JPS5921642A - 新規カルバサイクリン誘導体、その製法及び該化合物を含有する血圧降下剤及び血液凝固阻止剤 - Google Patents
新規カルバサイクリン誘導体、その製法及び該化合物を含有する血圧降下剤及び血液凝固阻止剤Info
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- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規プロスタサイクリン誘導体、その製法並び
に該化合物を含有する医薬調剤に関する。
に該化合物を含有する医薬調剤に関する。
西ドイツ国特許公開第2845770号、同第2900
352号、同第2902442号、同第2904655
号、同第2909088号、同第3048906号及び
同第2912409号公報には(5]1c)−及び(5
Z)−Sa−カルバプロスタグランソンー12−類似物
質が記載されている。本発明による化合物の名称はモー
トン及びブロカウ(Morton及びElroicow
。
352号、同第2902442号、同第2904655
号、同第2909088号、同第3048906号及び
同第2912409号公報には(5]1c)−及び(5
Z)−Sa−カルバプロスタグランソンー12−類似物
質が記載されている。本発明による化合物の名称はモー
トン及びブロカウ(Morton及びElroicow
。
J、○rg、 C!hem、 第44巻、M2880
頁(1979年))の提案にもとづくものである。
頁(1979年))の提案にもとづくものである。
この化合物の合成においては常に2つの二重結合異性体
が生じ、この2種については(5E)又は(5Z)を付
加的に記載することにより特徴づけている。この2つの
最初のタイプの異性体は次の構造式により明らかになる
: (Fl)−6a−カルバノロス (5Z)−6a−
カルバプロスタグランジン−■2 メ
グランジン−エ2ゾロスタサイクリン及びその類似物質
に関しては広く研究されており、これら物質群の生物学
的及び薬理学的特性により、これらの物質が人間をも含
めた哺乳動物の治療に好適であるということは公知であ
る。これらの物質は治療のためには作用時1iJJが短
かすぎるので、これを薬剤として使用する場合、しはし
は困難に直面する。すべての構造変換は作用時間並びに
作用の選択性な薗めることを目的としている。
が生じ、この2種については(5E)又は(5Z)を付
加的に記載することにより特徴づけている。この2つの
最初のタイプの異性体は次の構造式により明らかになる
: (Fl)−6a−カルバノロス (5Z)−6a−
カルバプロスタグランジン−■2 メ
グランジン−エ2ゾロスタサイクリン及びその類似物質
に関しては広く研究されており、これら物質群の生物学
的及び薬理学的特性により、これらの物質が人間をも含
めた哺乳動物の治療に好適であるということは公知であ
る。これらの物質は治療のためには作用時1iJJが短
かすぎるので、これを薬剤として使用する場合、しはし
は困難に直面する。すべての構造変換は作用時間並びに
作用の選択性な薗めることを目的としている。
3位のメチレン基を11こより置換することにより及び
5位の水素原子を弗素原子により慟:換することにより
、より長い作用時間、より大きな選択性及びより良好な
有効性を達成することができるということが判明した。
5位の水素原子を弗素原子により慟:換することにより
、より長い作用時間、より大きな選択性及びより良好な
有効性を達成することができるということが判明した。
本発明による化合物は血圧降下及び気管支拡張に作用す
る。
る。
史に、血管拡張に、血小板凝集及び冑酸分泌の抑制に好
適である。
適である。
本発明は一般式■
シ
l11
内 (1)
1(5
〔式中、R〕は0R2(ここでR2は水素、アルキル基
、シクロアルキル基、了り−ル基、基−CH2−0−ア
リール又は複素環基を表わしていてよい)を表わ1か、
又はRoはN)iR3(ここでR3は酸残基又は基R2
を表わ1)を表わし、Aは一0H2−OH2−、トラン
ス−〇 )L:OH−又は−〇ミG−を衣わし、Wは遊
離又は官能的に変換したヒドロキシメチレン基又は遊離
又は官能的に変換した OH3 一〇−を表わし、この場合OH基はα位又はβり (N口 数1〜5の直釦飽和アルキレン基、又は炭素原子数2〜
5の分枝鎖飽和又は直釦不飽和又は分枝顧不昭和のアル
キレン基を表わし、これらの基は弗素原子により置換さ
れていてよく、nは数値1,2又は6を表わしてよく、
Eは直接結合、−〇三〇−又は−〇R6==OR7−(
ここでR6童グ/原子を表わす)を表わし、R4はアル
キル基、シクロアルキル基又は置換されていてよい了り
−ル基又は複素環基を表わし、R5は遊離又は官能的に
変換したヒドロキシル基を表わす〕のカルバサイクリン
誘導体及びR2が水素原子を表わす場合生理学的に認容
性の塩基と該化合物との塩に関する。
、シクロアルキル基、了り−ル基、基−CH2−0−ア
リール又は複素環基を表わしていてよい)を表わ1か、
又はRoはN)iR3(ここでR3は酸残基又は基R2
を表わ1)を表わし、Aは一0H2−OH2−、トラン
ス−〇 )L:OH−又は−〇ミG−を衣わし、Wは遊
離又は官能的に変換したヒドロキシメチレン基又は遊離
又は官能的に変換した OH3 一〇−を表わし、この場合OH基はα位又はβり (N口 数1〜5の直釦飽和アルキレン基、又は炭素原子数2〜
5の分枝鎖飽和又は直釦不飽和又は分枝顧不昭和のアル
キレン基を表わし、これらの基は弗素原子により置換さ
れていてよく、nは数値1,2又は6を表わしてよく、
Eは直接結合、−〇三〇−又は−〇R6==OR7−(
ここでR6童グ/原子を表わす)を表わし、R4はアル
キル基、シクロアルキル基又は置換されていてよい了り
−ル基又は複素環基を表わし、R5は遊離又は官能的に
変換したヒドロキシル基を表わす〕のカルバサイクリン
誘導体及びR2が水素原子を表わす場合生理学的に認容
性の塩基と該化合物との塩に関する。
一般式■の化合物は(5E)−異性体も(5z)−異性
体をも表わす。
体をも表わす。
アルキル基R2としては炭素原子数1〜10の直鎗又は
分枝鎖アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソゾロビル基、エチル基、イソブチル基、tθ
rt−ブチル基、ペンチル基、インペンチル基、ネオペ
ンチル基、ヘゲチル基、ヘギシル基、デシル基なあげる
ことができる。
分枝鎖アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソゾロビル基、エチル基、イソブチル基、tθ
rt−ブチル基、ペンチル基、インペンチル基、ネオペ
ンチル基、ヘゲチル基、ヘギシル基、デシル基なあげる
ことができる。
アルキル基R2は、場合によりハロヶ9ン原子、ヒドロ
キシ基+01〜C4−アルコキシ基、場合により置換さ
れた06〜C1o −アリール基、ジ−CエルC4−
アルキルアミン及びトリーc lJ 。
キシ基+01〜C4−アルコキシ基、場合により置換さ
れた06〜C1o −アリール基、ジ−CエルC4−
アルキルアミン及びトリーc lJ 。
−フルキルアンモニウムの群から選択された基1個以上
により置換されていてよい。置換分1個を有するアルキ
ル基が有利である。置換分としては例えば弗素原子、塩
素原子又は臭素原子、フェニル基、ジメチルアミノ基、
ジエチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基をあげるこ
とができる。
により置換されていてよい。置換分1個を有するアルキ
ル基が有利である。置換分としては例えば弗素原子、塩
素原子又は臭素原子、フェニル基、ジメチルアミノ基、
ジエチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基をあげるこ
とができる。
有利なアルキル;i!+!、R2は炭素原子数1〜4の
もの、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ジメチ
ルアミノプロビル基、イソブチル基、ブチル基を挙げる
ことができる。
もの、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ジメチ
ルアミノプロビル基、イソブチル基、ブチル基を挙げる
ことができる。
アリール基R2としては置換又は未置換アリール基を挙
げることができる。例えば、それぞれハロケ9ン原子1
〜3個、フェニル基、そh−t’れ炭素原子数1〜4の
アルキル基1〜6個、クロルメチル基、フルオルメチル
&、トリフルオルメチル基、カルボキシル基、ヒドロキ
シル基又は炭素原子数1〜4のアルコキシ基により置換
されていてよいフェニル基、1−ナフチル基及び2−ナ
フチル基を挙けることができる。フェニル環の6位及び
4位が例えは弗素、塩素、アルコキシ又はトリフルオル
−メチルにより置換されているか、又は4位がヒドロキ
シ基により置換されているのか良い。
げることができる。例えば、それぞれハロケ9ン原子1
〜3個、フェニル基、そh−t’れ炭素原子数1〜4の
アルキル基1〜6個、クロルメチル基、フルオルメチル
&、トリフルオルメチル基、カルボキシル基、ヒドロキ
シル基又は炭素原子数1〜4のアルコキシ基により置換
されていてよいフェニル基、1−ナフチル基及び2−ナ
フチル基を挙けることができる。フェニル環の6位及び
4位が例えは弗素、塩素、アルコキシ又はトリフルオル
−メチルにより置換されているか、又は4位がヒドロキ
シ基により置換されているのか良い。
シクロアルキル基R2は量中に炭素原子6〜10個、有
利に5及び6個有していてよい。この頭は炭素原子数1
〜4のアルキル基により置換されていてよい。例えばシ
クロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロヘキ
シル基及びアダマンチル基である。
利に5及び6個有していてよい。この頭は炭素原子数1
〜4のアルキル基により置換されていてよい。例えばシ
クロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロヘキ
シル基及びアダマンチル基である。
機素環基R2としては少なくともへテロ原子1個、有利
に窒素、酸素又は硫黄を有している5及び6員41素復
が有オUである。例えば、2−フリル、6−フリル、2
−チェニル、6−チェニル、2−ピリジル、3−ビリゾ
ル、4−ピリジル等を挙げることができる。
に窒素、酸素又は硫黄を有している5及び6員41素復
が有オUである。例えば、2−フリル、6−フリル、2
−チェニル、6−チェニル、2−ピリジル、3−ビリゾ
ル、4−ピリジル等を挙げることができる。
−により置換されていてよいフェニル基1〜6個又は0
1〜C4−アルコキシ基1〜6個又はハロダン原子(F
、CJ!、Br)1〜3個によりtM換されていてよい
フェニル基、α−又はβ−ノーフチル基であってよい。
1〜C4−アルコキシ基1〜6個又はハロダン原子(F
、CJ!、Br)1〜3個によりtM換されていてよい
フェニル基、α−又はβ−ノーフチル基であってよい。
フェニル基、C工〜02−アルコキシ基、塩素又は臭素
1個で置換されているのが有利である。
1個で置換されているのが有利である。
酸残基R3としては生理学的に認容性の酸残基をあげる
ことができる。有利な酸は炭素原子数1〜15の有機カ
ルボン酸及びスルホン酸であり、これらの酸は脂肪族、
脂環式、芳香族、芳香族−脂肪族及び複索環式系に属す
る。これらの酸は飽和、不胞和及び/又は多塩基性及び
/又は常法で置換されていてよい。置換分の例としては
C1,C4−アルキル基、ヒドロキシ基、01〜C1−
アルコキシ基、オキソ基、アミノ基又はハロダン原子(
F、Cf、Br )である。
ことができる。有利な酸は炭素原子数1〜15の有機カ
ルボン酸及びスルホン酸であり、これらの酸は脂肪族、
脂環式、芳香族、芳香族−脂肪族及び複索環式系に属す
る。これらの酸は飽和、不胞和及び/又は多塩基性及び
/又は常法で置換されていてよい。置換分の例としては
C1,C4−アルキル基、ヒドロキシ基、01〜C1−
アルコキシ基、オキソ基、アミノ基又はハロダン原子(
F、Cf、Br )である。
例えは次のカルボン酸をあげることができる。
蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、
イソ吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペ
ラルゴン酸、カメリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、
トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、トリメ
チル酢酸、ジエチル酢酸、tθrt −ブチル酢酸、
シクロゾロビル酢酸、シクロペンチル酢酸、シクロヘキ
シル酢酸、シクロプロパンカルボン酸、シクロヘキサン
カルボン酸、フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、メトキシ
酢酸、エトキシ酢酸、モノ−1酸、アジピン酸、安息香
酸、ノ・ロケ゛ン、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ
基、アルコキン基又はカルボキシ基で置換された安慧香
酸、ニコチン酸、インニコチン酸、フラン−2−カルボ
ン酸、シクロペンチルプロピオン酸。特に有利なアシル
基としては炭素原子数10までを有するものである。ス
ルホン酸としては例えばメタンスルホン酸、エタンスル
ホン絃、イソプロパンスルホン酸、β−クロルエタンス
ルポン酸、ブタンスルホン酸、シクロペンタンスルホン
酸、シクロヘキサンスルホン酸、ペンゾールスルホン酸
、p−ドルオールスルホン酸、p−クロルベンゾールス
ルホンm、N、N−ジメチルアミノスルホン1jll、
N、N−ジエチルアミノスルホンIN、N−ビス−(β
−クロルエチル)−アミノスルホンe、N 、N−ジイ
ソブチルアミノスルホンlfi、N、N−シブチル°ア
ミノスルホン酸、ビロリゾノスルホン酸、ピペリジノス
ル □ホン酸、ビペラゾノスルホン酸、N−メチル
ビペラジノスルホン酸及びモルホリノスルホン酸を挙げ
ることができる。
イソ吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペ
ラルゴン酸、カメリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、
トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、トリメ
チル酢酸、ジエチル酢酸、tθrt −ブチル酢酸、
シクロゾロビル酢酸、シクロペンチル酢酸、シクロヘキ
シル酢酸、シクロプロパンカルボン酸、シクロヘキサン
カルボン酸、フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、メトキシ
酢酸、エトキシ酢酸、モノ−1酸、アジピン酸、安息香
酸、ノ・ロケ゛ン、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ
基、アルコキン基又はカルボキシ基で置換された安慧香
酸、ニコチン酸、インニコチン酸、フラン−2−カルボ
ン酸、シクロペンチルプロピオン酸。特に有利なアシル
基としては炭素原子数10までを有するものである。ス
ルホン酸としては例えばメタンスルホン酸、エタンスル
ホン絃、イソプロパンスルホン酸、β−クロルエタンス
ルポン酸、ブタンスルホン酸、シクロペンタンスルホン
酸、シクロヘキサンスルホン酸、ペンゾールスルホン酸
、p−ドルオールスルホン酸、p−クロルベンゾールス
ルホンm、N、N−ジメチルアミノスルホン1jll、
N、N−ジエチルアミノスルホンIN、N−ビス−(β
−クロルエチル)−アミノスルホンe、N 、N−ジイ
ソブチルアミノスルホンlfi、N、N−シブチル°ア
ミノスルホン酸、ビロリゾノスルホン酸、ピペリジノス
ル □ホン酸、ビペラゾノスルホン酸、N−メチル
ビペラジノスルホン酸及びモルホリノスルホン酸を挙げ
ることができる。
ヒドロキシ基R5及びW中のヒドロキシ基は例えばエー
テル化又はエステル化により官能的に変換していてよい
が、この際W中の遊離又は変換したヒドロキシ基はα位
又はβ位であってよく、遊離ヒドロキシ基が有利である
。
テル化又はエステル化により官能的に変換していてよい
が、この際W中の遊離又は変換したヒドロキシ基はα位
又はβ位であってよく、遊離ヒドロキシ基が有利である
。
エーテル及びアシル基としては専門家に公知の基を排げ
ることができる。容易に脱離するアシル基が有利である
。アシル基としてはR3においてと同様のものを挙げる
ことができる:特に、例えばアセチル基、フ0ロビオニ
ル基、ブチリル基、ベンゾイル基をあげることかできる
。
ることができる。容易に脱離するアシル基が有利である
。アシル基としてはR3においてと同様のものを挙げる
ことができる:特に、例えばアセチル基、フ0ロビオニ
ル基、ブチリル基、ベンゾイル基をあげることかできる
。
アルキル基R4としては直録及び分枝鎖、飽和及び不晧
和アルキル基、有利には炭素原子数1〜10、特に1〜
7の飽和アル、キル基をあげることができ、場合により
これらは場合により置換されたアリール基により置換さ
れていてよい。例えはメチル基、エチル基、プロピル基
、ブチル基、イソブチル基、tart −ブチル基、
ペンチル基、ヘキシル基、−\ブチル基、オクチル基、
ブテニル基、インブテニル基、ゾロベニル基、ペンテニ
ル基、ヘキセニル基、ベンジル基、p−クロルベンゾル
基な挙げることがでとる。
和アルキル基、有利には炭素原子数1〜10、特に1〜
7の飽和アル、キル基をあげることができ、場合により
これらは場合により置換されたアリール基により置換さ
れていてよい。例えはメチル基、エチル基、プロピル基
、ブチル基、イソブチル基、tart −ブチル基、
ペンチル基、ヘキシル基、−\ブチル基、オクチル基、
ブテニル基、インブテニル基、ゾロベニル基、ペンテニ
ル基、ヘキセニル基、ベンジル基、p−クロルベンゾル
基な挙げることがでとる。
シクロアルキル基R4は環中に炭素原子6〜10個、有
利に3〜6個を有していてよい。これらの壌は炭素原子
数1〜4のアルキル基により置換されていてよい。例え
ばシクロブチル。
利に3〜6個を有していてよい。これらの壌は炭素原子
数1〜4のアルキル基により置換されていてよい。例え
ばシクロブチル。
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチ
ルシクロヘキシル及ヒアダマンチルを挙げることができ
る。
ルシクロヘキシル及ヒアダマンチルを挙げることができ
る。
置換もしくは未置換アリール基R4としては例えば次の
ものを挙げることができる:それぞれハロゲン原子1〜
3個、フェニル基、それぞれ炭素原子数1〜4を有する
アルキル基1〜3個、クロルメチル基、フルオルメチル
基、トリフルオルメチル基、カルボキシル基、01〜C
4−アルコキシ基又はヒドロキシル基により置換されて
いてよいフェニル基、1−ナフチル基及び2−ナフチル
基。フェニル環の6位及び4位が例えは弗素、塩素、0
1〜C4−アルコキシ基又はトリフルオルメチル基によ
り置換されているか、又は4位がヒドロキシ基により置
換されているのが有利である。
ものを挙げることができる:それぞれハロゲン原子1〜
3個、フェニル基、それぞれ炭素原子数1〜4を有する
アルキル基1〜3個、クロルメチル基、フルオルメチル
基、トリフルオルメチル基、カルボキシル基、01〜C
4−アルコキシ基又はヒドロキシル基により置換されて
いてよいフェニル基、1−ナフチル基及び2−ナフチル
基。フェニル環の6位及び4位が例えは弗素、塩素、0
1〜C4−アルコキシ基又はトリフルオルメチル基によ
り置換されているか、又は4位がヒドロキシ基により置
換されているのが有利である。
複索環基R4としては少なくともへテロ原子1個、有利
に窒素、酸素又は硫黄を有している5及び6員棲素環を
挙げることができる。例としては2−フリル、2−チェ
ニル、2−ピIJ シル、6−ピリジル、4−ビリゾル
、6−フリル。
に窒素、酸素又は硫黄を有している5及び6員棲素環を
挙げることができる。例としては2−フリル、2−チェ
ニル、2−ピIJ シル、6−ピリジル、4−ビリゾル
、6−フリル。
6−チェニル等である。
アルキレン基りとしては直鎚又は分枝鎖の、飽和及び不
飽和アルキレン基、有利には炭素原子数1〜10、特に
1〜5の飽和アルキレン基を挙げることができ、これら
は場合により弗素原子で#換されていてよい。例えは、
メチレン。
飽和アルキレン基、有利には炭素原子数1〜10、特に
1〜5の飽和アルキレン基を挙げることができ、これら
は場合により弗素原子で#換されていてよい。例えは、
メチレン。
フルオルメチレン、エチレン、1.2−ゾロピレン、エ
チルエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、1−メチル−テトラメチレン、1−メチル−
トリメチレンを挙げることができる。
チルエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、1−メチル−テトラメチレン、1−メチル−
トリメチレンを挙げることができる。
アルキル基R6及びR7はすでにR2及びR4において
皐けたと同じ炭素原子数1〜4の直録又は分枝鎖の飽和
アルキル基を挙げることができる。R6及びR7はハロ
ゲンとして塩素及びJA素、有オリに塩素であってよい
。
皐けたと同じ炭素原子数1〜4の直録又は分枝鎖の飽和
アルキル基を挙げることができる。R6及びR7はハロ
ゲンとして塩素及びJA素、有オリに塩素であってよい
。
遊離酸(R2=H)との塩形成のためには生理学的に藺
容件の塩を形成することか専門家に公知である無機及び
有機塩基か好適である11例えば、アルカリ金属水を投
化物、例えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、ア
ルカリ土類金梳水酸化物、例えは水酸化力ルシウノ2、
′アンモニア、アミン、例えはエタノールアミン、ジェ
タノールアミン、トリエタノールアミン、N−メチルグ
ルカミン、モルホリン、トリス−(ヒドロキシメチル)
−メチルアミン等である。
容件の塩を形成することか専門家に公知である無機及び
有機塩基か好適である11例えば、アルカリ金属水を投
化物、例えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、ア
ルカリ土類金梳水酸化物、例えは水酸化力ルシウノ2、
′アンモニア、アミン、例えはエタノールアミン、ジェ
タノールアミン、トリエタノールアミン、N−メチルグ
ルカミン、モルホリン、トリス−(ヒドロキシメチル)
−メチルアミン等である。
更に、本発明は一般式■のカルバザイクリン訪導体の製
法に関し、これは場合により存在する遊離のヒドロキシ
基を保自した後、一般式■R5 〔式中、R4、R5、A、W、D及びEは前記のものを
表わす〕の化合物を自体公知法で一般式〔式中、I(a
lは塩素、英索又は沃素原子を表わし、R8はアルキル
基又は01〜C4−アルキル基な有するトリアルキル−
シリル基又はアルカリ金m (Na 、 Li、K)を
表わす〕のノ\ロrン附1′1c訪尋体を用い゛C塩基
の存在下にエーテル化し、場合により引き続絆任意の順
序で異性体を分離し、及び/又は保繊したヒドロキシ基
を遊醸し、及び/又は遊IIILヒドロキシ基をエステ
ル化又はエーテル化し、及び/又は遊離カルボキシル基
をエステル化し、及び/又はエステル化したカルボキシ
ル基を鹸化し、又はカルボキシル基なアミドにf換する
が又は生理学的に認容性の塩基と共VC塩に変換するこ
とを特徴とする。
法に関し、これは場合により存在する遊離のヒドロキシ
基を保自した後、一般式■R5 〔式中、R4、R5、A、W、D及びEは前記のものを
表わす〕の化合物を自体公知法で一般式〔式中、I(a
lは塩素、英索又は沃素原子を表わし、R8はアルキル
基又は01〜C4−アルキル基な有するトリアルキル−
シリル基又はアルカリ金m (Na 、 Li、K)を
表わす〕のノ\ロrン附1′1c訪尋体を用い゛C塩基
の存在下にエーテル化し、場合により引き続絆任意の順
序で異性体を分離し、及び/又は保繊したヒドロキシ基
を遊醸し、及び/又は遊IIILヒドロキシ基をエステ
ル化又はエーテル化し、及び/又は遊離カルボキシル基
をエステル化し、及び/又はエステル化したカルボキシ
ル基を鹸化し、又はカルボキシル基なアミドにf換する
が又は生理学的に認容性の塩基と共VC塩に変換するこ
とを特徴とする。
一般式Hの化合物と一般式Udのハロゲン酢酸誘導体と
の反応は温度o0c〜i o o ’c、有利に10°
C〜80°Cで中性浴剤又はこの浴剤混合物、例えばジ
メチルスルホキシド、ジメチルボルムアミド、テトラヒ
ドロフランや〉中で実施する。
の反応は温度o0c〜i o o ’c、有利に10°
C〜80°Cで中性浴剤又はこの浴剤混合物、例えばジ
メチルスルホキシド、ジメチルボルムアミド、テトラヒ
ドロフランや〉中で実施する。
Jj&基としてはエーテル化のために専門家VC公知の
塩基、例えば水素化ナトリウム、カリウム−tθrt−
ブチレート、ブチルリチウム等も・挙げることができる
。
塩基、例えば水素化ナトリウム、カリウム−tθrt−
ブチレート、ブチルリチウム等も・挙げることができる
。
カルバサイクリンエステルの= rbは智−自家に公知
の方法で、例えば環基触媒を用いて実施する。
の方法で、例えば環基触媒を用いて実施する。
R1としてエステル基−0R2(ここでR2は炭素原子
1〜10を有するアルキル基な表わす)の尋人は専門家
に公知の方法で行なわれる。カルボキシ化合物は例えば
ジアゾ炭化水素と自体公知法により反応させる、ジアゾ
炭化水素での。
1〜10を有するアルキル基な表わす)の尋人は専門家
に公知の方法で行なわれる。カルボキシ化合物は例えば
ジアゾ炭化水素と自体公知法により反応させる、ジアゾ
炭化水素での。
エステル化は例えば不活性溶剤、有利にジエチルエーブ
ル中のジアゾ炭化水素の溶液を同じ又は異なる不活性溶
剤、例えは塩化メチレン中のカルボキシ化合物と混合す
ることにより実施する。1分〜60分かけて反応が終了
した後、この浴剤を除去し、生じたエステルな常法で指
製′1−る。ジアゾアルカンは公知であるが、又は公知
法により製造することかできる[ Org 。
ル中のジアゾ炭化水素の溶液を同じ又は異なる不活性溶
剤、例えは塩化メチレン中のカルボキシ化合物と混合す
ることにより実施する。1分〜60分かけて反応が終了
した後、この浴剤を除去し、生じたエステルな常法で指
製′1−る。ジアゾアルカンは公知であるが、又は公知
法により製造することかできる[ Org 。
Reactions第8巻、第389〜394頁(19
54):]。
54):]。
R1としてエステル基−01(2(ここでR2は置換又
は未置換アリ・−ル基を表わす)の導入は専門板に公知
の方法により行なわれる。例えはカルボキシ化合物と相
応するアリールヒドロキシ化合物となジシクロヘキシル
カルボシイミドと好適な塩基、例えばピ゛リジン又はト
リエチルアミンの存在下に不活性浴剤中で反応させる。
は未置換アリ・−ル基を表わす)の導入は専門板に公知
の方法により行なわれる。例えはカルボキシ化合物と相
応するアリールヒドロキシ化合物となジシクロヘキシル
カルボシイミドと好適な塩基、例えばピ゛リジン又はト
リエチルアミンの存在下に不活性浴剤中で反応させる。
浴剤としては塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホル
ム、酢酸エステル、テトラヒドロフラン、有利にクロロ
ホルムを挙げることができる。
ム、酢酸エステル、テトラヒドロフラン、有利にクロロ
ホルムを挙げることができる。
この反応は一60°C〜+50°Gの温度、有利に+
10 ’Oで実施する。
10 ’Oで実施する。
R1としてエステル基−0R2の導入はカルボキシレー
トアニオンと相応するアルキルハロゲン化物又は・・ロ
グ7ケトン(Hal−OH2−1!l Aryl−゛)
との反応により行なわれる1、 R1がヒドロキシ基(R2=H)をあられす一般式Iの
カルバサイクリン誘導体は過当な−の相応する無機塩基
で中和することにより塩に変換することかできる。例え
は、相応する酸を化学嵐論1の塩基を含有する水中に溶
解し、この水を留去するか又は水と相溶性の溶剤、例え
ばアルコール又はアセトンを添加することにより固体無
機塩が得られる。
トアニオンと相応するアルキルハロゲン化物又は・・ロ
グ7ケトン(Hal−OH2−1!l Aryl−゛)
との反応により行なわれる1、 R1がヒドロキシ基(R2=H)をあられす一般式Iの
カルバサイクリン誘導体は過当な−の相応する無機塩基
で中和することにより塩に変換することかできる。例え
は、相応する酸を化学嵐論1の塩基を含有する水中に溶
解し、この水を留去するか又は水と相溶性の溶剤、例え
ばアルコール又はアセトンを添加することにより固体無
機塩が得られる。
アミン塩の製造は常法で行なわれる。このためにはカル
バサイクリン酸を例えば好適な浴剤、flJ エはエタ
ノール、アセトン、ジエチルエーテル又はペンゾール中
に浴がし、少なくとも化学kfL−蓋のアミンをこ17
’)溶液中に導通ずる。この際、この塩は通常固体状で
析出するか又は常法で溶剤を′#発させることによりこ
れを単離する。
バサイクリン酸を例えば好適な浴剤、flJ エはエタ
ノール、アセトン、ジエチルエーテル又はペンゾール中
に浴がし、少なくとも化学kfL−蓋のアミンをこ17
’)溶液中に導通ずる。この際、この塩は通常固体状で
析出するか又は常法で溶剤を′#発させることによりこ
れを単離する。
遊離OH基の官能的変換は専門家に公知の方法で行なわ
れる。エーテル保護基の導入のためには例えは塩化メチ
レン又はクロロホルム中で酸性縮合剤、例えはp−)ル
オールスルホン酸を使用し゛Cジヒドロビランと反応さ
せる。このジヒドロビランを過剰に、例えはiM k
Mの4〜10倍鼠で使用する。この反応は荊常0℃〜6
0℃で15〜60分後に終了する。
れる。エーテル保護基の導入のためには例えは塩化メチ
レン又はクロロホルム中で酸性縮合剤、例えはp−)ル
オールスルホン酸を使用し゛Cジヒドロビランと反応さ
せる。このジヒドロビランを過剰に、例えはiM k
Mの4〜10倍鼠で使用する。この反応は荊常0℃〜6
0℃で15〜60分後に終了する。
アシル保護基の導入は、一般式■の化合物を自体公知法
でカルボン咳訪導体、例えば酸クロリド、酸無水物等と
反応させることにより行なう。
でカルボン咳訪導体、例えば酸クロリド、酸無水物等と
反応させることにより行なう。
官能的に変換しγこOH基を遊離させ一般式Iの化合物
にすることは自体公知法により行なう。
にすることは自体公知法により行なう。
例えは、エーテル保護基の脱離は有機酸 例えは酢酸、
プロピオン酸等の水浴液中又は無機酸、例えば塩酸中で
実施する。溶解性の改良のためには水と混合性の不活性
有機溶剤を范加する。
プロピオン酸等の水浴液中又は無機酸、例えば塩酸中で
実施する。溶解性の改良のためには水と混合性の不活性
有機溶剤を范加する。
好適な有+!i浴剤は例えはメタノール及びエタノール
のようなアルコール、及びジメトキシエタン、ジオキサ
ン及びテトラヒドロフランのようなエルチルが好適であ
る。テトラヒドロフランを使用するのが有利である。脱
離は有利に200C〜80′Cで行なわれる。
のようなアルコール、及びジメトキシエタン、ジオキサ
ン及びテトラヒドロフランのようなエルチルが好適であ
る。テトラヒドロフランを使用するのが有利である。脱
離は有利に200C〜80′Cで行なわれる。
シリルエーテル保護基の脱離は例えば弗化テトラブチル
アンモニウムを用いて行なう。lθ剤としては例えはテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、塩
化メチレン尋が好適である。脱離は有利に00c〜so
’cの間で実施される。
アンモニウムを用いて行なう。lθ剤としては例えはテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、塩
化メチレン尋が好適である。脱離は有利に00c〜so
’cの間で実施される。
アシル基の鹸化は例えばアルコール又はアルコールの水
浴液中アルカリ金塊炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、
アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物を
用いて行なう。アルコールとしては脂肪族アルコール、
例えばメタノール、エタノール、ブタノール等を挙げる
ことかできるが、メタノールが有利である。アルカリ金
極炭酸塩及びアルカリ金属水酸化物としてはカリウム塩
及びナトリウム塩をあげることかできるが、カリウム塩
が有利である。アルカリ土類金属炭酸塩及びアルカリ土
類金属水酸化物としては例えば炭酸カルシウム、水酸化
カルシウム及び炭酸バリウムが好適である。反応は一1
0°C〜70°C1有利に25°cで行なう。
浴液中アルカリ金塊炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、
アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物を
用いて行なう。アルコールとしては脂肪族アルコール、
例えばメタノール、エタノール、ブタノール等を挙げる
ことかできるが、メタノールが有利である。アルカリ金
極炭酸塩及びアルカリ金属水酸化物としてはカリウム塩
及びナトリウム塩をあげることかできるが、カリウム塩
が有利である。アルカリ土類金属炭酸塩及びアルカリ土
類金属水酸化物としては例えば炭酸カルシウム、水酸化
カルシウム及び炭酸バリウムが好適である。反応は一1
0°C〜70°C1有利に25°cで行なう。
R1としてアミド基NHR3の導入は専門家に公知の方
法で*艶する。一般式■のカルボン酸(R3:H)を先
ず6級アミン例えばトリエチルアミンの存在−トにクロ
ルIllイソブチルエステルと共に混合無水物とする。
法で*艶する。一般式■のカルボン酸(R3:H)を先
ず6級アミン例えばトリエチルアミンの存在−トにクロ
ルIllイソブチルエステルと共に混合無水物とする。
混合無水物を相応するアミドのアルカリ塩又はアンモニ
ア(R3=)()との反応は不活性溶剤又は溶剤混合物
、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド中で一
60°C〜+60℃、有利に06C〜30’Cで行なわ
れる。
ア(R3=)()との反応は不活性溶剤又は溶剤混合物
、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド中で一
60°C〜+60℃、有利に06C〜30’Cで行なわ
れる。
Rエ としでアミド基NHR3の導入のも−51つの可
能性は遊離ヒドロキシ基が場合により中間的に保論され
ている一般式■の1−カルボン酸(R2二H)を一般式
IV 3■ 〔式中、R3は前記のものを表わす〕の化合物と反応さ
せることよりなる。
能性は遊離ヒドロキシ基が場合により中間的に保論され
ている一般式■の1−カルボン酸(R2二H)を一般式
IV 3■ 〔式中、R3は前記のものを表わす〕の化合物と反応さ
せることよりなる。
一般式1(R1=OH)の化合物と一般式Ivのインシ
アネートとの反応は場合により三級アミン、例えばトリ
エチルアミン又はビリシンの添加下に行なう。この反応
は溶剤なしに又は不活性溶剤中、有利にアセトニトリル
、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルアセトアミ
ド、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ドルオール中−
80°C〜100°Q(r、)温度で、有利に00c〜
30℃の温度で実施する。
アネートとの反応は場合により三級アミン、例えばトリ
エチルアミン又はビリシンの添加下に行なう。この反応
は溶剤なしに又は不活性溶剤中、有利にアセトニトリル
、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルアセトアミ
ド、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ドルオール中−
80°C〜100°Q(r、)温度で、有利に00c〜
30℃の温度で実施する。
邑発物質がブロスタン基中にOH:Xを有するので、こ
の01(基も反応する。ブロスタン基中に遊離ヒドロキ
シル基な有する最終生成物が最終曲に所望であるので、
有利にはヒドロキシ基か容品に脱離可能なエーテル基又
はアシル基により中間的に保験されている出発物質から
出発するのが有利である。
の01(基も反応する。ブロスタン基中に遊離ヒドロキ
シル基な有する最終生成物が最終曲に所望であるので、
有利にはヒドロキシ基か容品に脱離可能なエーテル基又
はアシル基により中間的に保験されている出発物質から
出発するのが有利である。
出発物質として使用される一般式■の化合物は例えば次
のJ−うに装造することができる:自体公知法で一般式
V のアルデヒド(西ドイツ国特許公開第2845770号
公報)と一般式■ 〔式中、D、ki及びR4は前記のものを衣わ一イー〕
のホスホネートとを脱プロトン化剤、例えば水素化ナト
リウム又はカリウム−tθrt −ブチレートの存在
1に反応させて一般式■()(=l()■ のケトンとするか又は付加的にブロム化剤、例えばN−
プロムサクシンイミドの存在下に反応させて一般式■(
X二+3r )のケトンとする。
のJ−うに装造することができる:自体公知法で一般式
V のアルデヒド(西ドイツ国特許公開第2845770号
公報)と一般式■ 〔式中、D、ki及びR4は前記のものを衣わ一イー〕
のホスホネートとを脱プロトン化剤、例えば水素化ナト
リウム又はカリウム−tθrt −ブチレートの存在
1に反応させて一般式■()(=l()■ のケトンとするか又は付加的にブロム化剤、例えばN−
プロムサクシンイミドの存在下に反応させて一般式■(
X二+3r )のケトンとする。
ケト基を水素化硼素亜鉛又は水素化硼素ナトリウムで還
元するか父は臭化マグネシウムアルギル又はアルキルリ
チウムと反応させ、引き続きエピマー分離を行なうと一
般式糧 の化合物が得られる。エステル基の鹸化を例えばメタノ
ール中炭酸カリウムを用いて、並びに場合ンこより二■
結合の水素化又は場合によりジヒドロビランでのエーテ
ル化、及び引き続きジメチルスルホキシド中でカリウム
−tθrt −ブチレートを用いて臭化水素の脱離、
酢酸水浴液でのケタール分解並びに場合により遊p+V
ヒドロキシ基の1能的変換、例えばジヒドロビランでの
エーテル化により一般式■ 人 青 のケトンが生じる。
元するか父は臭化マグネシウムアルギル又はアルキルリ
チウムと反応させ、引き続きエピマー分離を行なうと一
般式糧 の化合物が得られる。エステル基の鹸化を例えばメタノ
ール中炭酸カリウムを用いて、並びに場合ンこより二■
結合の水素化又は場合によりジヒドロビランでのエーテ
ル化、及び引き続きジメチルスルホキシド中でカリウム
−tθrt −ブチレートを用いて臭化水素の脱離、
酢酸水浴液でのケタール分解並びに場合により遊p+V
ヒドロキシ基の1能的変換、例えばジヒドロビランでの
エーテル化により一般式■ 人 青 のケトンが生じる。
ホスホノフルオル酢酸゛トリエチルエステル又はホスホ
ノフルメル酢酸トリメチルエステルを用いてのメレンイ
ン化反応及び引き続く水素化アルミニウムリチウムでの
還元の後、場合&こより分離することのできる一般式■
の二l結−合において異性体の化合物が得られる。
ノフルメル酢酸トリメチルエステルを用いてのメレンイ
ン化反応及び引き続く水素化アルミニウムリチウムでの
還元の後、場合&こより分離することのできる一般式■
の二l結−合において異性体の化合物が得られる。
一般式■のホスホネ−1・の装造はメチルホスホン帳ゾ
メチルエステルのアニオンと一般式X〔式中、D、1(
R,は前記のものな表ゎl−1R2は炭素原子数1〜5
のアルキル基を表わす〕のエステルとを反応させること
により公知法で行なう。この一般式Xの化合物は場合に
より相応スルマロン酸エステルを一般弐■ Had、 E R,Xl 〔式中、Halは塩素又は臭素を表わす〕のノ・ロケ゛
ン化物でアルキル化し、引き続き脱カルボキシル化をし
て得られる。一般式Xの1エステルは場合により一般式
■ (l ■ 0−C−D 〔式中、Dは前記のものを表わす〕のカルボン酸を一般
式道のハロケ9ン化物でアルキル化し、引き続ぎエステ
ル化しても得られる。
メチルエステルのアニオンと一般式X〔式中、D、1(
R,は前記のものな表ゎl−1R2は炭素原子数1〜5
のアルキル基を表わす〕のエステルとを反応させること
により公知法で行なう。この一般式Xの化合物は場合に
より相応スルマロン酸エステルを一般弐■ Had、 E R,Xl 〔式中、Halは塩素又は臭素を表わす〕のノ・ロケ゛
ン化物でアルキル化し、引き続き脱カルボキシル化をし
て得られる。一般式Xの1エステルは場合により一般式
■ (l ■ 0−C−D 〔式中、Dは前記のものを表わす〕のカルボン酸を一般
式道のハロケ9ン化物でアルキル化し、引き続ぎエステ
ル化しても得られる。
この発明の化合物は血圧低下にも気管支拡張にも作用す
る。更に血小板凝集の抑制にも好適である。従って、一
般式■の新規カルバサイクリン誘導体は貴重な薬学上の
作用物質である。
る。更に血小板凝集の抑制にも好適である。従って、一
般式■の新規カルバサイクリン誘導体は貴重な薬学上の
作用物質である。
史に、類似の作用スペクトルにおいて、この新規化合物
は相応するプロスタクランシンと較べてより高い特異性
と符に著しく長い活性を示す。
は相応するプロスタクランシンと較べてより高い特異性
と符に著しく長い活性を示す。
PG工2に較べ大きな安定性を有する。この新規テロス
タグランシ/の菌い組織特異性は平滑筋器官、例えばモ
ルモット回腸又は単1i;tf した家兎気管を調べた
際に、平滑筋器1が天然プへスタグランジンE−1八−
又はF−タイプを適用した場合より燻しくわずかな刺激
が観察されたということにおいてよくボされた。
タグランシ/の菌い組織特異性は平滑筋器官、例えばモ
ルモット回腸又は単1i;tf した家兎気管を調べた
際に、平滑筋器1が天然プへスタグランジンE−1八−
又はF−タイプを適用した場合より燻しくわずかな刺激
が観察されたということにおいてよくボされた。
新規カルバサイクリン類似物質はプロスタ久ザイタリン
に典型的な特性、例えは末梢動脈抵抗及び散状血管抵抗
の低下、血小板訣集の抑制及び板状血栓の俗解、心筋細
」と保護及びこれにより同時に抽出量及びうは血管通過
用の低下なしての系統的血圧の低下を示し二午中発作の
治療、欣血管系心臓扶患、冠血管血栓生成、心臓峻溶、
末倍動ル1(迭患、市す祇硬化征及び血栓生成の予防及
び治療、中枢神1経糸の虎皿発作の予防及び治療、ショ
ックの治療、気管支狭窄の抑制、胃酸分泌の抑制、冑粘
膜及び腸粘膜の細胞保睦、肝臓及び膵臓の細胞保瞳、抗
アレルギー特性、肺血管抵抗及び肺血圧の低下、Ipt
臓血液貢流の促進、ヘパリンの代用又は血流d〆過の透
析における佐薬としての使用、血漿の貯蔵、特に血小板
貯蔵での使用、分娩陣痛の抑制、妊娠中毒の治療、脳へ
の血液貫流の上昇吟に有利である。更に新規カルバサイ
クリン紡導体は抗増殖性及び抗下痢性である。本発明の
カルバサイクリンは例えは遮断薬又は利尿剤と組み合わ
せて使用することもできる。
に典型的な特性、例えは末梢動脈抵抗及び散状血管抵抗
の低下、血小板訣集の抑制及び板状血栓の俗解、心筋細
」と保護及びこれにより同時に抽出量及びうは血管通過
用の低下なしての系統的血圧の低下を示し二午中発作の
治療、欣血管系心臓扶患、冠血管血栓生成、心臓峻溶、
末倍動ル1(迭患、市す祇硬化征及び血栓生成の予防及
び治療、中枢神1経糸の虎皿発作の予防及び治療、ショ
ックの治療、気管支狭窄の抑制、胃酸分泌の抑制、冑粘
膜及び腸粘膜の細胞保睦、肝臓及び膵臓の細胞保瞳、抗
アレルギー特性、肺血管抵抗及び肺血圧の低下、Ipt
臓血液貢流の促進、ヘパリンの代用又は血流d〆過の透
析における佐薬としての使用、血漿の貯蔵、特に血小板
貯蔵での使用、分娩陣痛の抑制、妊娠中毒の治療、脳へ
の血液貫流の上昇吟に有利である。更に新規カルバサイ
クリン紡導体は抗増殖性及び抗下痢性である。本発明の
カルバサイクリンは例えは遮断薬又は利尿剤と組み合わ
せて使用することもできる。
この化合物を人間の2り者に投与する場合、この化合物
の投与量は1〜1500μg/に&/日である。薬学的
に認容性の担体の単位投与量は0.01〜100〃夕で
ある。
の投与量は1〜1500μg/に&/日である。薬学的
に認容性の担体の単位投与量は0.01〜100〃夕で
ある。
覚醒、高血圧ラットに体M1ゆあたり5.20及び10
0μg の投与量で静脈内注射を行なうと、本発明によ
る化合物はPGE2 のような下刷又はPGA2
のような心臓性不整脈を惹起することなしにPGE2及
びPGA2より強い血圧低下作用及び長く保持される作
用を示す。
0μg の投与量で静脈内注射を行なうと、本発明によ
る化合物はPGE2 のような下刷又はPGA2
のような心臓性不整脈を惹起することなしにPGE2及
びPGA2より強い血圧低下作用及び長く保持される作
用を示す。
麻酔した家兎の静脈内注射においては、本発明による化
合物はPGE2及びPGA2に比較してより強くかつ著
しく長く保持される血圧低下を示し、他の平滑筋器官又
は器官機能に彩管を与えない。
合物はPGE2及びPGA2に比較してより強くかつ著
しく長く保持される血圧低下を示し、他の平滑筋器官又
は器官機能に彩管を与えない。
腸管外投与には滅菌した注射可能な水浴液又は油溶液を
使用する。経口適用にとっては例えば錠剤、糖衣錠又は
カプセルが好適である。
使用する。経口適用にとっては例えば錠剤、糖衣錠又は
カプセルが好適である。
こうして本発明は一般式■の化合物及び常用の助剤及び
担体を基礎とする医薬調剤にも関する。
担体を基礎とする医薬調剤にも関する。
本発明による作用物質をガーレン式製剤で公知の常用の
助剤と組み合わせて例えば血圧降下剤の製造に使用する
のが良い。
助剤と組み合わせて例えば血圧降下剤の製造に使用する
のが良い。
例えば、例9で得られる15R8−混合体の16R−ジ
アステレオマーは試験管内においてBGM、 よυ1
1.8倍強力な血小板凝集抑制作用を示す。更に、公知
の化合物イロゾロスト (11oprost 、西Pイ
ツ国%許出願P 207400号明細書)が0時間後に
僅かな血圧低下作用を示すのに対し、この16R−ジア
ステレオマーは6時間後にも明らかな血圧低下を示すの
である(経口投与により測定、使用動物;ラッテ、2m
e/kg>、 10S−ジアステレオマーは16R−ジアステレオマー
より更に強力な作用を有した。
アステレオマーは試験管内においてBGM、 よυ1
1.8倍強力な血小板凝集抑制作用を示す。更に、公知
の化合物イロゾロスト (11oprost 、西Pイ
ツ国%許出願P 207400号明細書)が0時間後に
僅かな血圧低下作用を示すのに対し、この16R−ジア
ステレオマーは6時間後にも明らかな血圧低下を示すの
である(経口投与により測定、使用動物;ラッテ、2m
e/kg>、 10S−ジアステレオマーは16R−ジアステレオマー
より更に強力な作用を有した。
例 1
(5Z ) −(16R8)−5−フル;4−ルー 1
6−メチル−6−オキサ−18、18、19、19−テ
トラヂヒげロー6a−カルバーデロスタグランジンーエ
2 テトラヒドロフランJomz中の2−((z)(1S、
5S、6R,7R)−7−(テトラヒドロビラン−2−
イルオキシ) −6−[(E)−(3s、4Rs)−4
−メチル−3−(−rトラヒーロビラン−2−イルオキ
シ)−オフツー1−ニンー6−イニル〕−ビシクロ[3
,3゜0〕オクタン−3−イリデン)−2−フルオル−
エタン−1−オール31[1+1夕の溶液に鉱油中の5
5%水素化ナトリウム60.7〜乞加え、アルゴン雰囲
気下に1時間攪拌する。0 ’Oに冷却した後、テトラ
ヒドロフラン3 ml中のブロム酢酸96.6 rnq
の溶液を1時間かけて冴加し、引き続音20°Cで26
時間攪拌し、エーテル150m1で希釈し、それぞれ4
%水酸化ナトリウム水浴液50m1で4回感出する。こ
の抽出物乞1゜チ硫酸で0℃でpH3に調節し、それぞ
れジクロルメタン50m1で4回抽出する。有機抽出物
を塩水20mεで振出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、真空中で濃縮する。(5Z ) −(1,1SR3)
−5−フルオル−16−メチル−6−オキサ−18,1
8,19,19−テトラデヒドロ−6aニカルバーデロ
スタグランゾンーT2−11゜15−ビス−(テトラヒ
ドロピラニルエーテル)3051vfJ′−得られ、こ
れ乞酢咳/水/テトラヒトo7う7C65/35/10
)20mと共に18時間攪拌して保護基乞脱離する。
6−メチル−6−オキサ−18、18、19、19−テ
トラヂヒげロー6a−カルバーデロスタグランジンーエ
2 テトラヒドロフランJomz中の2−((z)(1S、
5S、6R,7R)−7−(テトラヒドロビラン−2−
イルオキシ) −6−[(E)−(3s、4Rs)−4
−メチル−3−(−rトラヒーロビラン−2−イルオキ
シ)−オフツー1−ニンー6−イニル〕−ビシクロ[3
,3゜0〕オクタン−3−イリデン)−2−フルオル−
エタン−1−オール31[1+1夕の溶液に鉱油中の5
5%水素化ナトリウム60.7〜乞加え、アルゴン雰囲
気下に1時間攪拌する。0 ’Oに冷却した後、テトラ
ヒドロフラン3 ml中のブロム酢酸96.6 rnq
の溶液を1時間かけて冴加し、引き続音20°Cで26
時間攪拌し、エーテル150m1で希釈し、それぞれ4
%水酸化ナトリウム水浴液50m1で4回感出する。こ
の抽出物乞1゜チ硫酸で0℃でpH3に調節し、それぞ
れジクロルメタン50m1で4回抽出する。有機抽出物
を塩水20mεで振出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、真空中で濃縮する。(5Z ) −(1,1SR3)
−5−フルオル−16−メチル−6−オキサ−18,1
8,19,19−テトラデヒドロ−6aニカルバーデロ
スタグランゾンーT2−11゜15−ビス−(テトラヒ
ドロピラニルエーテル)3051vfJ′−得られ、こ
れ乞酢咳/水/テトラヒトo7う7C65/35/10
)20mと共に18時間攪拌して保護基乞脱離する。
ドルオールの添加下に濃縮し、残分χシリカデル上酢酸
エステル10.1〜1%酢酸乞用いてクロマトグラフィ
ーにかけると、無色油状物質として表題化合物102雫
が得られる。
エステル10.1〜1%酢酸乞用いてクロマトグラフィ
ーにかけると、無色油状物質として表題化合物102雫
が得られる。
TR:3600.3400(幅広)、2955.292
0.1761.1601.1108.970/CIIL
0 前記表題化合物の出発物質は次のように製造する: 111) 2− ((Z) −(1S 、 5 S
、 6 R、7R)−7−(テトラヒrロビランー2
−イルオキシ)−6−[(E)−(38,4R8)−4
−1千ルー3−(テトラヒVロビランー2−イルオキシ
)−オフツー1−ニンー6−イニル〕−「シクロ[3,
3,0]オクタン−6−イリデン)−2−フルオル−エ
タン−1−オール 水素化す) IJウム(55俤鉱油m濁数) 128.
41ダ馨ゾメトキシ工タン4ml中に懸濁させ、ジメト
キシエタン2ml中のホスホノフルオルr非酸トリエチ
ルエステル791.5〃l’アルゴン雰囲気下にO′C
で滴加し、20℃で1.5時間攪拌し、ジメトキシエタ
ン2 ml中の(1R,5S、6R。
0.1761.1601.1108.970/CIIL
0 前記表題化合物の出発物質は次のように製造する: 111) 2− ((Z) −(1S 、 5 S
、 6 R、7R)−7−(テトラヒrロビランー2
−イルオキシ)−6−[(E)−(38,4R8)−4
−1千ルー3−(テトラヒVロビランー2−イルオキシ
)−オフツー1−ニンー6−イニル〕−「シクロ[3,
3,0]オクタン−6−イリデン)−2−フルオル−エ
タン−1−オール 水素化す) IJウム(55俤鉱油m濁数) 128.
41ダ馨ゾメトキシ工タン4ml中に懸濁させ、ジメト
キシエタン2ml中のホスホノフルオルr非酸トリエチ
ルエステル791.5〃l’アルゴン雰囲気下にO′C
で滴加し、20℃で1.5時間攪拌し、ジメトキシエタ
ン2 ml中の(1R,5S、6R。
7R)−7−(テトラヒドロビラン−2−イルーA−キ
”)−6−CCE)−(:6s、4R8)−4−メチル
−3−(テトラヒドロビラン−2−イルオキシ)−オフ
ツー1−ニンー6−イニルービシクロ[3,3,0]オ
クタン−3−オン775智の溶液を滴加し、22時間攪
拌する。
”)−6−CCE)−(:6s、4R8)−4−メチル
−3−(テトラヒドロビラン−2−イルオキシ)−オフ
ツー1−ニンー6−イニルービシクロ[3,3,0]オ
クタン−3−オン775智の溶液を滴加し、22時間攪
拌する。
次いで水8rnly加え、それぞれエーテル50mlで
3回4辰出し、この抽出液?硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、真空中で濃縮する。油状生成物1.309がf静
られるから、これr循・製のためにシリカゾル上ヘキサ
ン/エーテル(1+1)=2用いてクロマトグラフィー
に711)ける。このようにして油状のエステル500
〜が得られ、これY it元のためにエーテル2Qml
中に溶かし、0°Cで1時間水素化アルミニウムリチウ
ム180ダと共に攪拌する。次いで、水0.75 ml
Y /JDえ、2時間20°Cで攪拌し、a1過し、
虞空中で濃縮する。残分?ヘキサフッ10〜90%エー
テル?用いてシリカデル上でクロマトグラフィーに71
11’けて精製する。先ず、より非極性の成分として2
−((E)−(IS、5S、6R,7R)−7−(テト
ラヒーロビランー2−イルオキシ)−6−[(E)−(
3S、4R8)−4−メチル−3−(テトラヒドロビラ
ン−2−イルオキシ)−オフツー1−ニンー6−イニル
〕−ビシクロ[3,3,01オクタン−6−イリデン)
−2−フルオル−エタン−1−オール195〜が、より
極性の成分として表題化合物198Iダが溶離され、こ
れらの化合物は両者とも油状物′ぼである。
3回4辰出し、この抽出液?硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、真空中で濃縮する。油状生成物1.309がf静
られるから、これr循・製のためにシリカゾル上ヘキサ
ン/エーテル(1+1)=2用いてクロマトグラフィー
に711)ける。このようにして油状のエステル500
〜が得られ、これY it元のためにエーテル2Qml
中に溶かし、0°Cで1時間水素化アルミニウムリチウ
ム180ダと共に攪拌する。次いで、水0.75 ml
Y /JDえ、2時間20°Cで攪拌し、a1過し、
虞空中で濃縮する。残分?ヘキサフッ10〜90%エー
テル?用いてシリカデル上でクロマトグラフィーに71
11’けて精製する。先ず、より非極性の成分として2
−((E)−(IS、5S、6R,7R)−7−(テト
ラヒーロビランー2−イルオキシ)−6−[(E)−(
3S、4R8)−4−メチル−3−(テトラヒドロビラ
ン−2−イルオキシ)−オフツー1−ニンー6−イニル
〕−ビシクロ[3,3,01オクタン−6−イリデン)
−2−フルオル−エタン−1−オール195〜が、より
極性の成分として表題化合物198Iダが溶離され、こ
れらの化合物は両者とも油状物′ぼである。
TR二 3 6 0 0 、3425 、2940
,1161.970 /z0 例 2 (5E) −(16R8) −5−フルオル−16−メ
チル−6−オキサ−18,18,19,19−テトラデ
ヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランシン−丁。
,1161.970 /z0 例 2 (5E) −(16R8) −5−フルオル−16−メ
チル−6−オキサ−18,18,19,19−テトラデ
ヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランシン−丁。
例1と同様にして2− ((E) −(1s 、 5
s。
s。
6R,7R)−7−(テトラヒドロビラン−2−イ/l
zオキシ)−6−[(F)−(3s 、4R8)−4−
メチル−ろ−(テトラヒドロビラン−2−イルオキシ)
−オフツー1−ニンー6−イニル〕−ビシクロ[3,3
,0]オクタン−3−イリデン1−2−フルオル−エタ
ン−1−オール18CII+&から′煕色油状物質とし
て表題化合物45雫が得られる。
zオキシ)−6−[(F)−(3s 、4R8)−4−
メチル−ろ−(テトラヒドロビラン−2−イルオキシ)
−オフツー1−ニンー6−イニル〕−ビシクロ[3,3
,0]オクタン−3−イリデン1−2−フルオル−エタ
ン−1−オール18CII+&から′煕色油状物質とし
て表題化合物45雫が得られる。
TR: 3600.3400 C111ii1広)、2
958.2922.1762.1600,1110.9
74/CnL0 例 6 (5Z)−(1<5R8)−16,20−ジメチル−5
−フルオル−6−オキサ−18,18゜19.19−テ
トラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランクン−丁
2 例1と同様にして2−((Z)−(18,58゜6R,
7R)−7−(テト、ジヒドロビラン−2−イルオキシ
) −6−[(E) −(3s 、 4 R8)−4−
メチル−3−(テトラヒドロビラン−2−イルオキシ)
−ノン−1−エン−6−イニル〕−ビシクロC3,3,
0]オクタン−6−イリデン)−2−フルオル−エタン
−1−オール400m9yy・ら表題化合物125ダが
無色油状物・ばとして得られる。
958.2922.1762.1600,1110.9
74/CnL0 例 6 (5Z)−(1<5R8)−16,20−ジメチル−5
−フルオル−6−オキサ−18,18゜19.19−テ
トラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランクン−丁
2 例1と同様にして2−((Z)−(18,58゜6R,
7R)−7−(テト、ジヒドロビラン−2−イルオキシ
) −6−[(E) −(3s 、 4 R8)−4−
メチル−3−(テトラヒドロビラン−2−イルオキシ)
−ノン−1−エン−6−イニル〕−ビシクロC3,3,
0]オクタン−6−イリデン)−2−フルオル−エタン
−1−オール400m9yy・ら表題化合物125ダが
無色油状物・ばとして得られる。
IR二 3600 、3B5(Ig広 ) 、 29
54.2920.1730.1601.1115.97
0 /CrfL0 前記表題化合物の出発物質は次のように製造する二 3a) 2− ((勾−(18,58,6R,7R)−
7−(テトラヒドロビラン−2−イルオキシン−6−C
(E) −(3s 、4R8)−4−メチル−6−(テ
トラヒドロビラン−2−イルオキシ)−/ノー1−エン
−6−1ニル〕−ビシクロ[3,3,0〕オクタン−3
−イリデン)−2−フルオル−エタン−1−オール 例1aと同様にして(IR,58,6R,7R)−7−
(テトラヒドロビラン−2−イルオキシ)−6−C(E
)−(3s 、4R8)−4−メチル−6−(テトラヒ
ドロビラン−2−イルオキシ)−ノン−1−エン−6−
イニル〕−ビシクロ〔6・3・0〕オクタン−6一オン
1gカラクロマトj゛ラフイーにより異性体?分離スる
と非極性の化合物として2−((E)−(18゜58.
6B、7R)−7−(テトラヒfoビランー2−イルオ
キシ−6−[(E) −(38、4R8) −4−メチ
ル−3−(テトラヒドロビラン−2−イルオキシ)−ノ
ン−1−エンー6−イニル〕−ビシクロC3,3,0]
オクタン−,15−(IJ−rンi2−フルオル−エタ
ン−1−オール265m?及び表題化合物2451ダが
無色油状物質として得られた。
54.2920.1730.1601.1115.97
0 /CrfL0 前記表題化合物の出発物質は次のように製造する二 3a) 2− ((勾−(18,58,6R,7R)−
7−(テトラヒドロビラン−2−イルオキシン−6−C
(E) −(3s 、4R8)−4−メチル−6−(テ
トラヒドロビラン−2−イルオキシ)−/ノー1−エン
−6−1ニル〕−ビシクロ[3,3,0〕オクタン−3
−イリデン)−2−フルオル−エタン−1−オール 例1aと同様にして(IR,58,6R,7R)−7−
(テトラヒドロビラン−2−イルオキシ)−6−C(E
)−(3s 、4R8)−4−メチル−6−(テトラヒ
ドロビラン−2−イルオキシ)−ノン−1−エン−6−
イニル〕−ビシクロ〔6・3・0〕オクタン−6一オン
1gカラクロマトj゛ラフイーにより異性体?分離スる
と非極性の化合物として2−((E)−(18゜58.
6B、7R)−7−(テトラヒfoビランー2−イルオ
キシ−6−[(E) −(38、4R8) −4−メチ
ル−3−(テトラヒドロビラン−2−イルオキシ)−ノ
ン−1−エンー6−イニル〕−ビシクロC3,3,0]
オクタン−,15−(IJ−rンi2−フルオル−エタ
ン−1−オール265m?及び表題化合物2451ダが
無色油状物質として得られた。
TR: 3600.6422.2945.1165.9
72/Cm 例 4 (5Z)−5−フルオル−20−メチル−6−オギザー
18.18.19.19−テトラデヒドロ−j/S、1
6−ドリメチレンー6a−カルバ−プロスタグランシン
−■2 例1と同様にして21(Z)−(IS、5S。
72/Cm 例 4 (5Z)−5−フルオル−20−メチル−6−オギザー
18.18.19.19−テトラデヒドロ−j/S、1
6−ドリメチレンー6a−カルバ−プロスタグランシン
−■2 例1と同様にして21(Z)−(IS、5S。
6R,7R)−7−(テトラヒドロビラン−2−イルオ
キシ) −6−C(g) −(3R) −3−(テトラ
ヒドロビラン−2−イルオキシ)−4,4−トリメチレ
ン−ノン−1−エン−6−イニル]−ビシクロC3,3
,01オクタン−3−1リデン1−2−フルオル−エタ
ン−1−オール2001ψから表題化合物58m9が無
色油状物質として得られる。
キシ) −6−C(g) −(3R) −3−(テトラ
ヒドロビラン−2−イルオキシ)−4,4−トリメチレ
ン−ノン−1−エン−6−イニル]−ビシクロC3,3
,01オクタン−3−1リデン1−2−フルオル−エタ
ン−1−オール2001ψから表題化合物58m9が無
色油状物質として得られる。
TR: 3600.3405 (1g広)、2952.
2915.1764.16o1、i i i o。
2915.1764.16o1、i i i o。
970/(:m
前記表題化合物の出発物質は次のよりに製造される;
4a) 2− ((Z) −(I S 、 5
S 、 6 R、7R)−7−(テトラヒドロビラン−
2−イルオキシ)−6−C(g)−(3a)−3−(テ
トラヒドロビラン−2−イルオキシ)−4,4−トリメ
チレン−ノン−1−エン−6−1ニル〕−ビシクロ[3
,3,0)オクタン−6−イリデン)−2−フルオル−
エタン−1−オール例1aとIO2様にして(IR,5
S、6R,7R)−7−(テトラヒVロビランー2−イ
ルオキシ) −6−C(E) −(3R) −3−(テ
トラヒドロビラン−2−イルオキシ)−4,4−1リメ
チレンーノン−1−エン−6−イニル〕−ビシクロしろ
、3.0]オクタン−6−オン1gから出発し、クロマ
トゲラフィーにより腐性体?分離すると、非極性物尚と
して2− ((E)−(1S、5S、6R,7R)−7
−(テトラヒドロビラン−2−イルオキシ) −6−[
(E)−(3R)−3−(テトラヒーロビランー2−イ
ルオキシ)−4,4−トリメチレン−ノン−1−エン−
6−イニル〕−ビシクロ[3,3゜0〕オクタン−6−
イリデン)−2−フルオル−エタン−1−オール220
m9及び表題化合物243 mgが無色油状物質とし
て得られる。
S 、 6 R、7R)−7−(テトラヒドロビラン−
2−イルオキシ)−6−C(g)−(3a)−3−(テ
トラヒドロビラン−2−イルオキシ)−4,4−トリメ
チレン−ノン−1−エン−6−1ニル〕−ビシクロ[3
,3,0)オクタン−6−イリデン)−2−フルオル−
エタン−1−オール例1aとIO2様にして(IR,5
S、6R,7R)−7−(テトラヒVロビランー2−イ
ルオキシ) −6−C(E) −(3R) −3−(テ
トラヒドロビラン−2−イルオキシ)−4,4−1リメ
チレンーノン−1−エン−6−イニル〕−ビシクロしろ
、3.0]オクタン−6−オン1gから出発し、クロマ
トゲラフィーにより腐性体?分離すると、非極性物尚と
して2− ((E)−(1S、5S、6R,7R)−7
−(テトラヒドロビラン−2−イルオキシ) −6−[
(E)−(3R)−3−(テトラヒーロビランー2−イ
ルオキシ)−4,4−トリメチレン−ノン−1−エン−
6−イニル〕−ビシクロ[3,3゜0〕オクタン−6−
イリデン)−2−フルオル−エタン−1−オール220
m9及び表題化合物243 mgが無色油状物質とし
て得られる。
丁R二 3600. 3410 、 2945 、
1160.972/Crn 例 5 (5Z片−16,16−ヅメチル−5−フルオル−6−
オキサ−18,18,19,19−テトラデヒrロー6
a−カルパーデロスタゲランヅン−■2 例1と同様にして2−((Z)−(1s、5s。
1160.972/Crn 例 5 (5Z片−16,16−ヅメチル−5−フルオル−6−
オキサ−18,18,19,19−テトラデヒrロー6
a−カルパーデロスタゲランヅン−■2 例1と同様にして2−((Z)−(1s、5s。
6R,7R)−7−(テトラヒ「ロビランー2−イルオ
キシ)−6−(1)−(3R)−1゜4−ヅメチル−3
−(テトラヒドロビラン−2−イルオキシ)−オフツー
1−ニンー6−イニル〕−ビシクロ〔3,3,0〕オク
タン−3−イリデン1−2−フルオル−エタン−1−オ
ール420In9から表題化合物140〜が無色油状物
・面として得られる。
キシ)−6−(1)−(3R)−1゜4−ヅメチル−3
−(テトラヒドロビラン−2−イルオキシ)−オフツー
1−ニンー6−イニル〕−ビシクロ〔3,3,0〕オク
タン−3−イリデン1−2−フルオル−エタン−1−オ
ール420In9から表題化合物140〜が無色油状物
・面として得られる。
TR: 36 [J O13400(Wf広)、295
8.2921.1762.1601.1110゜976
/c:rno 前記表題化合物の出発9勿實は次のように侠J告する: 5a)2−((Z)−(IS、5S、6R,7R)−7
−Cテトラヒドロビラン−2−イルオキシ) −6−[
(E)−(3R) −4、4−ヅメチル−3−(テトラ
ヒVロビランー2−イルオキシ)−オフツー1−ニンー
6−1ニル〕−ビシクロ[5,3,0’:]オクタン−
6−イリデン)−2−フルオル−エタン−1−オール 例1aと同様にして(1F1.5S、15R,7R)−
7−(テトラヒドロビラン−イルオキシ)−6−[(E
) −(ろR)−4,4−ヅメチル−6−(テトラヒr
ロビランー2−イルオキシ)−オフツー1−ニンー6−
イニル〕−ビシクロC3,3,0〕〕オクタ:y−3−
オン800ηvら出発し、クロマトグラフィーにより異
性体分Ill 2行なうと非極性化合物として2− (
(E) −(1S 、5S 、6R,7R)−7−Cテ
トラヒドロピラン−2−イルオキシ) −6−[(E)
−(3R)−4,4−ジメチル−6−(テトラヒPロ
ビランー2−イルオキシ)−オフツー1−ニンー6−イ
ニル〕−ビシクロ[3,3,0)オクタン−6−イリデ
ン)−2−フルオル−エタン−1−オール178In9
及び表題化合物188m2が無色油状物質として得られ
る。
8.2921.1762.1601.1110゜976
/c:rno 前記表題化合物の出発9勿實は次のように侠J告する: 5a)2−((Z)−(IS、5S、6R,7R)−7
−Cテトラヒドロビラン−2−イルオキシ) −6−[
(E)−(3R) −4、4−ヅメチル−3−(テトラ
ヒVロビランー2−イルオキシ)−オフツー1−ニンー
6−1ニル〕−ビシクロ[5,3,0’:]オクタン−
6−イリデン)−2−フルオル−エタン−1−オール 例1aと同様にして(1F1.5S、15R,7R)−
7−(テトラヒドロビラン−イルオキシ)−6−[(E
) −(ろR)−4,4−ヅメチル−6−(テトラヒr
ロビランー2−イルオキシ)−オフツー1−ニンー6−
イニル〕−ビシクロC3,3,0〕〕オクタ:y−3−
オン800ηvら出発し、クロマトグラフィーにより異
性体分Ill 2行なうと非極性化合物として2− (
(E) −(1S 、5S 、6R,7R)−7−Cテ
トラヒドロピラン−2−イルオキシ) −6−[(E)
−(3R)−4,4−ジメチル−6−(テトラヒPロ
ビランー2−イルオキシ)−オフツー1−ニンー6−イ
ニル〕−ビシクロ[3,3,0)オクタン−6−イリデ
ン)−2−フルオル−エタン−1−オール178In9
及び表題化合物188m2が無色油状物質として得られ
る。
TR: 3600.64o5.295o、1162.9
76/cfn 例 6 (5Z)−5−フルオル−3−オギサー16゜16.2
0−1リメチル−18,18,19゜19−テトラデヒ
rロー6a−カルバーデロスタク9ランソンーTa 例1と同様にして2−((Z)−(1s、5s。
76/cfn 例 6 (5Z)−5−フルオル−3−オギサー16゜16.2
0−1リメチル−18,18,19゜19−テトラデヒ
rロー6a−カルバーデロスタク9ランソンーTa 例1と同様にして2−((Z)−(1s、5s。
6R,7R)−7−(テトラヒドロピラン−2−イルオ
キシン−6−C(E)−(3R)−4。
キシン−6−C(E)−(3R)−4。
4−ジメチル−6−(テトラヒドロビラン−2−(ルオ
キン)−ノン−1−エン−6−イニル〕−ビシクロ[3
,3,0]オクタン−6−イリデン1−2−フルオル−
エタン−1−オール4001夕θ・ら表題化合物128
In9が無色油状物ダとして得られる。
キン)−ノン−1−エン−6−イニル〕−ビシクロ[3
,3,0]オクタン−6−イリデン1−2−フルオル−
エタン−1−オール4001夕θ・ら表題化合物128
In9が無色油状物ダとして得られる。
TR: 36 D O13405(IIIM広)、29
6o、2922.1765.16o1.1116.97
6/(、−FIL 前記表題化合物の出発材料は次のようにして・浸漬する
: 6a) 2−f(Z)−(1S、5S、6R,7R)
−7−(テトラヒドロビラン−2−イルオキシ) −6
−[(E) −(ろR)−4,4−ゾメ千ルー3−(テ
トラヒrロビランー2−イルオキシ)−ノン−1−エン
−6−(ニル〕−ビシクロ[3,3,0]オクタン−3
−イリデン)−2−フルオル−エタン−1−オール 例1aと同様にして(1R,5S、6R,7R)−7−
(テトラヒrロビランー2−イルオキシ)−ノン−1−
エン−6−イニル〕−ビシクロ(3,3,0)オクタン
−3−オン2Iかも出発し、クロマトグラフィーによる
異性体分離l¥すると、より非極性の化合物として2−
((E)−(1s、5s、6R,7a)−7−(テトラ
ヒドロビラン−2−イルオキ’/)−6−4(E)−(
3R)−4,4−ジメチル−ろ−(テトラヒドロビラン
−2−イルオキシ)−ノン−1−エン−6−イニル〕−
ビシクロ〔6゜6.0〕オクタン−6−イリデン)−2
−フルオルエタン−1−オール4201ng710:8
g化合物450 Ir&が無色波状物質として得られる
。
6o、2922.1765.16o1.1116.97
6/(、−FIL 前記表題化合物の出発材料は次のようにして・浸漬する
: 6a) 2−f(Z)−(1S、5S、6R,7R)
−7−(テトラヒドロビラン−2−イルオキシ) −6
−[(E) −(ろR)−4,4−ゾメ千ルー3−(テ
トラヒrロビランー2−イルオキシ)−ノン−1−エン
−6−(ニル〕−ビシクロ[3,3,0]オクタン−3
−イリデン)−2−フルオル−エタン−1−オール 例1aと同様にして(1R,5S、6R,7R)−7−
(テトラヒrロビランー2−イルオキシ)−ノン−1−
エン−6−イニル〕−ビシクロ(3,3,0)オクタン
−3−オン2Iかも出発し、クロマトグラフィーによる
異性体分離l¥すると、より非極性の化合物として2−
((E)−(1s、5s、6R,7a)−7−(テトラ
ヒドロビラン−2−イルオキ’/)−6−4(E)−(
3R)−4,4−ジメチル−ろ−(テトラヒドロビラン
−2−イルオキシ)−ノン−1−エン−6−イニル〕−
ビシクロ〔6゜6.0〕オクタン−6−イリデン)−2
−フルオルエタン−1−オール4201ng710:8
g化合物450 Ir&が無色波状物質として得られる
。
TR: 3600.6410.2952.1160.9
74/cI′n 例 7 (5Z)−(16R8)−16,19−ジメチル−5−
フルオル−18,19−ゾヂーヒドロー6−オキサー6
a−カルバプロスタグランシン−T。
74/cI′n 例 7 (5Z)−(16R8)−16,19−ジメチル−5−
フルオル−18,19−ゾヂーヒドロー6−オキサー6
a−カルバプロスタグランシン−T。
例1と同様にして2−((Z)−(1s、5s。
6R,7R)−7−(テトラヒドロビラン−2−イルオ
キシ) −6−C(E) −(3S 、 4 Rs)−
4,7−ジメチル−6−(テトラヒドロビラン−2−イ
ルオキシ)−オクタ−1,6〜ゾエニル〕−ビシクロ[
3,3,01オクタン−3−イリデン)−2−フルオル
−エタン−1−オール1501ψから表題化合物48I
vが無色油状物質として得られる。
キシ) −6−C(E) −(3S 、 4 Rs)−
4,7−ジメチル−6−(テトラヒドロビラン−2−イ
ルオキシ)−オクタ−1,6〜ゾエニル〕−ビシクロ[
3,3,01オクタン−3−イリデン)−2−フルオル
−エタン−1−オール1501ψから表題化合物48I
vが無色油状物質として得られる。
rR:6600,3410(幅広)、2958.293
0.1730.1601.1110.976/訓。
0.1730.1601.1110.976/訓。
前記表題化合物の出発物質は次のように#!造さ托るニ
ア a) 2− ((Z) −(1s 、 5 s
、 6 R。
、 6 R。
7R)−7−(テトラヒドロビラン−2−イルオキシ)
−6−[(E)−(3R,4R8)−4゜7−ジメチル
−3−(テトラヒドロビラン−2−イルオキシ)−オク
タ−1,6−ゾエニル〕−ビシクロC3,3,0]オク
タン−6−イリニデン)−2−フルオル−エタン−1−
オール例1aと同様にして(1R,5S、6R,7R)
−7−(テトラ上20ビランー2−イルオキシ)−6−
C(E) −(3R、4R8) −4、7−ジメチル−
3−(テトラヒドロビラン−2−イルクロマトグラフィ
ー・により分離すると、より非極性の化合物として2−
((E)−(1s、5s。
−6−[(E)−(3R,4R8)−4゜7−ジメチル
−3−(テトラヒドロビラン−2−イルオキシ)−オク
タ−1,6−ゾエニル〕−ビシクロC3,3,0]オク
タン−6−イリニデン)−2−フルオル−エタン−1−
オール例1aと同様にして(1R,5S、6R,7R)
−7−(テトラ上20ビランー2−イルオキシ)−6−
C(E) −(3R、4R8) −4、7−ジメチル−
3−(テトラヒドロビラン−2−イルクロマトグラフィ
ー・により分離すると、より非極性の化合物として2−
((E)−(1s、5s。
6R,7R)−7−(テトラヒドロピラン−2−イルオ
キシ)−6−[(E)−(3s 、4R8)−4,7−
ゾlチル−3−(テトラヒrロビランー2−イルオキシ
)−オクタ−1,6−ゾエニル〕−ビシクロ(3,3,
01オクタン−6−イリデン1−2−フルオル−エタン
−1−オール240 rv及び5 rsM化合物250
ηが無色油状物質として得られる。
キシ)−6−[(E)−(3s 、4R8)−4,7−
ゾlチル−3−(テトラヒrロビランー2−イルオキシ
)−オクタ−1,6−ゾエニル〕−ビシクロ(3,3,
01オクタン−6−イリデン1−2−フルオル−エタン
−1−オール240 rv及び5 rsM化合物250
ηが無色油状物質として得られる。
rR:360013408.2948.1161.97
0/ぼ 列 8 (5z)−(16Rs)−13,14−シーrヒドロー
5−フルオル−16−メチル−6−オキサ−18,18
,19,19−テトラデヒドロ−6a−カルパーデロス
タグランジンーT2テトラヒVロビラン1ome中の2
−f(Z)−(1S、5S、6R,7R)−7−(テ)
ラヒげロビランー2−イルオキシ)−s−c(ss。
0/ぼ 列 8 (5z)−(16Rs)−13,14−シーrヒドロー
5−フルオル−16−メチル−6−オキサ−18,18
,19,19−テトラデヒドロ−6a−カルパーデロス
タグランジンーT2テトラヒVロビラン1ome中の2
−f(Z)−(1S、5S、6R,7R)−7−(テ)
ラヒげロビランー2−イルオキシ)−s−c(ss。
4R8)−4−メチル−3−(テトラ上10ビランー2
−イルオキシ)−オクタ−1,6−ゾイニル〕−ビシク
ロ(3,3,01オクタン−6−イIJ テン)−2−
フルオル−エタン−1−オール300 m9の溶液に水
素化す) IJウム(鉱油中の55%懸濁液)58.5
m92加え、1時間攪拌し、0℃で1時間かけてテトラ
ヒドロフラン3 mll中リブロム酸94 mgの溶液
乞滴加し、引き続き2o″Cで24時間攪拌し、エーテ
ル150m1で希釈し、それぞれ4多水酸化ナトIJウ
ム溶液50m1で4回(届出する。この抽出?’il[
’r10%硫r8R’l Inい”CO’OテpH3と
し、それぞれジクロルメタン50meで4回抽出する。
−イルオキシ)−オクタ−1,6−ゾイニル〕−ビシク
ロ(3,3,01オクタン−6−イIJ テン)−2−
フルオル−エタン−1−オール300 m9の溶液に水
素化す) IJウム(鉱油中の55%懸濁液)58.5
m92加え、1時間攪拌し、0℃で1時間かけてテトラ
ヒドロフラン3 mll中リブロム酸94 mgの溶液
乞滴加し、引き続き2o″Cで24時間攪拌し、エーテ
ル150m1で希釈し、それぞれ4多水酸化ナトIJウ
ム溶液50m1で4回(届出する。この抽出?’il[
’r10%硫r8R’l Inい”CO’OテpH3と
し、それぞれジクロルメタン50meで4回抽出する。
合したジクロルメタン抽出g馨塩水20m1と共に振盪
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する
。粗生成物乞酢酸/水/テトラヒドロフラン(65/3
5/10 )20rnlと共に18時間攪拌し、ドルオ
ールの添加下に濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィ
ーにかける。酢酸エステル70.3%酢酸で表題化合′
吻110〜が無色油状物質として溶離される。
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する
。粗生成物乞酢酸/水/テトラヒドロフラン(65/3
5/10 )20rnlと共に18時間攪拌し、ドルオ
ールの添加下に濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィ
ーにかける。酢酸エステル70.3%酢酸で表題化合′
吻110〜が無色油状物質として溶離される。
TR: 3600.3420(幅広)、2942.29
18.1760.1115/口。
18.1760.1115/口。
前記表題化合物の出発′吻質は次のように製造される:
8a) (IR,5S、6S、7R)−3,3−エチ
レンジオキシ−ツーベン穐戸イルオキシ−6−C(4R
8) −2−ブロム−4−メチル−3−オキソーオクツ
−1−エン−6−イニルツービシクロ[3,3,0]オ
クタン ゾメトキシュタン180m1中の水素化ナトリウム1.
81 ll0Mff1液に0°Cでゾメトキシエタ77
0m1中の6−メチル−2−オキソ−ヘゲツー5−イン
−ホスボン酸ゾメチルエステル10.510)溶液?滴
加し、次いで微a粉末゛犬N−ブロムスクシンイミド7
.4 、li’ Y加える。0℃で60分間攪拌し、ゾ
メトキシエタン90me中の(IR,5S 、68.7
R)−3,3−エチレンジオキシ−ツーペンゾルオキシ
−6−ホルミル−ビシクロ[3,3,0]オクタン11
.1’の浴液馨加え、0 ’Oで2Q間攪拌する。反応
混合物を飽和塩化アンモニウム浴故に注き゛、エーテル
で抽出する。有機抽出層?水で中性に洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、貞:仝中で濃縮する。残分?シ
リカデル上ヘキサン/エーテル(3+2)’に用いてク
ロマトグラフィーにかけると、不飽和ケトン8.2 、
!i+が無色油状物質として寿られる。
レンジオキシ−ツーベン穐戸イルオキシ−6−C(4R
8) −2−ブロム−4−メチル−3−オキソーオクツ
−1−エン−6−イニルツービシクロ[3,3,0]オ
クタン ゾメトキシュタン180m1中の水素化ナトリウム1.
81 ll0Mff1液に0°Cでゾメトキシエタ77
0m1中の6−メチル−2−オキソ−ヘゲツー5−イン
−ホスボン酸ゾメチルエステル10.510)溶液?滴
加し、次いで微a粉末゛犬N−ブロムスクシンイミド7
.4 、li’ Y加える。0℃で60分間攪拌し、ゾ
メトキシエタン90me中の(IR,5S 、68.7
R)−3,3−エチレンジオキシ−ツーペンゾルオキシ
−6−ホルミル−ビシクロ[3,3,0]オクタン11
.1’の浴液馨加え、0 ’Oで2Q間攪拌する。反応
混合物を飽和塩化アンモニウム浴故に注き゛、エーテル
で抽出する。有機抽出層?水で中性に洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、貞:仝中で濃縮する。残分?シ
リカデル上ヘキサン/エーテル(3+2)’に用いてク
ロマトグラフィーにかけると、不飽和ケトン8.2 、
!i+が無色油状物質として寿られる。
TR: 2930.2880.1712.1688.1
602.1595.1450.1275.945 /C
m0 8b)(IR,5S、6S、7R)−3,3−エチレン
ジオキシ−7−(テトラヒVロピランー2−イルオキシ
) −6−[(3s 、4R8)−2−ブロム−4−
メチル−3−(テトラヒfロビラ/−2−イルオキシ)
−オフツー1−ニンー6−イニル〕−ビシクロ[3,3
,0)オクタン メタノールiJQmJ中の例日aにより製造したケトン
5.9110)溶液に一40°Cで硼水累化ナトリウム
2.59乞少量宛加え、−40″Cで30分間攪拌する
。引き続き、エーテルで希釈し、水で中性に洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生
成物(15−エピマー混合物)?メタノール200 m
l中に溶かし、炭酸カリウム2.51’tm加し、26
°Cで17時間アルゴン豚囲気下で攪拌する。引き続き
真空中で濃縮し、エーテルで希釈し、塩水で中性まで洗
浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮
する。エーテル/塩化メチレン乞用いてシリカゲル上で
カラムクロマトグラフィー乞行なうことにより先ず15
β−配位のアルコール1.61が、並びにより極性の成
分として表題化合!F!/J(DG−命名法で15α−
ヒシロキシ) 2.I I!が無色油状物質として得ら
れる。囁化メ千レン50mτ中のα−アルコールする。
602.1595.1450.1275.945 /C
m0 8b)(IR,5S、6S、7R)−3,3−エチレン
ジオキシ−7−(テトラヒVロピランー2−イルオキシ
) −6−[(3s 、4R8)−2−ブロム−4−
メチル−3−(テトラヒfロビラ/−2−イルオキシ)
−オフツー1−ニンー6−イニル〕−ビシクロ[3,3
,0)オクタン メタノールiJQmJ中の例日aにより製造したケトン
5.9110)溶液に一40°Cで硼水累化ナトリウム
2.59乞少量宛加え、−40″Cで30分間攪拌する
。引き続き、エーテルで希釈し、水で中性に洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生
成物(15−エピマー混合物)?メタノール200 m
l中に溶かし、炭酸カリウム2.51’tm加し、26
°Cで17時間アルゴン豚囲気下で攪拌する。引き続き
真空中で濃縮し、エーテルで希釈し、塩水で中性まで洗
浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮
する。エーテル/塩化メチレン乞用いてシリカゲル上で
カラムクロマトグラフィー乞行なうことにより先ず15
β−配位のアルコール1.61が、並びにより極性の成
分として表題化合!F!/J(DG−命名法で15α−
ヒシロキシ) 2.I I!が無色油状物質として得ら
れる。囁化メ千レン50mτ中のα−アルコールする。
引き続き、エーテルで希釈し、希炭酸ナトリウムd液と
共に振盪し、水で中性まで洗浄し、瞭1賃マグネシウム
上で乾燥すせ、頁仝1中でイ傭縮する。ヘキサン/エー
テル(7+3)ya=用いてシリカゲル上で残分子クロ
マトグラフィーにかけると、表題化合物2.17 Fが
厭色?’[l]吠物ぼとして得られる。
共に振盪し、水で中性まで洗浄し、瞭1賃マグネシウム
上で乾燥すせ、頁仝1中でイ傭縮する。ヘキサン/エー
テル(7+3)ya=用いてシリカゲル上で残分子クロ
マトグラフィーにかけると、表題化合物2.17 Fが
厭色?’[l]吠物ぼとして得られる。
丁R:2940 、2870 、 1450 、 1
120.1018.965.948 /cm0 8C) (IR,5S、6S、7R)−7−(テトラ
ヒVロビランー2−イルオキシ)−6−[(3S 、
4 R8) −4−メチル−3−(テトラヒrロビラン
ー2−イルオキシ)−オクタ−1,6−ゾイニル〕−ビ
シクロ(3,3,0〕オクタン−6−オン ジメチルスルホキシY23mlj及びテトラヒrロフラ
ン10m1中の例8bにより製造した化合物2.30
、!7の浴液にカリウム−t−ブチレート667 m9
乞加え、20°Cで2時間攪拌する。水10Qmeで佑
択し、そのつとエーテル/ヘキサ7(8+2)100m
lで3回抽出し、抽出aVそれぞれ水及び塩水5Qml
で抽出し、硫酸マグネシウム上で転送させ、真空中で洟
縮する。・残分ン酢i没/水/テトラヒドロフラン(6
5/35/10)75mlと共に22時間攪拌し、1窒
中で濃縮し、残分τシリカデル上りロマトグラフィーに
より絹製する。エーテルで油状物質1.05g?溶離し
、これ?ゾクロルメタンdQrnl中で0℃でジヒドロ
ビラン0.91 F及びp−1ルオールスルホン酸I
OIQと反応させる。60分後、エーテルで希釈し、炭
酸水素ナトリウム溶液支び塩水で一11a mし、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、ぼ空中で濃縮する。シリカ
ゲル上でヘキサン/エーテル(1:1)’に用いてクロ
マトグラフィー2行なうと羨題化合物1.b3glJ’
−q色油状物′飢として得られる。
120.1018.965.948 /cm0 8C) (IR,5S、6S、7R)−7−(テトラ
ヒVロビランー2−イルオキシ)−6−[(3S 、
4 R8) −4−メチル−3−(テトラヒrロビラン
ー2−イルオキシ)−オクタ−1,6−ゾイニル〕−ビ
シクロ(3,3,0〕オクタン−6−オン ジメチルスルホキシY23mlj及びテトラヒrロフラ
ン10m1中の例8bにより製造した化合物2.30
、!7の浴液にカリウム−t−ブチレート667 m9
乞加え、20°Cで2時間攪拌する。水10Qmeで佑
択し、そのつとエーテル/ヘキサ7(8+2)100m
lで3回抽出し、抽出aVそれぞれ水及び塩水5Qml
で抽出し、硫酸マグネシウム上で転送させ、真空中で洟
縮する。・残分ン酢i没/水/テトラヒドロフラン(6
5/35/10)75mlと共に22時間攪拌し、1窒
中で濃縮し、残分τシリカデル上りロマトグラフィーに
より絹製する。エーテルで油状物質1.05g?溶離し
、これ?ゾクロルメタンdQrnl中で0℃でジヒドロ
ビラン0.91 F及びp−1ルオールスルホン酸I
OIQと反応させる。60分後、エーテルで希釈し、炭
酸水素ナトリウム溶液支び塩水で一11a mし、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、ぼ空中で濃縮する。シリカ
ゲル上でヘキサン/エーテル(1:1)’に用いてクロ
マトグラフィー2行なうと羨題化合物1.b3glJ’
−q色油状物′飢として得られる。
IR: 2942.2876.2210.1767.1
018.970.905.868/Crn0Bd)2(
(Z)−(1S、5S、6S、7R)−7−(テトラヒ
ドロビラン−2−イルオキシ)−6−C(3s、4F1
s)−4−メチル−3−(テトラヒドロビラン−2−イ
ルオキシ)−オクタ−1,6−ジイニル〕−ビシクロ〔
6゜6.0〕オクタン−3−イリデン)−2−フルオル
−エタン−1−オール ゾメトキシエタン6ml中の水素化ナトリウム(55%
) 13011+9のm 1!A fiK ホス* 7
7 A、 オル酢酸トリエチルエステル800〃l!;
IY加エル。
018.970.905.868/Crn0Bd)2(
(Z)−(1S、5S、6S、7R)−7−(テトラヒ
ドロビラン−2−イルオキシ)−6−C(3s、4F1
s)−4−メチル−3−(テトラヒドロビラン−2−イ
ルオキシ)−オクタ−1,6−ジイニル〕−ビシクロ〔
6゜6.0〕オクタン−3−イリデン)−2−フルオル
−エタン−1−オール ゾメトキシエタン6ml中の水素化ナトリウム(55%
) 13011+9のm 1!A fiK ホス* 7
7 A、 オル酢酸トリエチルエステル800〃l!;
IY加エル。
11ft間攪拌し、次(・)でジメトキシエタン3 r
ne 中の例8cにより製造したケトン80 D mQ
の浴奴馨滴Un L、20℃で1夜憬拌する。水10m
1と合しり後、そのつどエーテル50m1で3回抽出し
、この抽出a ’l #Lmマグネシウム上で乾燥させ
真空中で濃縮する。油状残分?無水エーテル3 []
me中に溶かし、0℃で水素化アルミニウムリチウム2
501%’Y少着宛加え、1時間攪拌し、水1ml?、
次いでエーテル100m1乞r所〃0する。
ne 中の例8cにより製造したケトン80 D mQ
の浴奴馨滴Un L、20℃で1夜憬拌する。水10m
1と合しり後、そのつどエーテル50m1で3回抽出し
、この抽出a ’l #Lmマグネシウム上で乾燥させ
真空中で濃縮する。油状残分?無水エーテル3 []
me中に溶かし、0℃で水素化アルミニウムリチウム2
501%’Y少着宛加え、1時間攪拌し、水1ml?、
次いでエーテル100m1乞r所〃0する。
史K 11s間20°Cで攪拌し、((i過し、真仝中
で4縮てる。残分?シリカデル上ヘキサン/20〜80
%エーテルでクロマトグラフィーに70)ケることによ
り絹製する。先ず、より非極性の化合9勿として2−
((E) −(1S 、 5 S 、 6 S 。
で4縮てる。残分?シリカデル上ヘキサン/20〜80
%エーテルでクロマトグラフィーに70)ケることによ
り絹製する。先ず、より非極性の化合9勿として2−
((E) −(1S 、 5 S 、 6 S 。
7R)−7−(テトラヒげロビランー2−イルオキシ)
−6−[、(3S、4R8)−4−メチル−6−(テト
ラヒドロビラン−2−イルオキシ)−オクタ−1,6−
ゾイニル〕−ビシクロ[3,3,O]オクタン−3−イ
リデン)−2−フルオル−エタン−1−オール200+
1Vが、より極性の化合物として表題化合物が、厭色油
伏物′ばとして溶喘される。
−6−[、(3S、4R8)−4−メチル−6−(テト
ラヒドロビラン−2−イルオキシ)−オクタ−1,6−
ゾイニル〕−ビシクロ[3,3,O]オクタン−3−イ
リデン)−2−フルオル−エタン−1−オール200+
1Vが、より極性の化合物として表題化合物が、厭色油
伏物′ばとして溶喘される。
工R:ろ600% 3440,2941.2215.1
132.1018.971.905.865/ Cm
0 例 9 (5Z ) −(16R8) −13、14−ジデヒド
ロ−16,20−ジメチル−5−フルオル−3−オキサ
−18,18,19,19−テトラデヒISロー68−
力ルパープロスタグランシン−■。
132.1018.971.905.865/ Cm
0 例 9 (5Z ) −(16R8) −13、14−ジデヒド
ロ−16,20−ジメチル−5−フルオル−3−オキサ
−18,18,19,19−テトラデヒISロー68−
力ルパープロスタグランシン−■。
例8とrry1様にして2−((Z)−(1s、5s。
68.7R)−7−(テトラヒドロビラン−2−イルオ
キシ)−6−[(3s 、4R8)−4−メチル−ろ−
(テトラヒ「ロビランー2−イルオキシ)−ノナ−1,
6−ゾイニル〕−ビシクロ[3,3,0]オクタン−3
−イリデン1−2−フルオル−エタン−1−オール20
0 rn9カ・ら無色油状物・冴として表題化合物80
m9がイ与られろ。
キシ)−6−[(3s 、4R8)−4−メチル−ろ−
(テトラヒ「ロビランー2−イルオキシ)−ノナ−1,
6−ゾイニル〕−ビシクロ[3,3,0]オクタン−3
−イリデン1−2−フルオル−エタン−1−オール20
0 rn9カ・ら無色油状物・冴として表題化合物80
m9がイ与られろ。
TR: 3600.3418(幅広)、2951.29
22.1730.1118/儂 前記衣鴫化合物の出発原料は次のようにIlL!!造す
ることができる: 9a)(1R,5s、6s、7R)−3,3−工千しン
ゾオキシ−7−ペン・戸イルオキシ−6−[(4R8−
2−ブロム−4−メチル−6−オキツーラン−1−ニン
ー6−イニル〕−ビシクロ[3,3,0]オクタン 例8aと同様にして、6−メチル−2−オキソ−オフツ
ー5−イン−ホスホン酸ジメチルエステルン1史用して
、そこに1史用しTこアルデヒド12gから表題化合物
8.80 FIが無色油状物質として得られる。
22.1730.1118/儂 前記衣鴫化合物の出発原料は次のようにIlL!!造す
ることができる: 9a)(1R,5s、6s、7R)−3,3−工千しン
ゾオキシ−7−ペン・戸イルオキシ−6−[(4R8−
2−ブロム−4−メチル−6−オキツーラン−1−ニン
ー6−イニル〕−ビシクロ[3,3,0]オクタン 例8aと同様にして、6−メチル−2−オキソ−オフツ
ー5−イン−ホスホン酸ジメチルエステルン1史用して
、そこに1史用しTこアルデヒド12gから表題化合物
8.80 FIが無色油状物質として得られる。
TR: 2935.2880.1715.1601.1
593.1451.1270.9487Cm9b)
(IR,5S、(SS、7R)−3,3−エチレンジオ
キシ−7−(テトラヒドロビラン−2−イルオギシ)−
6−((58,4R8)−2−ブロム−4−メチル−6
−(テトラヒドロビラン−2−(ルオキシ)−ノン−1
−エン−6−イニル〕−ビシクロ[3,3,01オクタ
ン 例8bと同様にして例9aによりf得られた不箆和ケト
ン8.50 g7))ら表題化合物5.65 gカ;無
色油状物′随として得られる。
593.1451.1270.9487Cm9b)
(IR,5S、(SS、7R)−3,3−エチレンジオ
キシ−7−(テトラヒドロビラン−2−イルオギシ)−
6−((58,4R8)−2−ブロム−4−メチル−6
−(テトラヒドロビラン−2−(ルオキシ)−ノン−1
−エン−6−イニル〕−ビシクロ[3,3,01オクタ
ン 例8bと同様にして例9aによりf得られた不箆和ケト
ン8.50 g7))ら表題化合物5.65 gカ;無
色油状物′随として得られる。
丁R:2938 、 287 B 、 1 4 5
0’、 968.948/鑞 9c) (IR,5S、6S、7R)−7−(テトラ
ヒrロビランー2−イルオキシ)−6−[(3s、4a
s)−4−メチル−6−(テトラヒドロビラン−2−イ
ルオギシ)−ノナ−1,6−ジイニル〕−ビシクロ〔ろ
、、lS、0)オクタン−3−オン 例8Cと同様にして例9bにより製造しTこ物・f 3
.50 Nから無色油状物質として表、岨化合物2゜4
1.9が得られる。
0’、 968.948/鑞 9c) (IR,5S、6S、7R)−7−(テトラ
ヒrロビランー2−イルオキシ)−6−[(3s、4a
s)−4−メチル−6−(テトラヒドロビラン−2−イ
ルオギシ)−ノナ−1,6−ジイニル〕−ビシクロ〔ろ
、、lS、0)オクタン−3−オン 例8Cと同様にして例9bにより製造しTこ物・f 3
.50 Nから無色油状物質として表、岨化合物2゜4
1.9が得られる。
IR二 2940. 2875 、 221 B 、
1738゜1020.970.906.870/C
In9a)2−1(Z)−(1s、5s、6s、7R)
−7−(テトラヒドロビラン−2−イルオキシ)−6−
C(3s、4Rs)−4−メチル−3−(テトラヒーロ
ビランー2−イルオキシ)−ノナ−1,6−ジイニル〕
−ビシクロ〔3゜6.0〕オクタン−5−イ1)ノン)
−2−フルオル−エタン−1−オール 汐13dと同様にして1りll 9 cにより製造した
ケトン2gから出発し、クロマトグラフィーにより異性
体外14t[2行なうことにより、より非極性の2−(
(E)−(1s、hs、6s、;7a)−7−(テトラ
ヒーロビランー2−イルオキシ)−6−[(3S 、4
R8)−4−メチル−6−(テトラヒドロビラン−2−
イルオキシ)〜ノナー1.6−ゾイニル〕−ビシクロC
3,3゜0〕オクタン−3−イリデン)−2−フルオル
−エタン−1−オール490Jn9及びより極性の成分
として表題化合物505〜が無色油状物質として得られ
る。
1738゜1020.970.906.870/C
In9a)2−1(Z)−(1s、5s、6s、7R)
−7−(テトラヒドロビラン−2−イルオキシ)−6−
C(3s、4Rs)−4−メチル−3−(テトラヒーロ
ビランー2−イルオキシ)−ノナ−1,6−ジイニル〕
−ビシクロ〔3゜6.0〕オクタン−5−イ1)ノン)
−2−フルオル−エタン−1−オール 汐13dと同様にして1りll 9 cにより製造した
ケトン2gから出発し、クロマトグラフィーにより異性
体外14t[2行なうことにより、より非極性の2−(
(E)−(1s、hs、6s、;7a)−7−(テトラ
ヒーロビランー2−イルオキシ)−6−[(3S 、4
R8)−4−メチル−6−(テトラヒドロビラン−2−
イルオキシ)〜ノナー1.6−ゾイニル〕−ビシクロC
3,3゜0〕オクタン−3−イリデン)−2−フルオル
−エタン−1−オール490Jn9及びより極性の成分
として表題化合物505〜が無色油状物質として得られ
る。
TR: 8600.3465.294o、221o、1
130.1015.970.905.868/cm し1110 (5Z)−13,14−ジデヒドロ−5−フルオル−2
0−メチル−6−オキサ−i s、is。
130.1015.970.905.868/cm し1110 (5Z)−13,14−ジデヒドロ−5−フルオル−2
0−メチル−6−オキサ−i s、is。
19゜19−テトラデヒドロ−16,16−ドリメチレ
ンー6a−カルパーデロスタグランゾンーエ2 例8と同様にして2−((Z)−(IS、5s。
ンー6a−カルパーデロスタグランゾンーエ2 例8と同様にして2−((Z)−(IS、5s。
6S 、7R)−7−(テトラヒドロビラン−2−イル
オキシ)−6−C(38)−3−(テトラヒドロビラン
−2−イルオキシ)−4,4−トリメチレン−ノナ−1
,6−ジイニル〕−ビシクロ[3,3,01オクタン−
6−イリデン)−2−フルオル−エタン−1−オール2
00m9カ・ら表題化合物90ノψが咀色油吠物質とし
て優られる。
オキシ)−6−C(38)−3−(テトラヒドロビラン
−2−イルオキシ)−4,4−トリメチレン−ノナ−1
,6−ジイニル〕−ビシクロ[3,3,01オクタン−
6−イリデン)−2−フルオル−エタン−1−オール2
00m9カ・ら表題化合物90ノψが咀色油吠物質とし
て優られる。
TR: 3600.3420(幅広)、295o、29
20.17ろ2.1116/濃。
20.17ろ2.1116/濃。
前記表題化合物の出宅物質は次のように製造される:
10a) (IR,5S、6S、7R)−3゜6−ニ
チレンゾオキシー7−ペン1戸イルオキシ−6−(2−
ブロム−6−オキソ−4,4−トリメチレン−ノン−1
−エン−6−イニル)−ビシクロ[3,3,0]オクタ
ン 例8aと同様にして2−オキサ−3,3−トリメチレン
−オフツー5−イン−ホスホン酸ゾメチルエステルY
l!2用して、例8aで使用したアルチ゛ヒト10gか
ら表題化合物9.01 gカ無色油状物′直として潜ら
れる。
チレンゾオキシー7−ペン1戸イルオキシ−6−(2−
ブロム−6−オキソ−4,4−トリメチレン−ノン−1
−エン−6−イニル)−ビシクロ[3,3,0]オクタ
ン 例8aと同様にして2−オキサ−3,3−トリメチレン
−オフツー5−イン−ホスホン酸ゾメチルエステルY
l!2用して、例8aで使用したアルチ゛ヒト10gか
ら表題化合物9.01 gカ無色油状物′直として潜ら
れる。
TR二 2968 、 2880 、 1712 、
1690.1600.1592.1451.1276.
948/罐 10b) (IR,5S、68,7R)−3゜6−ニ
チレンゾオキシー7−(テトラヒドロピラン−2−イル
オキシ)−6−[(33)−2−ブロム−3−(テトラ
ヒドロビラン−2−イルオキシ)−4,4−1リメチレ
ンーノン−1−エン−6−イニル〕−ビシクロ[3、3
、0]オクタン 例8bと同様にして例10aにより製造した化合物9g
から表題化合物3.40 F fJ!−無色油状物仄と
して得られる。
1690.1600.1592.1451.1276.
948/罐 10b) (IR,5S、68,7R)−3゜6−ニ
チレンゾオキシー7−(テトラヒドロピラン−2−イル
オキシ)−6−[(33)−2−ブロム−3−(テトラ
ヒドロビラン−2−イルオキシ)−4,4−1リメチレ
ンーノン−1−エン−6−イニル〕−ビシクロ[3、3
、0]オクタン 例8bと同様にして例10aにより製造した化合物9g
から表題化合物3.40 F fJ!−無色油状物仄と
して得られる。
TR: 2940.2880.1451.970.94
8/cm 1Dc) (IR,5S、68゜7R)−7−(テト
ラヒドロビラン−2−イルオキシ)−6−[(38)−
3−(テトラヒドロビラン−2−lルオキシ)−4,4
−トリメチレン−ノナ−1,6−ゾイニル〕−ビシクロ
[3、3、0〕オクタン−6−オン 例8Cと同様にして例10bにより製造し定住合物3.
31 、!i’から着磁化合物2.CJ 5 gが無色
曲状物″ばとして得られる。
8/cm 1Dc) (IR,5S、68゜7R)−7−(テト
ラヒドロビラン−2−イルオキシ)−6−[(38)−
3−(テトラヒドロビラン−2−lルオキシ)−4,4
−トリメチレン−ノナ−1,6−ゾイニル〕−ビシクロ
[3、3、0〕オクタン−6−オン 例8Cと同様にして例10bにより製造し定住合物3.
31 、!i’から着磁化合物2.CJ 5 gが無色
曲状物″ばとして得られる。
TR二 2945 、 2878 、 22’IO、1
766,1015,970,906,869/α10d
)2−((Z)−(1s、5s、6s。
766,1015,970,906,869/α10d
)2−((Z)−(1s、5s、6s。
7R)−7−テトラヒドロビランー2−イルオキシ)−
64(3S)−5=(テトラヒドロビラン−2−イルオ
キシ)−4,4−)すメチレン−ノナ−1,6−ゾイニ
ル〕−ビシクロ〔3,3゜O]オクタン−6−イリデン
)−2−フルオル−エタン−1−オール 例8dと同様にして例10cにより硬l青【〜たケトン
2g力)ら出発し、クロマトグラフィーによる分離によ
り、より非極性の2− ((E) −(1s、ss、s
s、7R)−7−(テトラヒドロビラン−2−イルオキ
シ)−6−[(3S)−3−(テトラヒドロビラン−2
−イルオキシ)−4,4−)リメチレンーノナ−1゜6
−ゾイニル〕−ビシクロ[3,6,01オクタン−6−
イリぞン1−2−フルオルーエタンー1−オール430
In9及びより極性の成分として衣;萌化合9勿505
In9が無色γ出1尺1匁度として得られる。
64(3S)−5=(テトラヒドロビラン−2−イルオ
キシ)−4,4−)すメチレン−ノナ−1,6−ゾイニ
ル〕−ビシクロ〔3,3゜O]オクタン−6−イリデン
)−2−フルオル−エタン−1−オール 例8dと同様にして例10cにより硬l青【〜たケトン
2g力)ら出発し、クロマトグラフィーによる分離によ
り、より非極性の2− ((E) −(1s、ss、s
s、7R)−7−(テトラヒドロビラン−2−イルオキ
シ)−6−[(3S)−3−(テトラヒドロビラン−2
−イルオキシ)−4,4−)リメチレンーノナ−1゜6
−ゾイニル〕−ビシクロ[3,6,01オクタン−6−
イリぞン1−2−フルオルーエタンー1−オール430
In9及びより極性の成分として衣;萌化合9勿505
In9が無色γ出1尺1匁度として得られる。
TR: 3600.3420.2942.2215.1
135.1016.970.908.870/C7rL 1+1111 (52)−13,14−ゾ2ヒドロ−16゜16−’、
’メチルー5−フルオルー5−オキサ−18、18、1
9、19−テトラ2ヒドロ−6a−カルバ−プロスタグ
ランジン−12図18と同様にして2− ((Z) −
(1s 、 5 s。
135.1016.970.908.870/C7rL 1+1111 (52)−13,14−ゾ2ヒドロ−16゜16−’、
’メチルー5−フルオルー5−オキサ−18、18、1
9、19−テトラ2ヒドロ−6a−カルバ−プロスタグ
ランジン−12図18と同様にして2− ((Z) −
(1s 、 5 s。
6S、7R)−7−(テトラヒドロビラン−2−イルオ
キシ)−6−4(38)−4,4−ゾ〆チルー3−(テ
トラヒドロビラン−2・−イルオキシ)−オクタ−1,
6−ゾイニル〕−ビシク\口[3,3,0]オクタン−
6−イリデン)−2−フルオル−エタン−1−オール1
80ダから無色油状物aとして表題化合物85〃夕が得
られろ。
キシ)−6−4(38)−4,4−ゾ〆チルー3−(テ
トラヒドロビラン−2・−イルオキシ)−オクタ−1,
6−ゾイニル〕−ビシク\口[3,3,0]オクタン−
6−イリデン)−2−フルオル−エタン−1−オール1
80ダから無色油状物aとして表題化合物85〃夕が得
られろ。
TR: 6600.3420 (幅広)、2948.2
922.1731.1120/cIn11a) (I
R,5S、6S、7R)−3゜3−エチレンジオキシ−
ツーペン・戸イルオキシ−6−<2−ブロム−4,4−
ジメチル−3−オキソーオクツ−1−エン−6−イニル
)−ビシクロ[3,5,0’3オクタン 例8aと1司様にして5.3−ジメチル−2−オキソー
ヘデツ−5−イン−ホスホン酸ヅメチルエステル及び例
8aに1史用したアルデヒド10.9’kf史用して衣
鴫化合′吻7.90 gが1J((魚油状物質として得
られる。
922.1731.1120/cIn11a) (I
R,5S、6S、7R)−3゜3−エチレンジオキシ−
ツーペン・戸イルオキシ−6−<2−ブロム−4,4−
ジメチル−3−オキソーオクツ−1−エン−6−イニル
)−ビシクロ[3,5,0’3オクタン 例8aと1司様にして5.3−ジメチル−2−オキソー
ヘデツ−5−イン−ホスホン酸ヅメチルエステル及び例
8aに1史用したアルデヒド10.9’kf史用して衣
鴫化合′吻7.90 gが1J((魚油状物質として得
られる。
TR: 2935.2875.1710.1685.1
601.1594.1450.1270.947/cI
IL 11b) (1R,5S、6S、7R)−3゜5−
エチレンジオキシ−7−(ナトラヒrロピランー2−イ
ルオキシ)−6−C(38)−2−ブロム−4,4−ジ
メチル−3−(テトラヒげロビランー2−イルオキシ)
−オフツー1−ニンー6−イ三ル〕−ビシクロ[3,3
,03オクタン 例8bと同様にして例11aにより得られた不飽和ケト
ン7.85177)’も表題化合物ろ、52gが哄色油
状物質として得られる。
601.1594.1450.1270.947/cI
IL 11b) (1R,5S、6S、7R)−3゜5−
エチレンジオキシ−7−(ナトラヒrロピランー2−イ
ルオキシ)−6−C(38)−2−ブロム−4,4−ジ
メチル−3−(テトラヒげロビランー2−イルオキシ)
−オフツー1−ニンー6−イ三ル〕−ビシクロ[3,3
,03オクタン 例8bと同様にして例11aにより得られた不飽和ケト
ン7.85177)’も表題化合物ろ、52gが哄色油
状物質として得られる。
TR: 2940.2877.1451.970.94
8/(溝 11c)(TR,5S、6S、7R)−7−(テトラ上
10ビランー2−イルオキシ−6−〔(ろ5)−4,4
−ジメチル−ろ−(テトラヒrロビランー2−イルオキ
シ)−オクタ−1,6−ジイニル〕−ビシクロ[3,3
,0]オクタン−5−オン 例8cと同様にして、例11bにより製造した物質6.
21y力)ら表題化合物2.05 、?が無色油状物質
として得られる。
8/(溝 11c)(TR,5S、6S、7R)−7−(テトラ上
10ビランー2−イルオキシ−6−〔(ろ5)−4,4
−ジメチル−ろ−(テトラヒrロビランー2−イルオキ
シ)−オクタ−1,6−ジイニル〕−ビシクロ[3,3
,0]オクタン−5−オン 例8cと同様にして、例11bにより製造した物質6.
21y力)ら表題化合物2.05 、?が無色油状物質
として得られる。
TR: 2945.2875.2213.1740.1
025.970.906.871 /111 d)
2− ((Z) −(I S 、 5 S 、 6 S
。
025.970.906.871 /111 d)
2− ((Z) −(I S 、 5 S 、 6 S
。
7R)−7−(テトラヒドロビラン−2−イルオキシ)
−6−CC58)−4,4−ジメチル−3−(テトラヒ
ドロビラン−2−イルオキシ)−オクタ−1,6−ゾイ
ニル〕−ビシクロ〔6゜6、O〕オクタン−5−イリデ
ン)−2−フルオル−エタン−1−オール 例8dと同様にして例11cKより製製し1こケトン2
gから出発し、クロマトグラフィーによる異性体分離に
より、より非極性の21fEl−(IS、5S 、6S
、7R)−7−(テトラヒrロビランー2−イルオキ
シ) −6−[(38)−4,4−ジメチル−ろ−(テ
トラヒドロビラン−2−イルオキシ)−オクタ−1,6
−ジイニル〕−ビシクロ[3,3,01オクタン−3−
イリデン1−2−フルオル−エタン−1−オール及び極
性成分として表題化合物525 mgが漂色油伏物′a
として得られる。
−6−CC58)−4,4−ジメチル−3−(テトラヒ
ドロビラン−2−イルオキシ)−オクタ−1,6−ゾイ
ニル〕−ビシクロ〔6゜6、O〕オクタン−5−イリデ
ン)−2−フルオル−エタン−1−オール 例8dと同様にして例11cKより製製し1こケトン2
gから出発し、クロマトグラフィーによる異性体分離に
より、より非極性の21fEl−(IS、5S 、6S
、7R)−7−(テトラヒrロビランー2−イルオキ
シ) −6−[(38)−4,4−ジメチル−ろ−(テ
トラヒドロビラン−2−イルオキシ)−オクタ−1,6
−ジイニル〕−ビシクロ[3,3,01オクタン−3−
イリデン1−2−フルオル−エタン−1−オール及び極
性成分として表題化合物525 mgが漂色油伏物′a
として得られる。
TR:3600.3430,2940,2212.11
35.1021.970,908.871/cIrL 例 72 (5Z ) −13,14−シ? ヒh o −5−フ
ルオル−3−オキサ−18,18,19,19−テトラ
デヒドロ−16,16,20−トリメナル−6a−カル
バープロスタグランシン−12例8と同様にして2−(
(Z)−(1s、5s。
35.1021.970,908.871/cIrL 例 72 (5Z ) −13,14−シ? ヒh o −5−フ
ルオル−3−オキサ−18,18,19,19−テトラ
デヒドロ−16,16,20−トリメナル−6a−カル
バープロスタグランシン−12例8と同様にして2−(
(Z)−(1s、5s。
68.7R)−7−(?)ラヒドロビランー2−イルオ
キシ)−6−[(3S )−4,4−ジメチル−3−(
テトラヒドロビラン−2−イルオキシラーノナ−1,6
−ゾイニル]−ビシクロ[3,3,0’]オクタン−3
−イリぞン)−2−フルオル−エタン−1−オール15
0〜から表題化合物68Il19が無色油状物質として
得られる。
キシ)−6−[(3S )−4,4−ジメチル−3−(
テトラヒドロビラン−2−イルオキシラーノナ−1,6
−ゾイニル]−ビシクロ[3,3,0’]オクタン−3
−イリぞン)−2−フルオル−エタン−1−オール15
0〜から表題化合物68Il19が無色油状物質として
得られる。
ra:56DD、3415(幅広)、2951.292
5.1731.1128/c1n12a) (1R,
5S、6S、7R)−3゜6−ニチレンゾオキシー7−
ペン・戸イルオキシ−6−(2−ブロム−4,4−ジメ
チル−ろ一オキソーノンー1−エンー6〜イニル)−ビ
シクロ[3,3,01オクタン 例8aと同様にしてろ、3−ジメチル−2−オキソーオ
クン−5−インーホスホンnj!ゾメチルエステル位び
例8a中に1更用したアルデヒド1210月史用下に表
題化合物8.10 gが」晒色油4犬9勿′aとしてイ
辞られる。
5.1731.1128/c1n12a) (1R,
5S、6S、7R)−3゜6−ニチレンゾオキシー7−
ペン・戸イルオキシ−6−(2−ブロム−4,4−ジメ
チル−ろ一オキソーノンー1−エンー6〜イニル)−ビ
シクロ[3,3,01オクタン 例8aと同様にしてろ、3−ジメチル−2−オキソーオ
クン−5−インーホスホンnj!ゾメチルエステル位び
例8a中に1更用したアルデヒド1210月史用下に表
題化合物8.10 gが」晒色油4犬9勿′aとしてイ
辞られる。
IR: 2938.2882.1711.1685゜1
60[]、1596.1450.1273.948/c
m 12b) (1R,5S、6S、7R)−3゜6−ニ
チレンゾオキシー7−(テトラヒVロピランー2−イル
オキシ)−6−[I (38)−2−ブロム−4,4−
ジメチル−3−(テトラヒrロビランー2−イルオキシ
)−ノン−1−エン−6−イニル]−ビシクロ[3,3
,0〕オクタン ml 8 bと同様にして、1tll 12 aにより
得られγこ不飽和ケトン8.00.9から表題化合物6
.511が無色油状物質として潜られる。
60[]、1596.1450.1273.948/c
m 12b) (1R,5S、6S、7R)−3゜6−ニ
チレンゾオキシー7−(テトラヒVロピランー2−イル
オキシ)−6−[I (38)−2−ブロム−4,4−
ジメチル−3−(テトラヒrロビランー2−イルオキシ
)−ノン−1−エン−6−イニル]−ビシクロ[3,3
,0〕オクタン ml 8 bと同様にして、1tll 12 aにより
得られγこ不飽和ケトン8.00.9から表題化合物6
.511が無色油状物質として潜られる。
TR二 2941 、 2875 、 1450,97
1.948/CfrL 12C)(IR,58,6S、7R)−7−(テトラヒ
ドロビラン−2−イルオキシ)−6−C(3S)−4,
4−ジメチル−6−(テトラヒげロビランー2−イルオ
キシ)−ノナ−1,6−ゾエニル〕−ビシクロ[3,3
,0]オクタン−6−オン 汐1180と同様にして、例12bにより錬造しfこ物
lぼ3.30 gから表題化合物2.15 gが無色油
状物質として得られる。
1.948/CfrL 12C)(IR,58,6S、7R)−7−(テトラヒ
ドロビラン−2−イルオキシ)−6−C(3S)−4,
4−ジメチル−6−(テトラヒげロビランー2−イルオ
キシ)−ノナ−1,6−ゾエニル〕−ビシクロ[3,3
,0]オクタン−6−オン 汐1180と同様にして、例12bにより錬造しfこ物
lぼ3.30 gから表題化合物2.15 gが無色油
状物質として得られる。
TR二 2950 、2872 、2210 、 17
37.1022.970,905.870 /Cm12
a)2−1(Z)−(1s、5s、6s。
37.1022.970,905.870 /Cm12
a)2−1(Z)−(1s、5s、6s。
7R)−7−(テトラヒドロビラン−2−イルオキシ)
−6−C(38)−4,4−ジメチル−3−(テトラヒ
ドロビラン−2−イルオキシ)−ノナ−1,6−ゾイニ
ル〕−ビシクロ〔6゜3.0〕オクタン−6−イリデン
)−2−フルオル−エタン−1−オール 例8dと同様にして、例12cにより製造したケトン2
Iから出発してクロマトグラフィーによる異性体分離2
行なうと、より非極性の2−((E)−(IS、5S、
6S、7RJ−7−チトラヒrロビラ/−2−イルオキ
シ)−6−((3S)−4,4−ジメチル−5−(テト
ラヒドロビラン−2−イルオキシ)−ノナ−1゜6−ゾ
イニル〕−ビシクロ[3,3,0]オクタン−6−イリ
デンi2−フルオルーエタン−1−オール4ろ5In9
及びより極性成分として衣、用化合・吻5701119
が(代色油伏物資として優られる。
−6−C(38)−4,4−ジメチル−3−(テトラヒ
ドロビラン−2−イルオキシ)−ノナ−1,6−ゾイニ
ル〕−ビシクロ〔6゜3.0〕オクタン−6−イリデン
)−2−フルオル−エタン−1−オール 例8dと同様にして、例12cにより製造したケトン2
Iから出発してクロマトグラフィーによる異性体分離2
行なうと、より非極性の2−((E)−(IS、5S、
6S、7RJ−7−チトラヒrロビラ/−2−イルオキ
シ)−6−((3S)−4,4−ジメチル−5−(テト
ラヒドロビラン−2−イルオキシ)−ノナ−1゜6−ゾ
イニル〕−ビシクロ[3,3,0]オクタン−6−イリ
デンi2−フルオルーエタン−1−オール4ろ5In9
及びより極性成分として衣、用化合・吻5701119
が(代色油伏物資として優られる。
TR: 3600.3410.2958.2217.1
168.1018.970.871/r!例13 (5Z ) −(16R8) −5−フルオル−16−
メチル−6−オキサ−18,18,19,19−テトラ
デヒドロー6a−カルバープロスタグランシン−T2−
メチルエステル (5Z ) −(16R8) −5−フルオル−16−
メチル−6−オキサ−18,18,19,19−テトラ
デヒドロ−6a−力ルバブロスタグランシン−r210
0+#vゾクロルメタン2Qml中に浴ρ)し、0°C
でジアゾメタンのエーテル溶液馨黄色が保持されるまで
砺加する。5分(支)、真空中で濃縮し、残分ンシリカ
ゲルに吸aさせ、ヘキサフッ20〜フ0%酢醒エチルで
溶離すると、表題化合vD82ツタが標色油状物質とし
て得られる。
168.1018.970.871/r!例13 (5Z ) −(16R8) −5−フルオル−16−
メチル−6−オキサ−18,18,19,19−テトラ
デヒドロー6a−カルバープロスタグランシン−T2−
メチルエステル (5Z ) −(16R8) −5−フルオル−16−
メチル−6−オキサ−18,18,19,19−テトラ
デヒドロ−6a−力ルバブロスタグランシン−r210
0+#vゾクロルメタン2Qml中に浴ρ)し、0°C
でジアゾメタンのエーテル溶液馨黄色が保持されるまで
砺加する。5分(支)、真空中で濃縮し、残分ンシリカ
ゲルに吸aさせ、ヘキサフッ20〜フ0%酢醒エチルで
溶離すると、表題化合vD82ツタが標色油状物質とし
て得られる。
丁R:5600 、 3410. 2955 、
1741.976/cm 例14 (5Z)−(16R8)−5−フルオル−16−メチル
−3−オキサ−18,18,19,19−テトラデヒげ
ロー6a−力ルバープロスタグラ/ゾンーエ、−カルボ
キサミド ジメチルホルムアミド5 ml中の(5z)−(16R
8) −5−フルオル−16−メチル−6−オキサ−1
8,18,19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
−プロスタゲランシン−12185%’(汐tll参照
)ノm液にO−Cでトリエチルアミン60 Jn’;/
A及びクロル@酸イソブチルエステル80 In9
’2 /J1.I f−る。30分後に乾燥アンモニア
ガス?得入する。20゛Cで211与1…放前し、クエ
ン鍍塩緩文撤(pH5)で希釈し、酢酸エステルで多数
同抽出し、二〇”抽出液?炭f波水素ナトリウム浴准反
び基本で洸浄し、硫酸マグネシウム上で莞燥させ、Bq
中で濃縮する。シリカケ9ル上で残分馨ゾクロルメタン
/1〜5φイソゾロパノール?用いてクロマトグラフィ
ーにかけると衣;碗化合物1351すが無色油状物質と
して得られる。
1741.976/cm 例14 (5Z)−(16R8)−5−フルオル−16−メチル
−3−オキサ−18,18,19,19−テトラデヒげ
ロー6a−力ルバープロスタグラ/ゾンーエ、−カルボ
キサミド ジメチルホルムアミド5 ml中の(5z)−(16R
8) −5−フルオル−16−メチル−6−オキサ−1
8,18,19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
−プロスタゲランシン−12185%’(汐tll参照
)ノm液にO−Cでトリエチルアミン60 Jn’;/
A及びクロル@酸イソブチルエステル80 In9
’2 /J1.I f−る。30分後に乾燥アンモニア
ガス?得入する。20゛Cで211与1…放前し、クエ
ン鍍塩緩文撤(pH5)で希釈し、酢酸エステルで多数
同抽出し、二〇”抽出液?炭f波水素ナトリウム浴准反
び基本で洸浄し、硫酸マグネシウム上で莞燥させ、Bq
中で濃縮する。シリカケ9ル上で残分馨ゾクロルメタン
/1〜5φイソゾロパノール?用いてクロマトグラフィ
ーにかけると衣;碗化合物1351すが無色油状物質と
して得られる。
IR: 3600.3510.3410.295ろ、1
668.976/CTn 例15 (5Z)−(16FIS)−5−フルオル−16−メチ
ル−6−オキザー18 、18 、19.19−テトラ
デヒドロ−6a−カルバプロスタグランシンーT2−(
2,3−ゾヒ10キシープロピル)−アミド (5Z)−(16Rs)−5−フルオル−16−メチル
−6−オキサ−18、18,19,19−テトラデヒド
ロ−6a−カルバ−プロスタグランシン−r2−11゜
15−ビス−(テトラヒドロピラニルエーテル)345
〜?アセト75m1中に浴かし、0°Cでトリエチルア
ミン75η及ヒクロル蟻酸イソブチルエステル100
mQを加える。205+−後、アセトン10m1及びア
セトニトリルlQml中の1−アミノ−2,3−ジヒド
ロビラン574ノn9の溶液?〃11え、20°Cで1
Q間鷹袢する。K空中で濃縮し、ジクロルメタン100
m1で希釈し、堪水で洗浄し、4に酸マグネシウム上で
乾燥させ、K空中で、濃縮する。
668.976/CTn 例15 (5Z)−(16FIS)−5−フルオル−16−メチ
ル−6−オキザー18 、18 、19.19−テトラ
デヒドロ−6a−カルバプロスタグランシンーT2−(
2,3−ゾヒ10キシープロピル)−アミド (5Z)−(16Rs)−5−フルオル−16−メチル
−6−オキサ−18、18,19,19−テトラデヒド
ロ−6a−カルバ−プロスタグランシン−r2−11゜
15−ビス−(テトラヒドロピラニルエーテル)345
〜?アセト75m1中に浴かし、0°Cでトリエチルア
ミン75η及ヒクロル蟻酸イソブチルエステル100
mQを加える。205+−後、アセトン10m1及びア
セトニトリルlQml中の1−アミノ−2,3−ジヒド
ロビラン574ノn9の溶液?〃11え、20°Cで1
Q間鷹袢する。K空中で濃縮し、ジクロルメタン100
m1で希釈し、堪水で洗浄し、4に酸マグネシウム上で
乾燥させ、K空中で、濃縮する。
残分Y 20 ’Cで酢酸/水/テトラヒrロフラン(
65/35/10) 1CJmlと一緒に18時間攪拌
し、げ空中で濃縮し、シリカデル上カラムクロマトグラ
フィーにより精製する。ジクロルメタン/イソプロパツ
ール(5〜20%)Y用いて溶離すると表題化合物25
3mgが無色油伏物贋として得られる。
65/35/10) 1CJmlと一緒に18時間攪拌
し、げ空中で濃縮し、シリカデル上カラムクロマトグラ
フィーにより精製する。ジクロルメタン/イソプロパツ
ール(5〜20%)Y用いて溶離すると表題化合物25
3mgが無色油伏物贋として得られる。
TR: 360 D、ろ390,2931.1642.
976/園 例16 (5z)−(16Rs)−5−フルオル−16−メチル
−6−オキサ−18,18、19,19−テトラデヒド
ロ−6a−カルバーデロスタグランゾンーエ2−アセチ
ルアミド 了セトニトリル3 ml中の(!”IZ ) −(16
R8)−5−フルオル−16−メチル−6−オキサ−1
8,18,19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
−プロスタグランジン−丁2−11゜15−ビス(テト
ラヒドロピラニルエーテル)265 mQの浴液に20
°Cでトリエチルアミン65+■111λ−10”Cに
冷却し、アセトニトリル5ml中のアセチルイソシアネ
ート43 m9乞/酌υ[jする。20 If Cで2
時間後、は空中でf4縮し、クエン1fil衝a (p
H5) 100 mlで希釈し、工−チルで抽出し、抽
出Q’2順次炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、a伊中で濃縮する。保護
基の脱離のためには残分乞氷酢酸/水/テトラヒドロフ
ラン(65/35/10)10mlと共に一夜攪拌し、
E空中で濃縮する。残分ンシリカゲル上ゾクロルメタン
/1係イソゾロパノールでクロマトゲラフィーにかける
。表題化合物105 rn9が標色油状9勿ぼとして得
られる。
976/園 例16 (5z)−(16Rs)−5−フルオル−16−メチル
−6−オキサ−18,18、19,19−テトラデヒド
ロ−6a−カルバーデロスタグランゾンーエ2−アセチ
ルアミド 了セトニトリル3 ml中の(!”IZ ) −(16
R8)−5−フルオル−16−メチル−6−オキサ−1
8,18,19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
−プロスタグランジン−丁2−11゜15−ビス(テト
ラヒドロピラニルエーテル)265 mQの浴液に20
°Cでトリエチルアミン65+■111λ−10”Cに
冷却し、アセトニトリル5ml中のアセチルイソシアネ
ート43 m9乞/酌υ[jする。20 If Cで2
時間後、は空中でf4縮し、クエン1fil衝a (p
H5) 100 mlで希釈し、工−チルで抽出し、抽
出Q’2順次炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、a伊中で濃縮する。保護
基の脱離のためには残分乞氷酢酸/水/テトラヒドロフ
ラン(65/35/10)10mlと共に一夜攪拌し、
E空中で濃縮する。残分ンシリカゲル上ゾクロルメタン
/1係イソゾロパノールでクロマトゲラフィーにかける
。表題化合物105 rn9が標色油状9勿ぼとして得
られる。
TR: 3600.6405.1707.972/函
例17
(5Z)−(16R8)−5−フルオル−16−メチル
−3−オキサ−18,18,19,19−テトラデヒド
ロ−6a−カルパープロスタグランシン−T2− (4
−フェニル)−フェナシルエステル (5Z ) −(16R3) −5−フルオル−16−
メチル−6−オキサ−18,18、19、19=テトラ
デヒドロ−6a−力ルバープロスタグラン′シン−T2
15 ’%”l: 7 * ドア 3 mlj 中1c
% カし、ω−ブロム−4−フェニルアセトフェノン
87 mg及びトリエチルアミン1me Y DOえ、
アルゴン雰囲気下に卒篇で1夜攪拌する。エーテル20
Ornewnoえ、それぞれiQmlO)水で2回1辰
盪し、イ苑酸マグネシウム上で乾燥させ、a空中で1囃
、ldfる。fH製はシリカゲルプレート上、ソクロル
メタン710チイソデロパノール?用いて採取用薄層ク
ロマトグラフィーにより行なう。
−3−オキサ−18,18,19,19−テトラデヒド
ロ−6a−カルパープロスタグランシン−T2− (4
−フェニル)−フェナシルエステル (5Z ) −(16R3) −5−フルオル−16−
メチル−6−オキサ−18,18、19、19=テトラ
デヒドロ−6a−力ルバープロスタグラン′シン−T2
15 ’%”l: 7 * ドア 3 mlj 中1c
% カし、ω−ブロム−4−フェニルアセトフェノン
87 mg及びトリエチルアミン1me Y DOえ、
アルゴン雰囲気下に卒篇で1夜攪拌する。エーテル20
Ornewnoえ、それぞれiQmlO)水で2回1辰
盪し、イ苑酸マグネシウム上で乾燥させ、a空中で1囃
、ldfる。fH製はシリカゲルプレート上、ソクロル
メタン710チイソデロパノール?用いて採取用薄層ク
ロマトグラフィーにより行なう。
表題化合物152In9が油状物′冴として得ら1する
。
。
TR: 36 D 012938.1740.1702
.1601.974/cm セン118 (5Z ) −(16R8) −5−フルオル−16−
メチル−6−オキサ−18,18,19,19−テトラ
デヒVロー6a−カルバープロスタグランシン−12−
トリス−(ヒげロキシメチル)−アミノメタンー1篇 アセトニトリル35 tBl中の(5Z ) −(16
R8)−5−フルオル−16−メチル−6−オキサ−1
8,18,19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
−プロスタグランシン−■2208In9の溶液に68
℃で水0.2rnl中のトリス−(ヒ10キシメチル)
−アミノメタン60■σ)溶液乞加える。攪拌下に冷却
し、16時間後溶fから傾瀉し、残分を真空中で乾燥さ
せる。表題化合物192〜が粘IW0)高い油状物質と
して単離される。
.1601.974/cm セン118 (5Z ) −(16R8) −5−フルオル−16−
メチル−6−オキサ−18,18,19,19−テトラ
デヒVロー6a−カルバープロスタグランシン−12−
トリス−(ヒげロキシメチル)−アミノメタンー1篇 アセトニトリル35 tBl中の(5Z ) −(16
R8)−5−フルオル−16−メチル−6−オキサ−1
8,18,19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
−プロスタグランシン−■2208In9の溶液に68
℃で水0.2rnl中のトリス−(ヒ10キシメチル)
−アミノメタン60■σ)溶液乞加える。攪拌下に冷却
し、16時間後溶fから傾瀉し、残分を真空中で乾燥さ
せる。表題化合物192〜が粘IW0)高い油状物質と
して単離される。
第1頁の続き
o発 明 者 ベルント・ラーデュヒエルドイツ連邦共
和国ベルリン28ゴ ランツシュトラーセ132 ([株]発明者 へルムート・フォアブリツゲンドイ
ツ連邦共和国ベルリン27ヴ イルケシユトラーセ7 0発 明 者 ホルゲ・カザルスーステンツエル ドイツ連邦共和国マインツ・ゼ ルトリウスリング295 (老発 明 者 ゲルダ・マンネスマンドイツ連邦共和
国ケルン1ザク センリング22−24 (老発 明 者 マイケル・ハロルド・タウンドイツ連
邦共和国ベルリン47ブ ーフスバウムヴエーり3
和国ベルリン28ゴ ランツシュトラーセ132 ([株]発明者 へルムート・フォアブリツゲンドイ
ツ連邦共和国ベルリン27ヴ イルケシユトラーセ7 0発 明 者 ホルゲ・カザルスーステンツエル ドイツ連邦共和国マインツ・ゼ ルトリウスリング295 (老発 明 者 ゲルダ・マンネスマンドイツ連邦共和
国ケルン1ザク センリング22−24 (老発 明 者 マイケル・ハロルド・タウンドイツ連
邦共和国ベルリン47ブ ーフスバウムヴエーり3
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式i 5 〔式中、R1は0R2(ここでR2は水素、アていてよ
い)を表わすか、又はR工はNHR3(ここでR3は酸
残基又は基R2を表わす)を表わし、Aは一〇k(2−
OH2−、トランス−0)L=OH−又は−C=C−を
表わし、Wは遊離又は官能的に変換したヒドロキシメチ
レン基又は遊離又は官能的に変換した 子数1〜5の直鎖飽和アルキレン基、又は炭*原子数2
〜5の分枝釦砲和父は直釦不飽和又は分枝鎖不胞和のア
ルキレン基を表わし、これらの基は弗素原子により置換
されていてよく、nは数値1.2又は6を表わしてよく
、Eは直接結合、−C=C−又は−OR,=OR7−R
4はアルキル基、シクロアルキル基又は置換されていて
よいアリール基又は複電環基を表わし、R5は遊離又は
官能的にに換したヒドロキシル基を表わす〕の新規カル
バサイクリン誘導体及びR2が水素原子を表わす場合核
化合物と生理学的に認容性の塩基との塩。 2、 (5Z)−(16R8)−5−フルオル−16
−メチル−6−オキサ−18,18゜情〒2 19.19−テトラデヒドロ−6a−カルバープロスタ
グランジンーエ2 である特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 3、 (5E ) −(16R8) −5−フルオ
ル−16−メチル−3−オキサ−18,18゜19.1
9−テトラデヒドロ−611L−カルバープロスタグラ
ンソンー12 である特許請求の範囲第1項記載の化
合物。 4、 (5Z)−(16R8)−16,20−ジメチ
ル−5−フルオル−6−オキサ−18゜18.19.1
9−テトラデヒドロ−6a−カルバーノロスタグランジ
ンーエ2 である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 5、 (5Z)−5−7#オ#−20−メチル−6−
オキサ−18,18,19,19−テトラデヒドロ−1
6,16−ドリメチレンー6a−カルバープロスタグラ
ンソンーエ、である%許Bh求の範囲第1項記載の化合
物。 6、、(5Z)−16,IS−ジメチル−5−フルオル
−6−オキサ−18,18,19゜19−テトラゾ、ヒ
ドロ−6a−カルバープロスメグランシンーエ2 であ
る特許請求の範囲第1項記載の化合物。 7、 (5Z)−5−フルオル−6−オキサ−16,
16,20−)ジメチル−18、18゜19.19−テ
トラデヒドロ−611−カルバープロスタグランジンー
エ2 である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 8、 (5Z ) −(16Re ) −16、1
9−ジメチル−5−フルオル−18,19−ジデヒドロ
−3−オキサ−6a−カルバープロスメグランソンーエ
2 である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 9、 (5Z)−(1(SR8)−13,14−ジデ
ヒドロ−5−フルオル−16−メチル−6−オキサ−1
8,18,19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
ーノロスタグランソンー■2 である特rlF請求の
範囲第1項記載の化合物。 1o、 (5z ) −(16R8) −13、1
4−ジデヒドロ−16,20−ジメチル−5−フルオル
−6−オキサ−18,18,19,19−テトラデヒド
ロ−6a−カルバープロスメグランソンーエ2 である
特許請求の範囲第1項記載の化合物。 11、<5z)−1s、14−ジデヒドロ、−5−フル
オル−20−メチル−3−オキサ−18゜18.19.
19−テトラデヒドロ−16゜16−ドリメテレンー6
a−カルパープロスメグランソン−12である特許請求
の範囲第1JIi!記載の化合物。 12、(5Z)−1,5,14−ジデヒド0−16゜1
6−シメチルー5−フルオル−3−オキサ−18,18
,19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバープロス
タグランソンー■。 である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 13、(5Z)−13,14−ジデヒドロ−5−フルオ
ル−6−オキサ−18,18,19゜19−テトラデヒ
ドロ−16,16,20−トリメチル−6a−カルバー
プロスタグランソンー12 である特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 14、(5Z)−(16R8)−5−フルオル−16−
メチル−6−オキサ−18,18゜19.19−テトラ
デヒドロ−6a−力ルバーソロスメグランジンーエ2
−メチルエステルである特許請求の範囲第1項記載の化
合物。 15、(5Z、)−(16R8)”5−フルオル−16
−メチル−3−オキサ−ia、is。 19.19−テトラデヒドロ−6a−カルバープロスタ
グランシンーエ2 −カルボキサミドである特許請求の
範囲第1項記載の化合物。 16、 (5Z ) −(16R8’) −5−フ
ルオル−16−メチル−6−オキサ−18,18゜特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 17、(5Z)−(16R8)−5−フル:+ルー16
−メチルー5−オキサ−18,1B。 19.19−テトラデヒドロ−6a−カルバープロスタ
グランソンーエ、−アセチルアミドである特許請求の範
囲第1項記載の化合物。 18、(5Z)−(16R8)−5−フルオル−16−
メチル−3−オキ?−18,18゜19.19−テトラ
デヒドロ−6a−カルバ−フロスメグ2ンジンーエ2
(4−フェニル)−フェナシルエステルである特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 19、(5Z)−(16REl)−5−フル:tルー1
6−メチル−6−オキサ−18,18゜19.19−テ
トラデヒドロ−6a−カルバーゾロスメグラ/ジンーエ
2−トリス(とPロキシメチル)−アミノメタン−塩で
ある特許請求の範囲第1項記載の化合物。 20、一般式■ 」 F 人 (1) 5 〔式中、Rユ は0R2(ここでR2は水素、アい又よ
い)を表わすか、又はR1はNHR3(ここでR3は酸
残基又は基R2を表わす〕を表わし、Aは−CH2−C
H2−、トランス−〇計CH−又は−〇三C−を表わし
、Wは遊離又は官能的に変換したヒドロキシメチレン基
又は遊離又は官能的に変換しまた H3 〉 −C−を表わし、この場合OH4はα位又は) ○H 原子数1〜5の直知飽和アルキレン基、又は炭素原子e
I2〜5の分枝鉛飽和又は直旬不飽和又は分枝鎖不飽和
のアルキレフ基を表わし、これら0遅−は停電原子によ
り厭換されていてよく、nは数11渥1.2父は6rぺ
わしてよく、EはWL接結合、−Cミ〇−又は−OR6
二0R7−し、R4はアルキル基、シクロアルキル基又
はIjt換されていてよいアリール基又は複累壌基を表
わし、R5は遊離又は官能的に変換したヒドロキシル基
を表わす〕のカルバサイクリン訪尋体及びR2が水素原
子を表わす場合生理学的に認容性の塩基と該化合物との
塩を!!!造するために、一般式■ ■ 5 〔式中、R4,R5,A、W、D及びEは前記のものを
表わす〕の化合物を、場合により存在する遊離ヒドロキ
シ基を保護した後に自体公知法で一般弐■ 〔式中、Halは塩素、X素又は沃素原子であり、R8
はアルキル基又は01〜C2−アルキル基を有するトリ
アルキル−シリル基又はアルカリ金属(Na、Li 、
K ) k表わす〕のノ・口ケ゛ン酢酸誘導体を用いて
塩基の存在下にエーテル化し、場合により引き続き任意
の順序で異性体を分離し、及び/又は保晦したヒドロキ
シ基を遊服し、及び/又は遊離ヒドロキシ基をエステル
化又はエーテル化し、及び/又は遊離カルボキシル基な
エステル化し、及び/又はエステル化したカルボキシル
基を鹸化し。 又はカルボキシル基をアミドに変換するか又は生理学的
に認容性の塩基と共に塩に変換することを特徴とする新
規カルバサイクリン誘導体の製法。 21、一般式I 〔式中、R1はoR2(ここでR2は水素、アルキル基
、シクロアルキル基、アリール基、基♀ <R2−C−アリール又は複素環基を表わしていてよい
)を表わすか、父はR1はNHR3(ここでR3は酸残
基又は基R2を表わす)を表わし、Aは−CH2−C)
(2−、トラ:y ス−CH=OH−又は−C三〇−を
表わし、Wは遊離又は官能的に変換したヒドロキシメチ
レン基又は遊離又は官能的に′&換した 原子数1〜5の直鎖飽和アルキレン基、又は炭素原子数
2〜5の分枝鎖飽和又は直飴不飽和又は分枝鎖不飽和の
アルキレン基を表わし、これらの基は弗素原子により置
換されていてよく、nは数値1.2又は6を表わしてよ
く、Eは直接結合、−CミC−又は−0R6二OR,−
し、R4はアルキル基、シクロアルキル基又は&換され
ていてよいアリール基又は複素環基を表わし、R5は遊
離又は官能的に変換したヒドロキシル基を表わす〕のカ
ルバサイクリン誘導体又はR2が水素原子を表わす場合
止理学的に認容性の塩基と該化合物との塩の1種以上及
び常用の助剤及び担体からなる血圧降下作用、気管支拡
張作用及び血小板凝集抑制作用を有する医薬調剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19823225288 DE3225288A1 (de) | 1982-07-02 | 1982-07-02 | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3225288.9 | 1982-07-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5921642A true JPS5921642A (ja) | 1984-02-03 |
JPH0437817B2 JPH0437817B2 (ja) | 1992-06-22 |
Family
ID=6167779
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58118397A Granted JPS5921642A (ja) | 1982-07-02 | 1983-07-01 | 新規カルバサイクリン誘導体、その製法及び該化合物を含有する血圧降下剤及び血液凝固阻止剤 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5157042A (ja) |
EP (1) | EP0098794B1 (ja) |
JP (1) | JPS5921642A (ja) |
AT (1) | ATE33829T1 (ja) |
AU (1) | AU573530B2 (ja) |
CA (1) | CA1245646A (ja) |
CS (1) | CS236890B2 (ja) |
DD (1) | DD210028B3 (ja) |
DE (2) | DE3225288A1 (ja) |
DK (1) | DK160759C (ja) |
ES (1) | ES8403433A1 (ja) |
FI (1) | FI77644C (ja) |
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