-methyl-3-oxo-oct-l-en-6-inyl/-bicyklo/3,3,07octan.
18
DK 160759 B
Til en suspension af 1,81 g natriumhyydrid i 180 ml dimeth-oxyethan drypper man ved 0°C en opløsning af 10,5 g 3-methyl-2-oxo-hept-5-in-phosphonsyredimethylester i 70 ml dimethoxy-athan, omrører 1 time ved 0°C og tilsætter så 7,4 g fint pul-5 veriseret N-bromravsyreimid. Man omrører i 30 minutter ved 0°C, tilsætter en opløsning af 11,4 g (IR ,5S,6R,7R)-3,3-ethy-lendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyklo/3,3,0/octan i 90 ml dimethoxyethan og omrører i 2 timer ved 0°C. Reaktionsblandingen hælder man på mættet ammoniumchloridopløsning og eks-10 traherer med ether. Man vasker den organiske ekstrakt neutral med vand, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Efter kromatografi af remanensen på kiselgel får man med hexan/ether (3 + 2) 8,2 g af den umættede keton som en farveløs olie.
15 IR: 2930, 2880, 1712, 1688, 1602, 1595, 1450, 1275, 945/cm.
8 b) (lR,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-Z~(3S, 4R5)-2-brom-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl7-bicyklo/3,3,ll7octan.
Til en opløsning af 5,9 g af den ifølge eksempel 8a fremstil-20 lede keton i 140 ml methanol sætter man ved -40°C portionsvis 2,5 g natriumborhydrid og omrører i 30 minutter ved -40°C. Derefter fortynder man med ether, vasker neutral med vand, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Råproduktet (15-epimerblanding) opløser man i 200 ml methanol, tilføjer 25 2,5 g kaliumcarbonat og omrører i 17 timer ved 23°C under argon. Derefter inddamper man i vakuum, fortynder med ether og vasker neutral med soler. Man tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Ved søjlekromatografi på kiselgel med ether/methylenchlorid får man først 1,6 g af den 158-konfi-30 gurerede alkohol, og som polær komponent 2,1 g af titelforbindelsen (pG-nomenklatur 15a-hydroxy) som farveløse olier.
En opløsning af 1,6 g af a-alkoholen, 16 mg p-toluensulfonsyre og 1,5/iihydropyran i 50 ml methylenchlorid omrører man 19
DK 160759 B
ved 0°C. Derefter fortynder man med ether, ryster med fortyndet natriumcarbonatopløsning, vasker neutralt med vand, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Efter kromatografi af remanensen på kiselgel får man med hexan/ether 5 (7+3) 2,17 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 2940, 2870, 1450, 1120, 1018, 965, 948/cm.
8 c) (lR,55,65,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/(3S,4RS)- 4-ΐί)6ϋΊν1-3-(ί6ίΓ3ΐΊνθΓορνΓ3η-2-γ1οχγ)-οο1β-1,6^ϋηγΐ7^ΐον^ lo/3,3,Q7octan-3-on.
10 Til en opløsning af 2,30 g af den ifølge eksempel 8 b fremstillede forbindelse i 23 ml dimethylsulfoxid og 10 ml te-trahydrofuran sætter man 667 mg kalium-tert.-butylat og om-rører i 2 timer ved 20°C. Man fortynder med 100 ml vand og ekstraherer tre gange med hver 100 ml ether/hexan (8+2), vas-15 ker ekstrakten med 30 ml vand og soler, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Man omrører remanensen i 22 timer med 75 ml eddikesyre/vand/tetrahydrofuran (65/35/10), inddamper i vakuum og renser remanensen ved kromatografi på kiselgel. Med ether eluerer man 1,05 g olieagtigt stof, som 20 man i 40 ml dichlormethan omsætter med 0,91 g dihydropyran og 10 mg p-toluensulfonsyre ved 0°C. Efter 30 minutter fortynder man med ether, ryster med natriumbicarbonatopløsning og soler, tørrer over magniumsulfat dg inddamper i vakuum.
