JPS6220989B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規プロスタシクリン誘導体及びその
製法に関する。 種々の最新刊行物〔“ネーチユア（Natur）”、
第263巻、663頁（1976年）、ロンドン；“プロス
タグランジンズ（Prostaglandins）”、第14巻、
210頁（1977年）〕から、プロスタグランジン―I2
（PGI2）がADP―惹起される血小板凝集を抑制す
ることは明らかである。その上PG―I2は動脈の
平滑筋に対する拡張作用に基づく血圧降下作用を
有する。 しかしながらPGI2は医薬に必要な安定性を持
つていない。生理的PH―値及び室温でPGI2の半
減期はほんの数分にすぎない。 ところで、エノールエーテル二重結合へのニト
リル基の導入がプロスタシクリンの安定化に導
き、その際薬理学的作用スペクトルは維持され、
かつ作用時間は明らかに延長されることが判明し
た。 本発明による化合物は血圧降下作用及びぜんそ
くに有効な作用を有する。その上に該化合物は血
小板凝集を抑制するのに好適である。 本発明は一般式： ［式中R1は基OR3（ここでR3は水素又はメチ
ル基を表わしてよく）又は基NHR4（ここでR4は
CH3CO―基又はCH3SO2―基を表わす）を表わ
し、Ｂは―（CH2）3―基を表わし、Ａは―CH2―
CH2―又はトランス―CH＝CH―基を表わし、Ｗ
はOH基が酢酸残基で置換されていてもよい
製法に関する。 種々の最新刊行物〔“ネーチユア（Natur）”、
第263巻、663頁（1976年）、ロンドン；“プロス
タグランジンズ（Prostaglandins）”、第14巻、
210頁（1977年）〕から、プロスタグランジン―I2
（PGI2）がADP―惹起される血小板凝集を抑制す
ることは明らかである。その上PG―I2は動脈の
平滑筋に対する拡張作用に基づく血圧降下作用を
有する。 しかしながらPGI2は医薬に必要な安定性を持
つていない。生理的PH―値及び室温でPGI2の半
減期はほんの数分にすぎない。 ところで、エノールエーテル二重結合へのニト
リル基の導入がプロスタシクリンの安定化に導
き、その際薬理学的作用スペクトルは維持され、
かつ作用時間は明らかに延長されることが判明し
た。 本発明による化合物は血圧降下作用及びぜんそ
くに有効な作用を有する。その上に該化合物は血
小板凝集を抑制するのに好適である。 本発明は一般式： ［式中R1は基OR3（ここでR3は水素又はメチ
ル基を表わしてよく）又は基NHR4（ここでR4は
CH3CO―基又はCH3SO2―基を表わす）を表わ
し、Ｂは―（CH2）3―基を表わし、Ａは―CH2―
CH2―又はトランス―CH＝CH―基を表わし、Ｗ
はOH基が酢酸残基で置換されていてもよい
【式】又は
【式】基を表わし、この際該遊離
又はエステル化されたOH基はα位又はβ位であ
つてよく、Ｄ及びＥは一緒になつて直接結合を表
わすか、又はＤは炭素原子数１〜５の直鎖又は分
枝鎖アルキレン基を表わし、かつＥは直接結合を
表わし、R2は炭素原子数１〜６の飽和直鎖又は
分枝鎖アルキル基又はフエニル基を表わし、R5
は酢酸残基で置換されていてよいヒドロキシ基を
表わす］ のプロスタシクリン誘導体及びR3が水素を表わ
す場合にはその生理学的に認容性の塩基との塩に
関する。 R3としてはメチル基も考えられる。 酸残基R4としては生理的に認容性の酸残基が
該当する。優れた酸は酢酸及びメタンスルホン酸
が該当する。 ヒドロキシ基は酢酸で置換されていてよく、そ
の際遊離の又は変換された、Ｗ中のヒドロキシ基
はα―位又はβ―位であつてよく、遊離ヒドロキ
シ基が優れている。 アルキル基R2としては直鎖及び分枝鎖飽和の
Ｃ―原子数１〜６のアルキルが該当する。例えば
メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔ―ブチル、ペンチル、ヘキシルである。 Ｂとしてはトリメチレンである。 塩形成には生理学的に認容性の塩の形成で当業
者に公知の無機又は有機塩基が好適であり、例え
ばアルカリ水酸化物、例えば水酸化ナトリウム及
び水酸化カリウム、アルカリ土類水酸化物、例え
ば水酸化カルシウム、アンモニア、アミン、例え
ばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリ
エタノールアミン、Ｎ―メチルグルカミン、モル
ホリン、トリス―（ヒドロキシメチル）―メチル
アミン等が挙げられる。 更に本発明は一般式のプロスタシクリン誘導
体の製法に関し、該方法は公知方法で一般式： 〔式中R1，R3，R5，Ａ，Ｂ，Ｗ，Ｄ及びＥは
前記のものを表わす〕の化合物を場合により存在
する遊離のヒドロキシ基の保護後に一般式： R6SO2NCO 〔式中R6は場合によりＣ―原子数１〜４のア
ルキルにより置換されたフエニル環、ハロゲン化
アルキル又はハロゲンを表わす〕のスルホニルイ
ソシアネートと、かつ引続き第三アミン又は第三
アミドと反応させることより成る。 場合により引続き得られる方法生成物で任意の
順序で保護されたヒドロキシ基を遊離しかつ／又
は遊離のヒドロキシ基をエステル化し、エーテル
化し、エステル化カルボキシル基を鹸化し又はカ
ルボキシル基をエステル化し、カルボキシル基を
一般式： Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−R4 〔式中R4は前記のものを表わす〕の化合物と
反応させ又はカルボキシル基を生理学的に認容性
の塩基を用いて塩に変えることができる。 エノールエーテルを一般式の化合物にする
反応は同じ反応容器内で順次式のスルホニルイ
ソシアネート及び第三アミンと不活性溶剤有利に
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエー
テル、トルエンもしくはｔ―アミド中で又は有利
には溶剤を用いないで行なう。一般式のスルホ
ニルイソシアネートにはベンゼンスルホニルイソ
シアネート、ｐ―トルエンスルホニルイソシアネ
ート並びにハロゲン、例えば弗素、塩素及び臭素
を含むハロゲンスルホニルイソシアネートが含ま
れる。特に式の化合物との反応にはクロルスル
ホニルイソシアネートが優れている。 式のスルホニルイソシアネートとの反応は温
度30℃〜−100℃で、有利に−70℃〜０℃で行な
う。第三アミン又は第三アミドとの反応は温度−
100℃〜30℃、有利に−70℃〜30℃で行なう。第
三アミンとしては例えばトリエチルアミン、トリ
メチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ジ
メチルイソプロピルアミン、DBN、DBU等が該
当する。 第三アミドとしては有利にジメチルホルムアミ
ドが該当する。 プロスタグランジンエステルの鹸化は公知方法
で例えば塩基性触媒を用いて実施する。 R3がメチル基である、R1に関するエステル基
―OR3の導入は公知方法により行なう。カルボキ
シ化合物を例えばジアゾ炭化水素と公知方法で反
応させる。ジアゾ炭化水素を用いてのエステル化
は例えば次のようにして行なう：不活性溶剤、有
利にジエチルエーテル中のジアゾ炭化水素の溶液
を同じ溶剤、又は他の不活性溶剤、例えば塩化メ
チレン、中のカルボキシ化合物と混合する。１〜
30分の反応終結後溶剤を除き、かつエステルを常
法で精製する。ジアゾアルカンは公知であるか又
は公知方法により製造することができる〔“オル
ガニツク・リアクシヨンズ（Org.Reactions）”、
第８巻、389〜394頁（1954年）〕。 R1がヒドロキシである一般式のプロスタグ
ランジン誘導体を好適な量の相応する無機塩基を
用いて中和下に塩に変える。例えば化学量論的量
の塩基を含む水中に相応するPG―酸を溶かす際
に水の蒸発除去又は水と混合可能な溶剤、例えば
アルコール又はアセトンの添加後固体の無機塩が
得られる。 常法で行なわれるアミン塩の製造にはPG―酸
を例えば適当な溶剤、例えばエタノール、アセト
ン、ジエチルエーテル又はベンゼン中に溶かし、
かつ少なくとも化学量論的量のアミンを溶液に添
加する。その際塩は一般に固体形で沈殿するか又
は溶剤の蒸発後常法で単離する。 遊離のOH―基のエーテル保護基の導入は例え
ば塩化メチレン又はクロロホルム中で酸性縮合
剤、例えばｐ―トルエンスルホン酸の使用下にジ
ヒドロピランと反応させる。ジヒドロピランは過
剰で、有利に理論的に必要な量の４〜10倍の量で
使用する。反応は一般に０℃〜30℃で15〜30分後
に終結する。 アシル保護基の導入は、一般式の化合物を自
体公知の方法でカルボン酸誘導体、例えば酸塩化
物、無水酸等と反応させて行なう。 保護されたOH―基を遊離して一般式の化合
物にする方法は公知方法により行なう。例えばエ
ーテル保護基の脱離は有機酸、例えば酢酸、プロ
ピオン酸等の水溶液中又は無機酸、例えば塩酸の
水溶液中で行なう。溶解性を改良するために有利
に水と混合可能な不活性有機溶剤を添加する、好
適な有機溶剤は例えばアルコール、例えばメタノ
ール及びエタノール、及びエーテル、例えばジメ
トキシエタン、ジオキサン及びテトラヒドロフラ
ンである。テトラヒドロフランを有利に使用す
る。脱離は有利に温度20〜80℃で行なう。 シリルエーテル保護基の脱離は例えばテトラブ
チルアンモニウムフルオリドで行なう。溶剤とし
ては例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、塩化メチレン等が好適である。
脱離は有利に温度０℃〜80℃で行なう。 アシル基の鹸化は例えばアルカリ―又はアルカ
リ土類炭酸塩又は―水酸化物を用いてアルコール
又はアルコールの水溶液中で行なう。アルコール
としては脂肪族アルコール、例えばメタノール、
エタノール、ブタノール等、有利にメタノールが
挙げられる。アルカリ炭酸塩及び―水酸化物とし
てはカリウム塩及びナトリウム塩が挙げられる
が、カリウム塩が優れている。アルカリ土類炭酸
塩及び―水酸化物としては例えば炭酸カルシウ
ム、水酸化カルシウム及び炭酸バリウムが好適で
ある。反応は−10℃〜70℃、有利に25℃で行な
う。 R3が水素原子である一般式の化合物と一般
式のイソシアネートとの反応は場合により第三
アミン、例えばトリエチルアミン又はピリジンの
添加下に行なう。反応は溶剤を用いないか又は不
活性溶剤、有利にアセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、アセトン、ジメチルアセトアミド、塩化
メチレン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエ
ン、ジメチルスルホキシド中で室温を上回る又は
下回る温度、例えば−80℃〜100℃、有利に０℃
〜30℃で行なうことができる。 出発物質がプロスタン基中にOH―基を含む場
合にはこのOH―基も反応する。プロスタン基中
に遊離のヒドロキシル基を含む最終生成物を最終
的に所望する場合には、有利には容易に脱離可能
なエーテル又はアシルにより中間的に保護される
出発生成物から出発する。 出発物質として使用される一般式の化合物
は、例えば自体公知の方法で一般式： の公知のプロスタグランジンＦ誘導体をアルカリ
水素炭酸塩又はアルカリ炭酸塩の存在で沃素と反
応させて一般式： の化合物にすることにより製造することができ
る。引続き場合により遊離のヒドロキシ基をエス
テル化又はシリル化により保護してもよい。一般
式の最終生成物におけるＡ又はR1の所望のも
のに応じて場合により式中の二重結合を水素化
するか又は場合によりカルボキシ基をエステル化
するか又はカルボキシ基を一般式の化合物と反
応させてもよい。 一般式の化合物を反応させて一般式の化合
物にする反応は例えば１，５―ジアザビシクロ
〔4.3.0〕―ノネン―５（DBN）又は１，５―ジア
ザビシクロ〔5.4.0〕―ウンデセン―５（DBU）
を用いて不活性溶剤、例えばベンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン等、又はナトリウムメチ
ラートを用いてメタノール中で実施することがで
きる。ハロゲン化水素脱離は温度０〜120℃、有
利に20〜60℃で行なう。 一般式の新規プロスタシクリン誘導体は有用
な薬剤である。それというのも相応するプロスタ
グランジンに対して、類似の作用スペクトルを有
しかつより良好な特異性及び中でも著しく長い作
用に優れているからである。PGE、PGA及びPGI
に比較して新規プロスタグランジンは大きな安定
性に優れている。新規プロスタグランジンの良好
な組織特異性は平滑筋器官、例えばモルモツトの
回腸又は単離したウサギの気管での実験で示され
る。該器官において天然のプロスタグランジンを
投与する場合よりも著しく小さな刺激を認めるこ
とができる。 新規プロスタグランジン類縁体はプロスタグラ
ンジンに特徴的な薬理学的性質、例えば血圧降
下、血小板凝集の抑制、胃酸分泌阻止、ぜんそく
に有効な作用等を有する。 さめた高血圧症のラツテに体重１Kg当り20μｇ
及び100μｇの用量で静脈内注入する際に本発明
による化合物はPGE2及びPGA2よりも著しい血圧
降下作用を有し、PGE2のようにこの用量で下痢
を、又はPGA2のように心臓の不整脈を惹起する
ことはない。 麻酔させたウサギで静脈内注入する際に本発明
による化合物はPGE2及びPGA2と比べてより強い
かつ著しく長く持続する血圧降下作用を有し、他
の平滑筋器官又は器官機能に作用を与えない。 急性毒性はラツテにおいては＞100mg／Kg（経
口）であり、マウスにおいては＞100mg／Kg（経
口）である。 腸管外投与には滅菌、注入可能な、水性又は油
性溶液を使用する。 経口投与には例えば錠剤、糖衣錠又はカプセル
が好適である。 したがつて本発明は一般式の化合物をベース
とし、常用の助剤及び賦形剤から成る医薬に関す
る。 本発明による作用物質はガレーヌス製薬で公知
かつ常用の助剤と組合せて、例えば血圧降下剤の
製造に使用する。 人の日用量は胃の苦訴に適用する場合５μｇ／
Kg／経口である。 ヒスタミンぜんそくのモルモツトでの気管支鎮
痙試験において本発明による化合物の代表的な化
合物として５―シアノ―16―メチルプロスタシク
リンについて比較物質プロスタシクリンに対して
次の作用を測定した（適用：動物６匹に対して緩
衝液中で５分にわたり噴霧）： この気管支鎮痙試験は次のように行なつた；超
音波噴霧器２個を備えるヒルコ社（Fa：Hilco）
の噴霧室中で体重350ｇのモルモツト６匹に格子
でかこまれた室中で５分間霧をあてた。この際、
コントロールの群には溶剤（多くの場合蒸留水）
を、試験群には本発明による化合物をプロスタシ
クリンとの比較において与えた。投与の後、１分
間空気にあてた。その後、水中のヒスタミンジヒ
ドロクロリドの溶液（６mg／ml）を噴霧し、これ
らの動物がヒスタミン喘息になるまでの時間を測
定した：対 照 92.50秒 プロスタシクリン 50μｇ／ml 97.00〃 ５―シアノ―16―メチル 50μｇ／ml 210.50〃 プロスタシクリン 10μｇ／ml 179.50〃 ２μｇ／ml 128.00〃 下線−は対照群と著しく異なる。 血圧試験においても本発明による物質の代表と
して試験した５―シアノ―16―メチル―プロスタ
シクリンは比較物質プロスタシクリンに対してほ
ぼ同程度の最大血圧降下の効果において２〜５倍
の延長された血圧降下作用（特に拡張期血圧の）
を示した。その上にプロスタシクリンに対して５
―シアノ―16―メチル―プロスタシクリンは低い
副作用を示す。 従つて本発明によるプロスタシクリン誘導体を
含有する医薬は血圧降下及び対ぜんそく作用を有
する。 例 １ ５―シアノ―プロスタシクリン―メチルエステ
ル―11，15―ジアセテート 無水エーテル4.2ml中のプロスタシクリン―メ
チルエステル―11，15―ジアセテート320mgの溶
液に−70℃でクロルスルホニルイソシアネート溶
液（製造：無水エーテル50ml中にクロルスルホニ
ルイソシアネート2.3mlを溶かす）3.55mlを滴下
し、徐々に０℃に加温し、かつトリエチルアミン
の溶液（製造：塩化メチレン５ml中のトリエチル
アミン100.2mg）3.55mlを滴下する。０℃で１時
間、20℃で15分撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液と
氷水の混合物上に注ぎ、エーテルで３度抽出し、
有機抽出物を２度塩水と一緒に振盪し、硫酸マグ
ネシウムを介して乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮
する。調製薄層クロマトグラフイー（PDC）（珪
酸ゲル、エーテル）により精製の後無色の油状物
としてタイトルの化合物60mgが得られる。 IR（CHCl3）：2959，2930，2860，2203，1730，
1650，1372，1245，970／cm。 出発物質は次のようにしてて製造した： 1a ５，６―ジヒドロ―５―ヨード―プロスタシ
クリン―メチルエステル プロスタグランジン―F2α―メチルエステル
2.16ｇ、重炭酸ナトリウム5.40ｇ、エーテル50ml
及び水90mlの混合物に撹拌下に０℃で３時間以内
で2.5％―エーテル性ヨード溶液、65.2mlを滴下
する。０℃で22時間の後エーテルで希釈し、希チ
オ硫酸ナトリウム溶液と一緒に振盪し、水で中性
になるまで洗い、硫酸マグネシウムを介して乾燥
し、かつ真空中で蒸発濃縮する。エーテル／酢酸
エステル（１＋１）を用いて珪酸ゲルを介して
過して、無色の油状物としてタイトルの化合物
2.81ｇが得られる。 IR（CHCl3）：3600，3400，2932，1730，975／cm 1b ５，６―ジヒドロ―５―ヨード―プロスタ
シクリン―メチルエステル―１，15―ジアセテ
ート 例1aにより製造された化合物400mgを無水酢酸
0.8ml及びピリジン３ml中に溶かし、かつ室温で
18時間放置する。真空中で蒸発濃縮の後DCによ
る単一のジアセテート467mgが無色の油状物とし
て得られる。 IR（CHCl3）：2958，2948，2860，1732，1372，
1245，976／cm。 1c プロスタシクリン―メチルエステル―11，15
―ジアセテート ベンゼン２ml中の1bにより製造されたジアセ
テート200mgの溶液に１，５―ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン―５―エン（DBN）１mlを加え、か
つアルゴン下に40℃で20時間撹拌する。エーテル
で希釈し、氷水と一緒に３度振盪し、硫酸ナトリ
ウムを介して乾燥し、かつ真空中で20℃で濃縮す
る。その際油性のタイトルの化合物が得られ、こ
れを精製せずに使用する。 例 ２ ５―シアノ―プロスタシクリン―メチルエステ
ル 例１により製造した化合物250mg、炭酸カリウ
ム150mg及びメタノール10mlを室温でアルゴン下
に3.5時間撹拌する。引続きエーテルで希釈し、
水で中性になるまで洗い、MgSO4を介して乾燥
し、かつ真空中で25℃で蒸発濃縮する。 IR（CHCl3）：3600，3430，2937，2860，2212，
1730，1650，972／cm 例 ３ ５―シアノ―プロスタシクリン メタノール1.5ml中の例２により製造された化
合物25mgの溶液に1N―苛性ソーダ溶液0.25mlを
加え、かつ25℃でアルゴン下に４時間撹拌する。
引続き真空中で濃縮し、塩水３ml中に吸収し、か
つ溶液を0.5％―クエン酸でPH７に調節する。塩
化メチレンで４度抽出し、有機抽出物を塩水で１
度振盪し、かつ真空中で蒸発濃縮する。その際
DCによる単一のタイトルの化合物22mgが油状物
として得られ、−20℃で保管する際に晶出する。 IR（CHCl3）：3600，2930，2862，2211，1710，
1650，973／cm。 例 ４ ５―シアノ―15―メチル―プロスタシクリン―
メチルエステル―11，15―ジアセテート 無水エーテル９ml中の15―メチル―プロスタシ
クリン―メチルエステル―11，15―ジアセテート
644mgの溶液に−70℃でクロルスルホニルイソシ
アネート溶液（製造：無水エーテル50ml中にクロ
ルスルホニルイソシアネート2.3mlを溶かす）7.2
mlを滴下し、徐々に０℃に加温し、かつトリエチ
ルアミンの溶液（製造：塩化メチレン10ml中のト
リエチルアミン200mgを溶かす）7.2mlを滴下す
る。０℃で１時間、20℃で15分撹拌し、氷冷した
重炭酸ナトリウム溶液上に注ぎエーテルで３度抽
出し、有機抽出物を塩水とともに２度振盪し、硫
酸マグネシウムを介して乾燥し、かつ真空中で蒸
発濃縮する。PDC（エーテル）により精製の後
タイトルの化合物135mgが無色油状物として得ら
れる。 IR（CHCl3）：2960，2930，2203，1730，1650，
1245，972／cm。 出発物質は次のようにして製造した： 4a ５，６―ジヒドロ―５―ヨード―15―メチル
―プロスタシクリン―メチルエステル 15―メチル―プロスタグランジン―F2α―メ
チルエステル1.1ｇ、重炭酸ナトリウム2.70ｇ、
エーテル30ml及び水50mlの混合物に撹拌下に０℃
で３時間以内に2.5％―エーテル性ヨード溶液33
mlを滴下する。０℃で23時間の後エーテルで希釈
し、チオ硫酸ナトリウムで振盪し、水で中性にな
るまで洗い、硫酸マグネシウムを介して乾燥し、
かつ真空中で蒸発濃縮する。珪酸ゲルを介してエ
ーテル／酢酸エステル（１＋１）を用いて過し
て、タイトルの化合物1.35ｇが油状物として得ら
れる。 IR（CHCl3）：3600，3400，1730，976／cm。 4b ５，６―ジヒドロ―５―ヨード―15―メチ
ル―プロスタシクリン―メチルエステル―11，
15―ジアセテート 例4aにより製造された化合物1.30ｇをピリジン
12ml及び無水酢酸３ml中に溶かし、４―ジメチル
アミノピリジン100mgを加え、かつ25℃で16時間
放置する。引続き真空中で蒸発濃縮し、かつ残渣
を珪酸ゲルを介してペンタン／エーテル（８＋
２）を用いて過し、かつ無色の油状物としてタ
イトルの化合物1.41ｇが得られる。 IR（CHCl3）：2960，2860，1733，1245，976／
cm。 4c ５，６―ジヒドロ―５―ヨード―15―メチル
―プロスタシクリン―メチルエステル―11，15
―ジアセテート 例4aにより製造された化合物1.30ｇをピリジン
12ml及び無水酢酸３ml中に溶かし、４―ジメチル
アミノピリジリ100mgを加え、かつ25℃で16時間
放置する。引続き真空中で蒸発濃縮し、残渣を珪
酸ゲルを介してペンタン／エーテル（８＋２）を
用いて過し、無色の油状物としてタイトルの化
合物1.41ｇが得られる。 IR（CHCl3）：2960，2860，1733，1245，976／cm 4d 15―メチル―プロスタシクリン―メチルエ
ステル―11，15―ジアセテート 4bにより製造されたジアセテート600mg、ベン
ゼン６ml及びDBN3mlの混合物を45℃でアルゴン
下に20時間撹拌する。引続きエーテルで希釈し、
氷水で３度振盪し、硫酸ナトリウムを介して乾燥
し、かつ真空中で20℃で濃縮する。油状のタイト
ルの化合物が得られ、これは精製せずに使用す
る。 例 ５ ５―シアノ―15―メチル―プロスタシクリン メタノール６ml中の例４により製造される化合
物100mgの溶液に2N―苛性ソーダ溶液１mlを加
え、かつ25℃でアルゴン下に５時間撹拌する。引
続き真空中で濃縮し、塩水５ml中に吸収し、0.5
％―クエン酸でPH７に調節し、かつ塩化メチレン
で４度抽出し、有機抽出物を塩水で１度洗い、硫
酸マグネシウムを介して乾燥しかつ真空中で蒸発
濃縮する。粗生成物を珪酸ゲルを介して塩化メチ
レン／イソプロパノール（85＋15）を用いて過
することにより精製する。タイトルの化合物56mg
が無色の油状物として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3300，2930，2862，2210，
1712，1650，974／cm。 例 ６ ５―シアノ―16，16―ジメチル―プロスタシク
リン―メチルエステル―11，15―ジアセテート エーテル4.5ml中の16，16―ジメチル―プロス
タシクリン―メチルエステル―11，15―ジアセテ
ート320mgの溶液に−70℃でクロルスルホニルイ
ソシアネート溶液（製造：例１）3.5mlを滴下
し、徐々に０℃に加温し、トリエチルアミン（製
造：例１）の溶液3.5mlを滴下する。０℃で１時
間、20℃で15分撹拌し、氷冷した重炭酸ナトリウ
ム溶液上に注ぎ、エーテルで３度抽出し、有機抽
出物を塩水で振盪し、硫酸マグネシウムを介して
乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮する。PDC（エ
ーテル）による精製の後タイトルの化合物72mgが
無色の油状物として得られる。 IR（CHCl3）：2960，2930，2204，1732，1650，
1245，972／cm。 出発物質は次のようにして製造する。 6a ５，６―ジヒドロ―16，16―ジメチル―５―
ヨード―プロスタシクリン―メチルエステル 例1aと同様にして16，16―ジメチル―プロスタ
グランジン―F2α―メチルエステル1.2ｇからタ
イトルの化合物1.5ｇが油状物として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3400，1730，975／cm。 6b ５，６―ジヒドロ―16，16―ジメチル―５
―ヨード―プロスタシクリン―メチルエステル
―11，15―ジアセテート ピリジン６ml及び無水酢酸1.5ml中の例6aによ
り製造されるジオール820mgの溶液を室温で18時
間放置し、真空中で蒸発濃縮し、かつ残渣をペン
タン／エーテル（１＋１）を用いて珪酸ゲルを介
して過する。タイトルの化合物890mgが無色の
油状物として得られる。 IR（CHCl3）：2960，2948，1732，1245，975／
cm。 6c 16，16―ジメチル―プロスタシクリン―メチ
ルエステル―11，15―ジアセテート 例1cと同様にして例6bにより製造されたジア
セテート800mg及びDBN4mlからタイトルの化合
物が油状物として得られる。 例 ７ ５―シアノ―16，16―ジメチル―プロスタシク
リン メタノール25ml中の例６により製造された化合
物400mgの溶液に2N―苛性ソーダ溶液４mlを添加
し、かつ25℃でアルゴン下に６時間撹拌する。引
続き真空中で濃縮し、塩水15ml中に吸収し、１％
―クエン酸でPH７に調節し、かつ塩化メチレンで
４度抽出する。有機抽出物を塩水で１度振盪し、
硫酸マグネシウムを介して乾燥し、かつ真空中で
蒸発濃縮する。粗生成物を珪酸ゲルを介して過
（塩化メチレン／イソプロパノール85＋15）する
ことにより精製する。タイトルの化合物240mgが
無色の油状物として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3300，2930，2860，2210，
1710，1650，975／cm。 例 ８ ５―シアノ―16―メチル―プロスタシクリン―
メチルエステル―11，15―ジアセテート 無水エーテル18ml中の16―メチル―プロスタシ
クリン―メチルエステル―11，15―ジアセテート
1.30ｇの溶液に−70℃でクロルスルホニルイソシ
アネート溶液（製造：無水エーテル50ml中にクロ
ルスルホニルイソシアネート2.3mlを溶かす）
14.4mlを滴下し、30分以内で徐々に０℃に加温
し、かつトリエチルアミンの溶液（製造：塩化メ
チレン20ml中トリエチルアミン400mg）14.4mlを
滴下する。０℃で１時間、20℃で15分撹拌し、氷
冷した重炭酸ナトリウム溶液上に注ぎ、エーテル
で３度抽出し、有機抽出物を塩水で２度振盪し、
硫酸マグネシウムを介して乾燥し、かつ真空中で
蒸発濃縮する。PDC（エーテル）による精製の
後タイトルの化合物290mgが無色の油状物として
得られる。 IR（CHCl3）：2960，2932，2203，1730，1650，
1250，972／cm。 出発物質は次のようにして製造する： 8a ５，６―ジヒドロ―５―ヨード―16―メチル
―プロスタシクリン―メチルエステル 例1aと同様にして16―メチル―プロスタグラン
ジン―F2α―メチルエステル4.30ｇからタイトル
の化合物5.60ｇが無色の油状物として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3400，2930，1732，975／
cm。 8b ５，６―ジヒドロ―５―ヨード―16―メチ
ル―プロスタシクリン―メチルエステル―11，
15―ジアセテート 例8aにより製造された化合物5.51ｇをピリジン
30ml及び無水酢酸８ml中に溶かし、かつ25℃で18
時間放置する。真空中での蒸発濃縮及び珪酸ゲル
を介しての過（ペンタン／エーテル７＋３）の
後タイトルの化合物６ｇが無色の油状物として得
られる。 IR（CHCl3）：2960，2950，2860，1730，1245，
975／cm。 8c 16―メチル―プロスタシクリン―メチルエス
テル―11，15―ジアセテート 例8bにより製造された化合物３ｇ、ベンゼン
30ml及びDBN15mlの混合物を45℃でアルゴン下
に20時間撹拌し、エーテルで希釈し、氷水で４度
振盪し、硫酸マグネシウムを介して乾燥し、かつ
真空中で20℃で濃縮する。油状のタイトルの化合
物が得られ、これは精製せずに使用する。 例 ９ ５―シアノ―16―メチル―プロスタシクリン メタノール50ml中の例８により製造された化合
物１ｇの溶液に2N―苛性ソーダ溶液10mlを添加
し、かつ25℃でアルゴン下に７時間撹拌する。引
続き真空中で濃縮し、塩水50ml中に吸収し、１％
―クエン酸でPH７に調節し、かつ塩化メチレンで
４度抽出する。有機抽出物を塩水で１度振盪し、
硫酸マグネシウムを介して乾燥し、かつ真空中で
蒸発濃縮する。粗生成物を珪酸ゲルを介して塩化
メチレン／イソプロパノール（85＋15）を用いて
過することによりタイトルの化合物590mgが無
色の油状物として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3300，2933，2860，2210，
1710，1650，976／cm。 例 10 ５―シアノ―16―フエニル―17，18，19，20―
テトラノル―プロスタシクリン―メチルエステ
ル―11，15―ジアセテート エーテル４ml中の16―フエニル―17，18，19，
20―テトラノル―プロスタシクリン―メチルエス
テル―11，15―ジアセテート300mgの溶液に−70
℃でクロルスルホニルイソシアネート溶液（製
造：例１）3.4mlを滴下し、30分以内で０℃に加
温し、かつ塩化メチレン中のトリメチルアミン溶
液（製造：例１）3.4mlを滴下する。０℃で１時
間、20℃で15分撹拌し、氷冷した重炭酸ナトリウ
ム溶液上に注ぎ、エーテルで抽出し、抽出物を塩
水で中性になるまで洗い、硫酸マグネシウムを介
して乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮する。PDC
（エーテル）により精製の後タイトルの化合物80
mgが油状物として得られる。 IR（CHCl3）：2960，2205，1733，1651，1602，
1245，974／cm。 出発物質は次のようにして製造した： 10a ５，６―ジヒドロ―５―ヨード―16―フエ
ニル―17，18，19，20―テトラノル―プロスタ
シクリン―ナチルエステル 例1aと同様にして16―フエニル―17，18，19，
20―テトラノル―プロスタグランジン―F2α―
メチルエステル1.05ｇからタイトルの化合物1.38
ｇが無色の油状物として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3410，1732，1602，975／
cm。 10b ５，６―ジヒドロ―５―ヨード―16―フエ
ニル―17，18，19，20―テトラノル―プロスタ
シクリン―メチルエステル―11，15―ジアセテ
ート ピリジン９ml及び無水酢酸2.4ml中の例10aによ
り製造されたジオール1.20ｇの溶液を室温で18時
間放置する。引続き真空中で蒸発濃縮し、かつ残
渣を珪酸ゲルを介してペンタン／エーテル（１＋
１）で過する。その際タイトルの化合物1.31ｇ
が無色の油状物として得られる。 IR（CHCl3）：2958，2950，1732，1602，1245，
976／cm。 10c 16―フエニル―17，18，19，20―テトラノ
ル―プロスタシクリン―メチルエステル―11，
15―ジアセテート 例1cと同様にして例10bにより製造されたジア
セテート1.25ｇ及びDBN6mlから油状のタイトル
の化合物が得られ、これは粗生成物として更に使
用する。 例 11 ５―シアノ―16―フエニル―17，18，19，20―
テトラノル―プロスタシクリン メタノール28ml中の例10により製造された化合
物610mgの溶液に2N―苛性ソーダ溶液６mlを加
え、かつ25℃でアルゴン下に６時間撹拌する。引
続き真空中で濃縮し、塩水15ml中に吸収し、１％
―クエン酸溶液でPH７に調節し、かつ塩化メチレ
ンで４度抽出する。有機抽出物を塩水で１度振盪
し、硫酸マグネシウムを介して乾燥し、かつ真空
中で蒸発濃縮する。粗生成物を珪酸ゲルを介して
過（塩化メチレン／イソプロパノール９＋１）
により精製の後タイトルの化合物390mlが無色の
油状物として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3310，2930，2860，2212，
1712，1650，1602，976／cm。 例 12 ５―シアノ―13，14―ジヒドロ―16―メチル―
プロスタシクリン―メチルエステル―11，15―
ジアセテート 無水エーテル15ml中の13，14―ジヒドロ―16―
メチル―プロスタシクリン―メチルエステル―
11，15―ジアセテート1.15ｇの溶液に−70℃でク
ロルスルホニルイソシアネート溶液（製造：例
１）13mlを滴下し、30分以内で０℃に加温し、氷
冷した重炭酸ナトリウム溶液上に注ぎ、かつエー
テルで抽出する。抽出物を塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムを介して乾燥し、かつ真空中で25℃で蒸
発濃縮する。PDC（エーテル）によりタイトル
の化合物300mgが無色の油状物として得られる。 IR（CHCl3）：2960，2932，2203，1730，1650，
1250／cm。 12a ５，６―ジヒドロ―13，14―ジヒドロ―５
―ヨード―16―メチル―ペンタシクリン―メチ
ルエステル 例1aと同様にして13，14―ジヒドロ―16―メチ
ル―プロスタグランジン―F2α―メチルエステ
ル2.1ｇからタイトルの化合物2.6ｇが無色の油状
物として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3400，2930，1730／cm。 12b ５，６―ジヒドロ―13，14―ジヒドロ―５
―ヨード―16―メチル―プロスタシクリン―メ
チルエステル―11，15―ジアセテート 例12aにより製造されるジオール2.50ｇから例
1bと同様にしてクロマトグラフイー後にタイト
ルの化合物2.70ｇが油状物として得られる。 IR（CHCl3）：2958，2950，2855，1732，1245／
cm。 12c 13，14―ジヒドロ―16―メチル―プロスタ
シクリン―メチルエステル―11，15―ジアセテ
ート 例12bにより製造される化合物２ｇ及びDBN10
mlから例1cと同様にしてタイトルの化合物が得ら
れ、これを粗生成物として更に使用される。 例 13 ５―シアノ―13，14―ジヒドロ―16―メチル―
プロスタシクリン 例12により製造される化合物250mg及び2N―苛
性ソーダ溶液2.5mlからメタノール５ml中で例５
と同様にしてタイトルの化合物145mgが無色の油
状物として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3300，2930，2862，2212，
1710／cm。 例 14 ５―シアノ―Ｎ―メタンスルホニル―プロスタ
シクリン―カルボキサミド ５―シアノ―プロスタシクリン（製造：例３）
377mg、ピリジン３ml及び無水酢酸１mlを室温で
16時間放置し、かつ真空中で蒸発濃縮する。残渣
を無水アセトニトリル10ml中に溶かし、トリエチ
ルアミン120mgを加え、かつアセトニトリル８ml
中のメチルスルホニルイソシアネート150mgの溶
液を加える。20℃で４時間撹拌し、真空中で濃縮
し、水10mlを加え、１％―クエン酸溶液でPH７に
調節し、かつエーテルで抽出する。有機抽出物を
塩水と一緒に振盪し、硫酸マグネシウムを介して
乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮する。PDC（エ
ーテル）による精製の後メタンスルホニルカルボ
キサミド340mgが得られる。アセテート保護基の
脱離のためにメタノール10ml中に溶かし、炭酸カ
リウム240mgを加え、かつ20℃でアルゴン下に３
時間撹拌する。引続き塩水で希釈し、混合物を１
％―クエン酸溶液でPH７に調節し、塩化メチレン
で抽出し、抽出物を塩水で振盪し、硫酸マグネシ
ウムを介して乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮す
る。 珪酸ゲルを介して塩化メチレン／イソプロパノ
ール（９＋１）を用いてて過の後タイトルの化
合物203mgが無色の油状物として得られる。 IR（CHCl3）：3400，2935，2865，2211，1720，
1650，1340，975／cm。 例 15 ５―シアノ―16―メチル―Ｎ―メタンスルホニ
ル―プロスタシクリン―カルボキサミド 例14と同様にして５―シアノ―16―メチル―プ
ロスタシクリン250mgからタイトルの化合物173mg
が油状物として得られる。 IR（CHCl3）：3400，2940，2865，2210，1718，
1650，972／cm。 例 16 ５―シアノ―Ｎ―アセチル―プロスタシクリン
―カルボキサミド ５―シアノ―プロスタシクリン（例３）190
mg、ピリジン1.5ml及び無水酢酸0.5mlを室温で16
時間放置し、次いで真空中で蒸発濃縮する。残渣
をアセトニトリル６ml中に溶かし、かつアセトニ
トリル６ml中のアセチルイソシアネート55mgの溶
液を０℃で加える。20℃で２時間撹拌し、真空中
で濃縮し、水10mlを加え、１％―クエン酸溶液で
PH７に調節し、かつエーテルで抽出する。抽出物
を塩水と一緒に振盪し、硫酸マグネシウムを介し
て乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮する。PDC
（エーテル／ペンタン７＋３）により精製の後ア
セチルカルボキサミド160mgが得られる。アセテ
ート保護基の脱離のためにメタノール５ml中に溶
かし、炭酸カリウム105mgを加え、かつ20℃でア
ルゴン下に３時間撹拌する。引続き塩水で希釈
し、混合物を１％―クエン酸溶液でPH７に調節
し、塩化メチレンで抽出し、抽出物を塩水で振盪
し、硫酸マグネシウムを介して乾燥し、かつ真空
中で蒸発濃縮する。珪酸ゲルを介しての過（塩
化メチレン／イソプロパノール９＋１）の後タイ
トルの化合物105mgが油状物として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3400，2960，2210，1733，
1705，1650，973／cm。 例 17 ５―シアノ―15―メチル―Ｎ―アセチル―プロ
スタシクリン―カルボキサミド 例16と同様にして５―シアノ―15―メチル―プ
ロスタシクリン（例５）22.5mgからタイトルの化
合物152mgが油状物として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3400，2955，2212，1733，
1706，1605，973／cm。 例 18 ５―シアノ―16，16―ジメチル―Ｎ―アセチル
―プロスタシクリン―カルボキサミド 例15と同様にして５―シアノ―16，16―ジメチ
ル―プロスタシクリン（例７）170mgからタイト
ルの化合物95mgが油状物として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3410，2960，2210，1732，
1705，1650，976／cm。 例 19 ５―シアノ―16―メチル―Ｎ―アセチル―プロ
スタシクリン―カルボキサミド 例16と同様にして５―シアノ―16―メチル―プ
ロスタシクリン（例９）152mgからタイトルの化
合物102mgが油状物として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3410，2955，2210，1735，
1708，1650，974／cm。 例 20 ５―シアノ―Ｎ―アセチル―16―フエニル―
17，18，19，20―テトラノル―プロスタシクリ
ン―カルボキサミド 例16と同様にして５―シアノ―16―フエニル―
17，18，19，20―テトラノル―プロスタシクリン
165mgからタイトルの化合物100mgが無色の油状物
として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3400，2945，2212，1734，
1708，1650，1602，975／cm。 例 21 ５―シアノ―13，14―ジヒドロ―16―メチル―
Ｎ―アセチル―プロスタシクリン―カルボキサ
ミド 例16と同様にして５―シアノ―13，14―ジヒド
ロ―16―メチル―プロスタシクリン95mgからタイ
トルの化合物57mgが油状物として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3400，2955，2210，1734，
1706，1650／cm。 例 22 ５―シアノ―プロスタシクリンのトリス―（ヒ
ドロキシメチル）―アミノメタン塩 アセトニトリル７ml中の５―シアノ―プロスタ
シクリン190mgの溶液に80℃で撹拌下に水0.2ml中
のトリス―（ヒドロキシメチル）―アミノメタン
60mgの溶液を加え、かつ室温で16時間撹拌する。
溶剤の分離後タイトルの化合物185mgが得られ
る。
つてよく、Ｄ及びＥは一緒になつて直接結合を表
わすか、又はＤは炭素原子数１〜５の直鎖又は分
枝鎖アルキレン基を表わし、かつＥは直接結合を
表わし、R2は炭素原子数１〜６の飽和直鎖又は
分枝鎖アルキル基又はフエニル基を表わし、R5
は酢酸残基で置換されていてよいヒドロキシ基を
表わす］ のプロスタシクリン誘導体及びR3が水素を表わ
す場合にはその生理学的に認容性の塩基との塩に
関する。 R3としてはメチル基も考えられる。 酸残基R4としては生理的に認容性の酸残基が
該当する。優れた酸は酢酸及びメタンスルホン酸
が該当する。 ヒドロキシ基は酢酸で置換されていてよく、そ
の際遊離の又は変換された、Ｗ中のヒドロキシ基
はα―位又はβ―位であつてよく、遊離ヒドロキ
シ基が優れている。 アルキル基R2としては直鎖及び分枝鎖飽和の
Ｃ―原子数１〜６のアルキルが該当する。例えば
メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔ―ブチル、ペンチル、ヘキシルである。 Ｂとしてはトリメチレンである。 塩形成には生理学的に認容性の塩の形成で当業
者に公知の無機又は有機塩基が好適であり、例え
ばアルカリ水酸化物、例えば水酸化ナトリウム及
び水酸化カリウム、アルカリ土類水酸化物、例え
ば水酸化カルシウム、アンモニア、アミン、例え
ばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリ
エタノールアミン、Ｎ―メチルグルカミン、モル
ホリン、トリス―（ヒドロキシメチル）―メチル
アミン等が挙げられる。 更に本発明は一般式のプロスタシクリン誘導
体の製法に関し、該方法は公知方法で一般式： 〔式中R1，R3，R5，Ａ，Ｂ，Ｗ，Ｄ及びＥは
前記のものを表わす〕の化合物を場合により存在
する遊離のヒドロキシ基の保護後に一般式： R6SO2NCO 〔式中R6は場合によりＣ―原子数１〜４のア
ルキルにより置換されたフエニル環、ハロゲン化
アルキル又はハロゲンを表わす〕のスルホニルイ
ソシアネートと、かつ引続き第三アミン又は第三
アミドと反応させることより成る。 場合により引続き得られる方法生成物で任意の
順序で保護されたヒドロキシ基を遊離しかつ／又
は遊離のヒドロキシ基をエステル化し、エーテル
化し、エステル化カルボキシル基を鹸化し又はカ
ルボキシル基をエステル化し、カルボキシル基を
一般式： Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−R4 〔式中R4は前記のものを表わす〕の化合物と
反応させ又はカルボキシル基を生理学的に認容性
の塩基を用いて塩に変えることができる。 エノールエーテルを一般式の化合物にする
反応は同じ反応容器内で順次式のスルホニルイ
ソシアネート及び第三アミンと不活性溶剤有利に
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエー
テル、トルエンもしくはｔ―アミド中で又は有利
には溶剤を用いないで行なう。一般式のスルホ
ニルイソシアネートにはベンゼンスルホニルイソ
シアネート、ｐ―トルエンスルホニルイソシアネ
ート並びにハロゲン、例えば弗素、塩素及び臭素
を含むハロゲンスルホニルイソシアネートが含ま
れる。特に式の化合物との反応にはクロルスル
ホニルイソシアネートが優れている。 式のスルホニルイソシアネートとの反応は温
度30℃〜−100℃で、有利に−70℃〜０℃で行な
う。第三アミン又は第三アミドとの反応は温度−
100℃〜30℃、有利に−70℃〜30℃で行なう。第
三アミンとしては例えばトリエチルアミン、トリ
メチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ジ
メチルイソプロピルアミン、DBN、DBU等が該
当する。 第三アミドとしては有利にジメチルホルムアミ
ドが該当する。 プロスタグランジンエステルの鹸化は公知方法
で例えば塩基性触媒を用いて実施する。 R3がメチル基である、R1に関するエステル基
―OR3の導入は公知方法により行なう。カルボキ
シ化合物を例えばジアゾ炭化水素と公知方法で反
応させる。ジアゾ炭化水素を用いてのエステル化
は例えば次のようにして行なう：不活性溶剤、有
利にジエチルエーテル中のジアゾ炭化水素の溶液
を同じ溶剤、又は他の不活性溶剤、例えば塩化メ
チレン、中のカルボキシ化合物と混合する。１〜
30分の反応終結後溶剤を除き、かつエステルを常
法で精製する。ジアゾアルカンは公知であるか又
は公知方法により製造することができる〔“オル
ガニツク・リアクシヨンズ（Org.Reactions）”、
第８巻、389〜394頁（1954年）〕。 R1がヒドロキシである一般式のプロスタグ
ランジン誘導体を好適な量の相応する無機塩基を
用いて中和下に塩に変える。例えば化学量論的量
の塩基を含む水中に相応するPG―酸を溶かす際
に水の蒸発除去又は水と混合可能な溶剤、例えば
アルコール又はアセトンの添加後固体の無機塩が
得られる。 常法で行なわれるアミン塩の製造にはPG―酸
を例えば適当な溶剤、例えばエタノール、アセト
ン、ジエチルエーテル又はベンゼン中に溶かし、
かつ少なくとも化学量論的量のアミンを溶液に添
加する。その際塩は一般に固体形で沈殿するか又
は溶剤の蒸発後常法で単離する。 遊離のOH―基のエーテル保護基の導入は例え
ば塩化メチレン又はクロロホルム中で酸性縮合
剤、例えばｐ―トルエンスルホン酸の使用下にジ
ヒドロピランと反応させる。ジヒドロピランは過
剰で、有利に理論的に必要な量の４〜10倍の量で
使用する。反応は一般に０℃〜30℃で15〜30分後
に終結する。 アシル保護基の導入は、一般式の化合物を自
体公知の方法でカルボン酸誘導体、例えば酸塩化
物、無水酸等と反応させて行なう。 保護されたOH―基を遊離して一般式の化合
物にする方法は公知方法により行なう。例えばエ
ーテル保護基の脱離は有機酸、例えば酢酸、プロ
ピオン酸等の水溶液中又は無機酸、例えば塩酸の
水溶液中で行なう。溶解性を改良するために有利
に水と混合可能な不活性有機溶剤を添加する、好
適な有機溶剤は例えばアルコール、例えばメタノ
ール及びエタノール、及びエーテル、例えばジメ
トキシエタン、ジオキサン及びテトラヒドロフラ
ンである。テトラヒドロフランを有利に使用す
る。脱離は有利に温度20〜80℃で行なう。 シリルエーテル保護基の脱離は例えばテトラブ
チルアンモニウムフルオリドで行なう。溶剤とし
ては例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、塩化メチレン等が好適である。
脱離は有利に温度０℃〜80℃で行なう。 アシル基の鹸化は例えばアルカリ―又はアルカ
リ土類炭酸塩又は―水酸化物を用いてアルコール
又はアルコールの水溶液中で行なう。アルコール
としては脂肪族アルコール、例えばメタノール、
エタノール、ブタノール等、有利にメタノールが
挙げられる。アルカリ炭酸塩及び―水酸化物とし
てはカリウム塩及びナトリウム塩が挙げられる
が、カリウム塩が優れている。アルカリ土類炭酸
塩及び―水酸化物としては例えば炭酸カルシウ
ム、水酸化カルシウム及び炭酸バリウムが好適で
ある。反応は−10℃〜70℃、有利に25℃で行な
う。 R3が水素原子である一般式の化合物と一般
式のイソシアネートとの反応は場合により第三
アミン、例えばトリエチルアミン又はピリジンの
添加下に行なう。反応は溶剤を用いないか又は不
活性溶剤、有利にアセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、アセトン、ジメチルアセトアミド、塩化
メチレン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエ
ン、ジメチルスルホキシド中で室温を上回る又は
下回る温度、例えば−80℃〜100℃、有利に０℃
〜30℃で行なうことができる。 出発物質がプロスタン基中にOH―基を含む場
合にはこのOH―基も反応する。プロスタン基中
に遊離のヒドロキシル基を含む最終生成物を最終
的に所望する場合には、有利には容易に脱離可能
なエーテル又はアシルにより中間的に保護される
出発生成物から出発する。 出発物質として使用される一般式の化合物
は、例えば自体公知の方法で一般式： の公知のプロスタグランジンＦ誘導体をアルカリ
水素炭酸塩又はアルカリ炭酸塩の存在で沃素と反
応させて一般式： の化合物にすることにより製造することができ
る。引続き場合により遊離のヒドロキシ基をエス
テル化又はシリル化により保護してもよい。一般
式の最終生成物におけるＡ又はR1の所望のも
のに応じて場合により式中の二重結合を水素化
するか又は場合によりカルボキシ基をエステル化
するか又はカルボキシ基を一般式の化合物と反
応させてもよい。 一般式の化合物を反応させて一般式の化合
物にする反応は例えば１，５―ジアザビシクロ
〔4.3.0〕―ノネン―５（DBN）又は１，５―ジア
ザビシクロ〔5.4.0〕―ウンデセン―５（DBU）
を用いて不活性溶剤、例えばベンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン等、又はナトリウムメチ
ラートを用いてメタノール中で実施することがで
きる。ハロゲン化水素脱離は温度０〜120℃、有
利に20〜60℃で行なう。 一般式の新規プロスタシクリン誘導体は有用
な薬剤である。それというのも相応するプロスタ
グランジンに対して、類似の作用スペクトルを有
しかつより良好な特異性及び中でも著しく長い作
用に優れているからである。PGE、PGA及びPGI
に比較して新規プロスタグランジンは大きな安定
性に優れている。新規プロスタグランジンの良好
な組織特異性は平滑筋器官、例えばモルモツトの
回腸又は単離したウサギの気管での実験で示され
る。該器官において天然のプロスタグランジンを
投与する場合よりも著しく小さな刺激を認めるこ
とができる。 新規プロスタグランジン類縁体はプロスタグラ
ンジンに特徴的な薬理学的性質、例えば血圧降
下、血小板凝集の抑制、胃酸分泌阻止、ぜんそく
に有効な作用等を有する。 さめた高血圧症のラツテに体重１Kg当り20μｇ
及び100μｇの用量で静脈内注入する際に本発明
による化合物はPGE2及びPGA2よりも著しい血圧
降下作用を有し、PGE2のようにこの用量で下痢
を、又はPGA2のように心臓の不整脈を惹起する
ことはない。 麻酔させたウサギで静脈内注入する際に本発明
による化合物はPGE2及びPGA2と比べてより強い
かつ著しく長く持続する血圧降下作用を有し、他
の平滑筋器官又は器官機能に作用を与えない。 急性毒性はラツテにおいては＞100mg／Kg（経
口）であり、マウスにおいては＞100mg／Kg（経
口）である。 腸管外投与には滅菌、注入可能な、水性又は油
性溶液を使用する。 経口投与には例えば錠剤、糖衣錠又はカプセル
が好適である。 したがつて本発明は一般式の化合物をベース
とし、常用の助剤及び賦形剤から成る医薬に関す
る。 本発明による作用物質はガレーヌス製薬で公知
かつ常用の助剤と組合せて、例えば血圧降下剤の
製造に使用する。 人の日用量は胃の苦訴に適用する場合５μｇ／
Kg／経口である。 ヒスタミンぜんそくのモルモツトでの気管支鎮
痙試験において本発明による化合物の代表的な化
合物として５―シアノ―16―メチルプロスタシク
リンについて比較物質プロスタシクリンに対して
次の作用を測定した（適用：動物６匹に対して緩
衝液中で５分にわたり噴霧）： この気管支鎮痙試験は次のように行なつた；超
音波噴霧器２個を備えるヒルコ社（Fa：Hilco）
の噴霧室中で体重350ｇのモルモツト６匹に格子
でかこまれた室中で５分間霧をあてた。この際、
コントロールの群には溶剤（多くの場合蒸留水）
を、試験群には本発明による化合物をプロスタシ
クリンとの比較において与えた。投与の後、１分
間空気にあてた。その後、水中のヒスタミンジヒ
ドロクロリドの溶液（６mg／ml）を噴霧し、これ
らの動物がヒスタミン喘息になるまでの時間を測
定した：対 照 92.50秒 プロスタシクリン 50μｇ／ml 97.00〃 ５―シアノ―16―メチル 50μｇ／ml 210.50〃 プロスタシクリン 10μｇ／ml 179.50〃 ２μｇ／ml 128.00〃 下線−は対照群と著しく異なる。 血圧試験においても本発明による物質の代表と
して試験した５―シアノ―16―メチル―プロスタ
シクリンは比較物質プロスタシクリンに対してほ
ぼ同程度の最大血圧降下の効果において２〜５倍
の延長された血圧降下作用（特に拡張期血圧の）
を示した。その上にプロスタシクリンに対して５
―シアノ―16―メチル―プロスタシクリンは低い
副作用を示す。 従つて本発明によるプロスタシクリン誘導体を
含有する医薬は血圧降下及び対ぜんそく作用を有
する。 例 １ ５―シアノ―プロスタシクリン―メチルエステ
ル―11，15―ジアセテート 無水エーテル4.2ml中のプロスタシクリン―メ
チルエステル―11，15―ジアセテート320mgの溶
液に−70℃でクロルスルホニルイソシアネート溶
液（製造：無水エーテル50ml中にクロルスルホニ
ルイソシアネート2.3mlを溶かす）3.55mlを滴下
し、徐々に０℃に加温し、かつトリエチルアミン
の溶液（製造：塩化メチレン５ml中のトリエチル
アミン100.2mg）3.55mlを滴下する。０℃で１時
間、20℃で15分撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液と
氷水の混合物上に注ぎ、エーテルで３度抽出し、
有機抽出物を２度塩水と一緒に振盪し、硫酸マグ
ネシウムを介して乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮
する。調製薄層クロマトグラフイー（PDC）（珪
酸ゲル、エーテル）により精製の後無色の油状物
としてタイトルの化合物60mgが得られる。 IR（CHCl3）：2959，2930，2860，2203，1730，
1650，1372，1245，970／cm。 出発物質は次のようにしてて製造した： 1a ５，６―ジヒドロ―５―ヨード―プロスタシ
クリン―メチルエステル プロスタグランジン―F2α―メチルエステル
2.16ｇ、重炭酸ナトリウム5.40ｇ、エーテル50ml
及び水90mlの混合物に撹拌下に０℃で３時間以内
で2.5％―エーテル性ヨード溶液、65.2mlを滴下
する。０℃で22時間の後エーテルで希釈し、希チ
オ硫酸ナトリウム溶液と一緒に振盪し、水で中性
になるまで洗い、硫酸マグネシウムを介して乾燥
し、かつ真空中で蒸発濃縮する。エーテル／酢酸
エステル（１＋１）を用いて珪酸ゲルを介して
過して、無色の油状物としてタイトルの化合物
2.81ｇが得られる。 IR（CHCl3）：3600，3400，2932，1730，975／cm 1b ５，６―ジヒドロ―５―ヨード―プロスタ
シクリン―メチルエステル―１，15―ジアセテ
ート 例1aにより製造された化合物400mgを無水酢酸
0.8ml及びピリジン３ml中に溶かし、かつ室温で
18時間放置する。真空中で蒸発濃縮の後DCによ
る単一のジアセテート467mgが無色の油状物とし
て得られる。 IR（CHCl3）：2958，2948，2860，1732，1372，
1245，976／cm。 1c プロスタシクリン―メチルエステル―11，15
―ジアセテート ベンゼン２ml中の1bにより製造されたジアセ
テート200mgの溶液に１，５―ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン―５―エン（DBN）１mlを加え、か
つアルゴン下に40℃で20時間撹拌する。エーテル
で希釈し、氷水と一緒に３度振盪し、硫酸ナトリ
ウムを介して乾燥し、かつ真空中で20℃で濃縮す
る。その際油性のタイトルの化合物が得られ、こ
れを精製せずに使用する。 例 ２ ５―シアノ―プロスタシクリン―メチルエステ
ル 例１により製造した化合物250mg、炭酸カリウ
ム150mg及びメタノール10mlを室温でアルゴン下
に3.5時間撹拌する。引続きエーテルで希釈し、
水で中性になるまで洗い、MgSO4を介して乾燥
し、かつ真空中で25℃で蒸発濃縮する。 IR（CHCl3）：3600，3430，2937，2860，2212，
1730，1650，972／cm 例 ３ ５―シアノ―プロスタシクリン メタノール1.5ml中の例２により製造された化
合物25mgの溶液に1N―苛性ソーダ溶液0.25mlを
加え、かつ25℃でアルゴン下に４時間撹拌する。
引続き真空中で濃縮し、塩水３ml中に吸収し、か
つ溶液を0.5％―クエン酸でPH７に調節する。塩
化メチレンで４度抽出し、有機抽出物を塩水で１
度振盪し、かつ真空中で蒸発濃縮する。その際
DCによる単一のタイトルの化合物22mgが油状物
として得られ、−20℃で保管する際に晶出する。 IR（CHCl3）：3600，2930，2862，2211，1710，
1650，973／cm。 例 ４ ５―シアノ―15―メチル―プロスタシクリン―
メチルエステル―11，15―ジアセテート 無水エーテル９ml中の15―メチル―プロスタシ
クリン―メチルエステル―11，15―ジアセテート
644mgの溶液に−70℃でクロルスルホニルイソシ
アネート溶液（製造：無水エーテル50ml中にクロ
ルスルホニルイソシアネート2.3mlを溶かす）7.2
mlを滴下し、徐々に０℃に加温し、かつトリエチ
ルアミンの溶液（製造：塩化メチレン10ml中のト
リエチルアミン200mgを溶かす）7.2mlを滴下す
る。０℃で１時間、20℃で15分撹拌し、氷冷した
重炭酸ナトリウム溶液上に注ぎエーテルで３度抽
出し、有機抽出物を塩水とともに２度振盪し、硫
酸マグネシウムを介して乾燥し、かつ真空中で蒸
発濃縮する。PDC（エーテル）により精製の後
タイトルの化合物135mgが無色油状物として得ら
れる。 IR（CHCl3）：2960，2930，2203，1730，1650，
1245，972／cm。 出発物質は次のようにして製造した： 4a ５，６―ジヒドロ―５―ヨード―15―メチル
―プロスタシクリン―メチルエステル 15―メチル―プロスタグランジン―F2α―メ
チルエステル1.1ｇ、重炭酸ナトリウム2.70ｇ、
エーテル30ml及び水50mlの混合物に撹拌下に０℃
で３時間以内に2.5％―エーテル性ヨード溶液33
mlを滴下する。０℃で23時間の後エーテルで希釈
し、チオ硫酸ナトリウムで振盪し、水で中性にな
るまで洗い、硫酸マグネシウムを介して乾燥し、
かつ真空中で蒸発濃縮する。珪酸ゲルを介してエ
ーテル／酢酸エステル（１＋１）を用いて過し
て、タイトルの化合物1.35ｇが油状物として得ら
れる。 IR（CHCl3）：3600，3400，1730，976／cm。 4b ５，６―ジヒドロ―５―ヨード―15―メチ
ル―プロスタシクリン―メチルエステル―11，
15―ジアセテート 例4aにより製造された化合物1.30ｇをピリジン
12ml及び無水酢酸３ml中に溶かし、４―ジメチル
アミノピリジン100mgを加え、かつ25℃で16時間
放置する。引続き真空中で蒸発濃縮し、かつ残渣
を珪酸ゲルを介してペンタン／エーテル（８＋
２）を用いて過し、かつ無色の油状物としてタ
イトルの化合物1.41ｇが得られる。 IR（CHCl3）：2960，2860，1733，1245，976／
cm。 4c ５，６―ジヒドロ―５―ヨード―15―メチル
―プロスタシクリン―メチルエステル―11，15
―ジアセテート 例4aにより製造された化合物1.30ｇをピリジン
12ml及び無水酢酸３ml中に溶かし、４―ジメチル
アミノピリジリ100mgを加え、かつ25℃で16時間
放置する。引続き真空中で蒸発濃縮し、残渣を珪
酸ゲルを介してペンタン／エーテル（８＋２）を
用いて過し、無色の油状物としてタイトルの化
合物1.41ｇが得られる。 IR（CHCl3）：2960，2860，1733，1245，976／cm 4d 15―メチル―プロスタシクリン―メチルエ
ステル―11，15―ジアセテート 4bにより製造されたジアセテート600mg、ベン
ゼン６ml及びDBN3mlの混合物を45℃でアルゴン
下に20時間撹拌する。引続きエーテルで希釈し、
氷水で３度振盪し、硫酸ナトリウムを介して乾燥
し、かつ真空中で20℃で濃縮する。油状のタイト
ルの化合物が得られ、これは精製せずに使用す
る。 例 ５ ５―シアノ―15―メチル―プロスタシクリン メタノール６ml中の例４により製造される化合
物100mgの溶液に2N―苛性ソーダ溶液１mlを加
え、かつ25℃でアルゴン下に５時間撹拌する。引
続き真空中で濃縮し、塩水５ml中に吸収し、0.5
％―クエン酸でPH７に調節し、かつ塩化メチレン
で４度抽出し、有機抽出物を塩水で１度洗い、硫
酸マグネシウムを介して乾燥しかつ真空中で蒸発
濃縮する。粗生成物を珪酸ゲルを介して塩化メチ
レン／イソプロパノール（85＋15）を用いて過
することにより精製する。タイトルの化合物56mg
が無色の油状物として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3300，2930，2862，2210，
1712，1650，974／cm。 例 ６ ５―シアノ―16，16―ジメチル―プロスタシク
リン―メチルエステル―11，15―ジアセテート エーテル4.5ml中の16，16―ジメチル―プロス
タシクリン―メチルエステル―11，15―ジアセテ
ート320mgの溶液に−70℃でクロルスルホニルイ
ソシアネート溶液（製造：例１）3.5mlを滴下
し、徐々に０℃に加温し、トリエチルアミン（製
造：例１）の溶液3.5mlを滴下する。０℃で１時
間、20℃で15分撹拌し、氷冷した重炭酸ナトリウ
ム溶液上に注ぎ、エーテルで３度抽出し、有機抽
出物を塩水で振盪し、硫酸マグネシウムを介して
乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮する。PDC（エ
ーテル）による精製の後タイトルの化合物72mgが
無色の油状物として得られる。 IR（CHCl3）：2960，2930，2204，1732，1650，
1245，972／cm。 出発物質は次のようにして製造する。 6a ５，６―ジヒドロ―16，16―ジメチル―５―
ヨード―プロスタシクリン―メチルエステル 例1aと同様にして16，16―ジメチル―プロスタ
グランジン―F2α―メチルエステル1.2ｇからタ
イトルの化合物1.5ｇが油状物として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3400，1730，975／cm。 6b ５，６―ジヒドロ―16，16―ジメチル―５
―ヨード―プロスタシクリン―メチルエステル
―11，15―ジアセテート ピリジン６ml及び無水酢酸1.5ml中の例6aによ
り製造されるジオール820mgの溶液を室温で18時
間放置し、真空中で蒸発濃縮し、かつ残渣をペン
タン／エーテル（１＋１）を用いて珪酸ゲルを介
して過する。タイトルの化合物890mgが無色の
油状物として得られる。 IR（CHCl3）：2960，2948，1732，1245，975／
cm。 6c 16，16―ジメチル―プロスタシクリン―メチ
ルエステル―11，15―ジアセテート 例1cと同様にして例6bにより製造されたジア
セテート800mg及びDBN4mlからタイトルの化合
物が油状物として得られる。 例 ７ ５―シアノ―16，16―ジメチル―プロスタシク
リン メタノール25ml中の例６により製造された化合
物400mgの溶液に2N―苛性ソーダ溶液４mlを添加
し、かつ25℃でアルゴン下に６時間撹拌する。引
続き真空中で濃縮し、塩水15ml中に吸収し、１％
―クエン酸でPH７に調節し、かつ塩化メチレンで
４度抽出する。有機抽出物を塩水で１度振盪し、
硫酸マグネシウムを介して乾燥し、かつ真空中で
蒸発濃縮する。粗生成物を珪酸ゲルを介して過
（塩化メチレン／イソプロパノール85＋15）する
ことにより精製する。タイトルの化合物240mgが
無色の油状物として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3300，2930，2860，2210，
1710，1650，975／cm。 例 ８ ５―シアノ―16―メチル―プロスタシクリン―
メチルエステル―11，15―ジアセテート 無水エーテル18ml中の16―メチル―プロスタシ
クリン―メチルエステル―11，15―ジアセテート
1.30ｇの溶液に−70℃でクロルスルホニルイソシ
アネート溶液（製造：無水エーテル50ml中にクロ
ルスルホニルイソシアネート2.3mlを溶かす）
14.4mlを滴下し、30分以内で徐々に０℃に加温
し、かつトリエチルアミンの溶液（製造：塩化メ
チレン20ml中トリエチルアミン400mg）14.4mlを
滴下する。０℃で１時間、20℃で15分撹拌し、氷
冷した重炭酸ナトリウム溶液上に注ぎ、エーテル
で３度抽出し、有機抽出物を塩水で２度振盪し、
硫酸マグネシウムを介して乾燥し、かつ真空中で
蒸発濃縮する。PDC（エーテル）による精製の
後タイトルの化合物290mgが無色の油状物として
得られる。 IR（CHCl3）：2960，2932，2203，1730，1650，
1250，972／cm。 出発物質は次のようにして製造する： 8a ５，６―ジヒドロ―５―ヨード―16―メチル
―プロスタシクリン―メチルエステル 例1aと同様にして16―メチル―プロスタグラン
ジン―F2α―メチルエステル4.30ｇからタイトル
の化合物5.60ｇが無色の油状物として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3400，2930，1732，975／
cm。 8b ５，６―ジヒドロ―５―ヨード―16―メチ
ル―プロスタシクリン―メチルエステル―11，
15―ジアセテート 例8aにより製造された化合物5.51ｇをピリジン
30ml及び無水酢酸８ml中に溶かし、かつ25℃で18
時間放置する。真空中での蒸発濃縮及び珪酸ゲル
を介しての過（ペンタン／エーテル７＋３）の
後タイトルの化合物６ｇが無色の油状物として得
られる。 IR（CHCl3）：2960，2950，2860，1730，1245，
975／cm。 8c 16―メチル―プロスタシクリン―メチルエス
テル―11，15―ジアセテート 例8bにより製造された化合物３ｇ、ベンゼン
30ml及びDBN15mlの混合物を45℃でアルゴン下
に20時間撹拌し、エーテルで希釈し、氷水で４度
振盪し、硫酸マグネシウムを介して乾燥し、かつ
真空中で20℃で濃縮する。油状のタイトルの化合
物が得られ、これは精製せずに使用する。 例 ９ ５―シアノ―16―メチル―プロスタシクリン メタノール50ml中の例８により製造された化合
物１ｇの溶液に2N―苛性ソーダ溶液10mlを添加
し、かつ25℃でアルゴン下に７時間撹拌する。引
続き真空中で濃縮し、塩水50ml中に吸収し、１％
―クエン酸でPH７に調節し、かつ塩化メチレンで
４度抽出する。有機抽出物を塩水で１度振盪し、
硫酸マグネシウムを介して乾燥し、かつ真空中で
蒸発濃縮する。粗生成物を珪酸ゲルを介して塩化
メチレン／イソプロパノール（85＋15）を用いて
過することによりタイトルの化合物590mgが無
色の油状物として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3300，2933，2860，2210，
1710，1650，976／cm。 例 10 ５―シアノ―16―フエニル―17，18，19，20―
テトラノル―プロスタシクリン―メチルエステ
ル―11，15―ジアセテート エーテル４ml中の16―フエニル―17，18，19，
20―テトラノル―プロスタシクリン―メチルエス
テル―11，15―ジアセテート300mgの溶液に−70
℃でクロルスルホニルイソシアネート溶液（製
造：例１）3.4mlを滴下し、30分以内で０℃に加
温し、かつ塩化メチレン中のトリメチルアミン溶
液（製造：例１）3.4mlを滴下する。０℃で１時
間、20℃で15分撹拌し、氷冷した重炭酸ナトリウ
ム溶液上に注ぎ、エーテルで抽出し、抽出物を塩
水で中性になるまで洗い、硫酸マグネシウムを介
して乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮する。PDC
（エーテル）により精製の後タイトルの化合物80
mgが油状物として得られる。 IR（CHCl3）：2960，2205，1733，1651，1602，
1245，974／cm。 出発物質は次のようにして製造した： 10a ５，６―ジヒドロ―５―ヨード―16―フエ
ニル―17，18，19，20―テトラノル―プロスタ
シクリン―ナチルエステル 例1aと同様にして16―フエニル―17，18，19，
20―テトラノル―プロスタグランジン―F2α―
メチルエステル1.05ｇからタイトルの化合物1.38
ｇが無色の油状物として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3410，1732，1602，975／
cm。 10b ５，６―ジヒドロ―５―ヨード―16―フエ
ニル―17，18，19，20―テトラノル―プロスタ
シクリン―メチルエステル―11，15―ジアセテ
ート ピリジン９ml及び無水酢酸2.4ml中の例10aによ
り製造されたジオール1.20ｇの溶液を室温で18時
間放置する。引続き真空中で蒸発濃縮し、かつ残
渣を珪酸ゲルを介してペンタン／エーテル（１＋
１）で過する。その際タイトルの化合物1.31ｇ
が無色の油状物として得られる。 IR（CHCl3）：2958，2950，1732，1602，1245，
976／cm。 10c 16―フエニル―17，18，19，20―テトラノ
ル―プロスタシクリン―メチルエステル―11，
15―ジアセテート 例1cと同様にして例10bにより製造されたジア
セテート1.25ｇ及びDBN6mlから油状のタイトル
の化合物が得られ、これは粗生成物として更に使
用する。 例 11 ５―シアノ―16―フエニル―17，18，19，20―
テトラノル―プロスタシクリン メタノール28ml中の例10により製造された化合
物610mgの溶液に2N―苛性ソーダ溶液６mlを加
え、かつ25℃でアルゴン下に６時間撹拌する。引
続き真空中で濃縮し、塩水15ml中に吸収し、１％
―クエン酸溶液でPH７に調節し、かつ塩化メチレ
ンで４度抽出する。有機抽出物を塩水で１度振盪
し、硫酸マグネシウムを介して乾燥し、かつ真空
中で蒸発濃縮する。粗生成物を珪酸ゲルを介して
過（塩化メチレン／イソプロパノール９＋１）
により精製の後タイトルの化合物390mlが無色の
油状物として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3310，2930，2860，2212，
1712，1650，1602，976／cm。 例 12 ５―シアノ―13，14―ジヒドロ―16―メチル―
プロスタシクリン―メチルエステル―11，15―
ジアセテート 無水エーテル15ml中の13，14―ジヒドロ―16―
メチル―プロスタシクリン―メチルエステル―
11，15―ジアセテート1.15ｇの溶液に−70℃でク
ロルスルホニルイソシアネート溶液（製造：例
１）13mlを滴下し、30分以内で０℃に加温し、氷
冷した重炭酸ナトリウム溶液上に注ぎ、かつエー
テルで抽出する。抽出物を塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムを介して乾燥し、かつ真空中で25℃で蒸
発濃縮する。PDC（エーテル）によりタイトル
の化合物300mgが無色の油状物として得られる。 IR（CHCl3）：2960，2932，2203，1730，1650，
1250／cm。 12a ５，６―ジヒドロ―13，14―ジヒドロ―５
―ヨード―16―メチル―ペンタシクリン―メチ
ルエステル 例1aと同様にして13，14―ジヒドロ―16―メチ
ル―プロスタグランジン―F2α―メチルエステ
ル2.1ｇからタイトルの化合物2.6ｇが無色の油状
物として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3400，2930，1730／cm。 12b ５，６―ジヒドロ―13，14―ジヒドロ―５
―ヨード―16―メチル―プロスタシクリン―メ
チルエステル―11，15―ジアセテート 例12aにより製造されるジオール2.50ｇから例
1bと同様にしてクロマトグラフイー後にタイト
ルの化合物2.70ｇが油状物として得られる。 IR（CHCl3）：2958，2950，2855，1732，1245／
cm。 12c 13，14―ジヒドロ―16―メチル―プロスタ
シクリン―メチルエステル―11，15―ジアセテ
ート 例12bにより製造される化合物２ｇ及びDBN10
mlから例1cと同様にしてタイトルの化合物が得ら
れ、これを粗生成物として更に使用される。 例 13 ５―シアノ―13，14―ジヒドロ―16―メチル―
プロスタシクリン 例12により製造される化合物250mg及び2N―苛
性ソーダ溶液2.5mlからメタノール５ml中で例５
と同様にしてタイトルの化合物145mgが無色の油
状物として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3300，2930，2862，2212，
1710／cm。 例 14 ５―シアノ―Ｎ―メタンスルホニル―プロスタ
シクリン―カルボキサミド ５―シアノ―プロスタシクリン（製造：例３）
377mg、ピリジン３ml及び無水酢酸１mlを室温で
16時間放置し、かつ真空中で蒸発濃縮する。残渣
を無水アセトニトリル10ml中に溶かし、トリエチ
ルアミン120mgを加え、かつアセトニトリル８ml
中のメチルスルホニルイソシアネート150mgの溶
液を加える。20℃で４時間撹拌し、真空中で濃縮
し、水10mlを加え、１％―クエン酸溶液でPH７に
調節し、かつエーテルで抽出する。有機抽出物を
塩水と一緒に振盪し、硫酸マグネシウムを介して
乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮する。PDC（エ
ーテル）による精製の後メタンスルホニルカルボ
キサミド340mgが得られる。アセテート保護基の
脱離のためにメタノール10ml中に溶かし、炭酸カ
リウム240mgを加え、かつ20℃でアルゴン下に３
時間撹拌する。引続き塩水で希釈し、混合物を１
％―クエン酸溶液でPH７に調節し、塩化メチレン
で抽出し、抽出物を塩水で振盪し、硫酸マグネシ
ウムを介して乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮す
る。 珪酸ゲルを介して塩化メチレン／イソプロパノ
ール（９＋１）を用いてて過の後タイトルの化
合物203mgが無色の油状物として得られる。 IR（CHCl3）：3400，2935，2865，2211，1720，
1650，1340，975／cm。 例 15 ５―シアノ―16―メチル―Ｎ―メタンスルホニ
ル―プロスタシクリン―カルボキサミド 例14と同様にして５―シアノ―16―メチル―プ
ロスタシクリン250mgからタイトルの化合物173mg
が油状物として得られる。 IR（CHCl3）：3400，2940，2865，2210，1718，
1650，972／cm。 例 16 ５―シアノ―Ｎ―アセチル―プロスタシクリン
―カルボキサミド ５―シアノ―プロスタシクリン（例３）190
mg、ピリジン1.5ml及び無水酢酸0.5mlを室温で16
時間放置し、次いで真空中で蒸発濃縮する。残渣
をアセトニトリル６ml中に溶かし、かつアセトニ
トリル６ml中のアセチルイソシアネート55mgの溶
液を０℃で加える。20℃で２時間撹拌し、真空中
で濃縮し、水10mlを加え、１％―クエン酸溶液で
PH７に調節し、かつエーテルで抽出する。抽出物
を塩水と一緒に振盪し、硫酸マグネシウムを介し
て乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮する。PDC
（エーテル／ペンタン７＋３）により精製の後ア
セチルカルボキサミド160mgが得られる。アセテ
ート保護基の脱離のためにメタノール５ml中に溶
かし、炭酸カリウム105mgを加え、かつ20℃でア
ルゴン下に３時間撹拌する。引続き塩水で希釈
し、混合物を１％―クエン酸溶液でPH７に調節
し、塩化メチレンで抽出し、抽出物を塩水で振盪
し、硫酸マグネシウムを介して乾燥し、かつ真空
中で蒸発濃縮する。珪酸ゲルを介しての過（塩
化メチレン／イソプロパノール９＋１）の後タイ
トルの化合物105mgが油状物として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3400，2960，2210，1733，
1705，1650，973／cm。 例 17 ５―シアノ―15―メチル―Ｎ―アセチル―プロ
スタシクリン―カルボキサミド 例16と同様にして５―シアノ―15―メチル―プ
ロスタシクリン（例５）22.5mgからタイトルの化
合物152mgが油状物として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3400，2955，2212，1733，
1706，1605，973／cm。 例 18 ５―シアノ―16，16―ジメチル―Ｎ―アセチル
―プロスタシクリン―カルボキサミド 例15と同様にして５―シアノ―16，16―ジメチ
ル―プロスタシクリン（例７）170mgからタイト
ルの化合物95mgが油状物として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3410，2960，2210，1732，
1705，1650，976／cm。 例 19 ５―シアノ―16―メチル―Ｎ―アセチル―プロ
スタシクリン―カルボキサミド 例16と同様にして５―シアノ―16―メチル―プ
ロスタシクリン（例９）152mgからタイトルの化
合物102mgが油状物として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3410，2955，2210，1735，
1708，1650，974／cm。 例 20 ５―シアノ―Ｎ―アセチル―16―フエニル―
17，18，19，20―テトラノル―プロスタシクリ
ン―カルボキサミド 例16と同様にして５―シアノ―16―フエニル―
17，18，19，20―テトラノル―プロスタシクリン
165mgからタイトルの化合物100mgが無色の油状物
として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3400，2945，2212，1734，
1708，1650，1602，975／cm。 例 21 ５―シアノ―13，14―ジヒドロ―16―メチル―
Ｎ―アセチル―プロスタシクリン―カルボキサ
ミド 例16と同様にして５―シアノ―13，14―ジヒド
ロ―16―メチル―プロスタシクリン95mgからタイ
トルの化合物57mgが油状物として得られる。 IR（CHCl3）：3600，3400，2955，2210，1734，
1706，1650／cm。 例 22 ５―シアノ―プロスタシクリンのトリス―（ヒ
ドロキシメチル）―アミノメタン塩 アセトニトリル７ml中の５―シアノ―プロスタ
シクリン190mgの溶液に80℃で撹拌下に水0.2ml中
のトリス―（ヒドロキシメチル）―アミノメタン
60mgの溶液を加え、かつ室温で16時間撹拌する。
溶剤の分離後タイトルの化合物185mgが得られ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中R1は基OR3（ここでR3は水素又はメチ
ル基を表わしてよく）又は基NHR4（ここでR4は
CH3CO―基又はCH3SO2―基を表わす）を表わ
し、Ｂは―（CH2）3―基を表わし、Ａは―CH2―
CH2―又はトランス―CH＝CH―基を表わし、Ｗ
はOH基が酢酸残基で置換されていてもよい
【式】又は【式】基を表わし、この際該遊離 又はエステル化されたOH基はα位又はβ位であ
つてよく、Ｄ及びＥは一緒になつて直接結合を表
わすか、又はＤは炭素原子数１〜５の直鎖又は分
枝鎖アルキレン基を表わし、かつＥは直接結合を
表わし、R2は炭素原子数１〜６の飽和直鎖又は
分枝鎖アルキル基又はフエニル基を表わし、R5
は酢酸残基で置換されていてよいヒドロキシ基を
表わす］ のプロスタシクリン誘導体及びR3が水素を表わ
す場合にはその生理学的に認容性の塩基との塩。 ２ ５―シアノ―プロスタシクリン―メチルエス
テル―11，15―ジアセテートである、特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ３ ５―シアノ―プロスタシクリン―メチルエス
テルである、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ４ ５―シアノ―プロスタシクリンである、特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ ５―シアノ―15―メチル―プロスタシクリン
―メチルエステル―11，15―ジアセテートであ
る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ ５―シアノ―15―メチル―プロスタシクリン
である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ ５―シアノ―16，16―ジメチル―プロスタシ
クリン―メチルエステル―11，15―ジアセテート
である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ ５―シアノ―16，16―ジメチル―プロスタシ
クリンである、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ９ ５―シアノ―16―メチル―プロスタシクリン
―メチルエステル―11，15―ジアセテートであ
る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ ５―シアノ―16―メチル―プロスタシクリ
ンである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ ５―シアノ―16―フエニル―17，18，19，
20―テトラノル―プロスタシクリン―メチル―エ
ステル―11，15―ジアセテートである、特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 １２ ５―シアノ―16―フエニル―17，18，19，
20―テトラノル―プロスタシクリンである、特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 １３ ５―シアノ―13，14―ジヒドロ―16―メチ
ル―プロスタシクリン―メチル―エステル―11，
15―ジアセテートである、特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 １４ ５―シアノ―13，14―ジヒドロ―16―メチ
ル―プロスタシクリンである、特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 １５ ５―シアノ―Ｎ―メタンスルホニル―プロ
スタシクリン―カルボキサミドである、特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 １６ ５―シアノ―16―メチル―Ｎ―メタンスル
ホニル―プロスタシクリン―カルボキサミドであ
る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７ ５―シアノ―Ｎ―アセチル―プロスタシク
リン―カルボキサミドである、特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 １８ ５―シアノ―15―メチル―Ｎ―アセチル―
プロスタシクリン―カルボキサミドである、特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 １９ ５―シアノ―16，16―ジメチル―Ｎ―アセ
チル―プロスタシクリン―カルボキサミドであ
る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０ ５―シアノ―16―メチル―Ｎ―アセチル―
プロスタシクリン―カルボキサミドである、特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ２１ ５―シアノ―Ｎ―アセチル―16―フエニル
―17，18，19，20―テトラノル―プロスタシクリ
ン―カルボキサミドである、特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ２２ ５―シアノ―13，14―ジヒドロ―16―メチ
ル―Ｎ―アセチル―プロスタシクリン―カルボキ
サミドである、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ２３ ５―シアノ―プロスタシクリンのトリス―
（ヒドロキシメチル）―アミノメタン塩である、
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２４ 一般式 ［式中、R1は基OR3（ここでR3は水素又はメ
チル基を表わしてよく）又は基NHR4（ここでR4
はCH3CO―基又はCH3SO2―基を表わす）を表わ
し、Ｂは―（CH2）3―基を表わし、Ａは―CH2―
CH2―又はトランス―CH＝CH―基を表わし、Ｗ
はOH基が酢酸残基で置換されていてもよい
【式】又は【式】基を表わし、この際該遊離 又はエステル化されたOH基はα位又はβ位であ
つてよく、Ｄ及びＥは一緒になつて直接結合を表
わすか、又はＤは炭素原子数１〜５の直鎖又は分
枝鎖アルキレン基を表わし、かつＥは直接結合を
表わし、R2は炭素原子数１〜６の飽和直鎖又は
分枝鎖アルキル基又はフエニル基を表わし、R5
は酢酸残基で置換されていてよいヒドロキシ基を
表わす］のプロスタシクリン誘導体及びR3が水
素を表わす場合にはその生理学的に認容性の塩基
との塩を製造するに当たり、一般式： ［式中R1，R3，R5，Ａ，Ｂ，Ｗ，Ｄ及びＥは
前記のものを表わす］の化合物を公知方法で場合
により存在する遊離ヒドロキシメチル基を保護し
た後で一般式： R6SO2NCO ［式中R6はＣ原子数１〜４のアルキルにより
置換されていてよいフエニル環又はハロゲンを表
わす］のスルホニルイソシアネート及び引続き第
三アミン又は第三アミドと反応させることを特徴
とする、プロスタシクリン誘導体の製法。
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