FI68621C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-cyanoprostacyklinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-cyanoprostacyklinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI68621C FI68621C FI783590A FI783590A FI68621C FI 68621 C FI68621 C FI 68621C FI 783590 A FI783590 A FI 783590A FI 783590 A FI783590 A FI 783590A FI 68621 C FI68621 C FI 68621C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- ether
- solution
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- -1 hydroxymethylene Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 6
- BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diisocyanate Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)N=C=O BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 claims description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims 3
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 claims 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 claims 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 22
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 4
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N prostane Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 2
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C#N YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N acetyl isocyanate Chemical compound CC(=O)N=C=O OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- PMPYSSMGWFNAAQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-diethylethanamine Chemical compound ClCCl.CCN(CC)CC PMPYSSMGWFNAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960001342 dinoprost Drugs 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- IIKJXRUQCCWYSP-UHFFFAOYSA-N methylsulfonylformamide Chemical compound CS(=O)(=O)C(N)=O IIKJXRUQCCWYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMOWKUTXPNPTEN-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C VMOWKUTXPNPTEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUPLTJDZPQZRBW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N=C=O OUPLTJDZPQZRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- DBSMLQTUDJVICQ-CJODITQLSA-N onametostat Chemical compound NC1=C2C=CN([C@@H]3C[C@H](CCC4=CC=C5C=C(Br)C(N)=NC5=C4)[C@@H](O)[C@H]3O)C2=NC=N1 DBSMLQTUDJVICQ-CJODITQLSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- FPOLWERNILTNDK-UHFFFAOYSA-N pyruvamide Chemical compound CC(=O)C(N)=O FPOLWERNILTNDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
UjiwTl ΓΒ1 KUULUTUSJULKAISU £ Q £0 Λ ™ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6 86ΖΊ C (45) Fato.nlli eyönnolty 10 10 1935 Patent aeddelat ^ (51) Kv.ik.4/int.ci.4 C 07 D 307/935, C 07 Q 177/00 (21) Patenttlh»k«mui — Patentantöknlng 783590 (22) Hakemlspilvä — Ansöknlngsdag 23 · 1 1 -78 (Fl) (23) Alkupäivä — Glltlghetsdag 23 · 1 1 · 78 (41) Tullut julkiseksi — Blivlt offentlig 26.05.79
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. — 28.06.85
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skrlften publlceräd (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prlorltet 25.11 ·77
Saksan Li i ttotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2753244.1 (71) Schering Aktiengesel1schaft, Berlin/Bergkamen, DE; Mul 1erstrasse 170-178, 1 Berlin 65, Saksan Liittotasava1ta-Förbundsrepubiiken Tyskland(DE) (72) Helmut Vorbriiggen, Berlin, Werner Skuballa, Berlin,
Bernd Radiichel , Berlin, Wolfgang Losert, Berlin, Olaf Loge, Berlin,
Bernd Miiller, Berlin, Gerda Mannesmann, Berlin,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 5_syanoprostasykliini-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara 5~cyanoprostacyk1inderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien 5-syanoprosta-sykliinijohdannaisten valmistamiseksi.
Julkaisuissa (Nature /.Lontoo7 26 3 , 66 3 ( 1976 ); Prostaglandins 14, 210 (1977) on esitetty, että prostaglandiini-^ (PG-I2) ehkäisee ADP:llä aiheutetun verihiukkasten yhteenliittymisen. Lisäksi PG-I2:lla on vernepainetta alentava vaikutus, joka johtuu sen laajentavasta vaikutuksesta valtimoiden sileään lihaksistoon.
PG-I2:lla ei kuitenkaan ole lääkeaineille välttämätöntä pysyvyyttä. PG-I2:n puoliintumisaika on fysiologisissa pH-arvoissa ja huoneen lämpötilassa vain joitakin minuutteja.
Nyt on keksitty, että liittämällä enolieetterikaksois-sidokseen nitriiliryhmä saadaan prostasykliini stabiloitua, 68621 jolloin sen farmakologinen vaikutusspektri säilyy ja vaikutuksen kesto selvästi pitenee.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on verenpainetta alentava vaikutus. Lisäksi nämä yhdisteet sopivat trombosyyttien yhteenliittymisen ehkäisyyn.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten prostaanijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on I
COR, i 1
B CsN
Y
i ti., I W'^'D—R,; *5 jossa on OR^, jossa R^ tarkoittaa vetyä tai 1-10 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, tai R^ on NHR^, jossa tarkoittaa 1-10 hiiliatomia sisältävää alkanoyyli- tai alkaanisulfonyyliryhmää, R2 on tyydytetty, suoraketjuinen, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu fenyylillä, tai R2 on fenyyliryhmä, R& on hydroksiryhmä, joka voi olla esteröity 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkaanihapolla, B on suoraketjuinen, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, A on -CH2-CH2~, cis-CH=CH- tai trans-CH=CH, W on hydroksimetyleeni tai CH_ I 3
-C- , jotka molemmat hydroksiryhmät voivat olla esteröidyt OH
1-4 hiiliatomia sisältävällä alkaanihapolla, ja D on suoraketjuinen tai haarautunut, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, ja kun R^ on vety, niiden suolojen valmistamiseksi fysiologisesti hyväksyttävien emästen kanssa.
68621
Edullisia alkyyliryhmiä R3 ovat 1-4 C-atomia sisältävät ryhmät, kuten metyyli, etyyli, propyyli, dimetyyliamino-propyyli, isobutyyli ja butyyli.
Alkyleeniryhmänä B tulevat kysymykseen suoraketjuiset tai haarautuneet, tyydyttyneet tai tyydyttämättömät alkyleeni-tähteet, edullisesti tyydyttyneet, 1-10 C-atomia, varsinkin 1-5 C-atomia sisältävät. Esimerkkeinä mainittakoon metyleeni, etyleeni, 1,2-propyleeni, etyylietyleeni, trimetyleeni, tetra-metyleeni, pentametyleeni, heksametyleeni jne.
Suolanmuodostukseen sopivat epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset, jotka ovat alalla tunnettuja fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja muodostaviksi. Esimerkkeinä mainittakoon alkalihydroksidit, kuten natrium- ja kaliumhydrok-sidi, maa-alkalihydroksidit, kuten kalsiumhydroksidi, ammoniakki, amiinit, kuten etanoliamiini, dietanoliamiini, tri-etanoliamiini, N-metyyliglukamiini, morfoliini, tris-(hydr-oksimetyyli)metyyliamiini jne.
Keksinnölle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on II
COR
i 1
B H
λ ti·,-..
*5 " 68621
jossa R^ , R2» Rg> B, A, W ja D tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla, mahdollisesti sen jälkeen kun läsnäolevat vapaat hydroksiryhmät on suojattu, sulfonyyli-isosyanaatin kanssa, jonka kaava on III
RcS0oNC0 III
b l
jossa Rg on halogeeni tai fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-4· hiiliatomia sisältävällä alkyylillä, minkä jälkeen saatetaan reagoimaan tertiäärisen amiinin tai tertiäärisen amidin kanssa, ja että lopputuotteen hydroksiryhmien suojaryhmät haluttaessa poistetaan, ja että karboksyyliryhmä haluttaessa saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on IV
o=c=n-r4 IV
jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, ja kun R^ on vety, saatu yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi fysiologisesti hyväksyttävän emäksen kanssa.
Haluttaessa voidaan tämän jälkeen saaduista yhdisteistä vapauttaa missä tahansa järjestyksessä suojatut hydroksiryhmät ja/ tai esteröidö tai eetteröidä vapaat hydroksiryhmät, saippuoida esteröity karboksyyliryhmä tai esteröidä karboksyyliryhmä, saattaa karboksyyliryhmä reagoimaan yleisen kaavan IV
o=c=n-r4 IV
mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R^ merkitsee samaa kuin edellä, tai muuttaa karboksyyliryhmä fysiologisesti hyväksyttävän emäksen avulla suolaksi.
Enolieetterin II reaktio yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan peräkkäisissä reaktioissa samassa astiassa kaavan III mukaisen sulfonyyli-isosyanaatin kanssa ja tertiäärisen amiinin kanssa insertissä liuottimessa, edullisesti tetrahydrofu-raanissa, dioksaanissa, dietyylieetterissä, tolueenissa tai terta-midissa edullisesti ilman liuotinta. Yleisen kaavan III mukaisista sulfonyyli-isosyanaateista mainittakoon bentseenisuifonyyli-isosyanaatti sekä halogeenisulfonyyli-isosyanaatit, joissa halogeeni voi olla fluori, kloori tai bromi. Erityisen edullinen käytettäväksi reaktiossa kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa on kloorisulfonyyli-isosyanaatti.
5 68621 ,
Reaktio kaavan III mukaisen sulfonyyli-isosyanaatin kanssa suoritetaan lämpötilavälillä 30-100°C, edullisesti -70 - 0°C. Reaktio tertiäärisen amiinin tai tertiäärisen amidin kanssa suoritetaan lämpötilavälillä -100 - +30°C, edullisesti -70 - +30°C. Tertiäärisinä amiineina tulevat kysymykseen esimerkiksi tri-etyyliamiini, trimetyyliamiini, dietyyli-isopropyyliamiini, di-metyyli-isopropyyliamiini, DBN, DBU jne.
Tertiäärisenä amidina käytetään edullisesti dimetyyliform- amidia.
Prostaglandiiniesterien saippuointi suoritetaan alan ammattimiehelle tunnetuilla menetelmille, kuten esimerkiksi käyttäen emäksisiä katalysaattoreita. R^:n ollessa esteriryhmä -OR^, jossa on 1-10 C-atomia sisältävä alkyyliryhmä, se liitetään alalla tunnetuin menetelmin. Karboksiyhdisteet saatetaan esimerkiksi reagoimaan diatsohiilivetyjen kanssa sinänsä tunnetulla tavalla. Esteröinti diatsohiilivedyllä suoritetaan esimerkiksi sekoittamalla diatsohiilivedyn liuos inertissä liuottimessa, edullisesti dietyylieetterissä, karboksiyhdisteen samassa liuottimessa tai muussa liuottimessa kuten esimerkiksi metyleenikloridissa, olevan liuoksen kanssa. Reaktion päätyttyä noin 1-30 minuutin kuluttua liuotin poistetaan ja esteri puhdistetaan tavallisella tavalla. Diatsoalkaanit ovat joko tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin {’Org. Reactions nide 8, sivut 389-394 (1954)^.
R1:n ollessa esteriryhmä -0R3, jossa R3 on substituoitu tai substituoimaton aryyliryhmä, se liitetään alan ammattimiehelle tunnetuin menetelmin. Karboksiyhdisteet vastaavien aryylihydroksi-yhdisteiden kanssa saatetaan esimerkiksi reagoimaan disykloheksyy-likarbodi-imidin kanssa sopivan emäksen, esimerkiksi pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa inertissä liuottimessa. Liuottimina tulevat kysymykseen metyleenikloridi, etyleenikloridi, kloroformi, etyyliasetaatti, tetrahydrofuraani, edullisesti kloroformi. Reaktio suoritetaan lämpötilavälillä -30 - +50°C, edullisesti +10°C:ssa.
Yleisen kaavan I mukaiset prostaglandiinijohdannaiset, joissa R^ merkitsee hydroksiryhmää, voidaan muuttaa neutraloimalla sopivalla määrällä vastaavaa epäorgaanista emäksisiksi suoloiksi. Liuottamalla esimerkiksi prostaglantiinihappoa veteen, joka sisäl- 6 68621 tää happoa vastaavan stökiometrisen määrän emästä, saadaan veden haihduttamisen jälkeen tai lisäämällä veden kanssa sekoittuvaa liuotinta, esimerkiksi alkoholia tai asetonia, kiinteätä epäorgaanista suolaa.
Amiinisuolan valmistamiseksi, mikä tapahtuu tavallisella tavalla, PG-happo liuotetaan esimerkiksi sopivaan liuottimeen, kuten etanoliin, asetoniin, dietyylieetteriin tai hentseeniin, ja liuokseen lisätään vähintään stökiometrinen määrä amiinia. Tällöin suola saostuu tavallisesti kiinteänä, tai se eristetään tavallisella tavalla haihduttamalla liuotin.
Vapaiden OH-ryhmien funktionaalinen muuttaminen suoritetaan alan asiantuntevalle tunnetuin menetelmin. Eetterisuojaryhmän liittämiseksi suoritetaan esim. reaktio dihydropyraanin kanssa metyleenikloridissa tai kloroformissa happamen kondensaatioaineen läsnäollessa, kuten esim. p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa. Dihydropyraania käytetään ylimäärin, edullisesti H-kertaisesta 10-kertaiseen teoreettisesta määrästä. Reaktio on tavallisesti päättynyt 15-30 minuutissa 0 - 30°C:ssa.
Asyylisuojaryhmien liittäminen suoritetaan saattamalla yleisen kaavan I mukainen yhdiste sinänsä tunnetulla tavalla reagoimaan karboksyylihappojohdannaisen, esim. happokloridin, happoanhydridin tms. kanssa.
Funktionaalisesti muutetun OH-ryhmän vapauttaminen yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi suoritetaan tunnetulla tavalla. Esim. eetterisuojaryhmien lohkaisu suoritetaan orgaanisen hapon, kuten etikkahapon, propionihapon ym. vesiliuoksessa tai epäorgaanisen hapon, kuten suolahapon vesiliuoksessa. Liukenemisen parantamiseksi lisätään tarkoituksenmukaisesti veden kanssa sekoittuvaa inerttiä orgaanista liuotinta. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat esimerkiksi alkoholit, kuten metanoli ja etanoli, ja eetterit, kuten dimetoksietaani, dioksaani ja tetrahydrofuraani. Edullisesti käytetään tetrahydrofuraania. Lohkaisu suoritetaan edullisesti lämpötila-alueella 20-80°C.
Silyylieetterisuojaryhmien lohkaisu suoritetaan esim. tetrabutyyliammoniumfluoridilla. Liuottimeksi sopii esimerkiksi tetrahydrofuraani, dietyylieetteri, dioksaani, metyleenikloridi jne. Lohkaisu suoritetaan edullisesti lämpötila-alueella 0-80°C.
7 68621
Asyyliryhmien saippuointi suoritetaan esimerkiksi alkali-tai maa-alkalikarbonaateilla tai -hydroksideilla alkoholissa tai alkoholin vesiliuoksessa. Alkoholeina tulevat kysymykseen alifaatti-set alkoholit, kuten metanoli, etanoli, butanoli jne, edullisesti metanoli. Alkalikarbonaateista ja -hydroksideista mainittakoon kalium- ja natriumsuolat, joista kaliumsuolat ovat kuitenkin edullisempia. Maa-alkalikarbonaateista ja hydroksideista voidaan mainita esimerkkeinä kalsiumkarbonaatti, kalsiumhydroksidi ja bariumkarbonaatti. Reaktio suoritetaan -10 - 70°C:ssa, edullisesti 25°C:ssa.
Sellaisen yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen reaktio, jossa Rg on vetyatomi, yleisen kaavan IV mukaisen isosyanaatin kanssa suoritetaan tavallisesti lisäten tertiääristä amiinia, kuten trietyyliamiinia tai pyridiiniä. Reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta tai inertissä liuottimessa, edullisesti asetonitriilissä, tetrahydrofuraanissa, asetonissa, dimetyyliasetamidissa, metylee-nikloridissa, dietyylieetterissä, bentseenissä, tolueenissa, di-metyylisulfoksidissa, lämpötiloissa huoneen lämpötilan ylä- tai alapuolella, esimerkiksi -80 - 100°C:ssa, edullisesti 0-30°C:ssa.
Jos lähtöaineessa on prostaanitähteessä OH-ryhmiä, niin myös nämä OH-ryhmät reagoivat. Jos lopputuotteiksi halutaan yhdisteitä, joiden prostaanitähteessä on vapaita hydroksyyliryhmiä, käytetään lähtöaineita edullisesti, joissa OH-ryhmät on väliaikaisesti suojattu helposti lohkaistavilla eetteri- tai asyylitähteil-lä.
Yleisen kaavan II mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa esim. saattamalla tunnetulla tavalla tunnettu prostaglandiini F-johdannainen, jolla on kaava V
°H ,x ^ %-/ V/ V^cor^ Q-s, S D- R2
reagoimaan jodin kanssa alkalivetykarbonaatin tai alkalikarbonaa-tin' läsnäollessa yleisen kaavan VI
8 68621
C
//
J B-C-R
y 1 O-A VI, y is 11 -·, mukaiset yhdisteet.
Tämän jälkeen voidaan haluttaessa vapaat hydroksiryhmät suojata esteröimällä tai silyloimalla. Riippuen yleisen kaavan I mukaisen lopputuotteen A:lie ja R^rlle halutusta merkityksestä voidaan mahdollisesti yhdisteessä VI kaksoissidos hydrata tai haluttaessa karboksiryhmä esteröidä tai karboksiryhmä saattaa reagoimaan yleisen kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa.
Yleisen kaavan VI mukaisen yhdisteen reaktio yleisen kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa esimerkiksi käyttäen 1,5-diatsabisyklo£4.3.0,?noneeni-5 : ä (DBN) tai 1,5-diatsabisyklo-£5.4. (l?undekeeni-5: ä (DBU) inertissä liuottimessa, kuten bentsee-nissä, tolueenissa, te-trahydrofuraanissa jn<^., tai natriummety-laattia metanolissa. Halogeenivedyn lohkaiseminen suoritetaan 0-120°C:ssa, edullisesti 20-60°C:ssa.
Uudet yleisen kaavan I mukaiset prostasykliinijohdannaiset ovat arvokkaita lääkeaineita, sillä niillä on samankaltainen vai-kutusspektri kuin vastaavilla prostaglandiineilla, mutta parempi spesifisyys ja ennen kaikkea olennaisesti pitempi vaikutus. Verrattuna PGErhen, PGA:han ja PGI:hin on uusilla prostaglandiineilla parempi pysyvyys. Uusien prostaglandiinien hyvä kudosspesifisyys voidaan osoittaa sileälihaksisilla elimillä suoritetuilla tutkimuksilla, esimerkiksi marsun sykkyräsuolella tai eristetyllä kaniinin henkitorvella, jolloin havaitaan olennaisesti vähäisempää stimulaatiota kuin käytettäessä luonnon prostaglandiineja.
Uusilla prostaglandiini-analogeilla on prostaglandiineille tyypillisiä ominaisuuksia, kuten esim. verenpainetta alentava vaikutus, trombosyyttäen yhteenliittymistä ehkäisevä vaikutus, maha-hapon eritystä ehkäisevä vaikutus.
9 68621
Suonensisäisellä injektiolla annoksina 20-100 fig/kg valveilla oleville, korkeaverenpaineisille rotille saadaan keksinnön mukaisilla yhdisteillä vahvempi verenpainetta alentava vaikutus kuin PGE2:lla ja PGA2:11a ilman tällä annoksella seurauksena esiintyvää ripulia, kuten PGEjilla, tai sydämen rytmihäiriöitä, kuten PGA2:11a.
Suonensisäisesti injektoitaessa nukutetuille kaniineille keksinnön mukaisilla yhdisteillä on verrattuna PGE2:een ja PGAjieen vahvempi ja huomattavasti kauemmin kestävä verenpainetta alentava vaikutus, ilman että ne vaikuttavat muihin sileälihaksisiin elimiin tai elinten toimintaan.
Parenteraaliin lääkeantoon käytetään steriilejä, injektoitavia vesi- tai öljyliuoksia.
Oraaliin lääkeantoon sopivat esimerkiksi tabletit, rakeet tai kapselit.
Keksinnön kohteena ovat siten myös yleisen kaavan I mukaisiin yhdisteisiin perustuvat lääkkeet, jotka lisäksi sisältävät apu- ja kantaja-aineita.
Keksinnön mukaiset vaikuttavat aineet voidaan valmistaa esim. verenpainelääkkeiksi käyttäen tavallisia tunnettuja galeeni-sia apuaineita.
Esimerkki 1 ,5-syaaniprostasykliinimetyyliesteri-ll,15-diasetaatti
Liuokseen, joka sisältää 320 mg prostasykliinimetyylieste-ri-11,15-diasetaattia 4,2 ml:ssa abs. eetteriä, tiputetaan -70°C:ssa 3,55 ml kloorisulfonyyli-isosyanaattiliuosta (valmistus: 2,3 ml kloorisulfonyyli-isosyanaattia liuotetaan 50 ml:aan abs. eetteriä), seos kuumennetaan hitaasti 0°C:seen ja siihen tiputetaan 3,55 ml trietyyliamiiniliuosta (valmistus: 100,2 mg trietyyliamiinia liuotetaan 5 ml:aan metyleenikloridia). Sekoitetaan tunnin ajan 0°C:ssa, 15 min. 20°C:ssa, seos kaadetaan natriumvetykarbonaatin ja jääveden seokseen, uutetaan 3 kertaa eetterillä, orgaaninen uute ravistetaan kaksi kertaa suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Puhdistus suoritetaan prepara-tiivisella ohutkerroskromatografialla (PDC) (silikageeli, eetteri), jolloin saadaan 60 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
10 68621 IR (CHC13): 2959, 2930, 2850, 2203, 1730, 1650, 1372, 1245, 970/cm.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: la) 5,6-dihydro-5-jodiprostasykliinimetyyliesteri
Seokseen, jossa on 2,16 g prostaglandiini-F^-metyyliesteriä, 5,40 g natriumvetykarbonaattia, 50 ml eetteriä ja 90 ml vettä, tiputetaan sekoittaen 0°C:ssa 3 tunnin aikana 65,2 ml 2,5-%:ista jodin eetteriliuosta. 22 tunnin kuluttua 0°C:ssa seos laimennetaan eetterillä, ja sitä ravistellaan laimean natriumtiosulfaattiliuok-sen kanssa, se pestään neutraaliksi vedellä, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Suodattamalla silika-geelipylväällä (eetteri/etyyliasetaatti 1:1) saadaan 2,81 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR (CHClg): 3600, 3400, 2932, 1730 975/cm.
lb) 5,6-dihydro-5-jodiprostasykliinimetyyliesteri-11,15-diasetaatti 400 mg esimerkissä la valmistettua diolia liuotetaan 0,8 ml:aan etikkahappoanhydridiä 3 ml:aan pyridiiniä, ja seos saa seistä huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan 467 mg ohutkerroskromatografisesti yhtenäistä diasetaattia värittömänä öljynä.
IR (CHClg): 2958, 2948, 2860, 1732, 1372, 1245, 976/cm.
le) Prostasykliinimetyyliesteri-11,15-diasetaatti
Liuokseen, jossa 200 mg esimerkissä Ib valmistettua diasetaattia 2 ml:ssa bentseeniä, lisätään 1 ml 1,5-diatsabisyklo/4.3.0/-non-5-eenia (DBN), ja seosta sekoitetaan 40°C:ssa argonkehässä 20 tuntia. Sitten seos laimennetaan eetterillä, ravistellaan 3 kertaa jääveden kanssa, eetterifaasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä 20°C:ssa. Tällöin saadaan öljymäistä otsikon yhdistettä, jota käytetään ilman enempää puhdistamista.
Esimerkki 2 5-syaaniprostasykliinimetyyliesteri 250 mg esimerkissä 1 valmistettua yhdistettä, 150 mg kaliumkarbonaattia ja 10 ml metanolia sekoitetaan argonkehässä huoneen lämpötilassa 3,5 tuntia. Sitten seos laimennetaan eetterillä, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä 25°C:ssa.
11 68621 IR (CHClg): 3600, 3430, 2937, 2860, 2212, 1730, 1650, 972/cm.
Esimerkki 3 5-syaaniprostasykliini
Liuokseen, jossa on 25 mg esimerkissä 2 valmistettua yhdistettä 1,5 ml:ssa metanolia, lisätään 0,25 ml 1-n natriumhydrok-sidiliuosta, ja seosta sekoitetaan 4 tuntia argonkehässä 25°C:ssa. Sitten seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännökseen lisätään 3 ml suolaliuosta, ja liuoksen pH säädetään 0,5-%:isella sitruuna-hapolla 7:ksi. Uutetaan 4 kertaa metyleenikloridilla, orgaaninen uute ravistellaan kerran suolaveden kanssa, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Tällöin saadaan 22 mg ohutkerroskromatograafisesti yhtenäistä otsikon yhdistettä öljynä, joka seisotettaessa -20°C:ssa kiteytyy.
IR(CHClg): 3600, 2930, 2862, 2211, 1710, 1650, 973/cm.
Esimerkki 4 5-syaani-15-metyyli-prostasykliinimetyyliesteri-ll,15- diasetaatti
Liuokseen, jossa on 644 mg 15-metyyliprostasykliinimetyyli-esteri-11,15-diasetaattia 9 ml’.ssa abs. eetteriä, tiputetaan -70°C:ssa 7,2 ml kloorisulfonyyli-isosyanaattiliuosta (valmistus: 2,3 ml kloorisulfonyyli-isosyanaattia liuotetaan 50 ml:aan abs. eetteriä), seos lämmitetään hitaasti 0°C:seen, ja siihen tiputetaan 7,2 ml trietyyliamiiniliuosta (valmistus: 200 mg trietyyli-amiinia liuotetaan 10 ml:aan metyleenikloridia). Sekoitetaan tunnin ajan Q°C:ssa, 15 min. 20°C:ssa, sitten seos kaadetaan jääkylmään natriumvetykarbonaattiliuokseen, uutetaan 3 kertaa eetterillä, orgaaninen faasi ravistellaan 2 kertaa suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös puhdistetaan preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä (eetteri), jolloin saadaan 135 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR (CHClg): 2960, 2930, 2203, 1730, 1650, 1245, 972/cm.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 4a) 5,6-dihydro-5-jodi-15-metyyliprostasykliinimetyyliesteri
Seokseen, jossa on 1,1 g 15-metyyliprostaglandiini-F2C£-me-tyyliesteriä, 2,70 g natriumvetykarbonaattia, 30 ml eetteriä ja 50 ml vettä, tiputetaan 0°C:ssa sekoittaen 3 tunnin kuluessa 33 ml i2 68621 2,5-%:ista jodin eetteriliuosta. 23 tunnin seisotuksen jälkeen 0°C:ssa seos laimennetaan eetterillä, ravistellaan natriumtiosul-faattiliuoksen kanssa, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Yhdiste puhdistetaan suodattamalla silikageelillä eetteri/etikkaesteri-liuoksessa (1:1), jolloin saadaan 1,35 g otsikon yhdistettä öljynä. IR (CHC13): 3600, 3400, 1730, 976/cm.
4b) 5,6-dihydro-5-jodi-15-metyyliprostasykliinimetyyliesteri-ii ,15-diasetaatti 1,30 g esimerkissä 4a) valmistettua yhdistettä liuotetaan 12 ml:aan pyridiiniä ja 3 ml:aan etikkahappoanhydridiä, liuokseen lisätään 100 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä, ja seoksen annetaan seistä 16 tuntia 25°C:ssa. Sitten se haihdutetaan kuiviin tyhjössä, ja jäännös suodatetaan silikageelillä (pentaani/eette-ri 8:2), jolloin saadaan 1,41 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR (CHCI3): 2960, 2860, 1733, 1245, 976/cm.
4c) 15-metvvliprostasvkliinimetvvliesteri-ll.15-diasetaatti Seosta, jossa on 600 mg esimerkissä 4b) valmistettua diase-taattia, 6 ml bentseeniä ja 3 ml DBN:ää, sekoitetaan 20 tuntia argonkehässä 45°C:ssa. Sitten seos laimennetaan eetterillä, ravistellaan 3 kertaa jääveden kanssa, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä 20°C:ssa. Saadaan öljymäistä otsikon yhdistettä, jota käytetään ilman enempää puhdistamista.
Esimerkki 5 S-syaani-lS-metyyliprostasykliini Liuokseen, jossa on 100 mg esimerkissä 4 valmistettua yhdistettä 6 ml:ssa metanolia, lisätään 1 ml 2-n natriumhydroksi-diliuosta, ja seosta sekoitetaan 5 tuntia 25°C:ssa argonkehässä. Sitten seos haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisätään 5 ml suolaliuosta, liuoksen pH säädetään 0,5-%:isella sitruunahapolla 7:ksi, ja se uutetaan 4 kertaa metyleenikloridilla, orgaaninen uute ravistellaan kerran suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Raakatuote puhdistetaan suodattamalla silikageelillä (metyleenikloridi/isopropanoli 85:15). Saadaan 56 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
i3 68621 IR (CHClg): 3600, 3300, 2930, 2862, 2210, 1712, 1650, 974/cm.
Esimerkki 6 5-syaani-16,16-dimetyyliprostasykliinimetyyliesteri-ll,15- diasetaatti
Liuokseen, jossa on 320 mg 16,16-dimetyyliprostasykliini-metyyliesteri-11,15-diasetaattia 4,5 ml:ssa eetteriä, tiputetaan -70°C:ssa 3,5 ml kloorisulfonyyli-isosyanaattiliuosta (valmistus kuten esimerkissä 1), seos lämmitetään hitaasti 0°C:seen, ja siihen tiputetaan 3,5 ml trietyyliamiiniliuosta (valmistus kuten esimerkissä 1). Seosta sekoitetaan tunnin ajan Q°C:ssa, 15 min 20°C:ssa, se kaadetaan jääkylmään natriumvetykarbonaattiliuokseen, uutetaan 3 kertaa eetterillä, orgaaninen uute ravistellaan 2 kertaa suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Puhdistamalla preparatiivisella ohutkerros-kromatografiällä (eetteri) saadaan 72 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR (CHC13): 2960, 2930, 2204, 1732, 1650, 1245, 972/cm.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 6a) 5,6-dihydro-16,16-dimetvvli-5-iodiDrostasvkliinimetvvli-esteri
Analogisesti esimerkin la) kanssa saadaan 1,2 g:sta 16,16-dimetyyliprostaglandiini-F2e£-metyyliesteriä 1,5 g otsikon yhdistettä öljynä.
IR (CHClg): 3600, 3400, 1730, 975/cm.
6b) 5,6-dihydro-16,16-dimetyvli-5-jodiprostasvkliinimetvvli-esteri-11,15-diasetaatti
Liuoksen, jossa on 820 mg esimerkissä 6a valmistettua diolia 6 ml:ssa pyridiiniä ja 1,5 ml:ssa etikkahappoanhydridiä, annetaan seistä huoneen lämpötilassa 18 tuntia, sitten se haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja jäännös suodatetaan silikageelillä (pentaani/eetteri 1:1).
Saadaan otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR (CHClg): 2960> 2948, 1732, 975/cm.
6c) 16.16-dimetvvliprostasvkliinimetvyliesteri-ll,15-diasetaatti
Analogisesti esimerkin le kanssa saadaan 800 mg:sta esimerkissä 6b valmistettua diasetaattia ja 4 ml:sta DBN:ää otsikon yhdiste öljynä.
14 686 21
Esimerkki 7 5-syaani-16,16-dimetyyliprostasykliini
Liuokseen, jossa on 400 mg esimerkissä 6 valmistettua yhdistettä 25 ml:ssa metanolia, lisätään 4 ml 2-n natriumhydroksi-diliuosta, ja seosta sekoitetaan 6 tuntia 25°C:ssa argonkehässä. Sitten se haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännökseen lisätään 15 ml suolaliuosta, pH säädetään l-%:isella sitruunahapolla 7:ksi, ja liuos uutetaan 4 kertaa metyleenikloridilla. Orgaaninen uute ravistellaan kerran suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Raakatuote puhdistetaan suodattamalla silikageelillä (metyleenikloridi/isopropanoli 85:15). Saadaan 240 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR (CHC13): 3600, 3300, 2930, 2860, 2210, 1710, 1650, 975/cm.
Esimerkki 8 5-syaani-16-metyvliprostasykliinimetyyliesteri-ll,15-diase- taatti
Liuokseen, jossa on 1,30 g 16-metyyliprostasykliinimetyyli-esteri-11,15-diasetaattia 18 ml:ssa abs. eetteriä, tiputetaan -70°C:ssa 14,4 ml kloorisulfonyyli-isosyanaattiliuosta (valmistus: 2,3 ml kloorisulfonyyli-isosyanaattia liuotetaan 50 ml:aan abs. eetteriä), seos lämmitetään hitaasti 30 minuutin kuluessa 0°C:seen, ja siihen tiputetaan 14,4 ml trietyyliamiiniliuosta (valmistus: 400 mg trietyyliamiinia liuotetaan 20 ml:aan metyleeni-kloridia). Sekoitetaan tunnin ajan 0°C:ssa, 15 min 20°0:ε334 sitten seos kaadetaan jääkylmään natriumvetykarbonaattiliuokseen, uutetaan 3 kertaa eetterillä, orgaaninen uute ravistellaan 2 kertaa suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös puhdistetaan preparatiivisella ohutker-roskromatografialla (eetteri), jolloin saadaan 290 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR (CHC13): 2960, 2932, 2203, 1730, 1650, 1250, 972/cm.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 8a) 5,6-dihydro-5-iodi-16-metvvliprostasvkliinimetvvliesteri
Analogisesti esimerkin la kanssa saadaan 4,30 g:sta 16-me-tyyliprostaglandiini-F^-metyyliesteriä 5,60 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR (CHC13): 3600, 3400, 2930, 1732, 975/cm.
15 68621 8b) 5,6-dihydro-5-jodi-16-metyyliprostasykliinimetyyliesteri 11,15-diasetaatti 5,51 g esimerkissä 8a valmistettua yhdistettä liuotetaan 30 ml:aan pyridiiniä ja 8 ml:aan etikkahappoanhydridiä, ja seoksen annetaan seistä 18 tuntia 25°C:ssa. Seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, ja jäännös puhdistetaan suodattamalla silikagee-lillä (pentaani/eetteri 7:3), jolloin saadaan 6 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR (CHClg): 2960, 2950, 2860, 1730, 1245, 975/cm.
8c) 16-metvvliprostasvkliinimetvyliesteri-ll,15-diasetaatti
Seosta, jossa on 3 g esimerkissä 8b valmistettua yhdistettä, 30 ml bentseeniä ja 15 ml DBN:ää, sekoitetaan 20 tuntia 45°C:ssa argonkehässä, seos laimennetaan eetterillä, ravistellaan 4 kertaa jääveden kanssa, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä 20°C:ssa. Saadaan öljymäistä otsikon yhdistettä, jota käytetään ilman enempää puhdistamista.
Esimerkki 9 5-syaani-16-metyyliprostasykliini
Liuokseen, jossa on 1 g esimerkissä 8 valmistettua yhdistettä 50 ml:ssa metanolia, lisätään 10 ml 2-n natriumhydroksidi-liuosta, ja seosta sekoitetaan 25°C:ssa argonkehässä 7 tuntia.
Sitten se haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännökseen lisätään 50 ml suolaliuosta, pH säädetään l-%:isella sitruunahapolla 7:ksi, ja seos uutetaan 4 kertaa metyleenikloridilla. Orgaaninen uute ravistellaan kerran suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Raakatuote puhdistetaan suodattamalla silikageelillä (metyleenikloridi/isopropanoli 85:15), jolloin saadaan 590 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR (CHC13): 3600, 3300, 2933, 2860, 2210, 1710, 1650, 976/cm.
Esimerkki 10 .5-syaani-16-fenyyli-17,18,19,2 0-tetranorprostasykliinime- tyyliesteri-11,15-diasetaatti
Liuokseen, jossa on 300 mg 16-fenyyli-17,18,19,20-tetra-norprostasykliinimetyyliesteri-11,15-diasetaattia 4 ml:ssa eetteriä, tiputetaan -70°C:ssa 3,4 ml kloorisulfonyyli-isosyanaattiliuosta (valmistus kuten esimerkissä 1), seos saa lämmetä 30 minuutin 16 68 621 kuluessa 0°C:seen, ja siihen tiputetaan sitten 3,4 ml trietyyli-amiiniliuosta metyleenikloridissa (valmistus kuten esimerkissä 1). Seosta sekoitetaan tunnin ajan 0°C:ssa, 15 min 20°C:ssa, se kaadetaan jääkylmään natriumvetykarbonaattiliuokseen, uutetaan eetterillä, eetteriuute pestään neutraaliksi suolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Puhdistamalla preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä (eetteri) saadaan 80 mg otsikon yhdistettä öljynä.
XR (CHClg): 2960, 2205, 1733, 1651, 1602, 1245, 974/cm.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 10a) :5,6-dihydro-5-jodi-16-fenyyli-17,18,19, 2 0-tetranorpros-tasykliinimetyyliesteri
Analogisesti esimerkin la kanssa saadaan 1,05 g:sta 16-fe-nyyli-17 ,18,19,2Q-tetranorprostaglandiini-F2c^-metyyliesteriä 1,28 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR (CHClg): 3600, 3410, 1732, 1602, 975/cm.
10b) 5.6-dihvdro-5-iodi-16-fenvvli-17,18,19,20-tetranorprosta-svkliinimetyyliesteri-11,15-diasetaatti
Liuos, jossa on 1,20 g esimerkissä 10a valmistettua diolia pyridiinissä ja 2,4 ml:ssa etikkahappoanhydridiä, saa seistä huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Seos haihdutetaan sitten kuiviin tyhjössä, ja jäännös suodatetaan silikageelillä (pentaani/eetteri 1:1). Tällöin saadaan 1,31 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR (CHClg): 2958, 2950, 1732, 1602, 1245, 976/cm.
10c) 16-fenyyli-17,18,19,20-tetranorprostasvkliinimetyvli-esteri-11,15-diasetaatti
Analogisesti esimerkin le kanssa saadaan 1,25 g:sta esimerkissä 10b valmistettua diasetaattia ja 6 ml:sta DBN:ää otsikon yhdiste öljynä, jota käytetään sellaisenaan jatkossa.
Esimerkki 11 5-syaani-16-fenyyli-17,18,19,20-tetranorprostasykliini
Liuokseen, jossa on 610 mg esimerkissä 10 valmistettua yhdistettä 28 ml:ssa metanolia, lisätään 6 ml 2-n natriumhydroksi-dia, ja seosta sekoitetaan 6 tuntia 25°C:ssa argonkehässä. Sitten seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, siihen lisätään 15 ml suolaliuosta, sen pH säädetään l-%:sella sitruunahapolla 7:ksi ja se uutetaan 4 kertaa metyleenikloridilla. Orgaaninen uute ravistellaan i7 68 621 kerran suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Raakatuote puhdistetaan suodattamalla silikageelillä (metyleenikloridi/isopropanoli 9:1), jolloin saadaan 390 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR (CHClg): 3600, 3310, 2930, 2860, 2212, 1712, 1650, 1602, 976/cm.
Esimerkki 12 5-syaani-13,14-dihydro-16-metyyliprostasykliinimetyyliesteri- 11,15-diasetaatti
Liuokseen, jossa on 1,15 g 13,14-dihydro-16-metyyliprosta-sykliinimetyyliesteri-ll,15-diasetaattia 15 ml:ssa abs. eetteriä, tiputetaan -70°C:ssa 13 ml kloorisulfonyyli-isosyanaattiliuosta (valmistettu kuten esimerkissä 1), seos saa lämmetä 30 minuutissa 0°C:seen, siihen tiputetaan 13 ml trietyyliamiinin metyleenikloridiliuosta (katso esimerkki 1), sitä sekoitetaan tunnin ajan 0°C:ssa, se kaadetaan jääkylmään natriumvetykarbonaattiliuokseen ja uutetaan eetterillä. Uute pestään suolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin 25°C:ssa tyhjössä. Puhdistamalla preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä (eetteri) saadaan 300 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR (CHClg): 2960, 2932, 2203, 1730, 1650, 1250/cm.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 12a) 5,6-dihydro-13,14-dihydro-5-iodi-16-metvvliprostasyk-liinimetyyliesteri
Analogisesti esimerkin la kanssa saadaan 2,1 g:sta 13,14-dihydro-16-metyyliprostaglandiini-F2c£metyyliesteriä 2,6 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR (CHClg): 3600, 3400, 2930, 1730/cm.
12b) 5,6-dihydro-13,14-dihydro-5 -jodi-16-metyyliprostasyk-liinimetyyliesteri-11,15-diasetaatti
Analogisesti esimerkin Ib kanssa saadaan 2,50 g:sta esimerkin 12a mukaan valmistettua diolia kromatografoinnin jälkeen 2,70 g otsikon yhdistettä öljynä.
IR (CHClg): 2958, 2950, 2855, 1732, 1245/cm.
12c) 13,14~dihydro-16-metyyliprostasykliinimetyyliesteri-ll,15-diasetaatti
Analogisesti esimerkin le kanssa saadaan 2 g:sta esimerkis- 18 68621 sä 12b valmistettua yhdistettä ja 10 ml:sta DBN:ää otsikon yhdistettä, jota käytetään edelleen raakatuotteena.
Esimerkki 13 5-svaani-13,14-dihydro-16-metyyliprostasykliini Analogisesti esimerkin 5 kanssa saadaan 250 mg:sta esimerkissä 12 valmistettua yhdistettä ja 2,5 ml:sta 2-n natriumhydrok-sidia 5 ml:ssa metanolia 145 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä .
IR (CHClg): 3600, 3300, 2930, 2862, 2212, 1710/cm.
Esimerkki 14 5-svaani-N-metaanisulfonvvliprostasvkliinikarboksamidi 377 mg 5-syaaniprostasykliiniä (valmistus esimerkissä 3), 3 ml pyridiiniä ja 1 ml etikkahappoanhydridiä saa seistä 16 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan 10 ml:aan abs. asetonitriiliä, liuokseen lisätään. 120 mg trietyyliamiinia ja metyylisulfonyyli-isosyanaatin (150 mg) liuosta asetonitriilissä (8 ml). Seosta sekoitetaan 4 tuntia 20°C:ssa, sitten se haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännökseen lisätään 10 ml vettä, pH säädetään l-%:isella sitruunahappoliuok-sella 7:ksi, ja seos uutetaan eetterillä. Orgaaninen uute ravistellaan suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös puhdistetaan preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä (eetteri), jolloin saadaan 340 mg metaa-nisulfonyylikarboksamidia. Asetaattisuojaryhmien lohkaisemiseksi yhdiste liuotetaan 10 ml:aan metanolia, liuokseen lisätään 240 mg kaliumkarbonaattia,, ja seosta sekoitetaan 3 tuntia 20°C:ssa argon-kehässä. Sitten seos laimennetaan suolaliuoksella, sen pH säädetään l-%:sella sitruunahappoliuoksella 7:ksi, se uutetaan metyleeniklo-ridilla, uute ravistellaan suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Suodattamalla silikageelillä (metyleenikloridi/isopropanoli 9:1) saadaan 203 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR (CHCI3): 3400, 2935, 2865, 2211, 1720, 1650, 1340, 975/cm.
19 68621
Esimerkki 15 5-syaani-I6-metyyli-N-metaanisulfonyyliprostasykliinikarboks- .amidi
Analogisesti esimerkin 14 kanssa saadaan 250 mg:sta 5-syaani-16-metyyliprostasykliiniä 173 mg otsikon yhdistettä öljynä.
IR (CHC13): 3400, 2940, 2865, 2210, 1818, 1650, 972/cm.
.Esimerkki 16 5-syaani-N-asetyyliprostasykliinikarboksamidi 190 mg 5-syaaniprostasykliiniä (esimerkistä 3), 1,5 ml pyri-diiniä ja 0,5 ml etikkahappoanhydridiä annetaan seistä huoneen lämpötilassa 16 tuntia, sitten seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan 6 ml:aan asetonitriiliä, liuokseen lisätään trietyyliamiinin (75 mg) liuos asetonitriilissä (6 ml) ja sitten 0°C:ssa asetyyli-isosyanaatin (55 mg) liuos asetonitriilissä (6 ml). Seosta sekoitetaan 2 tuntia 20°C:ssa, se haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännökseen lisätään 10 ml vettä, pH säädetään l-%:sella sitruunahappoliuoksella 7:ksi, ja seos uutetaan eetterillä. Uute ravistellaan suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Puhdistamalla prepara-tiivisella ohutkerroskromatografiällä (eetteri/pentaani 7:3) saadaan 160 mg asetyylikarboksamidia. Asetaattisuojaryhmien lohkaise-miseksi yhdiste liuotetaan 5 ml:aan metanolia, liuokseen lisätään 105 mg kaliumkarbonaattia ja sitä sekoitetaan 3 tuntia 20°C:ssa argonkehässä. Sitten seos laimennetaan suolaliuoksella, pH säädetään l-%: sella sitruunahappoliuoksella 7:ksi,. ja uutetaan metyleenikloridil-la, uute ravistellaan suolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Suodattamalla silika-geelillä (metyleenikloridi/isopropanoli 9:1) saadaan 105 mg otsikon yhdistettä öljynä.
IR (CHClg): 3600, 3400, 2960, 2210, 1733, 1705, 1650, 973/cm.
Esimerkki 17 5-svaani-15-metvvli-N-asetyyliprostasvkliinikarboksamidi Analogisesti esimerkin 16 kanssa saadaan 225 mg:sta 5-syaani- 15-metyyliprostasykliiniä (esimerkistä 5) 152 mg otsikon yhdistettä öljynä, IR CCHC13): 3600, 3400, 2955, 2212, 1733, 1706, 1650, 973/cm.
20 68621
Esimerkki 18 5-syaani-16,16-dimetyyli-N-asetyyliprostasykliinikarboksamidi Analogisesti esimerkin 16 kanssa saadaan 170 mg:sta 5-syaani- 16,16-dimetyyliprostasykliiniä (esimerkistä 7) 95 mg otsikon yhdistettä öljynä.
IR (CHC13): 3600, 3410, 2960, 2210, 1732, 1705, 1650, 976/cm.
Esimerkki 19 5-syaani-16-metvvli-N-asetyyliprostasykliinikarboksamidi Analogisesti esimerkin 16 kanssa saadaan 152 mg:sta 5-syaani- 16-metyyliprostasykliiniä (esimerkistä 9) 102 mg otsikon yhdistettä öljynä.
IR (CHC13): 3600, 3410, 2955, 2210, 1735, 1708, 1650, 974/cm.
Esimerkki 20 5-svaani-N-asetvvli-16-fenyyli-17,18,19,20-tetranorprostasyk-liinikarboksamidi
Analogisesti esimerkin 16 kanssa saadaan 165 mg:sta 5-syaani-16-fenyyli-17,18,19,20-teranorprostasykliiniä 100 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR (CHClg): 3600, 3400, 2945, 2212, 1734, 1708, 1650, 1602, 975/cm.
Esimerkki 21 5-syaani-13,14-dihydro-16-metyyli-N-asetyyliprostasykliini-karboksamidi
Analogisesti esimerkin 16 kanssa saadaan 95 mg:sta 5-syaani- 13,14-dihydro-16-metyyliprostasykliiniä 57 mg otsikon yhdistettä öljynä.
IR (CHC13): 3600, 3400, 2955, 2210, 1734, 1706, 1650/cm.
Esimerkki 22 5-syaaniprostasykliinin tris-(hydroksimetyyli)-aminometaa-nisuola
Liuokseen, jossa on 190 mg 5-syaaniprostasykliiniä 7 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään sekoittaen 80°C:ssa tris-(hydroksimetyyli)-aminometaanin (60 mg) 1’iuos 0,2 ml:ssa vettä, ja seosta sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuottimen poistamisen jälkeen saadaan 185 mg otsikon yhdistettä.
Claims (3)
- 2i 68621 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-syanopros-tasykliini-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on I COR, i 1 B CsN Y Cl di T •2 5 I L "d~r2 D jossa R1 on OR3, jossa R^ tarkoittaa vetyä tai 1-10 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, tai R^ on NHR^ , jossa R4 tarkoittaa 1-10 hiiliatomia sisältävää alkanoyyli- tai alkaanisulfonyy-liryhmää, R2 on tyydytetty, suoraketjuinen, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu fenyylillä, tai R2 on fenyyliryhmä, R,. on hydroksiryhmä, joka voi olla esteröity 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkaanihapolla, B on suoraketjuinen, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, A on -CE^-Ch^-, cis-CH=CH- tai trans-CH=CH-, W on hydroksimetyyli tai <ζΗ3 -C- , jotka molemmat hydroksiryhmät voivat olla esteröidyt OH 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkaanihapolla, ja D on suoraket juinen tai haarautunut, 1^-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ja kun Rg on vety, niiden suolojen valmistamiseksi fysiologisesti hyväksyttävien emästen kanssa, tunnet-t u siitä, että yhdiste, jonka kaava on II 68621 2
- 2 COR, i 1 B H X/ 5 f ζΧ, Z —Rn R 2 R5 jossa R^, Rj, r , b, A, W ja D tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla, mahdollisesti sen jälkeen kun läsnäolevat vapaat hydroksiryhmät on suojattu, sulfonyyli-isosyanaatin kanssa, jonka kaava on III R6S02NCO III jossa R on halogeeni tai fenyyliryhmä, joka voi olla substi-b tuoitu 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä, minkä jälkeen saatetaan reagoimaan tertiäärisen amiinin tai tertiäärisen amidin kanssa, ja että lopputuotteen hydroksiryhmien suoja-ryhmät haluttaessa poistetaan, ja että karboksyyliryhmä haluttaessa saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on IV 0=C=N-R. IV 4 jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja kun R^ on vety, saatu yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi fysiologisesti hyväksyttävän emäksen kanssa. 68621 23 Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara 5-cyanoprostacyklinderivat med formeln I COR, i 1 B C=sN A JA, K väri är OR^, väri betecknar väte eller alkyl med 1-10 kolatomer eller R1 är NHR^, väri R^ betecknar en alkanoyl- eller alkansulfonylgrupp med 1-10 kolatomer, R2 är en mättad, rakkedjig, 1-6 kolatomer innehällande alkylgrupp, vilken kan vara substituerad med fenyl, eller R2 är en fenylgrupp, R5 är en hydroxigrupp, vilken kan vara förestrad med en 1-4 kolatomer innehällande alkansyra, B är en 1-5 kolatomer innehällande alkylen- grupp med rak kedja, A är -CH2-CH2~, cis-CH=CH- eller trans-CH=CH-, W är hydroximetylen eller CH. i
- 3 -Ο Ι OH , vilka bäda kan vara förestrad vid hydroxigruppen med en 1-4 kolatomer innehällande alkansyra, och D är en 1-5 kolatomer innehällande alkylengrupp med rak eller förgrenad kedja, och dä R3 är väte, för framställning av deras salter med fysiologiskt godtagbara baser, kännetecknat därav, att en förening med formeln II
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772753244 DE2753244A1 (de) | 1977-11-25 | 1977-11-25 | Neue prostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2753244 | 1977-11-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI783590A7 FI783590A7 (fi) | 1979-05-26 |
| FI68621B FI68621B (fi) | 1985-06-28 |
| FI68621C true FI68621C (fi) | 1985-10-10 |
Family
ID=6024901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI783590A FI68621C (fi) | 1977-11-25 | 1978-11-23 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-cyanoprostacyklinderivat |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4219479A (fi) |
| EP (1) | EP0002234B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5481257A (fi) |
| AT (1) | AT371455B (fi) |
| AU (1) | AU523420B2 (fi) |
| CA (1) | CA1180701A (fi) |
| CS (1) | CS209909B2 (fi) |
| DD (1) | DD140042A5 (fi) |
| DE (2) | DE2753244A1 (fi) |
| DK (1) | DK153482C (fi) |
| ES (1) | ES475377A1 (fi) |
| FI (1) | FI68621C (fi) |
| GR (1) | GR72772B (fi) |
| HU (1) | HU181518B (fi) |
| IE (1) | IE47497B1 (fi) |
| IL (1) | IL56017A (fi) |
| IT (1) | IT1160264B (fi) |
| NO (1) | NO148642C (fi) |
| NZ (1) | NZ188976A (fi) |
| PH (1) | PH20276A (fi) |
| SU (1) | SU923365A3 (fi) |
| YU (1) | YU271078A (fi) |
| ZA (1) | ZA786622B (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4178367A (en) * | 1977-02-21 | 1979-12-11 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Prostaglandin I2 analogues |
| DE2902809A1 (de) * | 1979-01-25 | 1980-08-07 | Hoechst Ag | Neue analoga von prostacyclin |
| DE3004795A1 (de) * | 1980-02-07 | 1981-08-13 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Neue prostacyclinderivate, ihre herstellung und anwendung |
| DE3041601A1 (de) * | 1980-10-31 | 1982-06-16 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3041602A1 (de) * | 1980-10-31 | 1982-06-16 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue 5-cyan-prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3322893A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3448257C2 (en) * | 1984-07-25 | 1988-08-18 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4709 Bergkamen, De | Cytoprotective action of prostacyclin derivatives on the kidney |
| DE3448256C2 (en) * | 1984-07-25 | 1988-08-18 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4709 Bergkamen, De | Cytoprotective action of prostacyclin derivatives on the pancreas |
| DE3740838A1 (de) * | 1987-11-27 | 1989-06-08 | Schering Ag | Cyclodextrinclathrate von 5-cyano-prostacyclinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel |
| CA2658382A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 5-cyano-prostacyclin derivatives as agents for the treatment of autoimmune diseases |
| CA2669763C (en) * | 2006-11-16 | 2015-02-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Ep2 and ep4 agonists as agents for the treatment of influenza a viral infection |
| EP1975163A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives and their use as agents for the treatment of influenza a viral infection |
| US7776896B2 (en) * | 2007-03-28 | 2010-08-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 5-cyano-prostacyclin derivatives as agents for the treatment of influenza a viral infection |
| US20080242713A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives as agents for the treatment of autoimmune diseases |
| EP1988087A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-11-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives and their use as agents for the treatment of autoimmune diseases |
| AU2014305843B2 (en) | 2013-08-09 | 2019-08-29 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| US20200060338A1 (en) | 2018-08-22 | 2020-02-27 | Respira Technologies, Inc. | Electronic device for producing an aerosol for inhalation by a person |
| US20200368223A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Methods for inhibiting phosphate transport |
| US20210113783A1 (en) | 2019-10-20 | 2021-04-22 | Respira Technologies, Inc. | Electronic devices and liquids for aerosolizing and inhaling therewith |
| US12471625B2 (en) | 2020-11-01 | 2025-11-18 | Qnovia, Inc. | Electronic devices and liquids for aerosolizing and inhaling therewith |
| TW202404490A (zh) | 2022-04-22 | 2024-02-01 | 美商奎諾維亞公司 | 用於霧化和吸入液體的電子設備 |
-
1977
- 1977-11-25 DE DE19772753244 patent/DE2753244A1/de not_active Withdrawn
-
1978
- 1978-11-21 YU YU02710/78A patent/YU271078A/xx unknown
- 1978-11-22 NZ NZ188976A patent/NZ188976A/xx unknown
- 1978-11-22 JP JP14358878A patent/JPS5481257A/ja active Granted
- 1978-11-22 PH PH21832A patent/PH20276A/en unknown
- 1978-11-22 IL IL56017A patent/IL56017A/xx unknown
- 1978-11-23 FI FI783590A patent/FI68621C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-11-23 GR GR57720A patent/GR72772B/el unknown
- 1978-11-23 DE DE7878101445T patent/DE2860486D1/de not_active Expired
- 1978-11-23 AT AT0836478A patent/AT371455B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-23 EP EP78101445A patent/EP0002234B1/de not_active Expired
- 1978-11-23 DK DK522578A patent/DK153482C/da active
- 1978-11-24 ZA ZA00786622A patent/ZA786622B/xx unknown
- 1978-11-24 CS CS787724A patent/CS209909B2/cs unknown
- 1978-11-24 ES ES475377A patent/ES475377A1/es not_active Expired
- 1978-11-24 SU SU782690452A patent/SU923365A3/ru active
- 1978-11-24 NO NO783964A patent/NO148642C/no unknown
- 1978-11-24 US US05/963,240 patent/US4219479A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-24 IE IE2321/78A patent/IE47497B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-11-24 HU HU78SCHE661A patent/HU181518B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-11-24 CA CA000316872A patent/CA1180701A/en not_active Expired
- 1978-11-24 IT IT30174/78A patent/IT1160264B/it active
- 1978-11-24 AU AU41912/78A patent/AU523420B2/en not_active Expired
- 1978-11-27 DD DD78209338A patent/DD140042A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5481257A (en) | 1979-06-28 |
| NO148642C (no) | 1983-11-16 |
| CS209909B2 (en) | 1981-12-31 |
| IT7830174A0 (it) | 1978-11-24 |
| NO783964L (no) | 1979-05-28 |
| DK522578A (da) | 1979-05-26 |
| YU271078A (en) | 1983-01-21 |
| DD140042A5 (de) | 1980-02-06 |
| EP0002234A1 (de) | 1979-06-13 |
| HU181518B (en) | 1983-10-28 |
| AU4191278A (en) | 1979-05-31 |
| NZ188976A (en) | 1979-12-11 |
| FI783590A7 (fi) | 1979-05-26 |
| DE2753244A1 (de) | 1979-06-07 |
| GR72772B (fi) | 1983-12-05 |
| IE47497B1 (en) | 1984-04-04 |
| JPS6220989B2 (fi) | 1987-05-11 |
| DE2860486D1 (en) | 1981-03-26 |
| NO148642B (no) | 1983-08-08 |
| IL56017A (en) | 1983-03-31 |
| AU523420B2 (en) | 1982-07-29 |
| IL56017A0 (en) | 1979-01-31 |
| FI68621B (fi) | 1985-06-28 |
| ATA836478A (de) | 1982-11-15 |
| SU923365A3 (ru) | 1982-04-23 |
| ZA786622B (en) | 1979-10-31 |
| PH20276A (en) | 1986-11-14 |
| IE782321L (en) | 1979-05-25 |
| ES475377A1 (es) | 1979-04-01 |
| US4219479A (en) | 1980-08-26 |
| CA1180701A (en) | 1985-01-08 |
| DK153482B (da) | 1988-07-18 |
| DK153482C (da) | 1988-12-27 |
| AT371455B (de) | 1983-06-27 |
| EP0002234B1 (de) | 1981-02-11 |
| IT1160264B (it) | 1987-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI68621C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-cyanoprostacyklinderivat | |
| EP0011591B1 (de) | Neue Prostanderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| FI71122B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodtrycksaenkande och trombosytaggregationshaemmande karbacyklinderivat | |
| US4191694A (en) | Prostaglandin-I2 derivatives | |
| HU187466B (en) | Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU191057B (en) | Process for the production of new carbacycline-derivatives and of the pharmaceutical preparations containing them | |
| US4552875A (en) | Novel carbacyclinamides, their preparation and use as medicinal agents | |
| US4315013A (en) | Certain pyrrole analogs of prostacyclin derivatives | |
| US5023273A (en) | 6-oxoprostaglandin E derivatives, process for their production and their pharmaceutical use | |
| IE831242L (en) | Carbacyclin esters | |
| HU200601B (en) | Process for producing 7-oxoprostacycline derivatives | |
| FI77644C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat. | |
| US5190973A (en) | 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals | |
| US5104861A (en) | 7-oxoprostacyclin derivatives which are useful as pharmaceuticals | |
| HU191357B (en) | Process for preparing new derivatives of prostaglandin and prostacyclin and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| HU192316B (en) | Process for producing new carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU207715B (en) | Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| HU191111B (en) | Process for producing 5-fluoro-carbacyclines | |
| HU190901B (en) | Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |