JPS5921642A - 新規カルバサイクリン誘導体、その製法及び該化合物を含有する血圧降下剤及び血液凝固阻止剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規プロスタサイクリン誘導体、その製法並び
に該化合物を含有する医薬調剤に関する。

西ドイツ国特許公開第２８４５７７０号、同第２９００
３５２号、同第２９０２４４２号、同第２９０４６５５
号、同第２９０９０８８号、同第３０４８９０６号及び
同第２９１２４０９号公報には（５］１ｃ）−及び（５
Ｚ）−Ｓａ−カルバプロスタグランソンー１２−類似物
質が記載されている。本発明による化合物の名称はモー
トン及びブロカウ（Ｍｏｒｔｏｎ及びＥｌｒｏｉｃｏｗ
　。

Ｊ、○ｒｇ、　Ｃ！ｈｅｍ、　　第４４巻、Ｍ２８８０
頁（１９７９年））の提案にもとづくものである。

この化合物の合成においては常に２つの二重結合異性体
が生じ、この２種については（５Ｅ）又は（５Ｚ）を付
加的に記載することにより特徴づけている。この２つの
最初のタイプの異性体は次の構造式により明らかになる
： （Ｆｌ）−６ａ−カルバノロス　　　（５Ｚ）−６ａ−
カルバプロスタグランジン−■２　　　　　　　　　メ
グランジン−エ２ゾロスタサイクリン及びその類似物質
に関しては広く研究されており、これら物質群の生物学
的及び薬理学的特性により、これらの物質が人間をも含
めた哺乳動物の治療に好適であるということは公知であ
る。これらの物質は治療のためには作用時１ｉＪＪが短
かすぎるので、これを薬剤として使用する場合、しはし
は困難に直面する。すべての構造変換は作用時間並びに
作用の選択性な薗めることを目的としている。

３位のメチレン基を１１こより置換することにより及び
５位の水素原子を弗素原子により慟：換することにより
、より長い作用時間、より大きな選択性及びより良好な
有効性を達成することができるということが判明した。

本発明による化合物は血圧降下及び気管支拡張に作用す
る。

史に、血管拡張に、血小板凝集及び冑酸分泌の抑制に好
適である。

本発明は一般式■ シ ｌ１１ 内　　　　　（１） １（５ 〔式中、Ｒ〕は０Ｒ２（ここでＲ２は水素、アルキル基
、シクロアルキル基、了り−ル基、基−ＣＨ２−０−ア
リール又は複素環基を表わしていてよい）を表わ１か、
又はＲｏはＮ）ｉＲ３（ここでＲ３は酸残基又は基Ｒ２
を表わ１）を表わし、Ａは一０Ｈ２−ＯＨ２−、トラン
ス−〇　）Ｌ：ＯＨ−又は−〇ミＧ−を衣わし、Ｗは遊
離又は官能的に変換したヒドロキシメチレン基又は遊離
又は官能的に変換した ＯＨ３ 一〇−を表わし、この場合ＯＨ基はα位又はβり （Ｎ口 数１〜５の直釦飽和アルキレン基、又は炭素原子数２〜
５の分枝鎖飽和又は直釦不飽和又は分枝顧不昭和のアル
キレン基を表わし、これらの基は弗素原子により置換さ
れていてよく、ｎは数値１，２又は６を表わしてよく、
Ｅは直接結合、−〇三〇−又は−〇Ｒ６＝＝ＯＲ７−（
ここでＲ６童グ／原子を表わす）を表わし、Ｒ４はアル
キル基、シクロアルキル基又は置換されていてよい了り
−ル基又は複素環基を表わし、Ｒ５は遊離又は官能的に
変換したヒドロキシル基を表わす〕のカルバサイクリン
誘導体及びＲ２が水素原子を表わす場合生理学的に認容
性の塩基と該化合物との塩に関する。

一般式■の化合物は（５Ｅ）−異性体も（５ｚ）−異性
体をも表わす。

アルキル基Ｒ２としては炭素原子数１〜１０の直鎗又は
分枝鎖アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソゾロビル基、エチル基、イソブチル基、ｔθ
ｒｔ−ブチル基、ペンチル基、インペンチル基、ネオペ
ンチル基、ヘゲチル基、ヘギシル基、デシル基なあげる
ことができる。

アルキル基Ｒ２は、場合によりハロヶ９ン原子、ヒドロ
キシ基＋０１〜Ｃ４−アルコキシ基、場合により置換さ
れた０６〜Ｃ１ｏ　　−アリール基、ジ−ＣエルＣ４−
アルキルアミン及びトリーｃ　ｌＪ　。

−フルキルアンモニウムの群から選択された基１個以上
により置換されていてよい。置換分１個を有するアルキ
ル基が有利である。置換分としては例えば弗素原子、塩
素原子又は臭素原子、フェニル基、ジメチルアミノ基、
ジエチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基をあげるこ
とができる。

有利なアルキル；ｉ！＋！、Ｒ２は炭素原子数１〜４の
もの、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ジメチ
ルアミノプロビル基、イソブチル基、ブチル基を挙げる
ことができる。

アリール基Ｒ２としては置換又は未置換アリール基を挙
げることができる。例えば、それぞれハロケ９ン原子１
〜３個、フェニル基、そｈ−ｔ’れ炭素原子数１〜４の
アルキル基１〜６個、クロルメチル基、フルオルメチル
＆、トリフルオルメチル基、カルボキシル基、ヒドロキ
シル基又は炭素原子数１〜４のアルコキシ基により置換
されていてよいフェニル基、１−ナフチル基及び２−ナ
フチル基を挙けることができる。フェニル環の６位及び
４位が例えは弗素、塩素、アルコキシ又はトリフルオル
−メチルにより置換されているか、又は４位がヒドロキ
シ基により置換されているのか良い。

シクロアルキル基Ｒ２は量中に炭素原子６〜１０個、有
利に５及び６個有していてよい。この頭は炭素原子数１
〜４のアルキル基により置換されていてよい。例えばシ
クロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロヘキ
シル基及びアダマンチル基である。

機素環基Ｒ２としては少なくともへテロ原子１個、有利
に窒素、酸素又は硫黄を有している５及び６員４１素復
が有オＵである。例えば、２−フリル、６−フリル、２
−チェニル、６−チェニル、２−ピリジル、３−ビリゾ
ル、４−ピリジル等を挙げることができる。

−により置換されていてよいフェニル基１〜６個又は０
１〜Ｃ４−アルコキシ基１〜６個又はハロダン原子（Ｆ
、ＣＪ！、Ｂｒ）１〜３個によりｔＭ換されていてよい
フェニル基、α−又はβ−ノーフチル基であってよい。

フェニル基、Ｃ工〜０２−アルコキシ基、塩素又は臭素
１個で置換されているのが有利である。

酸残基Ｒ３としては生理学的に認容性の酸残基をあげる
ことができる。有利な酸は炭素原子数１〜１５の有機カ
ルボン酸及びスルホン酸であり、これらの酸は脂肪族、
脂環式、芳香族、芳香族−脂肪族及び複索環式系に属す
る。これらの酸は飽和、不胞和及び／又は多塩基性及び
／又は常法で置換されていてよい。置換分の例としては
Ｃ１，Ｃ４−アルキル基、ヒドロキシ基、０１〜Ｃ１−
アルコキシ基、オキソ基、アミノ基又はハロダン原子（
Ｆ、Ｃｆ、Ｂｒ　　）である。

例えは次のカルボン酸をあげることができる。

蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、
イソ吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペ
ラルゴン酸、カメリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、
トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、トリメ
チル酢酸、ジエチル酢酸、ｔθｒｔ　　−ブチル酢酸、
シクロゾロビル酢酸、シクロペンチル酢酸、シクロヘキ
シル酢酸、シクロプロパンカルボン酸、シクロヘキサン
カルボン酸、フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、メトキシ
酢酸、エトキシ酢酸、モノ−１酸、アジピン酸、安息香
酸、ノ・ロケ゛ン、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ
基、アルコキン基又はカルボキシ基で置換された安慧香
酸、ニコチン酸、インニコチン酸、フラン−２−カルボ
ン酸、シクロペンチルプロピオン酸。特に有利なアシル
基としては炭素原子数１０までを有するものである。ス
ルホン酸としては例えばメタンスルホン酸、エタンスル
ホン絃、イソプロパンスルホン酸、β−クロルエタンス
ルポン酸、ブタンスルホン酸、シクロペンタンスルホン
酸、シクロヘキサンスルホン酸、ペンゾールスルホン酸
、ｐ−ドルオールスルホン酸、ｐ−クロルベンゾールス
ルホンｍ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノスルホン１ｊｌｌ、
Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノスルホンＩＮ、Ｎ−ビス−（β
−クロルエチル）−アミノスルホンｅ、Ｎ　、Ｎ−ジイ
ソブチルアミノスルホンｌｆｉ、Ｎ、Ｎ−シブチル°ア
ミノスルホン酸、ビロリゾノスルホン酸、ピペリジノス
ル　　　□ホン酸、ビペラゾノスルホン酸、Ｎ−メチル
ビペラジノスルホン酸及びモルホリノスルホン酸を挙げ
ることができる。

ヒドロキシ基Ｒ５及びＷ中のヒドロキシ基は例えばエー
テル化又はエステル化により官能的に変換していてよい
が、この際Ｗ中の遊離又は変換したヒドロキシ基はα位
又はβ位であってよく、遊離ヒドロキシ基が有利である
。

エーテル及びアシル基としては専門家に公知の基を排げ
ることができる。容易に脱離するアシル基が有利である
。アシル基としてはＲ３においてと同様のものを挙げる
ことができる：特に、例えばアセチル基、フ０ロビオニ
ル基、ブチリル基、ベンゾイル基をあげることかできる
。

アルキル基Ｒ４としては直録及び分枝鎖、飽和及び不晧
和アルキル基、有利には炭素原子数１〜１０、特に１〜
７の飽和アル、キル基をあげることができ、場合により
これらは場合により置換されたアリール基により置換さ
れていてよい。例えはメチル基、エチル基、プロピル基
、ブチル基、イソブチル基、ｔａｒｔ　　−ブチル基、
ペンチル基、ヘキシル基、−＼ブチル基、オクチル基、
ブテニル基、インブテニル基、ゾロベニル基、ペンテニ
ル基、ヘキセニル基、ベンジル基、ｐ−クロルベンゾル
基な挙げることがでとる。

シクロアルキル基Ｒ４は環中に炭素原子６〜１０個、有
利に３〜６個を有していてよい。これらの壌は炭素原子
数１〜４のアルキル基により置換されていてよい。例え
ばシクロブチル。

シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチ
ルシクロヘキシル及ヒアダマンチルを挙げることができ
る。

置換もしくは未置換アリール基Ｒ４としては例えば次の
ものを挙げることができる：それぞれハロゲン原子１〜
３個、フェニル基、それぞれ炭素原子数１〜４を有する
アルキル基１〜３個、クロルメチル基、フルオルメチル
基、トリフルオルメチル基、カルボキシル基、０１〜Ｃ
４−アルコキシ基又はヒドロキシル基により置換されて
いてよいフェニル基、１−ナフチル基及び２−ナフチル
基。フェニル環の６位及び４位が例えは弗素、塩素、０
１〜Ｃ４−アルコキシ基又はトリフルオルメチル基によ
り置換されているか、又は４位がヒドロキシ基により置
換されているのが有利である。

複索環基Ｒ４としては少なくともへテロ原子１個、有利
に窒素、酸素又は硫黄を有している５及び６員棲素環を
挙げることができる。例としては２−フリル、２−チェ
ニル、２−ピＩＪ　シル、６−ピリジル、４−ビリゾル
、６−フリル。

６−チェニル等である。

アルキレン基りとしては直鎚又は分枝鎖の、飽和及び不
飽和アルキレン基、有利には炭素原子数１〜１０、特に
１〜５の飽和アルキレン基を挙げることができ、これら
は場合により弗素原子で＃換されていてよい。例えは、
メチレン。

フルオルメチレン、エチレン、１．２−ゾロピレン、エ
チルエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、１−メチル−テトラメチレン、１−メチル−
トリメチレンを挙げることができる。

アルキル基Ｒ６及びＲ７はすでにＲ２及びＲ４において
皐けたと同じ炭素原子数１〜４の直録又は分枝鎖の飽和
アルキル基を挙げることができる。Ｒ６及びＲ７はハロ
ゲンとして塩素及びＪＡ素、有オリに塩素であってよい
。

遊離酸（Ｒ２＝Ｈ）との塩形成のためには生理学的に藺
容件の塩を形成することか専門家に公知である無機及び
有機塩基か好適である１１例えば、アルカリ金属水を投
化物、例えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、ア
ルカリ土類金梳水酸化物、例えは水酸化力ルシウノ２、
′アンモニア、アミン、例えはエタノールアミン、ジェ
タノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグ
ルカミン、モルホリン、トリス−（ヒドロキシメチル）
−メチルアミン等である。

更に、本発明は一般式■のカルバザイクリン訪導体の製
法に関し、これは場合により存在する遊離のヒドロキシ
基を保自した後、一般式■Ｒ５ 〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｗ、Ｄ及びＥは前記のものを
表わす〕の化合物を自体公知法で一般式〔式中、Ｉ（ａ
ｌは塩素、英索又は沃素原子を表わし、Ｒ８はアルキル
基又は０１〜Ｃ４−アルキル基な有するトリアルキル−
シリル基又はアルカリ金ｍ　（Ｎａ　、　Ｌｉ、Ｋ）を
表わす〕のノ＼ロｒン附１′１ｃ訪尋体を用い゛Ｃ塩基
の存在下にエーテル化し、場合により引き続絆任意の順
序で異性体を分離し、及び／又は保繊したヒドロキシ基
を遊醸し、及び／又は遊ＩＩＩＬヒドロキシ基をエステ
ル化又はエーテル化し、及び／又は遊離カルボキシル基
をエステル化し、及び／又はエステル化したカルボキシ
ル基を鹸化し、又はカルボキシル基なアミドにｆ換する
が又は生理学的に認容性の塩基と共ＶＣ塩に変換するこ
とを特徴とする。

一般式Ｈの化合物と一般式Ｕｄのハロゲン酢酸誘導体と
の反応は温度ｏ０ｃ〜ｉ　ｏ　ｏ　’ｃ、有利に１０°
Ｃ〜８０°Ｃで中性浴剤又はこの浴剤混合物、例えばジ
メチルスルホキシド、ジメチルボルムアミド、テトラヒ
ドロフランや〉中で実施する。

Ｊｊ＆基としてはエーテル化のために専門家ＶＣ公知の
塩基、例えば水素化ナトリウム、カリウム−ｔθｒｔ−
ブチレート、ブチルリチウム等も・挙げることができる
。

カルバサイクリンエステルの＝　ｒｂは智−自家に公知
の方法で、例えば環基触媒を用いて実施する。

Ｒ１としてエステル基−０Ｒ２（ここでＲ２は炭素原子
１〜１０を有するアルキル基な表わす）の尋人は専門家
に公知の方法で行なわれる。カルボキシ化合物は例えば
ジアゾ炭化水素と自体公知法により反応させる、ジアゾ
炭化水素での。

エステル化は例えば不活性溶剤、有利にジエチルエーブ
ル中のジアゾ炭化水素の溶液を同じ又は異なる不活性溶
剤、例えは塩化メチレン中のカルボキシ化合物と混合す
ることにより実施する。１分〜６０分かけて反応が終了
した後、この浴剤を除去し、生じたエステルな常法で指
製′１−る。ジアゾアルカンは公知であるが、又は公知
法により製造することかできる［　Ｏｒｇ　。

Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ第８巻、第３８９〜３９４頁（１９
５４）：］。

Ｒ１としてエステル基−０１（２（ここでＲ２は置換又
は未置換アリ・−ル基を表わす）の導入は専門板に公知
の方法により行なわれる。例えはカルボキシ化合物と相
応するアリールヒドロキシ化合物となジシクロヘキシル
カルボシイミドと好適な塩基、例えばピ゛リジン又はト
リエチルアミンの存在下に不活性浴剤中で反応させる。

浴剤としては塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホル
ム、酢酸エステル、テトラヒドロフラン、有利にクロロ
ホルムを挙げることができる。

この反応は一６０°Ｃ〜＋５０°Ｇの温度、有利に＋　
１０　’Ｏで実施する。

Ｒ１としてエステル基−０Ｒ２の導入はカルボキシレー
トアニオンと相応するアルキルハロゲン化物又は・・ロ
グ７ケトン（Ｈａｌ−ＯＨ２−１！ｌ　Ａｒｙｌ−゛）
との反応により行なわれる１、 Ｒ１がヒドロキシ基（Ｒ２＝Ｈ）をあられす一般式Ｉの
カルバサイクリン誘導体は過当な−の相応する無機塩基
で中和することにより塩に変換することかできる。例え
は、相応する酸を化学嵐論１の塩基を含有する水中に溶
解し、この水を留去するか又は水と相溶性の溶剤、例え
ばアルコール又はアセトンを添加することにより固体無
機塩が得られる。

アミン塩の製造は常法で行なわれる。このためにはカル
バサイクリン酸を例えば好適な浴剤、ｆｌＪ　エはエタ
ノール、アセトン、ジエチルエーテル又はペンゾール中
に浴がし、少なくとも化学ｋｆＬ−蓋のアミンをこ１７
’）溶液中に導通ずる。この際、この塩は通常固体状で
析出するか又は常法で溶剤を′＃発させることによりこ
れを単離する。

遊離ＯＨ基の官能的変換は専門家に公知の方法で行なわ
れる。エーテル保護基の導入のためには例えは塩化メチ
レン又はクロロホルム中で酸性縮合剤、例えはｐ−）ル
オールスルホン酸を使用し゛Ｃジヒドロビランと反応さ
せる。このジヒドロビランを過剰に、例えはｉＭ　ｋ　
Ｍの４〜１０倍鼠で使用する。この反応は荊常０℃〜６
０℃で１５〜６０分後に終了する。

アシル保護基の導入は、一般式■の化合物を自体公知法
でカルボン咳訪導体、例えば酸クロリド、酸無水物等と
反応させることにより行なう。

官能的に変換しγこＯＨ基を遊離させ一般式Ｉの化合物
にすることは自体公知法により行なう。

例えは、エーテル保護基の脱離は有機酸　例えは酢酸、
プロピオン酸等の水浴液中又は無機酸、例えば塩酸中で
実施する。溶解性の改良のためには水と混合性の不活性
有機溶剤を范加する。

好適な有＋！ｉ浴剤は例えはメタノール及びエタノール
のようなアルコール、及びジメトキシエタン、ジオキサ
ン及びテトラヒドロフランのようなエルチルが好適であ
る。テトラヒドロフランを使用するのが有利である。脱
離は有利に２００Ｃ〜８０′Ｃで行なわれる。

シリルエーテル保護基の脱離は例えば弗化テトラブチル
アンモニウムを用いて行なう。ｌθ剤としては例えはテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、塩
化メチレン尋が好適である。脱離は有利に００ｃ〜ｓｏ
’ｃの間で実施される。

アシル基の鹸化は例えばアルコール又はアルコールの水
浴液中アルカリ金塊炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、
アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物を
用いて行なう。アルコールとしては脂肪族アルコール、
例えばメタノール、エタノール、ブタノール等を挙げる
ことかできるが、メタノールが有利である。アルカリ金
極炭酸塩及びアルカリ金属水酸化物としてはカリウム塩
及びナトリウム塩をあげることかできるが、カリウム塩
が有利である。アルカリ土類金属炭酸塩及びアルカリ土
類金属水酸化物としては例えば炭酸カルシウム、水酸化
カルシウム及び炭酸バリウムが好適である。反応は一１
０°Ｃ〜７０°Ｃ１有利に２５°ｃで行なう。

Ｒ１としてアミド基ＮＨＲ３の導入は専門家に公知の方
法で＊艶する。一般式■のカルボン酸（Ｒ３：Ｈ）を先
ず６級アミン例えばトリエチルアミンの存在−トにクロ
ルＩｌｌイソブチルエステルと共に混合無水物とする。

混合無水物を相応するアミドのアルカリ塩又はアンモニ
ア（Ｒ３＝）（）との反応は不活性溶剤又は溶剤混合物
、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド中で一
６０°Ｃ〜＋６０℃、有利に０６Ｃ〜３０’Ｃで行なわ
れる。

Ｒエ　としでアミド基ＮＨＲ３の導入のも−５１つの可
能性は遊離ヒドロキシ基が場合により中間的に保論され
ている一般式■の１−カルボン酸（Ｒ２二Ｈ）を一般式
ＩＶ ３■ 〔式中、Ｒ３は前記のものを表わす〕の化合物と反応さ
せることよりなる。

一般式１（Ｒ１＝ＯＨ）の化合物と一般式Ｉｖのインシ
アネートとの反応は場合により三級アミン、例えばトリ
エチルアミン又はビリシンの添加下に行なう。この反応
は溶剤なしに又は不活性溶剤中、有利にアセトニトリル
、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルアセトアミ
ド、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ドルオール中−
８０°Ｃ〜１００°Ｑ（ｒ、）温度で、有利に００ｃ〜
３０℃の温度で実施する。

邑発物質がブロスタン基中にＯＨ：Ｘを有するので、こ
の０１（基も反応する。ブロスタン基中に遊離ヒドロキ
シル基な有する最終生成物が最終曲に所望であるので、
有利にはヒドロキシ基か容品に脱離可能なエーテル基又
はアシル基により中間的に保験されている出発物質から
出発するのが有利である。

出発物質として使用される一般式■の化合物は例えば次
のＪ−うに装造することができる：自体公知法で一般式
Ｖ のアルデヒド（西ドイツ国特許公開第２８４５７７０号
公報）と一般式■ 〔式中、Ｄ、ｋｉ及びＲ４は前記のものを衣わ一イー〕
のホスホネートとを脱プロトン化剤、例えば水素化ナト
リウム又はカリウム−ｔθｒｔ　　−ブチレートの存在
１に反応させて一般式■（）（＝ｌ（）■ のケトンとするか又は付加的にブロム化剤、例えばＮ−
プロムサクシンイミドの存在下に反応させて一般式■（
Ｘ二＋３ｒ　　）のケトンとする。

ケト基を水素化硼素亜鉛又は水素化硼素ナトリウムで還
元するか父は臭化マグネシウムアルギル又はアルキルリ
チウムと反応させ、引き続きエピマー分離を行なうと一
般式糧 の化合物が得られる。エステル基の鹸化を例えばメタノ
ール中炭酸カリウムを用いて、並びに場合ンこより二■
結合の水素化又は場合によりジヒドロビランでのエーテ
ル化、及び引き続きジメチルスルホキシド中でカリウム
−ｔθｒｔ　　−ブチレートを用いて臭化水素の脱離、
酢酸水浴液でのケタール分解並びに場合により遊ｐ＋Ｖ
ヒドロキシ基の１能的変換、例えばジヒドロビランでの
エーテル化により一般式■ 人 青 のケトンが生じる。

ホスホノフルオル酢酸゛トリエチルエステル又はホスホ
ノフルメル酢酸トリメチルエステルを用いてのメレンイ
ン化反応及び引き続く水素化アルミニウムリチウムでの
還元の後、場合＆こより分離することのできる一般式■
の二ｌ結−合において異性体の化合物が得られる。

一般式■のホスホネ−１・の装造はメチルホスホン帳ゾ
メチルエステルのアニオンと一般式Ｘ〔式中、Ｄ、１（
Ｒ，は前記のものな表ゎｌ−１Ｒ２は炭素原子数１〜５
のアルキル基を表わす〕のエステルとを反応させること
により公知法で行なう。この一般式Ｘの化合物は場合に
より相応スルマロン酸エステルを一般弐■ Ｈａｄ、　　Ｅ　　Ｒ，Ｘｌ 〔式中、Ｈａｌは塩素又は臭素を表わす〕のノ・ロケ゛
ン化物でアルキル化し、引き続き脱カルボキシル化をし
て得られる。一般式Ｘの１エステルは場合により一般式
■ （ｌ　　　　　　　　　■ ０−Ｃ−Ｄ 〔式中、Ｄは前記のものを表わす〕のカルボン酸を一般
式道のハロケ９ン化物でアルキル化し、引き続ぎエステ
ル化しても得られる。

この発明の化合物は血圧低下にも気管支拡張にも作用す
る。更に血小板凝集の抑制にも好適である。従って、一
般式■の新規カルバサイクリン誘導体は貴重な薬学上の
作用物質である。

史に、類似の作用スペクトルにおいて、この新規化合物
は相応するプロスタクランシンと較べてより高い特異性
と符に著しく長い活性を示す。

ＰＧ工２に較べ大きな安定性を有する。この新規テロス
タグランシ／の菌い組織特異性は平滑筋器官、例えばモ
ルモット回腸又は単１ｉ；ｔｆ　した家兎気管を調べた
際に、平滑筋器１が天然プへスタグランジンＥ−１八−
又はＦ−タイプを適用した場合より燻しくわずかな刺激
が観察されたということにおいてよくボされた。

新規カルバサイクリン類似物質はプロスタ久ザイタリン
に典型的な特性、例えは末梢動脈抵抗及び散状血管抵抗
の低下、血小板訣集の抑制及び板状血栓の俗解、心筋細
」と保護及びこれにより同時に抽出量及びうは血管通過
用の低下なしての系統的血圧の低下を示し二午中発作の
治療、欣血管系心臓扶患、冠血管血栓生成、心臓峻溶、
末倍動ル１（迭患、市す祇硬化征及び血栓生成の予防及
び治療、中枢神１経糸の虎皿発作の予防及び治療、ショ
ックの治療、気管支狭窄の抑制、胃酸分泌の抑制、冑粘
膜及び腸粘膜の細胞保睦、肝臓及び膵臓の細胞保瞳、抗
アレルギー特性、肺血管抵抗及び肺血圧の低下、Ｉｐｔ
臓血液貢流の促進、ヘパリンの代用又は血流ｄ〆過の透
析における佐薬としての使用、血漿の貯蔵、特に血小板
貯蔵での使用、分娩陣痛の抑制、妊娠中毒の治療、脳へ
の血液貫流の上昇吟に有利である。更に新規カルバサイ
クリン紡導体は抗増殖性及び抗下痢性である。本発明の
カルバサイクリンは例えは遮断薬又は利尿剤と組み合わ
せて使用することもできる。

この化合物を人間の２り者に投与する場合、この化合物
の投与量は１〜１５００μｇ／に＆／日である。薬学的
に認容性の担体の単位投与量は０．０１〜１００〃夕で
ある。

覚醒、高血圧ラットに体Ｍ１ゆあたり５．２０及び１０
０μｇ　の投与量で静脈内注射を行なうと、本発明によ
る化合物はＰＧＥ２　　のような下刷又はＰＧＡ２　　
のような心臓性不整脈を惹起することなしにＰＧＥ２及
びＰＧＡ２より強い血圧低下作用及び長く保持される作
用を示す。

麻酔した家兎の静脈内注射においては、本発明による化
合物はＰＧＥ２及びＰＧＡ２に比較してより強くかつ著
しく長く保持される血圧低下を示し、他の平滑筋器官又
は器官機能に彩管を与えない。

腸管外投与には滅菌した注射可能な水浴液又は油溶液を
使用する。経口適用にとっては例えば錠剤、糖衣錠又は
カプセルが好適である。

こうして本発明は一般式■の化合物及び常用の助剤及び
担体を基礎とする医薬調剤にも関する。

本発明による作用物質をガーレン式製剤で公知の常用の
助剤と組み合わせて例えば血圧降下剤の製造に使用する
のが良い。

例えば、例９で得られる１５Ｒ８−混合体の１６Ｒ−ジ
アステレオマーは試験管内においてＢＧＭ、　　よυ１
１．８倍強力な血小板凝集抑制作用を示す。更に、公知
の化合物イロゾロスト　（１１ｏｐｒｏｓｔ　、西Ｐイ
ツ国％許出願Ｐ　２０７４００号明細書）が０時間後に
僅かな血圧低下作用を示すのに対し、この１６Ｒ−ジア
ステレオマーは６時間後にも明らかな血圧低下を示すの
である（経口投与により測定、使用動物；ラッテ、２ｍ
ｅ／ｋｇ＞、 １０Ｓ−ジアステレオマーは１６Ｒ−ジアステレオマー
より更に強力な作用を有した。

例　　１ （５Ｚ　）　−（１６Ｒ８）−５−フル；４−ルー　１
６−メチル−６−オキサ−１８、１８、１９、１９−テ
トラヂヒげロー６ａ−カルバーデロスタグランジンーエ
２ テトラヒドロフランＪｏｍｚ中の２−（（ｚ）（１Ｓ、
５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−７−（テトラヒドロビラン−２−
イルオキシ）　−６−［（Ｅ）−（３ｓ、４Ｒｓ）−４
−メチル−３−（−ｒトラヒーロビラン−２−イルオキ
シ）−オフツー１−ニンー６−イニル〕−ビシクロ［３
，３゜０〕オクタン−３−イリデン）−２−フルオル−
エタン−１−オール３１［１＋１夕の溶液に鉱油中の５
５％水素化ナトリウム６０．７〜乞加え、アルゴン雰囲
気下に１時間攪拌する。０　’Ｏに冷却した後、テトラ
ヒドロフラン３　ｍｌ中のブロム酢酸９６．６　ｒｎｑ
の溶液を１時間かけて冴加し、引き続音２０°Ｃで２６
時間攪拌し、エーテル１５０ｍ１で希釈し、それぞれ４
％水酸化ナトリウム水浴液５０ｍ１で４回感出する。こ
の抽出物乞１゜チ硫酸で０℃でｐＨ３に調節し、それぞ
れジクロルメタン５０ｍ１で４回抽出する。有機抽出物
を塩水２０ｍεで振出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、真空中で濃縮する。（５Ｚ　）　−（１，１ＳＲ３）
−５−フルオル−１６−メチル−６−オキサ−１８，１
８，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａニカルバーデロ
スタグランゾンーＴ２−１１゜１５−ビス−（テトラヒ
ドロピラニルエーテル）３０５１ｖｆＪ′−得られ、こ
れ乞酢咳／水／テトラヒトｏ７う７Ｃ６５／３５／１０
　）２０ｍと共に１８時間攪拌して保護基乞脱離する。

ドルオールの添加下に濃縮し、残分χシリカデル上酢酸
エステル１０．１〜１％酢酸乞用いてクロマトグラフィ
ーにかけると、無色油状物質として表題化合物１０２雫
が得られる。

ＴＲ：３６００．３４００（幅広）、２９５５．２９２
０．１７６１．１６０１．１１０８．９７０／ＣＩＩＬ
０ 前記表題化合物の出発物質は次のように製造する： １１１）　２−　（（Ｚ）　−（１Ｓ　　、　５　Ｓ　
　、　６　Ｒ、７Ｒ）−７−（テトラヒｒロビランー２
−イルオキシ）−６−［（Ｅ）−（３８，４Ｒ８）−４
−１千ルー３−（テトラヒＶロビランー２−イルオキシ
）−オフツー１−ニンー６−イニル〕−「シクロ［３，
３，０］オクタン−６−イリデン）−２−フルオル−エ
タン−１−オール 水素化す）　ＩＪウム（５５俤鉱油ｍ濁数）　１２８．
４１ダ馨ゾメトキシ工タン４ｍｌ中に懸濁させ、ジメト
キシエタン２ｍｌ中のホスホノフルオルｒ非酸トリエチ
ルエステル７９１．５〃ｌ’アルゴン雰囲気下にＯ′Ｃ
で滴加し、２０℃で１．５時間攪拌し、ジメトキシエタ
ン２　ｍｌ中の（１Ｒ，５Ｓ、６Ｒ。

７Ｒ）−７−（テトラヒドロビラン−２−イルーＡ−キ
”）−６−ＣＣＥ）−（：６ｓ、４Ｒ８）−４−メチル
−３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−オフ
ツー１−ニンー６−イニルービシクロ［３，３，０］オ
クタン−３−オン７７５智の溶液を滴加し、２２時間攪
拌する。

次いで水８ｒｎｌｙ加え、それぞれエーテル５０ｍｌで
３回４辰出し、この抽出液？硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、真空中で濃縮する。油状生成物１．３０９がｆ静
られるから、これｒ循・製のためにシリカゾル上ヘキサ
ン／エーテル（１＋１）＝２用いてクロマトグラフィー
に７１１）ける。このようにして油状のエステル５００
〜が得られ、これＹ　ｉｔ元のためにエーテル２Ｑｍｌ
中に溶かし、０°Ｃで１時間水素化アルミニウムリチウ
ム１８０ダと共に攪拌する。次いで、水０．７５　ｍｌ
　Ｙ　／ＪＤえ、２時間２０°Ｃで攪拌し、ａ１過し、
虞空中で濃縮する。残分？ヘキサフッ１０〜９０％エー
テル？用いてシリカデル上でクロマトグラフィーに７１
１１’けて精製する。先ず、より非極性の成分として２
−（（Ｅ）−（ＩＳ、５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−７−（テト
ラヒーロビランー２−イルオキシ）−６−［（Ｅ）−（
３Ｓ、４Ｒ８）−４−メチル−３−（テトラヒドロビラ
ン−２−イルオキシ）−オフツー１−ニンー６−イニル
〕−ビシクロ［３，３，０１オクタン−６−イリデン）
−２−フルオル−エタン−１−オール１９５〜が、より
極性の成分として表題化合物１９８Ｉダが溶離され、こ
れらの化合物は両者とも油状物′ぼである。

ＴＲ二　３　６　０　０　　、３４２５　　、２９４０
，１１６１．９７０　／ｚ０ 例　　２ （５Ｅ）　−（１６Ｒ８）　−５−フルオル−１６−メ
チル−６−オキサ−１８，１８，１９，１９−テトラデ
ヒドロ−６ａ−カルバ−プロスタグランシン−丁。

例１と同様にして２−　（（Ｅ）　−（１ｓ　、　５　
ｓ。

６Ｒ，７Ｒ）−７−（テトラヒドロビラン−２−イ／ｌ
ｚオキシ）−６−［（Ｆ）−（３ｓ　、４Ｒ８）−４−
メチル−ろ−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）
−オフツー１−ニンー６−イニル〕−ビシクロ［３，３
，０］オクタン−３−イリデン１−２−フルオル−エタ
ン−１−オール１８ＣＩＩ＋＆から′煕色油状物質とし
て表題化合物４５雫が得られる。

ＴＲ：　３６００．３４００　Ｃ１１１ｉｉ１広）、２
９５８．２９２２．１７６２．１６００，１１１０．９
７４／ＣｎＬ０ 例　　６ （５Ｚ）−（１＜５Ｒ８）−１６，２０−ジメチル−５
−フルオル−６−オキサ−１８，１８゜１９．１９−テ
トラデヒドロ−６ａ−カルバ−プロスタグランクン−丁
２ 例１と同様にして２−（（Ｚ）−（１８，５８゜６Ｒ，
７Ｒ）−７−（テト、ジヒドロビラン−２−イルオキシ
）　−６−［（Ｅ）　−（３ｓ　、　４　Ｒ８）−４−
メチル−３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）
−ノン−１−エン−６−イニル〕−ビシクロＣ３，３，
０］オクタン−６−イリデン）−２−フルオル−エタン
−１−オール４００ｍ９ｙｙ・ら表題化合物１２５ダが
無色油状物・ばとして得られる。

ＩＲ二　３６００　　、３Ｂ５（Ｉｇ広　）　、　２９
５４．２９２０．１７３０．１６０１．１１１５．９７
０　／ＣｒｆＬ０ 前記表題化合物の出発物質は次のように製造する二 ３ａ）　２−　（（勾−（１８，５８，６Ｒ，７Ｒ）−
７−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシン−６−Ｃ
（Ｅ）　−（３ｓ　、４Ｒ８）−４−メチル−６−（テ
トラヒドロビラン−２−イルオキシ）−／ノー１−エン
−６−１ニル〕−ビシクロ［３，３，０〕オクタン−３
−イリデン）−２−フルオル−エタン−１−オール 例１ａと同様にして（ＩＲ，５８，６Ｒ，７Ｒ）−７−
（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−６−Ｃ（Ｅ
）−（３ｓ　、４Ｒ８）−４−メチル−６−（テトラヒ
ドロビラン−２−イルオキシ）−ノン−１−エン−６−
イニル〕−ビシクロ〔６・３・０〕オクタン−６一オン
１ｇカラクロマトｊ゛ラフイーにより異性体？分離スる
と非極性の化合物として２−（（Ｅ）−（１８゜５８．
６Ｂ、７Ｒ）−７−（テトラヒｆｏビランー２−イルオ
キシ−６−［（Ｅ）　−（３８、４Ｒ８）　−４−メチ
ル−３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−ノ
ン−１−エンー６−イニル〕−ビシクロＣ３，３，０］
オクタン−，１５−（ＩＪ−ｒンｉ２−フルオル−エタ
ン−１−オール２６５ｍ？及び表題化合物２４５１ダが
無色油状物質として得られた。

ＴＲ：　３６００．６４２２．２９４５．１１６５．９
７２／Ｃｍ 例　　４ （５Ｚ）−５−フルオル−２０−メチル−６−オギザー
１８．１８．１９．１９−テトラデヒドロ−ｊ／Ｓ、１
６−ドリメチレンー６ａ−カルバ−プロスタグランシン
−■２ 例１と同様にして２１（Ｚ）−（ＩＳ、５Ｓ。

６Ｒ，７Ｒ）−７−（テトラヒドロビラン−２−イルオ
キシ）　−６−Ｃ（ｇ）　−（３Ｒ）　−３−（テトラ
ヒドロビラン−２−イルオキシ）−４，４−トリメチレ
ン−ノン−１−エン−６−イニル］−ビシクロＣ３，３
，０１オクタン−３−１リデン１−２−フルオル−エタ
ン−１−オール２００１ψから表題化合物５８ｍ９が無
色油状物質として得られる。

ＴＲ：　３６００．３４０５　（１ｇ広）、２９５２．
２９１５．１７６４．１６ｏ１、ｉ　ｉ　ｉ　ｏ。

９７０／（：ｍ 前記表題化合物の出発物質は次のよりに製造される； ４ａ）　　　２−　（（Ｚ）　−（Ｉ　Ｓ　　、　５　
Ｓ　、　６　Ｒ、７Ｒ）−７−（テトラヒドロビラン−
２−イルオキシ）−６−Ｃ（ｇ）−（３ａ）−３−（テ
トラヒドロビラン−２−イルオキシ）−４，４−トリメ
チレン−ノン−１−エン−６−１ニル〕−ビシクロ［３
，３，０）オクタン−６−イリデン）−２−フルオル−
エタン−１−オール例１ａとＩＯ２様にして（ＩＲ，５
Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−７−（テトラヒＶロビランー２−イ
ルオキシ）　−６−Ｃ（Ｅ）　−（３Ｒ）　−３−（テ
トラヒドロビラン−２−イルオキシ）−４，４−１リメ
チレンーノン−１−エン−６−イニル〕−ビシクロしろ
、３．０］オクタン−６−オン１ｇから出発し、クロマ
トゲラフィーにより腐性体？分離すると、非極性物尚と
して２−　（（Ｅ）−（１Ｓ、５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−７
−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）　−６−［
（Ｅ）−（３Ｒ）−３−（テトラヒーロビランー２−イ
ルオキシ）−４，４−トリメチレン−ノン−１−エン−
６−イニル〕−ビシクロ［３，３゜０〕オクタン−６−
イリデン）−２−フルオル−エタン−１−オール２２０
　ｍ９及び表題化合物２４３　ｍｇが無色油状物質とし
て得られる。

丁Ｒ二　３６００．　３４１０　　、　２９４５　、　
１１６０．９７２／Ｃｒｎ 例　５ （５Ｚ片−１６，１６−ヅメチル−５−フルオル−６−
オキサ−１８，１８，１９，１９−テトラデヒｒロー６
ａ−カルパーデロスタゲランヅン−■２ 例１と同様にして２−（（Ｚ）−（１ｓ、５ｓ。

６Ｒ，７Ｒ）−７−（テトラヒ「ロビランー２−イルオ
キシ）−６−（１）−（３Ｒ）−１゜４−ヅメチル−３
−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−オフツー
１−ニンー６−イニル〕−ビシクロ〔３，３，０〕オク
タン−３−イリデン１−２−フルオル−エタン−１−オ
ール４２０Ｉｎ９から表題化合物１４０〜が無色油状物
・面として得られる。

ＴＲ：　３６　［Ｊ　Ｏ１３４００（Ｗｆ広）、２９５
８．２９２１．１７６２．１６０１．１１１０゜９７６
　／ｃ：ｒｎｏ 前記表題化合物の出発９勿實は次のように侠Ｊ告する： ５ａ）２−（（Ｚ）−（ＩＳ、５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−７
−Ｃテトラヒドロビラン−２−イルオキシ）　−６−［
（Ｅ）−（３Ｒ）　−４、４−ヅメチル−３−（テトラ
ヒＶロビランー２−イルオキシ）−オフツー１−ニンー
６−１ニル〕−ビシクロ［５，３，０’：］オクタン−
６−イリデン）−２−フルオル−エタン−１−オール 例１ａと同様にして（１Ｆ１．５Ｓ、１５Ｒ，７Ｒ）−
７−（テトラヒドロビラン−イルオキシ）−６−［（Ｅ
）　−（ろＲ）−４，４−ヅメチル−６−（テトラヒｒ
ロビランー２−イルオキシ）−オフツー１−ニンー６−
イニル〕−ビシクロＣ３，３，０〕〕オクタ：ｙ−３−
オン８００ηｖら出発し、クロマトグラフィーにより異
性体分Ｉｌｌ　２行なうと非極性化合物として２−　（
（Ｅ）　−（１Ｓ　、５Ｓ　、６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃテ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）　−６−［（Ｅ）
　−（３Ｒ）−４，４−ジメチル−６−（テトラヒＰロ
ビランー２−イルオキシ）−オフツー１−ニンー６−イ
ニル〕−ビシクロ［３，３，０）オクタン−６−イリデ
ン）−２−フルオル−エタン−１−オール１７８Ｉｎ９
及び表題化合物１８８ｍ２が無色油状物質として得られ
る。

ＴＲ：　３６００．６４ｏ５．２９５ｏ、１１６２．９
７６／ｃｆｎ 例　　６ （５Ｚ）−５−フルオル−３−オギサー１６゜１６．２
０−１リメチル−１８，１８，１９゜１９−テトラデヒ
ｒロー６ａ−カルバーデロスタク９ランソンーＴａ 例１と同様にして２−（（Ｚ）−（１ｓ、５ｓ。

６Ｒ，７Ｒ）−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシン−６−Ｃ（Ｅ）−（３Ｒ）−４。

４−ジメチル−６−（テトラヒドロビラン−２−（ルオ
キン）−ノン−１−エン−６−イニル〕−ビシクロ［３
，３，０］オクタン−６−イリデン１−２−フルオル−
エタン−１−オール４００１夕θ・ら表題化合物１２８
Ｉｎ９が無色油状物ダとして得られる。

ＴＲ：　３６　Ｄ　Ｏ１３４０５（ＩＩＩＭ広）、２９
６ｏ、２９２２．１７６５．１６ｏ１．１１１６．９７
６／（、−ＦＩＬ 前記表題化合物の出発材料は次のようにして・浸漬する
： ６ａ）　　２−ｆ（Ｚ）−（１Ｓ、５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）
−７−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）　−６
−［（Ｅ）　−（ろＲ）−４，４−ゾメ千ルー３−（テ
トラヒｒロビランー２−イルオキシ）−ノン−１−エン
−６−（ニル〕−ビシクロ［３，３，０］オクタン−３
−イリデン）−２−フルオル−エタン−１−オール 例１ａと同様にして（１Ｒ，５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−７−
（テトラヒｒロビランー２−イルオキシ）−ノン−１−
エン−６−イニル〕−ビシクロ（３，３，０）オクタン
−３−オン２Ｉかも出発し、クロマトグラフィーによる
異性体分離ｌ￥すると、より非極性の化合物として２−
（（Ｅ）−（１ｓ、５ｓ、６Ｒ，７ａ）−７−（テトラ
ヒドロビラン−２−イルオキ’／）−６−４（Ｅ）−（
３Ｒ）−４，４−ジメチル−ろ−（テトラヒドロビラン
−２−イルオキシ）−ノン−１−エン−６−イニル〕−
ビシクロ〔６゜６．０〕オクタン−６−イリデン）−２
−フルオルエタン−１−オール４２０１ｎｇ７１０：８
ｇ化合物４５０　Ｉｒ＆が無色波状物質として得られる
。

ＴＲ：　３６００．６４１０．２９５２．１１６０．９
７４／ｃＩ′ｎ 例　　７ （５Ｚ）−（１６Ｒ８）−１６，１９−ジメチル−５−
フルオル−１８，１９−ゾヂーヒドロー６−オキサー６
ａ−カルバプロスタグランシン−Ｔ。

例１と同様にして２−（（Ｚ）−（１ｓ、５ｓ。

６Ｒ，７Ｒ）−７−（テトラヒドロビラン−２−イルオ
キシ）　−６−Ｃ（Ｅ）　−（３Ｓ　、　４　Ｒｓ）−
４，７−ジメチル−６−（テトラヒドロビラン−２−イ
ルオキシ）−オクタ−１，６〜ゾエニル〕−ビシクロ［
３，３，０１オクタン−３−イリデン）−２−フルオル
−エタン−１−オール１５０１ψから表題化合物４８Ｉ
ｖが無色油状物質として得られる。

ｒＲ：６６００，３４１０（幅広）、２９５８．２９３
０．１７３０．１６０１．１１１０．９７６／訓。

前記表題化合物の出発物質は次のように＃！造さ托るニ ア　ａ）　　　２−　（（Ｚ）　−（１ｓ　、　５　ｓ
　、　６　Ｒ。

７Ｒ）−７−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）
−６−［（Ｅ）−（３Ｒ，４Ｒ８）−４゜７−ジメチル
−３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−オク
タ−１，６−ゾエニル〕−ビシクロＣ３，３，０］オク
タン−６−イリニデン）−２−フルオル−エタン−１−
オール例１ａと同様にして（１Ｒ，５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）
−７−（テトラ上２０ビランー２−イルオキシ）−６−
Ｃ（Ｅ）　−（３Ｒ、４Ｒ８）　−４、７−ジメチル−
３−（テトラヒドロビラン−２−イルクロマトグラフィ
ー・により分離すると、より非極性の化合物として２−
（（Ｅ）−（１ｓ、５ｓ。

６Ｒ，７Ｒ）−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−６−［（Ｅ）−（３ｓ　、４Ｒ８）−４，７−
ゾｌチル−３−（テトラヒｒロビランー２−イルオキシ
）−オクタ−１，６−ゾエニル〕−ビシクロ（３，３，
０１オクタン−６−イリデン１−２−フルオル−エタン
−１−オール２４０　ｒｖ及び５　ｒｓＭ化合物２５０
ηが無色油状物質として得られる。

ｒＲ：３６００１３４０８．２９４８．１１６１．９７
０／ぼ 列　　８ （５ｚ）−（１６Ｒｓ）−１３，１４−シーｒヒドロー
５−フルオル−１６−メチル−６−オキサ−１８，１８
，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルパーデロス
タグランジンーＴ２テトラヒＶロビラン１ｏｍｅ中の２
−ｆ（Ｚ）−（１Ｓ、５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−７−（テ）
ラヒげロビランー２−イルオキシ）−ｓ−ｃ（ｓｓ。

４Ｒ８）−４−メチル−３−（テトラ上１０ビランー２
−イルオキシ）−オクタ−１，６−ゾイニル〕−ビシク
ロ（３，３，０１オクタン−６−イＩＪ　テン）−２−
フルオル−エタン−１−オール３００　ｍ９の溶液に水
素化す）　ＩＪウム（鉱油中の５５％懸濁液）５８．５
ｍ９２加え、１時間攪拌し、０℃で１時間かけてテトラ
ヒドロフラン３　ｍｌｌ中リブロム酸９４　ｍｇの溶液
乞滴加し、引き続き２ｏ″Ｃで２４時間攪拌し、エーテ
ル１５０ｍ１で希釈し、それぞれ４多水酸化ナトＩＪウ
ム溶液５０ｍ１で４回（届出する。この抽出？’ｉｌ［
’ｒ１０％硫ｒ８Ｒ’ｌ　Ｉｎい”ＣＯ’ＯテｐＨ３と
し、それぞれジクロルメタン５０ｍｅで４回抽出する。

合したジクロルメタン抽出ｇ馨塩水２０ｍ１と共に振盪
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する
。粗生成物乞酢酸／水／テトラヒドロフラン（６５／３
５／１０　）２０ｒｎｌと共に１８時間攪拌し、ドルオ
ールの添加下に濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィ
ーにかける。酢酸エステル７０．３％酢酸で表題化合′
吻１１０〜が無色油状物質として溶離される。

ＴＲ：　３６００．３４２０（幅広）、２９４２．２９
１８．１７６０．１１１５／口。

前記表題化合物の出発′吻質は次のように製造される： ８ａ）　　（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３，３−エチ
レンジオキシ−ツーベン穐戸イルオキシ−６−Ｃ（４Ｒ
８）　−２−ブロム−４−メチル−３−オキソーオクツ
−１−エン−６−イニルツービシクロ［３，３，０］オ
クタン ゾメトキシュタン１８０ｍ１中の水素化ナトリウム１．
８１　ｌｌ０Ｍｆｆ１液に０°Ｃでゾメトキシエタ７７
０ｍ１中の６−メチル−２−オキソ−ヘゲツー５−イン
−ホスボン酸ゾメチルエステル１０．５１０）溶液？滴
加し、次いで微ａ粉末゛犬Ｎ−ブロムスクシンイミド７
．４　、ｌｉ’　Ｙ加える。０℃で６０分間攪拌し、ゾ
メトキシエタン９０ｍｅ中の（ＩＲ，５Ｓ　、６８．７
Ｒ）−３，３−エチレンジオキシ−ツーペンゾルオキシ
−６−ホルミル−ビシクロ［３，３，０］オクタン１１
．１’の浴液馨加え、０　’Ｏで２Ｑ間攪拌する。反応
混合物を飽和塩化アンモニウム浴故に注き゛、エーテル
で抽出する。有機抽出層？水で中性に洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、貞：仝中で濃縮する。残分？シ
リカデル上ヘキサン／エーテル（３＋２）’に用いてク
ロマトグラフィーにかけると、不飽和ケトン８．２　、
！ｉ＋が無色油状物質として寿られる。

ＴＲ：　２９３０．２８８０．１７１２．１６８８．１
６０２．１５９５．１４５０．１２７５．９４５　／Ｃ
ｍ０ ８ｂ）（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３，３−エチレン
ジオキシ−７−（テトラヒＶロピランー２−イルオキシ
）　　−６−［（３ｓ　、４Ｒ８）−２−ブロム−４−
メチル−３−（テトラヒｆロビラ／−２−イルオキシ）
−オフツー１−ニンー６−イニル〕−ビシクロ［３，３
，０）オクタン メタノールｉＪＱｍＪ中の例日ａにより製造したケトン
５．９１１０）溶液に一４０°Ｃで硼水累化ナトリウム
２．５９乞少量宛加え、−４０″Ｃで３０分間攪拌する
。引き続き、エーテルで希釈し、水で中性に洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生
成物（１５−エピマー混合物）？メタノール２００　ｍ
ｌ中に溶かし、炭酸カリウム２．５１’ｔｍ加し、２６
°Ｃで１７時間アルゴン豚囲気下で攪拌する。引き続き
真空中で濃縮し、エーテルで希釈し、塩水で中性まで洗
浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮
する。エーテル／塩化メチレン乞用いてシリカゲル上で
カラムクロマトグラフィー乞行なうことにより先ず１５
β−配位のアルコール１．６１が、並びにより極性の成
分として表題化合！Ｆ！／Ｊ（ＤＧ−命名法で１５α−
ヒシロキシ）　２．Ｉ　Ｉ！が無色油状物質として得ら
れる。囁化メ千レン５０ｍτ中のα−アルコールする。

引き続き、エーテルで希釈し、希炭酸ナトリウムｄ液と
共に振盪し、水で中性まで洗浄し、瞭１賃マグネシウム
上で乾燥すせ、頁仝１中でイ傭縮する。ヘキサン／エー
テル（７＋３）ｙａ＝用いてシリカゲル上で残分子クロ
マトグラフィーにかけると、表題化合物２．１７　Ｆが
厭色？’［ｌ］吠物ぼとして得られる。

丁Ｒ：２９４０　　、２８７０　、　１４５０　、　１
１２０．１０１８．９６５．９４８　／ｃｍ０ ８Ｃ）　　（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−７−（テトラ
ヒＶロビランー２−イルオキシ）−６−［（３Ｓ　、　
４　Ｒ８）　−４−メチル−３−（テトラヒｒロビラン
ー２−イルオキシ）−オクタ−１，６−ゾイニル〕−ビ
シクロ（３，３，０〕オクタン−６−オン ジメチルスルホキシＹ２３ｍｌｊ及びテトラヒｒロフラ
ン１０ｍ１中の例８ｂにより製造した化合物２．３０　
、！７の浴液にカリウム−ｔ−ブチレート６６７　ｍ９
乞加え、２０°Ｃで２時間攪拌する。水１０Ｑｍｅで佑
択し、そのつとエーテル／ヘキサ７（８＋２）１００ｍ
ｌで３回抽出し、抽出ａＶそれぞれ水及び塩水５Ｑｍｌ
で抽出し、硫酸マグネシウム上で転送させ、真空中で洟
縮する。・残分ン酢ｉ没／水／テトラヒドロフラン（６
５／３５／１０）７５ｍｌと共に２２時間攪拌し、１窒
中で濃縮し、残分τシリカデル上りロマトグラフィーに
より絹製する。エーテルで油状物質１．０５ｇ？溶離し
、これ？ゾクロルメタンｄＱｒｎｌ中で０℃でジヒドロ
ビラン０．９１　Ｆ及びｐ−１ルオールスルホン酸Ｉ　
ＯＩＱと反応させる。６０分後、エーテルで希釈し、炭
酸水素ナトリウム溶液支び塩水で一１１ａ　ｍし、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、ぼ空中で濃縮する。シリカ
ゲル上でヘキサン／エーテル（１：１）’に用いてクロ
マトグラフィー２行なうと羨題化合物１．ｂ３ｇｌＪ’
−ｑ色油状物′飢として得られる。

ＩＲ：　２９４２．２８７６．２２１０．１７６７．１
０１８．９７０．９０５．８６８／Ｃｒｎ０Ｂｄ）２（
（Ｚ）−（１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−７−（テトラヒ
ドロビラン−２−イルオキシ）−６−Ｃ（３ｓ、４Ｆ１
ｓ）−４−メチル−３−（テトラヒドロビラン−２−イ
ルオキシ）−オクタ−１，６−ジイニル〕−ビシクロ〔
６゜６．０〕オクタン−３−イリデン）−２−フルオル
−エタン−１−オール ゾメトキシエタン６ｍｌ中の水素化ナトリウム（５５％
）　１３０１１＋９のｍ　１！Ａ　ｆｉＫ　ホス＊　７
７　Ａ、　オル酢酸トリエチルエステル８００〃ｌ！；
ＩＹ加エル。

１１ｆｔ間攪拌し、次（・）でジメトキシエタン３　ｒ
ｎｅ　中の例８ｃにより製造したケトン８０　Ｄ　ｍＱ
の浴奴馨滴Ｕｎ　Ｌ、２０℃で１夜憬拌する。水１０ｍ
１と合しり後、そのつどエーテル５０ｍ１で３回抽出し
、この抽出ａ　’ｌ　＃Ｌｍマグネシウム上で乾燥させ
真空中で濃縮する。油状残分？無水エーテル３　［］　
ｍｅ中に溶かし、０℃で水素化アルミニウムリチウム２
５０１％’Ｙ少着宛加え、１時間攪拌し、水１ｍｌ？、
次いでエーテル１００ｍ１乞ｒ所〃０する。

史Ｋ　１１ｓ間２０°Ｃで攪拌し、（（ｉ過し、真仝中
で４縮てる。残分？シリカデル上ヘキサン／２０〜８０
％エーテルでクロマトグラフィーに７０）ケることによ
り絹製する。先ず、より非極性の化合９勿として２−　
（（Ｅ）　−（１Ｓ　、　５　Ｓ　、　６　Ｓ　。

７Ｒ）−７−（テトラヒげロビランー２−イルオキシ）
−６−［、（３Ｓ、４Ｒ８）−４−メチル−６−（テト
ラヒドロビラン−２−イルオキシ）−オクタ−１，６−
ゾイニル〕−ビシクロ［３，３，Ｏ］オクタン−３−イ
リデン）−２−フルオル−エタン−１−オール２００＋
１Ｖが、より極性の化合物として表題化合物が、厭色油
伏物′ばとして溶喘される。

工Ｒ：ろ６００％　３４４０，２９４１．２２１５．１
１３２．１０１８．９７１．９０５．８６５／　Ｃｍ　
０ 例　　９ （５Ｚ　）　−（１６Ｒ８）　−１３、１４−ジデヒド
ロ−１６，２０−ジメチル−５−フルオル−３−オキサ
−１８，１８，１９，１９−テトラデヒＩＳロー６８−
力ルパープロスタグランシン−■。

例８とｒｒｙ１様にして２−（（Ｚ）−（１ｓ、５ｓ。

６８．７Ｒ）−７−（テトラヒドロビラン−２−イルオ
キシ）−６−［（３ｓ　、４Ｒ８）−４−メチル−ろ−
（テトラヒ「ロビランー２−イルオキシ）−ノナ−１，
６−ゾイニル〕−ビシクロ［３，３，０］オクタン−３
−イリデン１−２−フルオル−エタン−１−オール２０
０　ｒｎ９カ・ら無色油状物・冴として表題化合物８０
ｍ９がイ与られろ。

ＴＲ：　３６００．３４１８（幅広）、２９５１．２９
２２．１７３０．１１１８／儂 前記衣鴫化合物の出発原料は次のようにＩｌＬ！！造す
ることができる： ９ａ）（１Ｒ，５ｓ、６ｓ、７Ｒ）−３，３−工千しン
ゾオキシ−７−ペン・戸イルオキシ−６−［（４Ｒ８−
２−ブロム−４−メチル−６−オキツーラン−１−ニン
ー６−イニル〕−ビシクロ［３，３，０］オクタン 例８ａと同様にして、６−メチル−２−オキソ−オフツ
ー５−イン−ホスホン酸ジメチルエステルン１史用して
、そこに１史用しＴこアルデヒド１２ｇから表題化合物
８．８０　ＦＩが無色油状物質として得られる。

ＴＲ：　２９３５．２８８０．１７１５．１６０１．１
５９３．１４５１．１２７０．９４８７Ｃｍ９ｂ）　　
（ＩＲ，５Ｓ、（ＳＳ、７Ｒ）−３，３−エチレンジオ
キシ−７−（テトラヒドロビラン−２−イルオギシ）−
６−（（５８，４Ｒ８）−２−ブロム−４−メチル−６
−（テトラヒドロビラン−２−（ルオキシ）−ノン−１
−エン−６−イニル〕−ビシクロ［３，３，０１オクタ
ン 例８ｂと同様にして例９ａによりｆ得られた不箆和ケト
ン８．５０　ｇ７））ら表題化合物５．６５　ｇカ；無
色油状物′随として得られる。

丁Ｒ：２９３８　　、　２８７　Ｂ　、　　１　４　５
　０’、　　９６８．９４８／鑞 ９ｃ）　　（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−７−（テトラ
ヒｒロビランー２−イルオキシ）−６−［（３ｓ、４ａ
ｓ）−４−メチル−６−（テトラヒドロビラン−２−イ
ルオギシ）−ノナ−１，６−ジイニル〕−ビシクロ〔ろ
、、ｌＳ、０）オクタン−３−オン 例８Ｃと同様にして例９ｂにより製造しＴこ物・ｆ　３
．５０　Ｎから無色油状物質として表、岨化合物２゜４
１．９が得られる。

ＩＲ二　２９４０．　２８７５　　、　２２１　Ｂ　、
　　１７３８゜１０２０．９７０．９０６．８７０／Ｃ
Ｉｎ９ａ）２−１（Ｚ）−（１ｓ、５ｓ、６ｓ、７Ｒ）
−７−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−６−
Ｃ（３ｓ、４Ｒｓ）−４−メチル−３−（テトラヒーロ
ビランー２−イルオキシ）−ノナ−１，６−ジイニル〕
−ビシクロ〔３゜６．０〕オクタン−５−イ１）ノン）
−２−フルオル−エタン−１−オール 汐１３ｄと同様にして１りｌｌ　９　ｃにより製造した
ケトン２ｇから出発し、クロマトグラフィーにより異性
体外１４ｔ［２行なうことにより、より非極性の２−（
（Ｅ）−（１ｓ、ｈｓ、６ｓ、；７ａ）−７−（テトラ
ヒーロビランー２−イルオキシ）−６−［（３Ｓ　、４
Ｒ８）−４−メチル−６−（テトラヒドロビラン−２−
イルオキシ）〜ノナー１．６−ゾイニル〕−ビシクロＣ
３，３゜０〕オクタン−３−イリデン）−２−フルオル
−エタン−１−オール４９０Ｊｎ９及びより極性の成分
として表題化合物５０５〜が無色油状物質として得られ
る。

ＴＲ：　８６００．３４６５．２９４ｏ、２２１ｏ、１
１３０．１０１５．９７０．９０５．８６８／ｃｍ し１１１０ （５Ｚ）−１３，１４−ジデヒドロ−５−フルオル−２
０−メチル−６−オキサ−ｉ　ｓ、ｉｓ。

１９゜１９−テトラデヒドロ−１６，１６−ドリメチレ
ンー６ａ−カルパーデロスタグランゾンーエ２ 例８と同様にして２−（（Ｚ）−（ＩＳ、５ｓ。

６Ｓ　、７Ｒ）−７−（テトラヒドロビラン−２−イル
オキシ）−６−Ｃ（３８）−３−（テトラヒドロビラン
−２−イルオキシ）−４，４−トリメチレン−ノナ−１
，６−ジイニル〕−ビシクロ［３，３，０１オクタン−
６−イリデン）−２−フルオル−エタン−１−オール２
００ｍ９カ・ら表題化合物９０ノψが咀色油吠物質とし
て優られる。

ＴＲ：　３６００．３４２０（幅広）、２９５ｏ、２９
２０．１７ろ２．１１１６／濃。

前記表題化合物の出宅物質は次のように製造される： １０ａ）　　（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３゜６−ニ
チレンゾオキシー７−ペン１戸イルオキシ−６−（２−
ブロム−６−オキソ−４，４−トリメチレン−ノン−１
−エン−６−イニル）−ビシクロ［３，３，０］オクタ
ン 例８ａと同様にして２−オキサ−３，３−トリメチレン
−オフツー５−イン−ホスホン酸ゾメチルエステルＹ　
ｌ！２用して、例８ａで使用したアルチ゛ヒト１０ｇか
ら表題化合物９．０１　ｇカ無色油状物′直として潜ら
れる。

ＴＲ二　２９６８　、　２８８０　、　１７１２　、　
１６９０．１６００．１５９２．１４５１．１２７６．
９４８／罐 １０ｂ）　　（ＩＲ，５Ｓ、６８，７Ｒ）−３゜６−ニ
チレンゾオキシー７−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−６−［（３３）−２−ブロム−３−（テトラ
ヒドロビラン−２−イルオキシ）−４，４−１リメチレ
ンーノン−１−エン−６−イニル〕−ビシクロ［３、３
、０］オクタン 例８ｂと同様にして例１０ａにより製造した化合物９ｇ
から表題化合物３．４０　Ｆ　ｆＪ！−無色油状物仄と
して得られる。

ＴＲ：　２９４０．２８８０．１４５１．９７０．９４
８／ｃｍ １Ｄｃ）　　（ＩＲ，５Ｓ、６８゜７Ｒ）−７−（テト
ラヒドロビラン−２−イルオキシ）−６−［（３８）−
３−（テトラヒドロビラン−２−ｌルオキシ）−４，４
−トリメチレン−ノナ−１，６−ゾイニル〕−ビシクロ
［３、３、０〕オクタン−６−オン 例８Ｃと同様にして例１０ｂにより製造し定住合物３．
３１　、！ｉ’から着磁化合物２．ＣＪ　５　ｇが無色
曲状物″ばとして得られる。

ＴＲ二　２９４５　、　２８７８　、　２２’ＩＯ、１
７６６，１０１５，９７０，９０６，８６９／α１０ｄ
）２−（（Ｚ）−（１ｓ、５ｓ、６ｓ。

７Ｒ）−７−テトラヒドロビランー２−イルオキシ）−
６４（３Ｓ）−５＝（テトラヒドロビラン−２−イルオ
キシ）−４，４−）すメチレン−ノナ−１，６−ゾイニ
ル〕−ビシクロ〔３，３゜Ｏ］オクタン−６−イリデン
）−２−フルオル−エタン−１−オール 例８ｄと同様にして例１０ｃにより硬ｌ青【〜たケトン
２ｇ力）ら出発し、クロマトグラフィーによる分離によ
り、より非極性の２−　（（Ｅ）　−（１ｓ、ｓｓ、ｓ
ｓ、７Ｒ）−７−（テトラヒドロビラン−２−イルオキ
シ）−６−［（３Ｓ）−３−（テトラヒドロビラン−２
−イルオキシ）−４，４−）リメチレンーノナ−１゜６
−ゾイニル〕−ビシクロ［３，６，０１オクタン−６−
イリぞン１−２−フルオルーエタンー１−オール４３０
Ｉｎ９及びより極性の成分として衣；萌化合９勿５０５
Ｉｎ９が無色γ出１尺１匁度として得られる。

ＴＲ：　３６００．３４２０．２９４２．２２１５．１
１３５．１０１６．９７０．９０８．８７０／Ｃ７ｒＬ １＋１１１１ （５２）−１３，１４−ゾ２ヒドロ−１６゜１６−’、
’メチルー５−フルオルー５−オキサ−１８、１８、１
９、１９−テトラ２ヒドロ−６ａ−カルバ−プロスタグ
ランジン−１２図１８と同様にして２−　（（Ｚ）　−
（１ｓ　、　５　ｓ。

６Ｓ、７Ｒ）−７−（テトラヒドロビラン−２−イルオ
キシ）−６−４（３８）−４，４−ゾ〆チルー３−（テ
トラヒドロビラン−２・−イルオキシ）−オクタ−１，
６−ゾイニル〕−ビシク＼口［３，３，０］オクタン−
６−イリデン）−２−フルオル−エタン−１−オール１
８０ダから無色油状物ａとして表題化合物８５〃夕が得
られろ。

ＴＲ：　６６００．３４２０　（幅広）、２９４８．２
９２２．１７３１．１１２０／ｃＩｎ１１ａ）　　（Ｉ
Ｒ，５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３゜３−エチレンジオキシ−
ツーペン・戸イルオキシ−６−＜２−ブロム−４，４−
ジメチル−３−オキソーオクツ−１−エン−６−イニル
）−ビシクロ［３，５，０’３オクタン 例８ａと１司様にして５．３−ジメチル−２−オキソー
ヘデツ−５−イン−ホスホン酸ヅメチルエステル及び例
８ａに１史用したアルデヒド１０．９’ｋｆ史用して衣
鴫化合′吻７．９０　ｇが１Ｊ（（魚油状物質として得
られる。

ＴＲ：　２９３５．２８７５．１７１０．１６８５．１
６０１．１５９４．１４５０．１２７０．９４７／ｃＩ
ＩＬ １１ｂ）　　　（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３゜５−
エチレンジオキシ−７−（ナトラヒｒロピランー２−イ
ルオキシ）−６−Ｃ（３８）−２−ブロム−４，４−ジ
メチル−３−（テトラヒげロビランー２−イルオキシ）
−オフツー１−ニンー６−イ三ル〕−ビシクロ［３，３
，０３オクタン 例８ｂと同様にして例１１ａにより得られた不飽和ケト
ン７．８５１７７）’も表題化合物ろ、５２ｇが哄色油
状物質として得られる。

ＴＲ：　２９４０．２８７７．１４５１．９７０．９４
８／（溝 １１ｃ）（ＴＲ，５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−７−（テトラ上
１０ビランー２−イルオキシ−６−〔（ろ５）−４，４
−ジメチル−ろ−（テトラヒｒロビランー２−イルオキ
シ）−オクタ−１，６−ジイニル〕−ビシクロ［３，３
，０］オクタン−５−オン 例８ｃと同様にして、例１１ｂにより製造した物質６．
２１ｙ力）ら表題化合物２．０５　、？が無色油状物質
として得られる。

ＴＲ：　２９４５．２８７５．２２１３．１７４０．１
０２５．９７０．９０６．８７１　／１１１　ｄ）　　
２−　（（Ｚ）　−（Ｉ　Ｓ　、　５　Ｓ　、　６　Ｓ
　。

７Ｒ）−７−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）
−６−ＣＣ５８）−４，４−ジメチル−３−（テトラヒ
ドロビラン−２−イルオキシ）−オクタ−１，６−ゾイ
ニル〕−ビシクロ〔６゜６、Ｏ〕オクタン−５−イリデ
ン）−２−フルオル−エタン−１−オール 例８ｄと同様にして例１１ｃＫより製製し１こケトン２
ｇから出発し、クロマトグラフィーによる異性体分離に
より、より非極性の２１ｆＥｌ−（ＩＳ、５Ｓ　、６Ｓ
　、７Ｒ）−７−（テトラヒｒロビランー２−イルオキ
シ）　−６−［（３８）−４，４−ジメチル−ろ−（テ
トラヒドロビラン−２−イルオキシ）−オクタ−１，６
−ジイニル〕−ビシクロ［３，３，０１オクタン−３−
イリデン１−２−フルオル−エタン−１−オール及び極
性成分として表題化合物５２５　ｍｇが漂色油伏物′ａ
として得られる。

ＴＲ：３６００．３４３０，２９４０，２２１２．１１
３５．１０２１．９７０，９０８．８７１／ｃＩｒＬ 例　７２ （５Ｚ　）　−１３，１４−シ？　ヒｈ　ｏ　−５−フ
ルオル−３−オキサ−１８，１８，１９，１９−テトラ
デヒドロ−１６，１６，２０−トリメナル−６ａ−カル
バープロスタグランシン−１２例８と同様にして２−（
（Ｚ）−（１ｓ、５ｓ。

６８．７Ｒ）−７−（？）ラヒドロビランー２−イルオ
キシ）−６−［（３Ｓ　）−４，４−ジメチル−３−（
テトラヒドロビラン−２−イルオキシラーノナ−１，６
−ゾイニル］−ビシクロ［３，３，０’］オクタン−３
−イリぞン）−２−フルオル−エタン−１−オール１５
０〜から表題化合物６８Ｉｌ１９が無色油状物質として
得られる。

ｒａ：５６ＤＤ、３４１５（幅広）、２９５１．２９２
５．１７３１．１１２８／ｃ１ｎ１２ａ）　　（１Ｒ，
５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３゜６−ニチレンゾオキシー７−
ペン・戸イルオキシ−６−（２−ブロム−４，４−ジメ
チル−ろ一オキソーノンー１−エンー６〜イニル）−ビ
シクロ［３，３，０１オクタン 例８ａと同様にしてろ、３−ジメチル−２−オキソーオ
クン−５−インーホスホンｎｊ！ゾメチルエステル位び
例８ａ中に１更用したアルデヒド１２１０月史用下に表
題化合物８．１０　ｇが」晒色油４犬９勿′ａとしてイ
辞られる。

ＩＲ：　２９３８．２８８２．１７１１．１６８５゜１
６０［］、１５９６．１４５０．１２７３．９４８／ｃ
ｍ １２ｂ）　　（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３゜６−ニ
チレンゾオキシー７−（テトラヒＶロピランー２−イル
オキシ）−６−［Ｉ　（３８）−２−ブロム−４，４−
ジメチル−３−（テトラヒｒロビランー２−イルオキシ
）−ノン−１−エン−６−イニル］−ビシクロ［３，３
，０〕オクタン ｍｌ　８　ｂと同様にして、１ｔｌｌ　１２　ａにより
得られγこ不飽和ケトン８．００．９から表題化合物６
．５１１が無色油状物質として潜られる。

ＴＲ二　２９４１　、　２８７５　、　１４５０，９７
１．９４８／ＣｆｒＬ １２Ｃ）（ＩＲ，５８，６Ｓ、７Ｒ）−７−（テトラヒ
ドロビラン−２−イルオキシ）−６−Ｃ（３Ｓ）−４，
４−ジメチル−６−（テトラヒげロビランー２−イルオ
キシ）−ノナ−１，６−ゾエニル〕−ビシクロ［３，３
，０］オクタン−６−オン 汐１１８０と同様にして、例１２ｂにより錬造しｆこ物
ｌぼ３．３０　ｇから表題化合物２．１５　ｇが無色油
状物質として得られる。

ＴＲ二　２９５０　、２８７２　、２２１０　、　１７
３７．１０２２．９７０，９０５．８７０　／Ｃｍ１２
ａ）２−１（Ｚ）−（１ｓ、５ｓ、６ｓ。

７Ｒ）−７−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）
−６−Ｃ（３８）−４，４−ジメチル−３−（テトラヒ
ドロビラン−２−イルオキシ）−ノナ−１，６−ゾイニ
ル〕−ビシクロ〔６゜３．０〕オクタン−６−イリデン
）−２−フルオル−エタン−１−オール 例８ｄと同様にして、例１２ｃにより製造したケトン２
Ｉから出発してクロマトグラフィーによる異性体分離２
行なうと、より非極性の２−（（Ｅ）−（ＩＳ、５Ｓ、
６Ｓ、７ＲＪ−７−チトラヒｒロビラ／−２−イルオキ
シ）−６−（（３Ｓ）−４，４−ジメチル−５−（テト
ラヒドロビラン−２−イルオキシ）−ノナ−１゜６−ゾ
イニル〕−ビシクロ［３，３，０］オクタン−６−イリ
デンｉ２−フルオルーエタン−１−オール４ろ５Ｉｎ９
及びより極性成分として衣、用化合・吻５７０１１１９
が（代色油伏物資として優られる。

ＴＲ：　３６００．３４１０．２９５８．２２１７．１
１６８．１０１８．９７０．８７１／ｒ！例１３ （５Ｚ　）　−（１６Ｒ８）　−５−フルオル−１６−
メチル−６−オキサ−１８，１８，１９，１９−テトラ
デヒドロー６ａ−カルバープロスタグランシン−Ｔ２−
メチルエステル （５Ｚ　）　−（１６Ｒ８）　−５−フルオル−１６−
メチル−６−オキサ−１８，１８，１９，１９−テトラ
デヒドロ−６ａ−力ルバブロスタグランシン−ｒ２１０
０＋＃ｖゾクロルメタン２Ｑｍｌ中に浴ρ）し、０°Ｃ
でジアゾメタンのエーテル溶液馨黄色が保持されるまで
砺加する。５分（支）、真空中で濃縮し、残分ンシリカ
ゲルに吸ａさせ、ヘキサフッ２０〜フ０％酢醒エチルで
溶離すると、表題化合ｖＤ８２ツタが標色油状物質とし
て得られる。

丁Ｒ：５６００　　、　３４１０．　　２９５５　　、
　１７４１．９７６／ｃｍ 例１４ （５Ｚ）−（１６Ｒ８）−５−フルオル−１６−メチル
−３−オキサ−１８，１８，１９，１９−テトラデヒげ
ロー６ａ−力ルバープロスタグラ／ゾンーエ、−カルボ
キサミド ジメチルホルムアミド５　ｍｌ中の（５ｚ）−（１６Ｒ
８）　−５−フルオル−１６−メチル−６−オキサ−１
８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバ
−プロスタゲランシン−１２１８５％’（汐ｔｌｌ参照
）ノｍ液にＯ−Ｃでトリエチルアミン６０　Ｊｎ’；／
　Ａ及びクロル＠酸イソブチルエステル８０　Ｉｎ９　
’２　／Ｊ１．Ｉ　ｆ−る。３０分後に乾燥アンモニア
ガス？得入する。２０゛Ｃで２１１与１…放前し、クエ
ン鍍塩緩文撤（ｐＨ５）で希釈し、酢酸エステルで多数
同抽出し、二〇”抽出液？炭ｆ波水素ナトリウム浴准反
び基本で洸浄し、硫酸マグネシウム上で莞燥させ、Ｂｑ
中で濃縮する。シリカケ９ル上で残分馨ゾクロルメタン
／１〜５φイソゾロパノール？用いてクロマトグラフィ
ーにかけると衣；碗化合物１３５１すが無色油状物質と
して得られる。

ＩＲ：　３６００．３５１０．３４１０．２９５ろ、１
６６８．９７６／ＣＴｎ 例１５ （５Ｚ）−（１６ＦＩＳ）−５−フルオル−１６−メチ
ル−６−オキザー１８　、１８　、１９．１９−テトラ
デヒドロ−６ａ−カルバプロスタグランシンーＴ２−（
２，３−ゾヒ１０キシープロピル）−アミド （５Ｚ）−（１６Ｒｓ）−５−フルオル−１６−メチル
−６−オキサ−１８、１８，１９，１９−テトラデヒド
ロ−６ａ−カルバ−プロスタグランシン−ｒ２−１１゜
１５−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル）３４５
〜？アセト７５ｍ１中に浴かし、０°Ｃでトリエチルア
ミン７５η及ヒクロル蟻酸イソブチルエステル１００　
ｍＱを加える。２０５＋−後、アセトン１０ｍ１及びア
セトニトリルｌＱｍｌ中の１−アミノ−２，３−ジヒド
ロビラン５７４ノｎ９の溶液？〃１１え、２０°Ｃで１
Ｑ間鷹袢する。Ｋ空中で濃縮し、ジクロルメタン１００
ｍ１で希釈し、堪水で洗浄し、４に酸マグネシウム上で
乾燥させ、Ｋ空中で、濃縮する。

残分Ｙ　２０　’Ｃで酢酸／水／テトラヒｒロフラン（
６５／３５／１０）　１ＣＪｍｌと一緒に１８時間攪拌
し、げ空中で濃縮し、シリカデル上カラムクロマトグラ
フィーにより精製する。ジクロルメタン／イソプロパツ
ール（５〜２０％）Ｙ用いて溶離すると表題化合物２５
３ｍｇが無色油伏物贋として得られる。

ＴＲ：　３６０　Ｄ、ろ３９０，２９３１．１６４２．
９７６／園 例１６ （５ｚ）−（１６Ｒｓ）−５−フルオル−１６−メチル
−６−オキサ−１８，１８、１９，１９−テトラデヒド
ロ−６ａ−カルバーデロスタグランゾンーエ２−アセチ
ルアミド 了セトニトリル３　ｍｌ中の（！”ＩＺ　）　−（１６
Ｒ８）−５−フルオル−１６−メチル−６−オキサ−１
８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバ
−プロスタグランジン−丁２−１１゜１５−ビス（テト
ラヒドロピラニルエーテル）２６５　ｍＱの浴液に２０
°Ｃでトリエチルアミン６５＋■１１１λ−１０”Ｃに
冷却し、アセトニトリル５ｍｌ中のアセチルイソシアネ
ート４３　ｍ９乞／酌υ［ｊする。２０　Ｉｆ　Ｃで２
時間後、は空中でｆ４縮し、クエン１ｆｉｌ衝ａ　（ｐ
Ｈ５）　１００　ｍｌで希釈し、工−チルで抽出し、抽
出Ｑ’２順次炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、ａ伊中で濃縮する。保護
基の脱離のためには残分乞氷酢酸／水／テトラヒドロフ
ラン（６５／３５／１０）１０ｍｌと共に一夜攪拌し、
Ｅ空中で濃縮する。残分ンシリカゲル上ゾクロルメタン
／１係イソゾロパノールでクロマトゲラフィーにかける
。表題化合物１０５　ｒｎ９が標色油状９勿ぼとして得
られる。

ＴＲ：　３６００．６４０５．１７０７．９７２／函 例１７ （５Ｚ）−（１６Ｒ８）−５−フルオル−１６−メチル
−３−オキサ−１８，１８，１９，１９−テトラデヒド
ロ−６ａ−カルパープロスタグランシン−Ｔ２−　（４
−フェニル）−フェナシルエステル （５Ｚ　）　−（１６Ｒ３）　−５−フルオル−１６−
メチル−６−オキサ−１８，１８、１９、１９＝テトラ
デヒドロ−６ａ−力ルバープロスタグラン′シン−Ｔ２
１５　’％”ｌ：　７　＊　ドア　３　ｍｌｊ　中１ｃ
　％　カし、ω−ブロム−４−フェニルアセトフェノン
８７　ｍｇ及びトリエチルアミン１ｍｅ　Ｙ　ＤＯえ、
アルゴン雰囲気下に卒篇で１夜攪拌する。エーテル２０
Ｏｒｎｅｗｎｏえ、それぞれｉＱｍｌＯ）水で２回１辰
盪し、イ苑酸マグネシウム上で乾燥させ、ａ空中で１囃
、ｌｄｆる。ｆＨ製はシリカゲルプレート上、ソクロル
メタン７１０チイソデロパノール？用いて採取用薄層ク
ロマトグラフィーにより行なう。

表題化合物１５２Ｉｎ９が油状物′冴として得ら１する
。

ＴＲ：　３６　Ｄ　０１２９３８．１７４０．１７０２
．１６０１．９７４／ｃｍ セン１１８ （５Ｚ　）　−（１６Ｒ８）　−５−フルオル−１６−
メチル−６−オキサ−１８，１８，１９，１９−テトラ
デヒＶロー６ａ−カルバープロスタグランシン−１２−
トリス−（ヒげロキシメチル）−アミノメタンー１篇 アセトニトリル３５　ｔＢｌ中の（５Ｚ　）　−（１６
Ｒ８）−５−フルオル−１６−メチル−６−オキサ−１
８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバ
−プロスタグランシン−■２２０８Ｉｎ９の溶液に６８
℃で水０．２ｒｎｌ中のトリス−（ヒ１０キシメチル）
−アミノメタン６０■σ）溶液乞加える。攪拌下に冷却
し、１６時間後溶ｆから傾瀉し、残分を真空中で乾燥さ
せる。表題化合物１９２〜が粘ＩＷ０）高い油状物質と
して単離される。

第１頁の続き ｏ発　明　者　ベルント・ラーデュヒエルドイツ連邦共
和国ベルリン２８ゴ ランツシュトラーセ１３２ （［株］発明者　　へルムート・フォアブリツゲンドイ
ツ連邦共和国ベルリン２７ヴ イルケシユトラーセ７ ０発　明　者　ホルゲ・カザルスーステンツエル ドイツ連邦共和国マインツ・ゼ ルトリウスリング２９５ （老発　明　者　ゲルダ・マンネスマンドイツ連邦共和
国ケルン１ザク センリング２２−２４ （老発　明　者　マイケル・ハロルド・タウンドイツ連
邦共和国ベルリン４７ブ ーフスバウムヴエーり３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式ｉ ５ 〔式中、Ｒ１は０Ｒ２（ここでＲ２は水素、アていてよ
   い）を表わすか、又はＲ工はＮＨＲ３（ここでＲ３は酸
   残基又は基Ｒ２を表わす）を表わし、Ａは一〇ｋ（２−
   ＯＨ２−、トランス−０）Ｌ＝ＯＨ−又は−Ｃ＝Ｃ−を
   表わし、Ｗは遊離又は官能的に変換したヒドロキシメチ
   レン基又は遊離又は官能的に変換した 子数１〜５の直鎖飽和アルキレン基、又は炭＊原子数２
   〜５の分枝釦砲和父は直釦不飽和又は分枝鎖不胞和のア
   ルキレン基を表わし、これらの基は弗素原子により置換
   されていてよく、ｎは数値１．２又は６を表わしてよく
   、Ｅは直接結合、−Ｃ＝Ｃ−又は−ＯＲ，＝ＯＲ７−Ｒ
   ４はアルキル基、シクロアルキル基又は置換されていて
   よいアリール基又は複電環基を表わし、Ｒ５は遊離又は
   官能的にに換したヒドロキシル基を表わす〕の新規カル
   バサイクリン誘導体及びＲ２が水素原子を表わす場合核
   化合物と生理学的に認容性の塩基との塩。 ２、　　（５Ｚ）−（１６Ｒ８）−５−フルオル−１６
   −メチル−６−オキサ−１８，１８゜情〒２ １９．１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバープロスタ
   グランジンーエ２　　である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３、　　（５Ｅ　）　−（１６Ｒ８）　　−５−フルオ
   ル−１６−メチル−３−オキサ−１８，１８゜１９．１
   ９−テトラデヒドロ−６１１Ｌ−カルバープロスタグラ
   ンソンー１２　　である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ４、　　（５Ｚ）−（１６Ｒ８）−１６，２０−ジメチ
   ル−５−フルオル−６−オキサ−１８゜１８．１９．１
   ９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバーノロスタグランジ
   ンーエ２　である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、　　（５Ｚ）−５−７＃オ＃−２０−メチル−６−
   オキサ−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−１
   ６，１６−ドリメチレンー６ａ−カルバープロスタグラ
   ンソンーエ、である％許Ｂｈ求の範囲第１項記載の化合
   物。 ６、、（５Ｚ）−１６，ＩＳ−ジメチル−５−フルオル
   −６−オキサ−１８，１８，１９゜１９−テトラゾ、ヒ
   ドロ−６ａ−カルバープロスメグランシンーエ２　であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、　　（５Ｚ）−５−フルオル−６−オキサ−１６，
   １６，２０−）ジメチル−１８、１８゜１９．１９−テ
   トラデヒドロ−６１１−カルバープロスタグランジンー
   エ２　　である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、　　（５Ｚ　）　−（１６Ｒｅ　）　　−１６、１
   ９−ジメチル−５−フルオル−１８，１９−ジデヒドロ
   −３−オキサ−６ａ−カルバープロスメグランソンーエ
   ２　である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、　　（５Ｚ）−（１（ＳＲ８）−１３，１４−ジデ
   ヒドロ−５−フルオル−１６−メチル−６−オキサ−１
   ８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバ
   ーノロスタグランソンー■２　　である特ｒｌＦ請求の
   範囲第１項記載の化合物。 １ｏ、　　（５ｚ　）　−（１６Ｒ８）　　−１３、１
   ４−ジデヒドロ−１６，２０−ジメチル−５−フルオル
   −６−オキサ−１８，１８，１９，１９−テトラデヒド
   ロ−６ａ−カルバープロスメグランソンーエ２　である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１、＜５ｚ）−１ｓ、１４−ジデヒドロ、−５−フル
   オル−２０−メチル−３−オキサ−１８゜１８．１９．
   １９−テトラデヒドロ−１６゜１６−ドリメテレンー６
   ａ−カルパープロスメグランソン−１２である特許請求
   の範囲第１ＪＩｉ！記載の化合物。 １２、（５Ｚ）−１，５，１４−ジデヒド０−１６゜１
   ６−シメチルー５−フルオル−３−オキサ−１８，１８
   ，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバープロス
   タグランソンー■。 である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３、（５Ｚ）−１３，１４−ジデヒドロ−５−フルオ
   ル−６−オキサ−１８，１８，１９゜１９−テトラデヒ
   ドロ−１６，１６，２０−トリメチル−６ａ−カルバー
   プロスタグランソンー１２　である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １４、（５Ｚ）−（１６Ｒ８）−５−フルオル−１６−
   メチル−６−オキサ−１８，１８゜１９．１９−テトラ
   デヒドロ−６ａ−力ルバーソロスメグランジンーエ２　
   −メチルエステルである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 １５、（５Ｚ、）−（１６Ｒ８）”５−フルオル−１６
   −メチル−３−オキサ−ｉａ、ｉｓ。 １９．１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバープロスタ
   グランシンーエ２　−カルボキサミドである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 １６、　　（５Ｚ　）　−（１６Ｒ８’）　　−５−フ
   ルオル−１６−メチル−６−オキサ−１８，１８゜特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 １７、（５Ｚ）−（１６Ｒ８）−５−フル：＋ルー１６
   −メチルー５−オキサ−１８，１Ｂ。 １９．１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバープロスタ
   グランソンーエ、−アセチルアミドである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 １８、（５Ｚ）−（１６Ｒ８）−５−フルオル−１６−
   メチル−３−オキ？−１８，１８゜１９．１９−テトラ
   デヒドロ−６ａ−カルバ−フロスメグ２ンジンーエ２　
   　　（４−フェニル）−フェナシルエステルである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 １９、（５Ｚ）−（１６ＲＥｌ）−５−フル：ｔルー１
   ６−メチル−６−オキサ−１８，１８゜１９．１９−テ
   トラデヒドロ−６ａ−カルバーゾロスメグラ／ジンーエ
   ２−トリス（とＰロキシメチル）−アミノメタン−塩で
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０、一般式■ 」 Ｆ 人　　　（１） ５ 〔式中、Ｒユ　は０Ｒ２（ここでＲ２は水素、アい又よ
   い）を表わすか、又はＲ１はＮＨＲ３（ここでＲ３は酸
   残基又は基Ｒ２を表わす〕を表わし、Ａは−ＣＨ２−Ｃ
   Ｈ２−、トランス−〇計ＣＨ−又は−〇三Ｃ−を表わし
   、Ｗは遊離又は官能的に変換したヒドロキシメチレン基
   又は遊離又は官能的に変換しまた 　Ｈ３ 〉 −Ｃ−を表わし、この場合ＯＨ４はα位又は） ○Ｈ 原子数１〜５の直知飽和アルキレン基、又は炭素原子ｅ
   Ｉ２〜５の分枝鉛飽和又は直旬不飽和又は分枝鎖不飽和
   のアルキレフ基を表わし、これら０遅−は停電原子によ
   り厭換されていてよく、ｎは数１１渥１．２父は６ｒぺ
   わしてよく、ＥはＷＬ接結合、−Ｃミ〇−又は−ＯＲ６
   二０Ｒ７−し、Ｒ４はアルキル基、シクロアルキル基又
   はＩｊｔ換されていてよいアリール基又は複累壌基を表
   わし、Ｒ５は遊離又は官能的に変換したヒドロキシル基
   を表わす〕のカルバサイクリン訪尋体及びＲ２が水素原
   子を表わす場合生理学的に認容性の塩基と該化合物との
   塩を！！！造するために、一般式■ ■ ５ 〔式中、Ｒ４，Ｒ５，Ａ、Ｗ、Ｄ及びＥは前記のものを
   表わす〕の化合物を、場合により存在する遊離ヒドロキ
   シ基を保護した後に自体公知法で一般弐■ 〔式中、Ｈａｌは塩素、Ｘ素又は沃素原子であり、Ｒ８
   はアルキル基又は０１〜Ｃ２−アルキル基を有するトリ
   アルキル−シリル基又はアルカリ金属（Ｎａ、Ｌｉ　、
   Ｋ　）　ｋ表わす〕のノ・口ケ゛ン酢酸誘導体を用いて
   塩基の存在下にエーテル化し、場合により引き続き任意
   の順序で異性体を分離し、及び／又は保晦したヒドロキ
   シ基を遊服し、及び／又は遊離ヒドロキシ基をエステル
   化又はエーテル化し、及び／又は遊離カルボキシル基な
   エステル化し、及び／又はエステル化したカルボキシル
   基を鹸化し。 又はカルボキシル基をアミドに変換するか又は生理学的
   に認容性の塩基と共に塩に変換することを特徴とする新
   規カルバサイクリン誘導体の製法。 ２１、一般式Ｉ 〔式中、Ｒ１はｏＲ２（ここでＲ２は水素、アルキル基
   、シクロアルキル基、アリール基、基♀ ＜Ｒ２−Ｃ−アリール又は複素環基を表わしていてよい
   ）を表わすか、父はＲ１はＮＨＲ３（ここでＲ３は酸残
   基又は基Ｒ２を表わす）を表わし、Ａは−ＣＨ２−Ｃ）
   （２−、トラ：ｙ　ス−ＣＨ＝ＯＨ−又は−Ｃ三〇−を
   表わし、Ｗは遊離又は官能的に変換したヒドロキシメチ
   レン基又は遊離又は官能的に′＆換した 原子数１〜５の直鎖飽和アルキレン基、又は炭素原子数
   ２〜５の分枝鎖飽和又は直飴不飽和又は分枝鎖不飽和の
   アルキレン基を表わし、これらの基は弗素原子により置
   換されていてよく、ｎは数値１．２又は６を表わしてよ
   く、Ｅは直接結合、−ＣミＣ−又は−０Ｒ６二ＯＲ，−
   し、Ｒ４はアルキル基、シクロアルキル基又は＆換され
   ていてよいアリール基又は複素環基を表わし、Ｒ５は遊
   離又は官能的に変換したヒドロキシル基を表わす〕のカ
   ルバサイクリン誘導体又はＲ２が水素原子を表わす場合
   止理学的に認容性の塩基と該化合物との塩の１種以上及
   び常用の助剤及び担体からなる血圧降下作用、気管支拡
   張作用及び血小板凝集抑制作用を有する医薬調剤。