Efter kromatografi på kiselgel med hexan/ether (1:1) får man 25 1,53 g af titel forbindelsen som en farveløs olie.
IR: 2942, 2876, 2210, 1737, 1018, 970, 905, 868/cm.
8 d) 2-{(Z)-(lS,55,65,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-fl3S,4RS)-4 -methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-l,6-diinyl7-bicyklo/5,3,07octan-3-yliden}-2-fluorethan-l-ol.
30 Til en suspension af 130 mg natriumhydrid (55%'ig) i 6 ml 20
DK 160759 B
dimethoxyethan sætter man 800 mg phosphonfluoreddikesyretri-ethylester. Man omrører 1 time og tildrypper så en opløsning af 800 mg af den i eksempel 8 c fremstillede keton i 3 ml dimethoxyethan og omrører natten over ved 20°C. Efter tilsæt-5 ning af 10 ml vand ekstraherer man tre gange med hver 50 ml ether, tørrer ekstrakten over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Den olieagtige remanens opløser man i 30 ml vandfri ether, tilsætter portionsvis ved 0°C 250 mg lithiumaluminium-hydrid, omrører 1 time og tilsætter dråbevis 1 ml vand og 10 derpå 100 ml ether. Man omrører 1 time ved 20°C, filtrerer og inddamper i vakuum. Remanensen renser man ved kromatografi på kiselgel med hexan/20-80% ether. Dernæst eluerer man som upolær forbindelse 300 mg 2-{(E)-(15,5S,6S,7R)-7-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-6-/13S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-15 2-yloxy)-octa-l,6-diinyl7-bicyklo/3,3,07octan-3-yliden}-2- fluorethan-l-ol og som polær forbindelse 210 mg af tfitelfor-bindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3440, 2941, 2215, 1132, 1018, 971, 905, 865/cm. Eksempel 9.
20 (5Z)-(16R5)-13,14-didehydro-16,2Q-dimethyl-5-fluor-3-oxa- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaqlandin-l2· I analogi med eksempel 8 får man af 200 mg 2-{ (Z)-(1S,5S,6S,7R)- 7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-Zt3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydro- pyran-2-yloxy)-nona-l,6-diinyl_/-bicyklo/3,3,07octan-3-yliden} 25 -2-fluorethan-l-ol 80 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600,3418 (bred), 2951, 2922, 1730, 1118/cm.
Udgangsmaterialet til ovennævnte titel forbindelse fremstilles som følger: 21
DK 160759 B
9 a) (lR,55,65,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-/(4RS)-2-brom-4-methyl-3-oxo-non-l-en-6-inyl./-bicyklo/3,3, Ojoctan, I analogi med eksempel 8 a får man under anvendelse af 3-methyl-2-oxo-oct-3-in-phosphonsyredimethylester af 12 g af 5 det der anvendte aldehyd 8,80 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 2933, 2880, 1715, 1601, 1593, 1451, 1270, 948/cm.
9 b) (IR,55,65,7R)-3,3-ethylendioxy-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-Zl3S,4RS)-2-brom-4-methy1-3-(tetrahydropyran-2-yl-10 oxy)-non-l-en-6-inyl/-bicyklo/3,3, Ojoctan.
I analogi med eksempel 8 b får man af 8,50 g af den i eksempel 9 a fremstillede umættede keton 3,65 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 2938, 2878, 1450, 968, 948/cm.
15 9c) (lR,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/'(35,4RS)- 4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-l,6-diinyl7-bicyk-loZ3,3,Q7octan-3-on.
I analogi med eksempel 8 c får man af 3,50 g af det i eksempel 9 b fremstillede stof 2,41 af titel forbindelsen som en farve-20 løs olie.
IR: 2940, 2875, 2218, 1738, 1020, 970, 906, 870/cm.
9 d) 2-f (Z)-(lS,55,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-Z~(35,4R5)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-l,6-diinyl/-bicykloZ3,3, QL7octan-3-yliden} -2-fluorethan-l-ol.
25 I analogi med eksempel 8 d får man af 2 g af den i eksempel 9 c fremstillede keton efter kromatografisk isomeradskillel- 22
DK 160759 B
se 490 mg upolært 2-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran- 2- yloxy)-6-/{(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-l,6-diinyl7-bicykloZ3,3,0_7oct an-3-yliden}-2-fluorethan-l-ol og som polær komponent 505 mg af titelforbindelsen.som 5 en farveløs olie.
IR: 3600, 3435, 2940, 2210, 1130, 1015, 970, 905, 868/cm. Eksempel 10.
(5Z)-13,14-didehydro-5-fluor-20-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaqlandin-l2· 10 I analogi med eksempel 8 får man af 200 mg 2-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)- 7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-Zl3S)-3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-4,4-trimethylen-nona-l,6-diinyl7-bicyklo^3,3,07octan-3-yliden}-2-fluorethan-l-ol 90 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
15 IR: 3600, 3420 (bred), 2950, 2920, 1732, 1116/cm.
Udgangsmaterialet til ovennævnte titelforbindelse fremstilles som følger: 10 a) (lR,55,65,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-(2-brom- 3- oxo-4,4-trimethylen-non-l-en-6-inyl)-bicyklo/3,3,0_7octan.
20 I analogi med eksempel 8 a får man under anvendelse af 2-oxa-3,3-trimethylen-oct-5-in-phosphonsyredimethylester af 10 g af det der anvendte aldehyd 9,01 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 2938, 2880, 1712, 1690, 1600, 1592, 1451, 1273, 948/cm.
23
DK 160759 B
10 b) (lR,5S,65,7R)-3,3-ethylendioxy-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-Z~(3S)-2-brom-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-tri-methylen-non-l-en-6-inyl7-bicyklo/3,3,0.7octan.
I analogi med eksempel 8 b får man af 9 g af den i eksempel 5 10 a fremstillede forbindelse 3,40 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 2940, 2880, 1451, 970, 948/cm.
10 c) (lR,55,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/'(5S)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-nona-l,6-diinyl7-10 bicyklo/3,3,Q7octan-3-on.
I analogi med eksempel 8 c får man af 3,31 g af den i eksempel 10 b fremstillede forbindelse 2,05 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 2945, 2878, 2210, 1736, 1015, 970, 906, 869/cm.
15 10 d) 2-f(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- /’(35)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-nona-l,6- diinyl7-bicyklo/3,3,0j7octan-3-yliden}-2-fluorethan-l-ol.
I analogi med eksempel 8 d får man af 2 g af den i eksempel 10 c fremstillede keton efter kromatografisk adskillelse 430 20 mg upolær 2-{ (E) - (IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/"(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-nona-l,6-diinyl7-bicyklo/3,3,Q7octan-3-yliden)-2-fluorethan-l-ol og som polær komponent 505 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
25 IR: 3600, 3420, 2942, 2215, 1135, 1013, 970, 908, 870/cm.
24
DK 160759 B
Eksempel 11« (5Z)-13,14-didehydro-16,16-dimethyl-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaqlandin-Io· I analogi med eksempel 8 får man af 180 mg 2-{(Z)-(1S,5S,6S,7R)-5 7-( tetrahydropyran-2-yloxy )-6-/~(3S)-4,4-dimethyl-3- (tetrahy- dropyran-2-yloxy)-octa-l,6-diinyl/-bicyklo/3,3,Q7octan-3-yl-iden}-2-fluorethan-l-ol 85 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3420 (bred), 2948, 2922, 1731, 1120/cm.
10 11 a) (lR,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-(2-brom- 4,4-dimethyl-3-oxo-oct~l-en-6-inyl)-bicyklo/3,3,07octan.
I analogi med eksempel 8 a får man under anvendelse af 3,3-dimethyl-2-oxo-hept-5-in-phosphonsyredimethylester og 10 g af det der anvendte aldehyd 7,90 g af titelforbindelsen som 15 en farveløs olie.
IR: 2935, 2875, 1710, 1685, 1601, 1594, 1450, 1270, 947/cm.
II b) (lR,55,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/(35)-2-brom-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-oct-l-en-6-iny3j:r-bicyklo/3,3,0J7octan.
20 I analogi med eksempel 8 b får man af 7,85 g af den i eksempel 11 a fremstillede umættede keton 3,32 g af titel forbindelsen som en farveløs olie.
IR: 2940, 2877, 1451, 970, 948/cm.
11 c) (lR,55,65,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy-6-Z*(3S)-4,4-25 dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-l, 6-diinyl_7-bicyk-lo/3,3,ll7octan-3-on.
25
DK 160759 B
I analogi med eksempel 8 c får man af 3,21 g af det i eksempel 11 b fremstillede stof 2,05 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 2945, 2875, 2213, 1740, 1025, 970, 906, 871/cm.
5 11 d) 2-{(Z)-(lS,5S,65,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- Z(3S)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-l,6-diinyl7-bicyklo/3,3,Q_7octan-3-ylidenl-2-fluorethan-l-ol.
I analogi med eksempel 8 d får man af 2 g af den i eksempel II c fremstillede keton efter kromatografisk isomeradskillel-10 se 480 mg upolær 2-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2- yloxy )-6-/"( 3S)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa- l,6-diinyl7-bicyklo/3,3,07octan-3-yliden}-2-fluorethan-l-ol og som polær komponent 525 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
15 IR: 3600, 3430, 2940, 2212, 1135, 1021, 970, 908, 871/cm. Eksempel 12.
(5Z)-13,14-didehydro-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,10-trimethyl-6a-carba-prostaqlandin-I^.
I analogi med eksempel 8 får man af 150 mg 2-{(Z)-(IS,5S,6S,7R)-20 7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/X 3S)-4,4-dimethyl-3-(tetra- hydropyran-2-yloxy)-nona-l,6-diinyi7-bicyklo/3,3,07octan-3- yliden}-2-fluorethan-l-ol 68 mg af titel forbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3415 (bred), 2951, 2915, 1731, 1128/cm.
25 12 a) (1R,55,6S,7R)~3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-(2-brom- 4,4-dimethyl-3-oxo-non-l-en-6-inyl)-bicyklo/3,3,CL7octan.
I analogi med eksempel 8 a får man under anvendelse af 3,3- 26
DK 160759 B
dimethyl-2-oxo-oct-5-in-phosphonsyredimethylester og 12 g af det i eksempel 8 a anvendte aldehyd 8,10 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 2938, 2882, 1711, 1685, 1600, 1593, 1450, 1273, 948/cm.
5 12 b) (lR,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-(tetrahydropyran-2- yloxy)-6-ZT3S)-2-brom-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-iny]>7-bicykloZ3,3,Q7octan.
I analogi med eksempel 8 b får man af 8,00 g af den i eksempel 12 a fremstillede -umættede keton 3,51 g af titelforbindel-10 sen somen farveløs olie.
IR: 2941, 2875, 1450, 971, 948/cm.
12 c) (lR,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-Z'(35)- 4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-l,6-dienyl·/-bicyklo/3,3,Q7octan-3-on.
15 I analogi med eksempel 8 c får man af 3,30 g af det i eksempel 12 b fremstillede stof 2,15 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 2950, 2871, 2210, 1737, 1022, 970, 905, 870/cm.
12 d) 2-{(Z)-(15,55,65,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-20 /(35)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-l,6-diinyl7-bicyklo/3,3,07octan-3-yliden}-2-fluorethan-l-ol.
I analogi med eksempel 8 d får man af 2 g af den i eksempel 12 c fremstillede keton efter kromatografisk isomeradskillel-se 435 mg upolær 2-{(E)-(IS,55,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-25 yloxy)-6-/~(3S)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy )-nona- 1,6-diinyl_7-bicyklo£3,3,07octan-3-yliden} -2-fluorethan-l-ol, og som polær komponent 570 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
27
DK 160759 B
IR: 3600, 3410, 2938, 2217, 1138, 1018, 970, 871/cm.
Eksempel 13.
(5Z)-(16R5)-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro--éa-carba-prostaglandin-^-methylester.
5 100 mg (5Z)-(16RS)-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-te- tradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2 opløser man i 20 ml di-chlormethan og tildrypper ved 0°C indtil blivende gulfarvning en etherisk diazomethanopløsning. Efter 3 minutter inddampes i vakuum, og remanensen adsorberes på kiselgel. Man 10 eluerer med hexan/ethylacetat 20-70?ό og får 82 mg af titelforbindelsen som farveløs olie.
IR: 3600, 3410, 2955, 1741, 976 cm.
Eksempel 14.
(5Z)-(16RS)-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-15 6a-carba-prostaglandin-l2-carboxamid.
Til en opløsning af 185 mg (5Z)-(16RS)-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2 (se eksempel 1) i 5 ml dimethylformamid sættes ved 0°C 60 mg tri-ethylamin og 80 mg chlormyresyreisobutylester. Efter 30 minut-20 ter tilledes i 15 minutter tør ammoniakgas. Man lader henstå i 2 timer ved 20°C, fortynder med citratstødpude (pH 5), eks-traherer flere gange med eddikeester, vasker ekstrakten med natriumbicarbonatopløsning og soler, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Efter kromatografi af remanensen på 25 kiselgel med dichlormethan/l-5?£ isopropanol får man 135 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3510, 3410, 2953, 1668, 976/cm.
28
DK 160759 B
Eksempel 15.
(5Z)~(16RS)-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-^-(2,3-dihydroxy-propyl)-amid.
345 mg (5Z)-(16RS)-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-te-5 tradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2“-ll,15-bis(tetrahydropy-ranylether) opløses i 5 ml acetone og ved 0°C tilsættes 74 mg triethylamin og 100 mg chlormyresyreisobutylester. Efter 20 minutter tilsættes en opløsning af 574 mg l-amino-2,3-di-hydroxypropan i 10 ml acetone og 10 ml acetonitril og omrører 10 1 time ved 20°C. Man inddamper i vakuum, fortynder med 100 ml dichlormethan, vasker med soler, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum.
Remanensen omrører man i 18 timer ved 20°C med 10 ml eddike-syre/vand-tetrahydrofuran (65/35/10), inddamper i vakuum og 15 renser remanensen ved søjlekromatografi på kiselgel. Med di-chlormethan/isopropanol (5-20%) eluerer man 253 mg af titel-forbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3390, 2931, 1642, 976/cm.
Eksempel 16.
20 (5Z)-(16RS)-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro- 6a-carba-prostaglandin-^-acetylamid.
Til en opløsning af 265 mg (5Z)-(16RS)-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2-H,15-bis-(tetrahydropyranylether) (se eksempel 1) i 8 ml acetor 25 nitril sætter man ved 20°C 65 mg triethylamin, afkøler til 0°C og tildrypper en opløsning af 48 mg acetylisocyanat i 5 ml acetonitril. Efter 2 timer ved 20°C inddamper man i vakuum, fortynder med 100 ml citratstødpude (pH5), ekstraherer 29
DK 160759 B
med ether, vasker ekstrakten i rækkefølge med natriumbicarbo-natopløsning og soler, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Med henblik på fraspaltning af beskyttelsesgrupperne omrører man remanensen med 10 ml iseddike/vand/tetrahydro-5 furan (65/35/10) natten over og inddamper til tørhed i vakuum. Remanensen kromatograferes på kiselgel med dichlormethan/ 1¾ isopropanol. Man får 105 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3405, 1707, 972/cm.
10 Eksempel 17.
(5 Z) — (16R5)-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-(4-phenyl)-phenacylester.
15 mg (5Z)-(16R5)-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetra-dehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 opløses i 3 ml acetone, 15 og der tilsættes 87 mg u)-brom-4-phenylacetophenon og 1 ml triethylamin og omrøres natten over ved stuetemperatur under argon. Man tilsætter 200 ml ether, ryster to gange med hver 10 ml vand, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Rensningen sker ved præparativ lagkromatografi på kiselgel-20 plader, som fremkaldes med dichlormethan/10% isopropanol.
Man får 152 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR: 3600, 2938, 1740, 1702, 1601, 974/em.
Eksempel 18.
(5Z)-(16R5)-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-25 6a-carba-prostaglandin-I2-tris-( hydroxymethyl)-aminomethansalt.
Til en opløsning af 208 mg (5Z)-(16RS)-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 i 35 ml acetonitril sætter man ved 68°C en opløsning af 60 mg 30
DK 160759 B
tris-(hydroxymethyl)-aminomethan i 0,2 ml vand. Man lader afkøle under omrøring, dekanterer efter 16 timer fra opløsningsmidlet og tørrer remanensen i vakuum. Man isolerer 192 mg af titelforbindelsen som en sej olie.
5 IR: 3500 (bred), 2925, 1708 (bred) cm“l (KBr).
Sammen 1iqningsforsøq 10
Der blev anvendt en målmetode svarende til standardprotokollen ifølge J.R. Week i Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 104, 646 (1960).
15 Maksimal blodtryksænkning i % af udgangsværdi og varighed af virkning. (Rotte, 5 dyr), i.v. infusion, dosis 3pg/kg*min.
Forbindelse Applikationsmedium: Tris-stødpude/1% ethanol.
pS(%) pD(%) Varighed (min.) 20 Eks. 9 (16a-methyl- 73 57 >360 diastereomerer) (5 Z) — (16RS)-20-ethyl-16-methy1-5-f1uor- 25 3-oxa-18,18,19, 67 70 >270 19-tetrahydro-6a-carbapros-taglandin-l2
Eks. i fra ans. nr. 80 69 180 5641/81
Eks. 11 fra ans. nr. 81 67 20-40 4414/79 35
Claims (4)
- 0-CH„-Cf^ I 2 X ch2
- 10 CF (I) S · _C
- 15 X^^A-W-D-C=C-R4 OH hvor Rj er gruppen OR2# hvor R2 er hydrogen, alkyl med 1-4 C-20 atomer eller cykloalkyl med 5-6 C-atomer, A er en trans-CH=CH- eller -C=c-gruppe, W er en hydroxymethylengruppe, hvor OH-gruppen er a- eller β-25 stillet, D er en ligekædet, mættet al kylengruppe med 1-5 C-atomer eller en forgrenet, mættet alkylengruppe med 2-5 C-atomer,
- 30 R4 er en alkylgruppe med 1-10 C-atomer, og hvis «2 betyder et hydrogenatom, deres salte med fysiologisk anvendelige baser, kendetegnet ved, at man i nærværelse af en base forethrer en forbindelse med den almene 35 formel II: DK 160759 B CF-CH„OH A I_I II 5 ^V^VA-W-D-C=C-R4 OH hvor R4, A, W og D har de ovennævnte betydninger, eventuelt 10 efter beskyttelse af tilstedeværende frie hydroxygrupper, med et halogeneddikesyrederivat af den almene formel III: 0 H Hal-CHo-C III 15 \ or8 hvor Hal er et chlor-, brom- eller jodatom, og R8 er Ci-C^-al-kyl eller Ci~C4-trialkylsilyl eller et alkalimetal (Na, Li, K), og derpå i vilkårlig rækkefølge om ønsket adskiller iso- 20 mere og/eller om nødvendigt frigør beskyttede hydroxygrupper, og/eller, hvis R8 er gruppen Ci~C4-trialkylsilyl, fraspalter denne, idet fraspaltningen udføres i et opløsningsmiddel, og/eller om ønsket forestrer en fri carboxyl gruppe og/eller om ønsket forsæber en forestret carboxylgruppe eller om ønsket 25 omdanner en carboxylgruppe til et salt med en fysiologisk anvendelig base. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3225288 | 1982-07-02 | ||
| DE19823225288 DE3225288A1 (de) | 1982-07-02 | 1982-07-02 | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK303683D0 DK303683D0 (da) | 1983-07-01 |
| DK303683A DK303683A (da) | 1984-01-03 |
| DK160759B true DK160759B (da) | 1991-04-15 |
| DK160759C DK160759C (da) | 1991-09-23 |
Family
ID=6167779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK303683A DK160759C (da) | 1982-07-02 | 1983-07-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5157042A (da) |
| EP (1) | EP0098794B1 (da) |
| JP (1) | JPS5921642A (da) |
| AT (1) | ATE33829T1 (da) |
| AU (1) | AU573530B2 (da) |
| CA (1) | CA1245646A (da) |
| CS (1) | CS236890B2 (da) |
| DD (1) | DD210028B3 (da) |
| DE (2) | DE3225288A1 (da) |
| DK (1) | DK160759C (da) |
| ES (1) | ES8403433A1 (da) |
| FI (1) | FI77644C (da) |
| GR (1) | GR78625B (da) |
| HU (1) | HU190904B (da) |
| IE (1) | IE55191B1 (da) |
| IL (1) | IL69135A0 (da) |
| NO (1) | NO163225C (da) |
| NZ (1) | NZ204777A (da) |
| PH (1) | PH24699A (da) |
| SU (1) | SU1380608A3 (da) |
| ZA (1) | ZA834836B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59141536A (ja) * | 1983-02-01 | 1984-08-14 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規ビシクロオクタン誘導体 |
| DE3638761A1 (de) * | 1986-11-13 | 1988-05-26 | Schering Ag | Verbesserte ketoreduktion von carbacyclinzwischenprodukten |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1201712A (en) * | 1980-02-28 | 1986-03-11 | Paul A. Aristoff | Carbacyclin analogs |
| US4306075A (en) * | 1980-03-28 | 1981-12-15 | The Upjohn Company | Composition and process |
| DE3048906A1 (de) * | 1980-12-19 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| FR2498035B1 (fr) * | 1981-01-09 | 1986-01-17 | Thomson Csf | Procede et dispositif de synchronisation de messages |
| DE3221193A1 (de) * | 1982-05-28 | 1983-12-01 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3225287A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3226550A1 (de) * | 1982-07-13 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| AU568662B2 (en) * | 1983-07-25 | 1988-01-07 | Schryen, J.L. | Earthenware composition |
-
1982
- 1982-07-02 DE DE19823225288 patent/DE3225288A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-06-24 AU AU16203/83A patent/AU573530B2/en not_active Ceased
- 1983-06-30 CA CA000431622A patent/CA1245646A/en not_active Expired
- 1983-06-30 GR GR71819A patent/GR78625B/el unknown
- 1983-06-30 SU SU833611270A patent/SU1380608A3/ru active
- 1983-06-30 IL IL69135A patent/IL69135A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 IE IE1544/83A patent/IE55191B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 DK DK303683A patent/DK160759C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 NZ NZ204777A patent/NZ204777A/en unknown
- 1983-07-01 EP EP83730066A patent/EP0098794B1/de not_active Expired
- 1983-07-01 ZA ZA834836A patent/ZA834836B/xx unknown
- 1983-07-01 ES ES523782A patent/ES8403433A1/es not_active Expired
- 1983-07-01 DD DD83252668A patent/DD210028B3/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 FI FI832431A patent/FI77644C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 JP JP58118397A patent/JPS5921642A/ja active Granted
- 1983-07-01 AT AT83730066T patent/ATE33829T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 HU HU832395A patent/HU190904B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 PH PH29167A patent/PH24699A/en unknown
- 1983-07-01 DE DE8383730066T patent/DE3376420D1/de not_active Expired
- 1983-07-01 NO NO832415A patent/NO163225C/no unknown
- 1983-07-04 CS CS835037A patent/CS236890B2/cs unknown
-
1991
- 1991-06-10 US US07/713,002 patent/US5157042A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0098794A1 (de) | 1984-01-18 |
| DK303683A (da) | 1984-01-03 |
| AU573530B2 (en) | 1988-06-16 |
| DK303683D0 (da) | 1983-07-01 |
| ATE33829T1 (de) | 1988-05-15 |
| JPS5921642A (ja) | 1984-02-03 |
| NZ204777A (en) | 1986-11-12 |
| FI77644B (fi) | 1988-12-30 |
| NO163225C (no) | 1990-04-25 |
| DK160759C (da) | 1991-09-23 |
| HU190904B (en) | 1986-12-28 |
| SU1380608A3 (ru) | 1988-03-07 |
| CS236890B2 (en) | 1985-05-15 |
| DD210028B3 (de) | 1990-06-13 |
| IL69135A0 (en) | 1983-10-31 |
| NO832415L (no) | 1984-01-03 |
| EP0098794B1 (de) | 1988-04-27 |
| FI77644C (fi) | 1989-04-10 |
| DD210028A5 (de) | 1984-05-30 |
| PH24699A (en) | 1990-10-01 |
| AU1620383A (en) | 1984-01-19 |
| FI832431A0 (fi) | 1983-07-01 |
| IE831544L (en) | 1984-01-02 |
| CA1245646A (en) | 1988-11-29 |
| DE3376420D1 (en) | 1988-06-01 |
| FI832431L (fi) | 1984-01-03 |
| ES523782A0 (es) | 1984-04-01 |
| DE3225288A1 (de) | 1984-01-19 |
| GR78625B (da) | 1984-09-27 |
| NO163225B (no) | 1990-01-15 |
| JPH0437817B2 (da) | 1992-06-22 |
| IE55191B1 (en) | 1990-06-20 |
| US5157042A (en) | 1992-10-20 |
| ES8403433A1 (es) | 1984-04-01 |
| ZA834836B (en) | 1984-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169815B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacykliner | |
| CS219260B2 (en) | Method of making the prostacycline derivatives | |
| US5013758A (en) | Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents | |
| DK149954B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 18-umaettede prostacyklinderivater | |
| IE831630L (en) | Carbacyclin derivatives | |
| US4552875A (en) | Novel carbacyclinamides, their preparation and use as medicinal agents | |
| CS226448B2 (en) | Method of preparing 3-oxa-6a-carbaprostaglandine 12 | |
| DK160759B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater | |
| JPH0446256B2 (da) | ||
| EP0059756B1 (en) | 7-oxoprostacyclin derivatives and process for the preparation thereof | |
| CA1215362A (en) | Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| DK151881B (da) | Analogifremgangmaade til fremstilling af 2-oxazoliner | |
| JPH0510330B2 (da) | ||
| CS252481B2 (en) | Method of new carbacyclines production | |
| CS250247B2 (en) | Method of 2,3,4-trinol-1,5-inter-m-phenylen-6a-carba-prostaglandin-i2 new derivatives' production | |
| HU190901B (en) | Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds | |
| NO170850B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-oxoprostaglandinderivater | |
| CS228915B2 (en) | Method of preparing 9-oxo-11,15-dihydroxy-13,18-prostadienic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |