SU1380608A3 - Способ получени производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
SU1380608A3
SU1380608A3 SU833611270A SU3611270A SU1380608A3 SU 1380608 A3 SU1380608 A3 SU 1380608A3 SU 833611270 A SU833611270 A SU 833611270A SU 3611270 A SU3611270 A SU 3611270A SU 1380608 A3 SU1380608 A3 SU 1380608A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
group
yloxy
tetrahydropyran
fluoro
hydrogen
Prior art date
Application number
SU833611270A
Other languages
English (en)
Inventor
Скубалла Вернер
Радюхель Бернд
Форбрюгген Хельмут
Казальс Стенцель Хорхе
Маннесманн Герда
Харольд Таун Майкл
Original Assignee
Шеринг Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шеринг Аг (Фирма) filed Critical Шеринг Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1380608A3 publication Critical patent/SU1380608A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
  • Drawers Of Furniture (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  производных класса карбациклина, в частности получени  производных карбациклина (ПК) общей формулы CF-CH г-ОСНt-C(0)R, CF-CH2-OCH2-C(0)Ri f Cp-A-W-D-E-R; 5 где R,-OR,; R ,-Н, С,-С,-алкил, -СП - -С(0),-С Н, или R,-NHR3; R,-H, CHjC(O); Rд-C,-CJ-aлкил; R5-OH; А- транс-СН СН- или W- -СН(ОН)-; D-циклобутилиденметилен или С, килен; Е - проста  углерод -углеродна  св зь или -CR(,CRT-; R( различные, Н или СН,, или их физиологически приемлемых солей при R,-H, обладающих снижающим кров ное лавле- ние действием. Цель.- создание более активных производных карбадиклина. Синтез ПК ведут ацилированием соответствующего производного 5-фтор- -этан-4-ола (при необходимости с за- .щищенными гидроксигруппами) с помощью галогенуксусной кислоты в присутствии основани  с последующим при необходимости сн тием защитных групп, и переводом свободных СООН-групп в сложно-эфирные,в амидные группы или в соль с помощью физиологически приемлемого основани .Продукты ПК оказывают улучшенное гипотензивное действие в сравнении с PGA,, а также лучшее действие по торможению агрегации тромбоцитов человеческой плазмы, чем PGE. (У) оо СХ) о а о 00

Description

см
Изобретение относитс  к способу получени  новых производных карбацик- , именно производных общей формулы
0-СНгС р
СНо
I
CF
ж.
tt
R5
R, A-W-D-E-R/i
остаток ОК.где R - водород , С,-С -алкил
остаток СН,-С- II
О
R
R
А W D Е или R,-NHR -группа,где R -водород, ацетильна  группа; С,-Cj-алкил; гидроксигруппа; транс-СН СН или группа;
гидроксиметиленова  группа;
циклобутилиденметиленова  группа, или С -С -алкиле- нова  группа:
проста  углерод-углеродна  св зь или группа причем 7 различны водород или метильна  группа,
или их физиологически приемлемых солей , обладающих снижающим кров ное давление действием.
Цель изобретени  - получение но- . вых производных карбациклина, обладающих преимуществами в свойствах перед известным препаратом - илопрос- том.
Пример 1. (5гК1бК5)-5-Фтор- -16-метил-3-окса-18,18,19,19-тетра- дегидро-ба-карба-простагландин-1.
К раствору 310 мг 2- (Z)-(1S,5S, 6R, 7R)-7-(тeтpaгидpoпиpaн-2-илoкcи) -6- (E)-(ЗS,4RS)-3-мeтил-3-(тeтpa- гидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6-инил -бицикло(3.3.0)октан-3-илиден -3- . -фтор-этан-1-ола в 10 мл тетрагидро фурана добавл ют 60,7 мг 55%-ной суспензии гидрида натри  в минеральном
масле и перемешивают в течение 1 ч в атмосфере аргона. После охлаждени 
до в течение 1
прикапывают
0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
раствор 96,6 мг бромуксусной кислоты в 3 мл тетрагидрофурана и непосредственно после этого перемешивают 26 ч при , разбавл ют 150 мл эфира и четыре раза встр хивают с 4%- ной натриевой щелочью порци ми по 50 мл. Этот экстракт довод т до рН 3 добавлением 10%-ной серной кис- лоты при 0 С,четыре раза экстрагируют дихлорметаном, вз тым порци ми по 50 МП. Органический экстракт встр хивают с 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивают над сульфатом магни  и испар ют в вакууме. Получают 305 мг 11,15-бис(тетрагидро- пиранилового эфира) (5Z)-(16RS)-5- -фтор-16-метил-З-окса-18,18,19,19- -ТЕградегидро-ба-карбапростагланди- на-1,который перемешивают в течение 18 ч с 20 мл смеси уксусной кислоты , воды и тетрагидрофурана (65: :35:10) дл  отщеплени  защитной группы . Испарают при добавлении толуола и хроматографируют остаток на сили- кагеле этилацетатом (0,1-1% уксусной кислоты) и получают 102 мг целевого соединени  в виде бесцветного масла.
ИК-спектр, см- : 3600, 3400 (широка ), 2955, 2920, 1731, 1601,1108, 970.
Исходное соединение дл  получени  целевого соединени  получено следующим образом,
1а) 2-t(Z)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7- -(Тетрагидропиран-2-илокси)-6- t(E)- -(3S, 4RS)-4-мeтил-3-(тeтpaгидpoпи- ран-2-илокси)-окт-1-ен-6-инил -бицик- ло(3.3.0)октан-3-илиден -2-фтор- -этан-1-ол.
Суспендируют 128,4 мг гидрида натри  (55%-на  суспензи  минерального масла) в 3 мл диметоксиэтана,при 0°С в токе аргона по капл м добавл ют раствор 791,5 мг триэтилового эфира фосфонофторуксусной кислоты в 2 мл диметоксиэтана и перемешивают 1,5 ч при 20°С, затем прикапывают . раствор 775 мг (1R, 5S,6R, 7R)-7- -(тетрагидропиран-2-илокси)-6- (Е)- -(3S, 4RS)-4-мeтил-3-(тeтpaгидpoпи- ран-2-илокси -окт-1-ен-6-инил -би- цикло(3.3.0)октан-3-она в 2 мл диметоксиэтана и перемешивают в течение 22 ч. Разбавл ют 8 мл воды и трижды встр хивают с эфиром,вз тым порци ми по 50 мл.Экстракт высушивают над сульфатом магни  и испар ют в вакууме . Получают 1,30 г масл нистого продукта, который дл  очистки хрома- тографируют через силикагель смесью гексан/эфир (1:1). При этом получают 500 мг масл нистого эфира, который раствор ют дл  реакции в 20 мл эфира и при 0°С перемешивают в течение 1ч с 180 мг литийалюминийгидрида. Затем добавл ют 0,75 мл воды, перемешивают 2 ч при 20°С, фильтруют и испар ют в вакууме. Остаток очищают хроматографированием через силикагель смесью гексан /10-90% эфира. Сначала элюируют в качестве непол рного компонента 195 мл 2-(E)-(1S,
Аналогично примеру 1а из 1 г (1R, 5S, 6R, 7К)-7-тетрагидропиран-2-илок- си)-6- (E)-(3S, 4К5)-4 -метил-3-(тет- рагидропиран-2-илокси)-нон-1-ей-6- -инил -бицикло(3.3.0)октан-3-она получают после хроматографического разделени  изомеров в качестве непо- (5 л рного соединени  235 мг 2-(E)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7-тетрагид ропиран-2-илок- си)-6- (E)-(3S, 4RS)-A-мeтил-3-(тeт- рагидропиран-2-илокси)-нон-1-ен-6- -инил -бицикле(3.3.0)октан-3-илиден 5S ,6R, 7К)-7-(тетрагидропиран-2-илок- си)-6-Г(Е)-(35, 4RS)-4-мeтил-3-(тeт- 20 2-фтор-этил-ила и 245 мг целевого рагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6- соединени  в виде бесцветного масла. -инил:1-бицикло(3.3.0)октан-3-ш1иден)- . ИК-спектр, см : 3600, 3422,2945, -2-фтор-этан-2-ола и в качестве по1165 , 972.
л рного компонента 198 мг целевого соединени , оба в виде масла.
ИК-спектр, см- : 3600, 3425,2940, 1161, 970.
П р и м е р 2. (5E)-(16RS)-5-OTop- -16-метил-З-окса-18,18,19,19-тетраде- гидро-ба-карба-простагландин-1.
Аналогично примеру 1 получают из 180 мг 2-(E)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7- -(тетрагидропиран-2-илокси)-6- (Е)- -(3S, 4К5)-4-метил-3-(тетрагидропи- ран-2-илокси)-окт-1-ен-6-инил -бицик- ло(3.3.0)октан-3-илиден -2-фтор- -этан-1-ола 45 мг целевого соединени  в виде бесцветного масла.
ИК-спектр, см- : 3600, 3400 (широЗа ) 2-{(Z)-(1S,5S, 6R, 7К)-7-(Тет- рагидрофуран-2-илокси)-6- (:)- (3S, 4Я5)-4-метил-3- (тетрагилропиран--2- -илокси) -ион- 1 -ен-6-ииил -б.ииик.по (3.3. 0) октан-3-и.чилсн - 1 , 2-фт11р-этан- -1-ол.
Аналогично примеру 1а из 1 г (1R, 5S, 6R, 7К)-7-тетрагидропиран-2-илок- си)-6- (E)-(3S, 4К5)-4 -метил-3-(тет- рагидропиран-2-илокси)-нон-1-ей-6- -инил -бицикло(3.3.0)октан-3-она получают после хроматографического разделени  изомеров в качестве непо- л рного соединени  235 мг 2-(E)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7-тетрагид ропиран-2-илок- си)-6- (E)-(3S, 4RS)-A-мeтил-3-(тeт- рагидропиран-2-илокси)-нон-1-ен-6- -инил -бицикле(3.3.0)октан-3-илиден
2-фтор-этил-ила и 245 мг целевого соединени  в виде бесцветного масла. . ИК-спектр, см : 3600, 3422,2945,
2-фтор-этил-ила и 245 мг целевого соединени  в виде бесцветного масла. . ИК-спектр, см : 3600, 3422,2945,
1165, 972.
П р и м е р 4. (5Z)-5-Фтор-20- -метил-З-окса-18,18,19,19-тетрагидро- -16,16-триметилен-6а-карба-простаг- ландин-lj .
Аналогично примеру 1 из 200 мг 2-(Z)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7-тeтpaгид- ропиран-2-илокси)-6-(Е)-(3R)-(TeTpa- гидропиран-2-илокси)-4,4-триметилен- -нон-1-ен-6-инил -бицикло(3.3.0)oк- тaн-3-илидeнj- 2-фтор-этан-1 -ола получают 58 мг целевого соединени  в В1ще бесцветного масла.
ИК-спектр,см- : 3600, 3400 (широка ), 2952, 2915, 1734, 1601,1110, 970.
Исходное соединение дл  целевого
ка ), 2958, 2922, 1732, 1600, 1110, .,, соединени  получают следующим обра- 974.
Примерз. (5E)-(16RS)-16,20- -Диметил-5-фтор-3-окса-18,18,19,19- -тетрадегидро-ба-карба-простаглан- дин-lj.
Аналогично примеру 1 получают из 40D мг 2-((Z)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7- -(тетрагидропиран-2-клокси)-6- (Е)- -(3S, 4К5)-4-метил-3-(тетрагидропи- ран-2-илокси)-нон-1-ен-6-инил}-би- цикло(3.3,0)октан-3-илиден J-2-фтор- -этан-1-ола 125 мг целевого соединени  в виде масла.
ИК-спектр, см : 3600, 3405 (широка ), 2954, 2920, 1730, 1601,1115, 970.
Исходное соединение дл  получени  целевого соединени  получают следующим образом.
зом.
4а)- 2-(Z)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7- -(Тетрагидропиран-2-илокси)-6- (Е)- -(ЗR)-3-тeтpaгидpoпиpaн--2-илокси)- дг -4,4-триметилен-нон-1-ен-6-инил - -бицикло(3.3.О)октан-3-илиден -2- -фтор-этан-1-ол.
Аналогично примеру 1а из 1 г (1R, 5S, 6R, 7К)-7-(тетрагидропиран-2-ил- окси)-6- (E)-(3R)-3-(тетрагидропиран -2-илокси)-4,4-триметилен-нон-1-ен- -6-инил -бицикло(3.3.0)октан-3-она получают после хроматографического разделени  изомеров в качестве непол рного соединени  220 мг 2-i(E)-(1S 5S, 6R, 7R)-7-(тeтpaгидpoпиpaн-2-ил- окси)-6-t(E)-(3R)-3-тетрагидропиран- -2-илокси)-4,4-триметилен-нон-1-ен- -6-инил -бицикло(3.3.0)октан-3-или50
55
соединени  получают следующим обра-
зом.
4а)- 2-(Z)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7- -(Тетрагидропиран-2-илокси)-6- (Е)- -(ЗR)-3-тeтpaгидpoпиpaн--2-илокси)- -4,4-триметилен-нон-1-ен-6-инил - -бицикло(3.3.О)октан-3-илиден -2- -фтор-этан-1-ол.
Аналогично примеру 1а из 1 г (1R, 5S, 6R, 7К)-7-(тетрагидропиран-2-ил- окси)-6- (E)-(3R)-3-(тетрагидропиран- -2-илокси)-4,4-триметилен-нон-1-ен- -6-инил -бицикло(3.3.0)октан-3-она получают после хроматографического разделени  изомеров в качестве непол рного соединени  220 мг 2-i(E)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7-(тeтpaгидpoпиpaн-2-ил- окси)-6-t(E)-(3R)-3-тетрагидропиран- -2-илокси)-4,4-триметилен-нон-1-ен- -6-инил -бицикло(3.3.0)октан-3-или
-деи -2-фтор-этан-1-ола и 240 мг целевого соединени  в виде бесцветного масла.
ИК-спектр,см : 3600, 3410, 2945, 1160, 972.
П р и м е р 5. (5Z)-16,16-Диметил -5-фтор-3-окса-18,18,19,19-тетрагид- ро-6а-карба-простагландин-12.
Аналогична примеру 1 из 420 мг 2-t(Z)-(1S, 5S, 6R, 7Н)-7-(тетрагид- ропиран-2-илокси)-6- (E)-(3R)-4,4- -диметил-3-(тетрагидропиран-2-илок- си)-окт-1-ен-6-инил -бицикло(3.3.0) октан-3-илиден -2-фтор-этан-1-ола получают 140 мг целевого соединени  в виде бесцветного масла.
ИК-спектр, см- : 3600, 3400 (широка ), 2958, 2821, 1732, 1601, 1110, 976.
Исходное вещество дл  целевого соединени  получают следующим образом .
5а) 2-t(Z)-(1S, 5S, 6К,7К)-7-(Тет рагидропиран-2-илокси)-6-t(E)-(3R)- -4,4-диметил-З-(тетрагидропиран-2-ил окси)-окт-1-ен-6-инил -бицикло(3.3.0 октан-3-илиден )-2-фтор-зтан-1-ол.
Аналогично примеру 1а из 800 мг (1R, 5S, 6R, 7К)-2-(тетрагидропиран- -2-илокси)-6- Г(Е)-(3R)-4,4-диметил- -3-(гетрагидропиран-2-илокси)-окт- -1-ен-6-инил -бицикло(3.3.0)октан-3- -она получают после хроматографичес- кого разделени  изомеров в качестве непол рного соединени  178 мг 2-{(Е) -(1S, 5S, 6R, 7R)-7-(тeтpaгидpoпиpaн -2-илокси)-6- (E)-(3R)-4,4-диметил- -3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт- -ен-6-инил -бицикло(3.3.0)октан-3- -ш1иден -2-фтор-этан-1-ола и 188 мг целевого соединени  в виде бесцветного масла.
ИК-спектр, см- : 3600, 3405,2950, 1162, 976.
П р и.и м е р 6. (5Z)-5-Фтop-3-oк са-16,16,20-триметил-18,18,19,19- -тетрадегидро-5а-карба-простаглан- дин-1 .
Аналогично примеру 1 получают из 400 мг 2-(Z)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7-TeT рагидропиран-2-илокси)-6- (E)-(3R)- -4,4-диметил-З-(тетрагидропиран-2- -илокси)-нон-1-ен-6-инил1-бицикло (3.3.О)октан-3-илиден -2-фтор-этан- 1-ола 128 мг целевого соединени  в виде бесцветного масла.
Q
0
5
о Q
5
0
5
ИК-спектр,см : 3600, 3405 (широка ), 2960, 2922, 1735, 1601, 1116, 976.
Исходное вещество дл  целевого соединени  получают следующим образом .
6а) 2-{(Z)-(1S, 5S, 6R,7R)-7-(TeT- рагидропиран-2-илокси)-6-t(E)-(3R)- -4,4-диметил-З-(тетрагидропиран-2-ил- окси)-нон-1-ен-6-инил1-бицикло(3.3.0) октан-3-илиден j-2-фтор-этан-1-ол.
Аналогично примеру 1а получают из 2 г (1R, 5S, 6R, 7R)-7Чтeтpaгидpoпи- ран-2-илокси)-нон-1-ен-6-инил-би- цикло(3.3.0)октан-3-она после хро- матографического разделени  изомеров в качестве непол рного соединени  420 МГ.2- f(E)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7- -(тетрагидропиран-2-илокси)-6-t(E)- -(3R)-4,4-диметил-З-(тетрагидропи- ран-2-илокси)-нон-1-ен-6-инил -би- (3.3.0) октан-3-йлиден)-2-фтор- -этан-1-ола и 450 мг целевого соедине- в виде бесцветного масла.
ИК-спектр, см : 3600, 3410, 2952, 1160, 974.
П р и м е р 7. (5Z)-(16RS)-16,19- -Диметил-5-фтор-18,19-дидегидро-З- -окса-6а-карба-простагландин-1,.
Аналогично примеру 1 из 150 мг 2-l(Z)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7-(тeтpaгид- ропиран-2-илокси)-6- (E)-(3S, 4RS)- -4,7-диметил-3-(тетрагидропиран-2- -илокси)-окта-1,6-диенил -бицикло(3. 3.0)октан-3-илиден -2-фтор-зтан-1- -ола получают 48 мг целевого соединени  в виде бесцветного масла,
ИК-спектр,см- : 3600, 3410 (широка ), 2958, 2930, 1730, 1601,1110, 976.
Исходное вещество дл  целевого соединени  получают следующим образом .
7а) 2-l(Z), 5S, 6R, 7R)-7- -(Тетрагидропиран-2-илокси)-6- (Е)- -(3R, 4RS)-4,7-диметил-З-(тетрагид- ропиран-2-илокси)-окта-1,6-диенил1- -бииикло(3.3.0)октан-3-илиден -2- -фтор-этан-1-ол.
Аналогично примеру 1а из 1 г (1R, 5S, 6R, 7R)-7-(тeтpaгидpoпиpaн-2- -нлокси)-6- (E)-(3R, 4RS)-4,7-диметил-З- (тетрагидропиран-2-илокси)-ок- та-1,6-диенил -бицикло(3.3.0)октан- -3-оиа получают после хроматографи- ческого разделени  в качестве непол рного соединени  240 мг 2- (Е)- (1S, 5S, 6R, 7R)-7-(тетрагилропн- ран-2-илокси)-6- (E)-(3R, 4RS)-A,7- -диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси -окта-1,6-диеиил -бицикло(3.3,0)ок- тан-3-илиден }-2-фтор-этан-1-ола и 250 мг целевого соединени  в виде бесцветного масла.
ИК-спектр, см Ч 3600, 3408, 2948, 1161, 970.
П р и м е р 8. (5Z) (16RS)-13,13- -Дидегидро-5-фтор-16-метил-3-окса- -18,18,19,19-тетрагидро-6а-карба- -простагландкн-1{.
К раствору 300 мг 2-(Z)-(1S, 5S, 6R, 7К)-(тетрагидропиран-2-Ш10кси)- -6-Г(38, 4RS)-5-мeтил-3-(тeтpaгидpo- пиран-2-илокси)-окта-1,6-диинил -би цикле(З.З.О)октан-З-илиден}-2-фтор- -этан-1-ола в 10 мл тетрагидрофурана добавл ют 58,5 мг гидрида натри  (55%-на  суспензи  в минеральном масле), перемешивают в течение 1 ч и по капл м добавл ют при в течение 1 ч раствор 94 мг бромуксус ной кислоты в 3 мл тетрагидрофурана и непосредственно после этого перемешивают 24 ч при 20 с, разбавл ют 150 мл эфира и встр хивают четыре
раза с 4%-ным раствором едкого натра,зо -инил -бицикло(3.3.0)октан.
вз того порци ми по 50 мл. Этот экстракт добавлением 10%-ной серной кислоты при довод т до значени  рН 3 и четыре раза экстрагируют ди- хлорметаном, вз тым порци ми по 50 мл. СЬединенные дихлорметановые фракции встр хивают с 20 мл насьщен- ного солевого раствора, высушивают над сульфатом магни  и испар ют в вакууме . Сырой продукт перемешивают 18 ч с 20 мл смеси уксусной кислоты , воды и тетрагидрофурана (65:35: :10), испар ют при добавлении толуола и хроматографируют через силика35
40
К раствору 5,9 г полученного по примеру 8а кетона в 140 мл метанола порци ми добавл ют при -40°С 2,5 г боргидрида натри  и перемешивают 30 мин при -40°С.Непосредственно после этого реакционную смесь разбавл ют эфиром, промывают водой до ней- / тральной реакции, высушивают над сульфатом магни  и испар ют в вакууме. Сырой продукт (смесь 15-эпимеров) раствор ют в 200 мл метанола, добавл ют 2,5 г карбоната кали  и перемешивают 17 ч при в токе аргона. Непосредственно после этого испар ют гель. Смесью этилацетат (0,3% уксус- ., в вакууме, разбавл ют эфиром и про50
ной кислоты) злюируют 110 мг целевого соединени  в виде бесцветного масла .
ИК-спектр, 3600, 3420 (широка ), 2942, 2918, 1730, 1115.
Исходный продукт дл  целевого do единени  получают следующим образом.
8а) (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-эVилeн- диакси-7-бензоилокси-6-r(4RS)-2-6poM- -4-метил-З-оксо-окт-1-ен-6-инил -би- цикло(3.3.0)октан.
К суспензии 1,81 г гидрида натри  в 180 мл диметоксиэтана по капл м добавл ют при 0°С раствор 10,5 г димывают насьш1енньгм солевым раствором до нейтральной реакции. Высушивают над сульфатом магни  и испар ют в вакууме. В результате хроматографи- ровани  через колонку с силикагелем смесью эфир/метиленхлорид сначала получают 1,6 г 15-конфигурированно- го спирта, а также в качестве пол рного компонента 2,1 г целевого соединени  (pG-номенклатура 15о -гид- рокси) в виде бесцветного масла. Раствор из 1,6 г с/-спирта, 16 мг п-толуолсульфокислоты и 1,5 г дигид- ропирана в 50 мл метиленхлорида пеметилового эфира З-метил-2-оксо-гепт -5-ин-фосфоновой кислоты в 70 мл ди- метоксиэтана, перемешивают 1 ч при и затем добавл ют тонко измельченный N-бромсукцинимид в количестве 7,4 г. Перемешивают 30 мин при 0°С, смешивают с раствором 11,4 г (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-этилeндиoкcи-7- -бензоилокси-б-формил-бициклоСЗ.3.0) октана в 90 мл диметоксиэтана и перемешивают 2 ч при .Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммони  и экстрагируют эфиром. Органический экстракт промывают водой по нейтральной реакции , высушивают над сульфатом магни  и испар ют в вакууме. После хромато- графировани  остатка через силика- гель смесью гексана и эфира 3:2) получают 8,2 г ненасьпценного кетона в виде бесцветного масла.
ИК-спектр, см- : 2930, 2880, 1712, 1688, 1602, 1595, 1450, 1275, 945.
86) (1R,5S, 6R, 7R)-3,3-ЭтилeнДи- окси-7-(тетрагидропиран-2-илокси)- -6- (3R, 4КЗ)-2-бром-4-метил-3-(тет- рагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6-инил -бицикло (3.3.0)октан.
К раствору 5,9 г полученного по примеру 8а кетона в 140 мл метанола порци ми добавл ют при -40°С 2,5 г боргидрида натри  и перемешивают 30 мин при -40°С.Непосредственно после этого реакционную смесь разбавл ют эфиром, промывают водой до ней- / тральной реакции, высушивают над сульфатом магни  и испар ют в вакууме. Сырой продукт (смесь 15-эпимеров) раствор ют в 200 мл метанола, добав0
мывают насьш1енньгм солевым раствором до нейтральной реакции. Высушивают над сульфатом магни  и испар ют в вакууме. В результате хроматографи- ровани  через колонку с силикагелем смесью эфир/метиленхлорид сначала получают 1,6 г 15-конфигурированно- го спирта, а также в качестве пол рного компонента 2,1 г целевого соединени  (pG-номенклатура 15о -гид- рокси) в виде бесцветного масла. Раствор из 1,6 г с/-спирта, 16 мг п-толуолсульфокислоты и 1,5 г дигид- ропирана в 50 мл метиленхлорида пе
ремешнвают 35 мин при . Непосредственно после этого реакционную CMfiCb разбавл ют эфиром, встр хивают с разбавленным раствором карбо- ната натри , промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом магни  и испар ют в вакууме . После хроматографировани  остатка через силикагель смесью гексана и эфира (7:3) получают 2,17 г целевого соединени  в виде бесцветного масла.
ИК-спектр,см- : 2940, 2870,1450, 1120, 1018, 965, 948.
8в) (1R, 5S, 6S, 7К)-7-(Тетрагид- ропиран-2-илокси)-6- (35, 4RS)-4- -метил-3- (тетрагидропираН -2-илокси) - -окта-1,6-динил -бицикле(3.3,0)октан -3-он.
К раствору 2,30 г полученного по примеру 8б соединени  в 23 мл диме- тидсульфоксида и Ю мл тетрагидрофу- рана добавл ют 667 мг трет-бутилата кали  и перемешивают 2 ч при 20°С. Разбавл ют 100 мл воды и экстрагируют трижды смесью эфира и гексана (8:2) порци ми по 100 мл, промывают экстракт водой и насыщенным солевым раствором порци ми по 50 мл, высушивают над сульфатом магни  и испар ют в вакууме. Остаток перемешивают 22 ч с 75 мл смеси уксусной кислоты,воды и тетрагидрофурана (65:35:10), испар ют в вакууме и очищают остаток путем хроматографировани  через силикагель . Эфиром элюируют 1,05 г масл нистого вещества, которое подвергают взаимодействию в 40 мл дихлор- метана с 0,91 г дигидропирана и 10 мг п-толуолсульфокислоты при 0 С. Через 39 мин разбавл ют эфиром,встр хивают с раствором гидрокарбоната натри  и солевым насыщенным раствором , высушивают над сульфатом магни  и испар ют в вакууме. После хроматографировани  через силикагель смесью гексана и эфира (1:1) получают 1,53 г целевого соединени  в виде бесцветного масла.
Ик-спектр, см- : 2942, 2876, 2210, 1737, 1018, 970, 905, 868.
8г) 2-(Z)-(1S, 5S, 6R,7R)-7-(Te рагидропиран-2-илокси)-6- (3S, 4RS) 4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси -окта-1,6-диинил -бицикло(3.3.0)ок- тан-3-илиден 1,-2-фтор-этан-1-ол.
К суспензии 130 мг гидрида натри ( 55%-на ) в 6 мл пиметоксиэтана до
5
0
0
5
0
5
0
5
бавл ют 800 мг триэтилового эфира фосфонфторуксусной кислоты. Перемешивают 1 ч и прикапывают затем раствор 800 мг полученного по примеру 8в кетона в 3 мл диметоксиэтана и всю реакционную смесь перемешивают в течение Ночи при 20°С.После того,как реакционную смесь соедин ют с 10 мл воды , ее трижды экстрагируют эфиром порци ми цо 50 мл,высушивают экстракт над сульфатом магни  и испар ют в вакууме. Масл нистый остаток раствор ют в 30 мл безводного эфира, смешивают порци ми при 0°С с 250 мг литийалюминийгидрата, перемешивают 1 ч и смешивают по капл м с 1 мл воды , затем со 100 мл эфира.Перемешивают еще 1 ч при , фильтруют и испар ют в вакууме. Остаток очищают хромдтографированием через силикагель смесью гексан /20-80% эфира.Сначала элюируют в качестве непол рного соединени  200 мг 2-(Е)-(1S,5S, 6R, 7R)-7-(тeтpaгидpoпиpaн-2-илoкcи)-6- -(3S, 4КЗ)-4-метил-3-(тетрагидропи- ран-2-илокси)-окта-1,6-диинил -би- цикло(3.3.0)октан-3-илиден -3-фтор- -этан-1-ола и в качестве пол рного соединени  210 мг целевого соединени  в виде бесцветного масла.
ИК-спектр, см- :, 3600, 3440, 2941, 2215, 1132, 1018, 971, 905,865.
П р и м е р 9. (5Z) (16RS)-13,14- -Дидегидро-16,20-диметил-5-фтор-3- -окса-18,18,19,19-тетрагидро-6а-кар- ба-простагландин-Ц .
Аналогично примеру 8 получают из 200 мг 2-((Z)-(1S, 5S, 6S, 7R)-7- -(тетрагидропирано-2-илокси)-6- (3S, 4RS)-4-мeтил-3-(тeтpaгидpoпиpaн-2- -илокси)-нона-1,6-диинил -бицикло (3.3.0)октан-3-илиден -2-фтор-этан- -1-ола 80 мг целевого соединени  в виде бесцветного масла.
ИК-спектр, см : 3600, 3418 (широка ), 2951, 2922, 1730, 1118.
Исходное вещество дл  целевого соединени  получают следующим образом .
9а) (1R, 5S, 6S, 7R)-3,3-Этилeн- диокси-7-бензоилокси-6- (4RS)-2-бром-4-метил-3-оксо-нон-1-ен-6-инил -бицикло ( 3 . 3 . 0) октан .
Аналогично примеру 8а получают при применении диметилового эфира 3-метил-2-оксо-окт-5-ин-фосфонуксус- ной кислоты из 12 г используемого
1 I1
там альдегида 8,80 г целевот о соединени  в виде бесцветного масла.
ИК-спектр.см- : 2935, 2880,1715, 1601, 1593, 1451, 1270, 948.
9б) (1R, 5S, 6S, 7К)-3,3-Этилен- диксио-7-(тетрагидропиран-2-илокси) -6- (3S, 4К5)-2-бром-4-метил-3-(тет рагидропиран-2-илокси)-нон-1-ен-6- инил -бицикло(3.3.0)октан .
Аналогично примеру 86 получают и 8,60 г полученного по примеру 9а ненасыщенного кетона 3,65 г пелевого соединени  в виде бесцветного масла
ИК-спектр, см- : 2938 2878, 1450 968, 948,
9в) (1R, 5S, 6S, 7К)-7-(Тетрагид ропиран-2-илокси)-6- (3S, 4RS)-4-- метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)- -нрна-1,6-диинил -бицикло(3.3.0)ок- тан-З-он.
Аналогично примеру 8в из 3,50 г полученного по примеру 96 вещества получают 2,41 г целевого соединени  в виде бесцветного масла.
ИК-спектр, см- : 2940, 2875, 2218, 1738, 1020, 979, 906, 870,
9г) 2- UZ)-(1S, 5S, 6S, 7R)-7- -(Тетрагидропиран-2-илокси)-6-33- -С(3S, 4К5)-4-метил-3-(тетрагидропи- ран-2-илокси)-нона-1,6-диинил -6и- циклоС3.3,0)октан-3-илиден -2-фтор- -этан-1-ол.
Аналогично примеру 8 г из 2 г полученного по примеру 9в кетона поле хроматографического разделени  изомеров получают 490 мг непол рног 2-{(E)-1(1S, 5S, 6S, 7R)-7-(TeTpa- гидропиран-2-илокси)-6- (3S, 4RS)
-4-метшт-З-(тетрагидропиран-2-илокси) - -нона-1,6-диинил -бицикло(3,3,0)ок- тан-3-илиден|-2-фтор-этан-1-ола и в качестве пол рного компонента 505 мг целевого соединени  в виде бесцветного масла,
ИК-спектр, см- : 3600,3435,2940, 2210, 1130, 1015, 970, 905, 868,
Пример 10. (5)-13,14-Дидегид- ро-5-фтор-20-метил-3-окса-18,18,19, 19-тетрадвгидро-16,16-триметилен- -6а-карба-простагландин-1, .
Ансшогично примеру 7 из 200 г 2-(Z)-(1S, 5S, 6S, 7R)-7-(тeтpaгид- ропиран-2-илокси)-6- (35)-3-(тетра- гидропиран-2-илокси)-4,4-триметилен40
45 50
ИК-спектр,см- : 2945, 2878, 2210, 1736, 1015, 970, 906, 869,
10 г) 2-{KlS, 5S, 6S, 7R)-7- -(Тетрагидропиран-2-илокси)-4,4-три- метилен-нона-1,6-диинил -бицикло (3.3,0)октан-3-илиден-2-фтор-этан- -1-ол,
Аналогично примеру 8г из 2г полученного по примеру 10в кетона после хроматографического разделени  получают 450 мг непол рного 2-(R)-(1S, 5S, 6S, 7R)-7-(тетрагидропиран-2- -илокси) - 6-(3S)-3-( те тра гидропира н- -2-ИЛОКСИ-)-4,4-триметилен-нона-1,6- -диинил -бицикло(3.3,0)октан-3-или- ден -2-фтор-этан-1-ола и в качестве пол рного компонента 505 мг целево , .
-нона-1,6-диинил -бицикло-(3,3.0)ок- го соединени  в виде бесцпетного мастан-3-илиден -2-фтор-этан-1-ола получают 90 мг целевого соединени  в виде бесцветного масла.
0
5
0
5
0
0
5 0
Ик-спектр, см : 3600, 3420 (широка ), 2950, 1920, 1732, 1116,
Исходное вещество дл  указанного целевого соединени  получают следующим образом.
10а) (1R, 5S, 6S, 7R)-3,3-Этилeн- диокси-6-бензоилокси-6-(2-бром-3-ок- со-4,4-триметилен-нон-1-eн-6-инил)- бициклo(3 .3.0)октан.
Аналогично примеру Ва при применении диметилового эфира 2-окса-3,3- триметилен-окт-5-ин-фосфоновой кислоты из 10 г использованого там альдегида получают 9,01 г целевого соединени  в виде бесцветного масла.
ИК-спектр,см : 2938, 2880,1712, 1690, 1600, 1592, 1451, 1273,948.
106) (1R, 5S, 6S, 7R)-3,3-Этилeн- диокси-7-(тетрагидропиран-2-илокси)- 6-t(3S)-2-бром-3-(тетрагидропиран- 2-илокси)-4,4-триметилен-нон-1-ен- 6-инил -бицикло(3,3.0)октан,
Аналогично примеру 86 из 9 г полученного по примеру 10а соединени  получают 3,40 г целевого соединени  в виде бесцветного масла.
ИК-спектр,см- : 2940, 2880,1451, 970, 948,
10в) (1R, 5S, 6S, 7R)-7-(TeTpa- гидропиран-2-илокси)-6-(,ЗЯ) -3- (тeт- paгидp oпиpaн-2-илoкcи)-4, 4-триме- тилен-нон-1,6-диинил -бицикле(3,3,0) октан-3-ол.
Аналогично примеру 8в из 3,31 г полученного по примеру 106 соединени  получают 2,05 г целевого соединени  в виде бесцветного масла,
ИК-спектр,см- : 2945, 2878, 2210, 1736, 1015, 970, 906, 869,
10 г) 2-{KlS, 5S, 6S, 7R)-7- -(Тетрагидропиран-2-илокси)-4,4-три- метилен-нона-1,6-диинил -бицикло (3.3,0)октан-3-илиден-2-фтор-этан- -1-ол,
Аналогично примеру 8г из 2г полученного по примеру 10в кетона после хроматографического разделени  получают 450 мг непол рного 2-(R)-(1S, 5S, 6S, 7R)-7-(тетрагидропиран-2- -илокси) - 6-(3S)-3-( те тра гидропира н- -2-ИЛОКСИ-)-4,4-триметилен-нона-1,6- -диинил -бицикло(3.3,0)октан-3-или- ден -2-фтор-этан-1-ола и в качестве пол рного компонента 505 мг целево .
ла,
ИК-спектр, см-Ч 3600, 3420,2942, 2215, 1135, 1013, 970, 908, 870.
13
Пример 11. 5,13,14-Лидегид- ро-16,16-диметил-5-фтор-3-окса-18,18 19,19-тетрадегидро-6а-карба-простаг- ландин-1J.
Аналогично примеру 8 из 180 мг 2-(Z)-(1S, 5S, 6S, 7К)-7-(тетрагид- ропнран-2-илокси)-6-(35)-4,4-диме- тил-3-(тeтpaгидpoпиpaн-2-илoкcи)-oк- тa- 1,6-диинил -бицикло(3,3,0)октан- -3-илиден -2-фтор-этан-1-ола получают 85 мг целевого соединени  в виде бесцветного масла.
ИК-спектр, 3600, 3420 (широка ), 2948, 2922, 1731, 1120.
11а) (1R, 5S, 6S, 7К)-3,3-этилен- днокси-7-бензилокси-6-(2-бром-4,4- -диметил-3-оксо-окт-1-ен-6-инил)-би- цикло(3.3.0)октан.
Аналогично примеру 8а при применении диметилового эфира 3,3-диме- тил-2 оксо-гепт-5-инфосфоновой кислоты из 10 г используемого там альдегида получают 7,90 г целевого соединени  п виде бесцветного масла.
ИК-спектр, . 2935, 2875, 1710, 1685, 1601, 1594, 1450, 1270, 947.
116) (1R, 5S, 6S, 7К)-3,3-Этилен- диокси-7-(тетрагидропиран-2-илокси)- -6-(33)-2-бром-4,4-диметил-3-(тет- рагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6- -инил -бицикло(3.3.0)октан.
Аналогично примеру 86 из 7,85 г полученного по примеру 11а ненасыщенного кетона получают 3,32 г целевого соединени  в виде бесцветного масла.
ПК-спектра,см- : 2940, 2877,1451, 970, 948.
11в) (1R, 5S, 6S, 7К)-7-(Тетра- гидропиран-2-илокси-6- (35)-4,4-диме тил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-ок- та-1,6-диинил -бицикло(3.3,0)октан- -3-ол.
Аналогично примеру 8в из 3,21 г полученного по примеру 116 вещества получают 2,02 г целевого соединени  в виде бесцветного масла.
ИК-спектра,см- : 2945, 2875,2213, 1740, 1025, 907, 096, 871.
11г) 2-(Z)-(1S, 5S, 6S, 7R)-7- - (Тетрагидропиран -2-ИЛОКСИ-Х-6- (3S)- -4,4-диметил-З-(тетрагидропиран-2- -илокси)-окта-1,6-диинил -6ицикло (3.3.0)октан-3-илиден -2-фтор-этан- -1-ол.
Аналогично примеру 8г из 2 г полученного по примеру 11в кетона после
1
1380608
14
0
5
0
5
0
5
0
5
хроматографического разделени  изомеров получают 480 мг непол рного 2-f(E)-(1S, 5S, 6S, 7К)-7-(тетрагид- ропиран-2-илокси)-6- (35)-4,4-диметил-З- (тетрагидропиран-2-илокси)- -окта-1,6-диинил -бицикло(3.3,0)ок- тан-3-илиден-2-фтор-этан-1-ола и в качестве пол рного компонента 525 мг целевого соединени  в виде бесцветного масла.
ИК-спектр, см- : 3600, 3430, 2940, 2212, 1135, 1021, 970, 908, 871.
Пример 12. 5,13,14-Дидeгидpo- -5-фтop-3-oкca-18, 18,19,19-тетрагидро-16 ,16,20-триметил-6а-карба-прос- тагландин-1.
Аналогично примеру 8 из 150 мл 2-(Z)-(1S, 5S, 6S, 7R)-7-тeтpaгид- ропиран-2-ш10кси)-6- (3S)-4,4-диметил-З- (тетрагидропиран-2-илокси)-нона-1 ,6-диинил -бицикло(3.3.0)октан- -3-илиден -2-фтор-этан-1-ола получают 68 мг целевого соединени  в виде бесцветного масла.
ИК-спектр,см- : 3600, 3415 (широка ), 2951, 2925, 1731, 1128.
12а) (11R, 5S, 6S, 7К)-3,3-Эти- лендиокси-7-бензош1окси-6-(2-6ром- -4,4-диметил-3-окса-нон-1-ен-6-инил) бицикло(3.3.0)октан.
Аналогично примеру 8а при применении диметилового эфира 3,3-диме- ТИЛ-2-ОКСО-ОКТ-6-ИНФОСФОНОВОЙ кислоты и 12 г используемого в примере 8а альдегида получают 8,10 г целевого соединени  в виде бесцветного масла .
ИК-спектр, CM-I: 2938, 2882, 1711, 1685, 1600, 1593, 1450, 1273, 948.
126) (1R, 5S, 6S, 7Я)-3,3-Этилен- диокси-7-(тетрагкцропиран-2-илокси)- -6- t(3S)-2-6poM-4,4-диметил-З-(тетра- гидропиран-2-илок,си) -нон-1 -ен-6- -инил -бицикло(3.3.0)октан.
Аналогично примеру 86 из 8,0 г полученного по примеру 12а ненасыщенного кетона получают 3,51 г целевого соединени  в виде бесцветного масла.
ИК-спектр,см- : 2941, 2875,1450, 981, 948.
12в) (1R, 5S, 6S, 7R)-7-(Teтpaгид- ропиран-2-илокси)-6- (3S)-4,4-диметил-З- (те трагидропиран-2-ил ок си)-нона- 1,6-диенил -бицикло(3.3.0)октан- -3-ол.
Аналогично примеру 8в из 3,30 г полученного по примеру 126 вещества
получают 2,15 г целевого соединени  в виде бесцветного масла,
ИК-спектр.см- : 2950, 2872, 2210, 1737, 1022, 970, 905, 870.
12г) 2-l(Z)-(lS, 5S, 6S, 7К)-(тет рагидропиран-2-илокси)-6- (3S)-4,4- -диметил-3-(тетрагидропиран-2-илок- си)-нона-1,6-диинил -бицикло(3.3.0) октан-3-илидеи -2-фтор-этан-1-ол.
Аналогично примеру 8г из 2 г полученного по примеру 12в кетона после хроматографического разделени  изомеров получают 435 мг непол рного 2-((E)-(1S, 5S, 6S, 7К)-7-(тетрагид- ропирана-2-илокси)-6-илокси-6- (3S)- -4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2- -илокси)-нона-1,6-диинил -бицикло (3.3.0)октан-3-илиден -2-фтор-зтан- -1-ола и в качестве пол рного компонента 570 мг целевого соединени  в виде бесцветного масла,
ИК-спектр, см- : 3600, 3410,2938, 2217, 1138, 1018, 970, 871,
Приме р 13, Метиловый эфир (5г)-(1бК8)-5-фтор-1б-метил-3-окса- -18,18,19,19-тетрагидро-6а-карба- -простагландин-1.
100 мг (5г)-(1бКЗ)-5-фтор-1б-ме- тил-З-окса-18,18,19,19-тетрагидро- -6а-карба-простагландин-1j раствор ют в 20 мл дихлорметана и по капл м добавл ют при до образовани  желтой окраски эфирный раствор диазо метана. Через 5 мин испар ют в вакууме и остаток адсорбируют на силика- геле. Элюируют смесью гексан/этил- ацетат 20-70% и получают 82 г цепево го соединени  в виде бесцветного масла .
ИК-спектр, см- : 3600, 3410, 2955 1741, 976.
Пример 14. Карбоксамид (5Z)- -(16К5)-5-фтор-16-метил-3-окса-18,18
19,19-тетрадегидро-6а-карба-простаг- , -(16К8)-5-фтор-1б-метил-3-окса-18,18,
ландин-15
Раствор 185 мг (5Z)-(16RS)-5-фтop- -16-мeтил-3-oкca-18, 18, 1 9, 19-тетра- дегидро-ба-карба-простагландин-1 (пример 1) в 5 мл диметилформамила при соедин ют с 60 мг триэтиламина и 80 мг изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты.Через 30 мин пропускают в течение 15 мин сухой газообразный аммиак.Оставл ют реакционную смесь в течение 2 ч при 20°С, разбавл ют буфером цитрата (рН 5), экстрагируют несколько раз этилацс- татом, проьп 1вают экстракт раствором
50
55
19,19-тетрадегидро-5а-карба-простаг- ландин-1.
К раствору 265 мг 11,15-бис-(тет- рагидропиранилового эфира (5Z)-(16RS) -5-фтор-1б-метил-3-окса-18,18,19,19- -тетрадегидро-6а-карба-простаглан- дина-Ц (пример 1) в 3 мл ацетонит- рила добавл ют при 20°С 65 мг триэтиламина , охлаждают до и по капл м добавл ют 48 мг ацетилизоциа- ната в 5 мл ацетонитрила. Через 2 ч при смесь испар ют в вакууме, разбавл ют 100 мл буфера цитрата (рН 5), экстрагируют эфиром, промы0
5
0
0
5
0
5
гилрокарбонп тл натри  и насьиченным соленым раствором, высушивают над сульфатом магни  и испар ют в вакууме . После хроматографировани  оста- ка на силикагеле смесью дихлорметана и 1-5% изопропанола получают 135 мг целевого соединени  в виде бесцветного масла.
ИК-спектр, см- : 3600, 3510,3410, 2953, 1668, 976.
Пример 15. (2,3-Дигидрокси- -пропил)-амид (5Z)-(1бК5)-5-фтор-16- -метил-З-окса-18,18,19,19-тетрадегил- ро-карба-простагландин-1,,
345 мг 1 1,15-бис-(тетрагидропира- нилового эфира (5Z)-(16RS)-5-фтор- -16-метил-3-окса-18,18,19,19-тетрагидро-ба-карба-простагландина-1 ,
t
раствор ют в 5 мл ацетона и при 0 С смешивают с 74 мг триэтиламина и 100 мг изобутилового эфира хлормура- вьиной кислоты,Через 20 мин добавл ют раствор 574 мг 1-амино-2,3-дигид- роксипропана в 10 мл ацетона и 10 мл ацетонитрцла и перемешивают 1 ч при 20°С. Реакционную смесь испар ют в вакууме, разбавл ют 100 мл дихлорметана , промывают насыщенным соленым раствором, высушивают над сульфатом магни  и испар ют в вакууме.
Остаток перемешивают в течение 18 ч при 20°С с 10 мл смеси уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (65:35:10), испар ют в вакууме и очищают остаток путем хроматографировани  через колонку с силикагелем. Элюируют смесью дихлорметан/изопро- панол (5:20) и получают 253 мг целевого соединени  в виде бесцветного масла.
ИК-спектр, 3600, 3390, 2931, 1642, 976.
Пример 1б.Ацетамид (5Z)-
0
5
19,19-тетрадегидро-5а-карба-простаг- ландин-1.
К раствору 265 мг 11,15-бис-(тет- рагидропиранилового эфира (5Z)-(16RS)- -5-фтор-1б-метил-3-окса-18,18,19,19- -тетрадегидро-6а-карба-простаглан- дина-Ц (пример 1) в 3 мл ацетонит- рила добавл ют при 20°С 65 мг триэтиламина , охлаждают до и по капл м добавл ют 48 мг ацетилизоциа- ната в 5 мл ацетонитрила. Через 2 ч при смесь испар ют в вакууме, разбавл ют 100 мл буфера цитрата (рН 5), экстрагируют эфиром, промы17
рают экстракт последовательно раство ром гидрокарбоната натри  и насыщенным раствором соли, высушивают над сульфатом магни  и испар ют в вакууме . Дл  отщеплени  защитных групп остаток перемешивают с 10 мл смеси уксусной кислоты, воды и тетрагидро- фурана (65:35:10) в течение ночи и испар ют в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью дихлорметана и 1% изопропанола. Получают 105 мг цеотевого соединени  в виде бесцветного масла.
ИК-спектр, см- : 3600, 3405,1707, 972.
П р и м е р 17. (А-Фенил)--фенади- ловьш эфир (5Z)-(16RS)-5-фтop-16-мe- тил-3-oкca-18, 18,19,19-тетрадегидро- -6а-карба-простагландин-1.
15 мг (5г)-(16К5)-5-фтор-1б-метил -З-окса-18,18,19,19-тетрадегидро- --6а-карба-простагландина-1 раствор ют в 3 мл ацетона и смешивают с 87 t-ir иу-бром-А-фенилацетофенона и 1 мл трпэтиламина и перемешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре в токе аргона. Затем смешивают с 200 мл эфира,два раза встр хивают с водой, вз той порци ми по 10 мл, высушивают над сульфатом магни  li нспар ют в вакууме. Очистку осуществл ют путем препаративной хроматографии тонкослойной на силика гр.леевой пластине, которую про вл ют смесью дихлорметана и 10% изопропанола . Получают 152 мг целевого соединени  в виде масла,
ИК-спектр,см- : 3600, 2938, 1740, 1601, 974.
Пример 18. Трис-(гидроксиме- тил)-аминометанова  соль (5Z)-(16RS) -5-фтор-1б-метил-3-окса-18,18,19,19- -тетраде гидро-ба-карба-простаглан- дин-1, .
К раствору 208 мг (5Z)-(16RS)-5- -фтор-16-метил-3-окса-18,18,19,19- -тетрадегидро-ба-карба-простаглан- дина-1п в 35 мл ацетонитрила при 68°С добавл ют раствор 60 мг трис- (гидроксиметил)-аминометана в 0,2 мл воды. Раствор при перемешивании охлаждают, декантируют через 16 ч рас-творителем и остаток высушивают в вакууме. Выдел ют 192 мг целевого соединени  в виде в зкого масла.
При внутривенном введении наблюдаемым гипертоническим крысам при
10
8060818
дозе 5,20 и 100 мкг/кг живого веса соединени  в соответствии с изобретением показали более сильное снижающее кров ное давление действие с более длительным периодом действи , чем PGE/1 и РСЛз,без по влени  поноса, как в случае PGE а или кардиальной аритмии, как в случае PGA,.
Внутривенные инъекции наркотизированным кроликам соединений в соответствии с изобретением показали,что эти соединени  обладают по сравне
нию с PGE, и PGA более сильным и значительно более продолжительным снижающим кров ное давление действием , не оказыва  при этом вли ни  на гладкомускульные органы или функции органов.
Один из целевых продуктов способа, именно 16 |1 -метил-диастереоизомер (пример 9) в 34 раза лучше тормозит агрегацию тромбоцитов (измерено в человеческой плазме), чем PGE.Кроме того, это соединение про вл ет у PGI -рецептора фактор конкуренции 0,24. Дл  сравнени  препарат Илопрост имеет фактор 1,
Кров ное давление снижаетс  при дозе 3 мг/(кг X мин) в систолической области 100 на 55% и в диас- толитической области 100 на 32%,.причем пониженное давление держитс  более 60 мин. Соответствующие значени  дл  сравнени  соединени  Na-ило- проста равны 70, 48%, 20-40 мин.
Целевые соединени  весьма малотоксичны . ФормуЛ|а изобретени 
Способ получени  производных кар- бациклина общей формулы
0 СН2-С
где
R - водоС1-е 4-алкил,остаток
или R-NHRj-rpynna, где R - водород, ацетильна  группа; R 4 G ,-С 2-алкил;
19
гидрокСИгруппа;
138
транс-СН СН- или группа;
гидроксиметиленова  группа;
ЦИКлобутилиденметиленова  группа или киленова  группа;
I
A-W-B
где A,W,D,E,R,R;
«5
имеют указанные значени .
имеющиес  гидроксильные группы при необходимости защищены,подвергают взаимодействию с галогенуксусной кислотой общей формулы На1-СН,-СООН в присутствии основани  и после этоРедактор Н.Тупица
Техред л.Олийнык
Заказ 994/59Тираж 370Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5
1380608
20
Е - просто  углерод-углерол на  св зь или группа -CR CR,, причем R . и R-, - различные, водород или метильна  группа, или их физиологически приемлемых солей в случае, если R - водород, о т- личающийс   тем,что соели- некие общей формулы
-E-Bt,
го при необходимости освобождают защищенные гидроксильные группы, перевод т свободные карбоксильные группы в сложноэфирные или амидные группы или в соль с помощью физиологически приемлемого основани  с. последующим выделением целевых продуктов .
Корректор Л.Пмлипенко

Claims (1)

  1. Ф о р м у л. а изобретения
    Способ получения производных карбациклина общей формулы где R, - остаток 0R2, где R2 - водород, С ,-С«-алкил,остаток или R-NHR^-группа, где Rводород, ацетильная группа; R 4 - С ,-С 7-алкил;
    1 9
    Rj - гидроксигруппа;
    A - транс-СН=СН- или -С=Сгруппа;
    W - гидроксиметиле'новая группа;
    D - циклобутилиденметиленовая группа или С2-С4-алкиленовая группа; ю
    Е - простая углерод-углеродная связь или группа -CR^=CR7, причем Rи R 7 - различные, водород или метильная группа, или их физиологически приемлемых солей в случае, если R2 - водород, о тличающийс я тем,что соединение общей формулы где A,W,D,E,R4,R5 имеют указанные значения, необходимости освобождают за щищенные гидроксильные группы, пере водят свободные карбоксильные групимеющиеся гидроксильные группы при необходимости защищены,подвергают взаимодействию с галогенуксусной кис-25 лотой общей формулы На1~СН2~СООН в присутствии основания и после это пы в сложноэфирные или амидные труп пы или в соль с помощью физиологически приемлемого основания с последующим выделением целевых продуктов .
SU833611270A 1982-07-02 1983-06-30 Способ получени производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей SU1380608A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823225288 DE3225288A1 (de) 1982-07-02 1982-07-02 Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1380608A3 true SU1380608A3 (ru) 1988-03-07

Family

ID=6167779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833611270A SU1380608A3 (ru) 1982-07-02 1983-06-30 Способ получени производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5157042A (ru)
EP (1) EP0098794B1 (ru)
JP (1) JPS5921642A (ru)
AT (1) ATE33829T1 (ru)
AU (1) AU573530B2 (ru)
CA (1) CA1245646A (ru)
CS (1) CS236890B2 (ru)
DD (1) DD210028B3 (ru)
DE (2) DE3225288A1 (ru)
DK (1) DK160759C (ru)
ES (1) ES8403433A1 (ru)
FI (1) FI77644C (ru)
GR (1) GR78625B (ru)
HU (1) HU190904B (ru)
IE (1) IE55191B1 (ru)
IL (1) IL69135A0 (ru)
NO (1) NO163225C (ru)
NZ (1) NZ204777A (ru)
PH (1) PH24699A (ru)
SU (1) SU1380608A3 (ru)
ZA (1) ZA834836B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59141536A (ja) * 1983-02-01 1984-08-14 Sumitomo Chem Co Ltd 新規ビシクロオクタン誘導体
DE3638761A1 (de) * 1986-11-13 1988-05-26 Schering Ag Verbesserte ketoreduktion von carbacyclinzwischenprodukten

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1201712A (en) * 1980-02-28 1986-03-11 Paul A. Aristoff Carbacyclin analogs
US4306075A (en) * 1980-03-28 1981-12-15 The Upjohn Company Composition and process
DE3048906A1 (de) * 1980-12-19 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
FR2498035B1 (fr) * 1981-01-09 1986-01-17 Thomson Csf Procede et dispositif de synchronisation de messages
DE3221193A1 (de) * 1982-05-28 1983-12-01 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacyclinester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3225287A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3226550A1 (de) * 1982-07-13 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
AU568662B2 (en) * 1983-07-25 1988-01-07 Schryen, J.L. Earthenware composition

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
E.I.Corey et al. Synthesis of X-Vaine Prostaglandin. 6,9a -oxido-9o/, 25rf-dihydroxyprosta - Z, 5E, 131- dienic acid. - I. Am. Chem. Soc, 1977, 99, 2006. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0098794A1 (de) 1984-01-18
DK303683A (da) 1984-01-03
AU573530B2 (en) 1988-06-16
DK303683D0 (da) 1983-07-01
ATE33829T1 (de) 1988-05-15
JPS5921642A (ja) 1984-02-03
NZ204777A (en) 1986-11-12
FI77644B (fi) 1988-12-30
NO163225C (no) 1990-04-25
DK160759C (da) 1991-09-23
HU190904B (en) 1986-12-28
CS236890B2 (en) 1985-05-15
DD210028B3 (de) 1990-06-13
IL69135A0 (en) 1983-10-31
NO832415L (no) 1984-01-03
EP0098794B1 (de) 1988-04-27
FI77644C (fi) 1989-04-10
DD210028A5 (de) 1984-05-30
PH24699A (en) 1990-10-01
AU1620383A (en) 1984-01-19
FI832431A0 (fi) 1983-07-01
IE831544L (en) 1984-01-02
DK160759B (da) 1991-04-15
CA1245646A (en) 1988-11-29
DE3376420D1 (en) 1988-06-01
FI832431L (fi) 1984-01-03
ES523782A0 (es) 1984-04-01
DE3225288A1 (de) 1984-01-19
GR78625B (ru) 1984-09-27
NO163225B (no) 1990-01-15
JPH0437817B2 (ru) 1992-06-22
IE55191B1 (en) 1990-06-20
US5157042A (en) 1992-10-20
ES8403433A1 (es) 1984-04-01
ZA834836B (en) 1984-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0011591B1 (de) Neue Prostanderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
SU1367856A3 (ru) Способ получени производных карбациклина
US5013758A (en) Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents
EP0159784A1 (en) Carbacyclin analogues
EP0051284B1 (en) Novel thiaprostaglandin e1 derivatives, process for production thereof, and pharmaceuticals containing these compounds
HU191057B (en) Process for the production of new carbacycline-derivatives and of the pharmaceutical preparations containing them
SU1380608A3 (ru) Способ получени производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей
NO156524B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater.
DK152750B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater
JPH0446256B2 (ru)
US5716989A (en) Bicyclo 3.3.0!octane derivatives, process for their production and their pharmaceutical use
JPH0510330B2 (ru)
JPH0723336B2 (ja) カルバサイクリン誘導体及びその製法
HU190901B (en) Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds