JPH0564147B2 - - Google Patents
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Description
請求の範囲
1 一般式():
[式中nは1または2を表わし、n=2の場合
にR2は水素を表わし、n=1の場合にR2はメチ
ル基を表わし、R8とR9は一緒になつて単結合を
表わすか又は水素を表わす]の20−アルキル−7
−オキソプロスタサクリン誘導体又は生理学的に
認容性の塩基とその塩基。 2 一般式(): [式中nは1または2を表わし、n=2の場合
にR2は水素を表わし、n=1の場合にR2はメチ
ル基を表わし、R8とR9は一緒になつて単結合を
表わすか又は水素を表わす]の20−アルキル−7
−オキソプロスタサクリン誘導体又は生理学的に
認容性の塩基とその塩を製造する場合に、一般式
(): [式中n,R2,R8およびR9は前記のものを表
わす]の化合物を二酸化セレンで酸化することを
特徴とする、20−アルキル−7−オキソプロスタ
サクリン誘導体の製法。 本発明は新規プロスタサイクリン誘導体、その
製法ならびに医薬としてのその使用に関する。 血小板凝集での主要因子の1つであるプロスタ
サイクリン(PGI2)は種々の血管に拡張作用を
行ない〔サイエンス(Science)第196巻、第1072
ページ〕、従つて血圧降下剤として考慮される。
しかしPGI2は、医薬に必要な安定性を有しない。
即ち、その半価時間は生理的PH価および室温でわ
ずか数分にすぎない。 西ドイツ国特許出願公開第3035454号明細書に
は、化学的に安定で、生物学的に有効な7−オキ
ソプロスタサイクリンが記載されている。 プロスタサイクリンの20−位にアルキル基を導
入することにより7−オキソプロスタサイクリン
の作用はさらに増加し、その際薬学的作用スペク
トルは維持されかつ新規プロスタサイクリンの作
用時間は明らかに延長されることが見出された。 本発明による化合物は血小板凝集を阻止し、血
圧降下および気管支拡張作用をする。さらに該化
合物は、心臓、肝臓、胃および腎臓の細胞保護作
用を有し、胃酸分泌を阻止する。 本発明は、一般式(): [式中nは1または2を表わし、n=2の場合
にR2は水素を表わし、n=1の場合にR2はメチ
ル基を表わし、R8とR9は一緒になつて単結合を
表わすか又は水素を表わす]7−オキソプロスタ
サイクリンに関する。 遊離酸の造塩のためには、生理学的に認容性の
塩を形成するために当業者に公知の無機および有
機塩基が適している。 たとえば次のものが挙げられる:水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属
水酸化物、水酸化カルシウムのようなアルカリ土
類金属水酸化物、アンモニア、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、N−メチルグルカミン、モルホリン、トリス
(ヒドロキシメチル)−メチルアミンのようなアミ
ンその他。 さらに本発明は、自体公知の方法で一般式
(): [式中n,R2,R8およびR9は前記のものを表
わす]で示される化合物を二酸化セレンで酸化す
ることを特徴とする、一般式の本発明による7
−オキソプロスタサイクリンの製法に関する。 一般式の化合物と二酸化セレンとの反応は、
20〜140℃、特に50〜120℃の温度で、有機溶剤、
特にジオキサンまたはt−プタノール中、0.5〜
10時間に、不活性ガス(たとえばN2またはArの
ような)下で攪拌しながら、場合によりピリジン
またはヘキサメチルジシラザンのようなアミン塩
基を添加して行なわれる。 7−オキソプロスタサイクリンエステルのケン
化は、当業者に公知の方法により、たとえば塩基
性触媒を用いて実施される。一般式の7−オキ
ソプロスタサイクリンは、相当する無機塩基の適
量で中和して塩に変えることができる。たとえ
ば、相応するPG酸を、化学量論的量の塩基を含
有する水に溶かし、水を蒸発させるかまたは水と
混合可能な溶剤、たとえばアルコールまたはアセ
トンの添加後に固形の無機塩が得られる。 アミン塩の製造(常法で行なわれる)のために
は、プロスタサイクリン酸をたとえば適当な溶
剤、たとえばエタノール、アセトン、アセトニト
リル、ジエチルエーテルまたはベンゾール中に溶
解し、少なくとも化学量論的量のアミンをこの溶
液に添加する。その際、塩が通常固形で沈殿する
かまたは溶剤を蒸発させた後に常法で単離され
る。 遊離OH基の官能性変換は、当業者の公知の方
法により行なわれる。エーテル保護基の導入のた
めには、たとえばジヒドロピランと、塩化メチレ
ン、ベンゾールまたはクロロホルム中、たとえば
POCl3、p−トルオールスルホン酸または水不含
鉱酸のような酸性触媒の使用下に反応させる。ジ
ヒドロピランは過剰に、特に理論的必要量の2〜
10倍量で使用される。反応は、通常0〜30℃で、
15〜30分後に終了する。 アシル保護基の導入は、一般式の化合物を自
体公知の方法で、たとえば酸クロリド、酸無水物
その他のようなカルボン酸誘導体と、たとえばピ
リジン、ジメチルアミノピリジン等のような第三
アミン塩基の存在で反応させることにより行なわ
れる。 官能的に変換されたOH基を遊離させて一般式
の化合物にするのは、自体公知の方法により行
なわれる。たとえばエーテル保護基の分離は、た
とえば酢酸、プロピオン酸その他のような有機酸
の水溶液またはたとえば塩酸のような無機酸の水
溶液中で実施される。溶解度の改良のためには、
有利に水と混合可能な不活性有機溶剤を添加す
る。適当な有機溶剤は、たとえばメタノールおよ
びエタノールのようなアルコールおよびジメトキ
シエタン、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン
のようなエーテルである。テトラヒドロフラン
が、有利に使用される。脱離は、特に20〜80℃の
温度で実施される。 シリルエーテル保護基の脱離は、たとえばテト
ラブチルアンモニウムフロリドまたはKFを用い
てクラウンエーテルの存在で行なわれる。溶剤と
しては、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジオキサン、塩化メチレンその他が適
している。脱離は、特に0〜80℃の温度で実施さ
れる。 アシル基のケン化は、たとえばアルカリ−また
はアルカリ土類金属の炭酸塩または−水酸化物を
用い、アルコールまたはアルコールの水溶液中で
実施される。アルコールとしては、たとえばメタ
ノール、エタノール、ブタノールその他のような
脂肪族アルコール、特にメタノールが挙げられ
る。アルカリ金属炭酸塩および−水酸化物として
は、カリウム−およびナトリウム塩が挙げられる
が、カリウム塩が有利である。アルカリ土類金属
炭酸塩および−水酸化物としてはたとえば炭酸カ
ルシウム、水酸化カルシウムおよび炭酸バリウム
が適している。反応は−10〜70℃、特に25℃で行
なわれる。 出発物質として使用される一般式の化合物は
たとえば、自体公知の方法で一般式: の公知プロスタグランジンF誘導体とヨウ素と
を、炭酸水素アルカリまたは炭酸アルカリの存在
で反応させて一般式: の化合物を得ることにより製造することができる
〔J.トモスケツイ(Tomoskoezi)その他、”テト
ラヘドロン レタース(Tetrahedron
Letters)”、第2627ページ(1977年)〕。 一般式の化合物を一般式の化合物に変換す
るのは、たとえばベンゾール、トルオール、テト
ラヒドロフランその他のような不活性溶剤中1,
5−ジアザビシクロ〔3,4,0〕ノネン−5
(DBN)または1,5−ジアザビシクロ〔5,
4,0〕−ウンデセン−5(DBU)を用いるか、
またはメタノール中のナトリウムメチラートを用
いて行なうことができる。ハロゲン化水素の脱離
は、0〜120℃の温度、特に20〜60℃で実施され
る。 最後に、プロスタン基中に遊離ヒドロキシル基
を含有する最終生成物が望ましい場合には、有利
に、該ヒドロキシル基が特に容易に脱離可能なエ
ーテル−またはアシル基により中間的に保護され
ている出発物質から出発する。 本発明の化合物は血圧降下および気管支拡張作
用を有する。さらに、これは血小板凝集の阻止の
ために適している。従つて、一般式の新規プロ
スタサイクリン誘導体は、価値の高い薬学作用物
質である。さらに、これは類似の作用スペクトル
で、相応するプロスタグランジンと比較して、よ
り高い特異性および特に著しくより長い効力を有
する。PGI2と比較して、これはより大きな安定
性によりすぐれている。新規プロスタグランジン
の高い組織特異性は、たとえばモルモツトの回腸
または摘出されたウサギの気管のような平滑筋器
官での試験で示され、この場合E−,A−または
F型の天然のプロスタグランジンを適用する場合
よりも著しくわずかな刺載が観察された。 新規プロスタグランジン類縁体は、プロスタサ
イクリンに典型的な性質、たとえば末梢動脈およ
び冠状血管の抵抗の低下、血小板凝集の抑制およ
び血小板凝集の溶解、心筋細胞保護およびそれと
ともに、同時に拍出量および冠状動脈血流を低下
することのない全身的血圧低下;卒中発作の治
療、冠状心臓疾患、冠状動脈血栓生成、心筋梗
塞、末梢動脈疾患、細動脈硬化症および血栓症の
予防および治療、シヨツクの治療、気管支狭窄の
阻止、胃酸分泌の抑制および胃−および腸粘膜の
細胞保護;抗アレルギー作用、肺血管抵抗および
肺血圧の降下、腎臓血流の促進、血液濾過透析、
保有血漿、殊に保有血小板の貯蔵の際にヘパリン
の代りにまたは補助薬としての使用、分娩陣痛の
抑制、妊娠中毒症の治療、脳血流の増加等を有す
る。その他に、新規プロスタグランジン類縁体
は、抗増殖作用を有する。 化合物の用量は、患者に投与する場合、1〜
1500μg/Kg/dayである。薬学的に許容しうる支
持体の単位量は0.01〜100mgである。 起きている高血圧ラツトに5,20および
100μg/Kg体重の用量で静脈内注射する際、本発
明による化合物は、PGE2のように下痢を起すか
またはPGA2のように心不整脈を惹起することな
しに、PGE2およびPGA2よりも強い血圧降下お
よび長く持続する作用を示す。 麻酔をかけたウサギに静脈内注射する際、本発
明による化合物は、PGE2およびPGA2と比較し
て、他の平滑筋器官または器官機能に影響を与え
ることなく、より強くかつ著しく長く持続する血
圧降下を示す。 比較実験
にR2は水素を表わし、n=1の場合にR2はメチ
ル基を表わし、R8とR9は一緒になつて単結合を
表わすか又は水素を表わす]の20−アルキル−7
−オキソプロスタサクリン誘導体又は生理学的に
認容性の塩基とその塩基。 2 一般式(): [式中nは1または2を表わし、n=2の場合
にR2は水素を表わし、n=1の場合にR2はメチ
ル基を表わし、R8とR9は一緒になつて単結合を
表わすか又は水素を表わす]の20−アルキル−7
−オキソプロスタサクリン誘導体又は生理学的に
認容性の塩基とその塩を製造する場合に、一般式
(): [式中n,R2,R8およびR9は前記のものを表
わす]の化合物を二酸化セレンで酸化することを
特徴とする、20−アルキル−7−オキソプロスタ
サクリン誘導体の製法。 本発明は新規プロスタサイクリン誘導体、その
製法ならびに医薬としてのその使用に関する。 血小板凝集での主要因子の1つであるプロスタ
サイクリン(PGI2)は種々の血管に拡張作用を
行ない〔サイエンス(Science)第196巻、第1072
ページ〕、従つて血圧降下剤として考慮される。
しかしPGI2は、医薬に必要な安定性を有しない。
即ち、その半価時間は生理的PH価および室温でわ
ずか数分にすぎない。 西ドイツ国特許出願公開第3035454号明細書に
は、化学的に安定で、生物学的に有効な7−オキ
ソプロスタサイクリンが記載されている。 プロスタサイクリンの20−位にアルキル基を導
入することにより7−オキソプロスタサイクリン
の作用はさらに増加し、その際薬学的作用スペク
トルは維持されかつ新規プロスタサイクリンの作
用時間は明らかに延長されることが見出された。 本発明による化合物は血小板凝集を阻止し、血
圧降下および気管支拡張作用をする。さらに該化
合物は、心臓、肝臓、胃および腎臓の細胞保護作
用を有し、胃酸分泌を阻止する。 本発明は、一般式(): [式中nは1または2を表わし、n=2の場合
にR2は水素を表わし、n=1の場合にR2はメチ
ル基を表わし、R8とR9は一緒になつて単結合を
表わすか又は水素を表わす]7−オキソプロスタ
サイクリンに関する。 遊離酸の造塩のためには、生理学的に認容性の
塩を形成するために当業者に公知の無機および有
機塩基が適している。 たとえば次のものが挙げられる:水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属
水酸化物、水酸化カルシウムのようなアルカリ土
類金属水酸化物、アンモニア、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、N−メチルグルカミン、モルホリン、トリス
(ヒドロキシメチル)−メチルアミンのようなアミ
ンその他。 さらに本発明は、自体公知の方法で一般式
(): [式中n,R2,R8およびR9は前記のものを表
わす]で示される化合物を二酸化セレンで酸化す
ることを特徴とする、一般式の本発明による7
−オキソプロスタサイクリンの製法に関する。 一般式の化合物と二酸化セレンとの反応は、
20〜140℃、特に50〜120℃の温度で、有機溶剤、
特にジオキサンまたはt−プタノール中、0.5〜
10時間に、不活性ガス(たとえばN2またはArの
ような)下で攪拌しながら、場合によりピリジン
またはヘキサメチルジシラザンのようなアミン塩
基を添加して行なわれる。 7−オキソプロスタサイクリンエステルのケン
化は、当業者に公知の方法により、たとえば塩基
性触媒を用いて実施される。一般式の7−オキ
ソプロスタサイクリンは、相当する無機塩基の適
量で中和して塩に変えることができる。たとえ
ば、相応するPG酸を、化学量論的量の塩基を含
有する水に溶かし、水を蒸発させるかまたは水と
混合可能な溶剤、たとえばアルコールまたはアセ
トンの添加後に固形の無機塩が得られる。 アミン塩の製造(常法で行なわれる)のために
は、プロスタサイクリン酸をたとえば適当な溶
剤、たとえばエタノール、アセトン、アセトニト
リル、ジエチルエーテルまたはベンゾール中に溶
解し、少なくとも化学量論的量のアミンをこの溶
液に添加する。その際、塩が通常固形で沈殿する
かまたは溶剤を蒸発させた後に常法で単離され
る。 遊離OH基の官能性変換は、当業者の公知の方
法により行なわれる。エーテル保護基の導入のた
めには、たとえばジヒドロピランと、塩化メチレ
ン、ベンゾールまたはクロロホルム中、たとえば
POCl3、p−トルオールスルホン酸または水不含
鉱酸のような酸性触媒の使用下に反応させる。ジ
ヒドロピランは過剰に、特に理論的必要量の2〜
10倍量で使用される。反応は、通常0〜30℃で、
15〜30分後に終了する。 アシル保護基の導入は、一般式の化合物を自
体公知の方法で、たとえば酸クロリド、酸無水物
その他のようなカルボン酸誘導体と、たとえばピ
リジン、ジメチルアミノピリジン等のような第三
アミン塩基の存在で反応させることにより行なわ
れる。 官能的に変換されたOH基を遊離させて一般式
の化合物にするのは、自体公知の方法により行
なわれる。たとえばエーテル保護基の分離は、た
とえば酢酸、プロピオン酸その他のような有機酸
の水溶液またはたとえば塩酸のような無機酸の水
溶液中で実施される。溶解度の改良のためには、
有利に水と混合可能な不活性有機溶剤を添加す
る。適当な有機溶剤は、たとえばメタノールおよ
びエタノールのようなアルコールおよびジメトキ
シエタン、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン
のようなエーテルである。テトラヒドロフラン
が、有利に使用される。脱離は、特に20〜80℃の
温度で実施される。 シリルエーテル保護基の脱離は、たとえばテト
ラブチルアンモニウムフロリドまたはKFを用い
てクラウンエーテルの存在で行なわれる。溶剤と
しては、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジオキサン、塩化メチレンその他が適
している。脱離は、特に0〜80℃の温度で実施さ
れる。 アシル基のケン化は、たとえばアルカリ−また
はアルカリ土類金属の炭酸塩または−水酸化物を
用い、アルコールまたはアルコールの水溶液中で
実施される。アルコールとしては、たとえばメタ
ノール、エタノール、ブタノールその他のような
脂肪族アルコール、特にメタノールが挙げられ
る。アルカリ金属炭酸塩および−水酸化物として
は、カリウム−およびナトリウム塩が挙げられる
が、カリウム塩が有利である。アルカリ土類金属
炭酸塩および−水酸化物としてはたとえば炭酸カ
ルシウム、水酸化カルシウムおよび炭酸バリウム
が適している。反応は−10〜70℃、特に25℃で行
なわれる。 出発物質として使用される一般式の化合物は
たとえば、自体公知の方法で一般式: の公知プロスタグランジンF誘導体とヨウ素と
を、炭酸水素アルカリまたは炭酸アルカリの存在
で反応させて一般式: の化合物を得ることにより製造することができる
〔J.トモスケツイ(Tomoskoezi)その他、”テト
ラヘドロン レタース(Tetrahedron
Letters)”、第2627ページ(1977年)〕。 一般式の化合物を一般式の化合物に変換す
るのは、たとえばベンゾール、トルオール、テト
ラヒドロフランその他のような不活性溶剤中1,
5−ジアザビシクロ〔3,4,0〕ノネン−5
(DBN)または1,5−ジアザビシクロ〔5,
4,0〕−ウンデセン−5(DBU)を用いるか、
またはメタノール中のナトリウムメチラートを用
いて行なうことができる。ハロゲン化水素の脱離
は、0〜120℃の温度、特に20〜60℃で実施され
る。 最後に、プロスタン基中に遊離ヒドロキシル基
を含有する最終生成物が望ましい場合には、有利
に、該ヒドロキシル基が特に容易に脱離可能なエ
ーテル−またはアシル基により中間的に保護され
ている出発物質から出発する。 本発明の化合物は血圧降下および気管支拡張作
用を有する。さらに、これは血小板凝集の阻止の
ために適している。従つて、一般式の新規プロ
スタサイクリン誘導体は、価値の高い薬学作用物
質である。さらに、これは類似の作用スペクトル
で、相応するプロスタグランジンと比較して、よ
り高い特異性および特に著しくより長い効力を有
する。PGI2と比較して、これはより大きな安定
性によりすぐれている。新規プロスタグランジン
の高い組織特異性は、たとえばモルモツトの回腸
または摘出されたウサギの気管のような平滑筋器
官での試験で示され、この場合E−,A−または
F型の天然のプロスタグランジンを適用する場合
よりも著しくわずかな刺載が観察された。 新規プロスタグランジン類縁体は、プロスタサ
イクリンに典型的な性質、たとえば末梢動脈およ
び冠状血管の抵抗の低下、血小板凝集の抑制およ
び血小板凝集の溶解、心筋細胞保護およびそれと
ともに、同時に拍出量および冠状動脈血流を低下
することのない全身的血圧低下;卒中発作の治
療、冠状心臓疾患、冠状動脈血栓生成、心筋梗
塞、末梢動脈疾患、細動脈硬化症および血栓症の
予防および治療、シヨツクの治療、気管支狭窄の
阻止、胃酸分泌の抑制および胃−および腸粘膜の
細胞保護;抗アレルギー作用、肺血管抵抗および
肺血圧の降下、腎臓血流の促進、血液濾過透析、
保有血漿、殊に保有血小板の貯蔵の際にヘパリン
の代りにまたは補助薬としての使用、分娩陣痛の
抑制、妊娠中毒症の治療、脳血流の増加等を有す
る。その他に、新規プロスタグランジン類縁体
は、抗増殖作用を有する。 化合物の用量は、患者に投与する場合、1〜
1500μg/Kg/dayである。薬学的に許容しうる支
持体の単位量は0.01〜100mgである。 起きている高血圧ラツトに5,20および
100μg/Kg体重の用量で静脈内注射する際、本発
明による化合物は、PGE2のように下痢を起すか
またはPGA2のように心不整脈を惹起することな
しに、PGE2およびPGA2よりも強い血圧降下お
よび長く持続する作用を示す。 麻酔をかけたウサギに静脈内注射する際、本発
明による化合物は、PGE2およびPGA2と比較し
て、他の平滑筋器官または器官機能に影響を与え
ることなく、より強くかつ著しく長く持続する血
圧降下を示す。 比較実験
【表】
【表】
非経口適用のためには、注入可能な減菌水性ま
たは油性溶液が使用される。経口適用のために
は、たとえば錠剤、糖衣錠またはカプセルが適し
ている。局所適用のために、軟膏、クリーム、ゲ
ルおよび溶液が適している。 従つて、本発明はまた、一般式の化合物およ
び常用の助剤および担持物質を主体とする薬剤に
関する。 本発明による作用物質は、ガレヌス製剤で公知
かつ常用の助剤と結合して、たとえば血圧降下剤
の製造のために使用される。 例 1 16,20−ジメチル−7−オキソ−18,18,19,
19−テトラデヒドロ−PGI2 1a (1s,5R,6R,7R)−6−〔(E)−(4Rs)−
3−オキソ−4−メチル−ノン−1−エン−6−
イニル〕−7−ベンゾイルオキシ−2−オキサビ
シクロ〔3,3,0〕オクタン−3−オン 無水ジメトキシエタン50ml中のジメチル−(2
−オキソ−3−メチル−オクト−5−イニル)ホ
スフエート6.84gの溶液を、ジメトキシエタン60
ml中の水素化ナトリウム/油懸濁液(55%)
1.21gの懸濁液に室温で滴加する。その後、室温
で30分間攪拌し、次いで−30℃に冷却する。ジメ
トキシエタン75ml中の、コーレイ(corey)−ラ
クトン−アルデヒド6.93gの溶液を滴加し、−30℃
で1時間および−15℃で11/2時間攪拌する。氷 酢酸11mlの添加により、反応を中断する。ジエチ
ルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液と振とうすることにより中和する。有機相を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過した後真空中で蒸発乾凅する。
表記化合物11.86gが得られる。精製後の収率は理
論値の98.6%である。 IR: 1760cm-1(3−オン)、1720cm-1(7−ヘ
ンゾエート)、1700cm-1(3−オキソ) 1b (1s,5R,6R,7R)−6−〔(E)−(3Rs,
4Rs)−3−ヒドロキシ−4−メチル−ノン−1
−エン−6−イニル〕−7−ベンゾイルオキシ−
2−オキシビシクロ〔3,3,0〕オクタン−3
−オン 1aにより製造された化合物の粗生成物11.8gを
無水メチルアルコール400ml中に溶解し、−40℃に
冷却し、ホウ水素化ナトリウム6.59gを添加する。
20分後、注意深く氷酢酸11.6mlを滴加する。室温
に昇温し、その後溶剤を真空中最高30℃で蒸発さ
せる。残渣に塩化メチレンを加える。有機相を、
水、3%の炭酸水素ナトリウム溶液および半飽和
塩化ナトリウム溶液で、それぞれ1回洗浄する。
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空
中で蒸発乾凅する。このようにして得られた粗生
成物11.65gを、3R−および3s−異性体の分離の
ために、シリカゲルでペンタン−ジエチルエーテ
ル包配系を用いてクロマトグラフイーにかける。
出発化合物250mgのほかに、s−異性体5.04g(理
論値の51%に相当)およびR−異性体4.44g(論理
値の45%に相当)が得られる。R−異性体の再酸
化(アセトン中ジヨーンズ試薬)および反応の繰
り返しにより、s−異性体の収率は75%より上に
あげることができる。 IR: 3460cm-1(3−ヒドロキシ)、1760cm-1
(3−オン)、1720cm-1(7−ベンゾエー
ト) 1c (1s,5R,6R,7R)−6〔(E)−(3s,4Rs)
−3−ヒドロキシ−4−メチル−ノン−1−エン
−6−イニル〕−7−ヒドロキシ−2−オキサビ
シクロ〔3,3,0〕オクタン−3−オン 例1bによる化合物(s−異性体)7.03gを無水
メチルアルコール65ml中に溶解し、無水炭酸カリ
ウム1.05gを添加し、アルゴンおよび水分遮断下
に室温で3時間攪拌する。その後、1:1の塩酸
の添加により中和し、メチルアルコールを真空
中、最高30℃の浴温で留去する。残渣をジクロル
メタン中に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。乾燥剤を濾別し、溶剤を除去した後に残留す
る残渣を、シリカゲルでジクロルタメン/アセト
ン系を用いるクロマトグラフイーにより精製す
る。4.23g(理論値の81.6%に相当)が得られる。 IR: 3350cm-1(ジヒドロキシ)、1760cm-1(3
−オン) 1d (1S,5R,6R,7R)−6−[(E)−(3S,
4RS)−4−メチル3−メチル−3−(テトラヒド
ロピラン−2−イルオキシ)−ノン−1−エン−
6−イニル]−7−(テトラヒドロピラン−2−イ
ルオキシ)−2−オキサビシクロ[3,3,0]
オクタン−3−オン 例1c)により製造された化合物2.10gを乾燥ジ
クロメタン65ml中に溶解し、ジヒドロピラン1.54
mlおよびp−トルオ−ルスルホン酸1水和物10mg
を添加し、室温で2時間拌する。反応溶液を、氷
冷炭酸水素ナトリウム希溶液および氷冷塩化ナト
リウム溶液で、それぞれ1回洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空中で濃縮する。残渣を、シ
リカゲルでヘキサン/酢酸エチル系を用いるクロ
マトグラフイーにより精製する。表記化合物
2.96g(理論値の89.5%に相当)が得られる。 IR: 1760cm-1(3−オン)、1295,870および
815cm-1(テトラヒドロピラニルエーテ
ル) 1e (1S,3Rs,5R,6R,7R)−6−[(E)−
(3S,4RS)−4−メチル−3−(テトラヒドロピ
ラン−2−イルオキシ)−ノン−1−エン−6−
イニル]−7−(テトラヒドロピラン−2−イルオ
キシ)−2−オキサビシクロ[3,3,0]オク
タン−3−オール 例1d)により製造された化合物2.96gを、無水
トルオール75mlに溶解する。アルゴン通気下に−
70℃に冷却し、トルオ−ル中の水素化ジイゾブチ
ルアルミニウムの20%溶液11.2mlを滴加する。30
分後、過剰の水素化物を、イソプロピルアルコー
ル0.72mlの滴加により分解する。冷却浴を除去
し、バツチに水5.56mlを加え、アルミニウム化合
物が吸引濾過可能になるまで攪拌する。ジクロル
メタンで後洗浄し、濾液を真空中で蒸発乾凅す
る。表記化合物が定量的収率で生じる。 IR: 1295cm-1,870cm-1および815cm-1(テトラ
ヒドロピラニルエーテル)3400cm-1(3
−オール) 1f 11,15−ビス−(テトラヒドロピラン−2−イ
ルオキシ)−16,20−ジメチル−18,18,19,19
−テトラヒドロ−PGF2〓 ヘキサメチルジシラザン24.2mlおよび新たに水
素化リチウムアルミニウムから蒸留されたテトラ
ヒドロフラン70mlの混合物に0℃で、ヘキサン中
のn−ブチルリチウムの1.25モル溶液92mlを滴加
する。さらに15分間攪拌し、次いでこのリチウム
シラジド溶液を、無水テトラヒドロフラン295ml
中のカルボキシブチルトリフエニルホスホニウム
ブロミド25.6gの懸濁液に滴加する。イリドへの
反応が終了した場合、無水テトラヒドロフラン
200ml中の、例1e)により製造された化合物3.15g
の溶液を添加し、バツチを40〜45℃に2時間加熱
する。その後、氷冷10%塩化ナトリウム溶液中で
沈殿させ、10%クエン酸溶液の添加によりPH4の
酸性にし、ジエチルエーテルで5回抽出する。一
つにした抽出物を氷冷2.5%カ性ソーダ溶液で4
回抽出する。アルカリ性抽出物を10%クエン酸溶
液で酸性にし、新たに5回ジエチルエーテルで抽
出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、真空中で濃縮する。残渣をさらに処理す
る。 1g 11,15−ビス−(テトラヒドロピラン−2−
イルオキシル)−16,20−ジメチル−18,18,19,
19−テトラデヒドロ−PGF2〓−メチルエステル 例1f)で得られた粗生成物5.22gをジクロルメ
タン125ml中に溶かし、0℃に冷却する。そこで、
エーテル性ジアゾメタン溶液を小過剰が存在する
まで添加し、15分間後反応させ、その後過剰を酢
酸数滴により破壊する。溶剤を留去した後に残留
する残渣を、シリカゲルでヘキサン/アセトン系
を用いるクロマトグラフイーにより精製する。メ
チルエステル2.72gが得られ、これは例1e)によ
るラクトールに対し、理論値の71.2%である。 IR: 3450cm-1(9−OH)、1730cm-1(メチル
エステル) 1h 11,15−ビス−(テトラヒドロピラン−2−
イルオキシ)−16,20−ジメチル−5−ヨード−
18,18,19,19−テトラヒドロ−PGI1−メチル
エステル ジエチルエートル60ml中の例1g)により得ら
れたメチルエステル2.68gの溶液に、水85ml中の
炭酸水素ナトリウム5.89gの溶液を加える。強力
に攪拌しながら0℃に冷却し、ジエチルエーテル
35ml中のヨウ素2.53gの溶液を滴加する。0℃で
2時間後攪拌する。反応溶液を分液ロートに入
れ、相を分離し、エーテル相を5%チオ硫酸ナト
リウム溶液で1回および水で2回洗浄する。一つ
にした水相を、ジエチルエーテルで後抽出する。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過およ
び濃縮した後に得られた残渣を、シリカゲルでヘ
キサン/アセトン系を用いるクロマシグラフイー
により精製する。収量3.13g(理論値の95%に相
当)。 IR:1730cm-1(メチルエステル) 1i 11,15−ビス−(テトラヒドロピラン−2−イ
ルオキシ)−16,20−ジメチル−18,18,19,19
−テトラデヒドロ−PGI2−メチルエステル 1h)により得られたメチルエステル483mgを無
水ベンゾール7ml中に溶解し、ジアザビシクロウ
ンデセン1.54mlを加え、アルゴン下に55〜60℃で
2.5時間攪拌する。室温に冷却した後、酢酸エチ
ルで希釈し、水で3回洗浄する。水性抽出物を酢
酸エチルで1回再抽出し、有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。濾過し、溶剤を蒸発した後に得
られた残渣を、粗生成物としてさらに処理する。 1j 7−オキソ−11,15−ビス−(テトラヒドロピ
ラン−2−イルオキシ)−16,20−ジメチル−18,
18,19,19−テトラデヒドロ−PGI2−メチルエ
ステル 例1i)により得られた粗生成物145mgをジオキ
サン5ml中に溶解する。ヘキサメチルジシラザン
0.05mlおよび新たに昇華した二酸化セレン41mgの
添加後、アルゴン下に100℃で1時間攪拌する。
室温に放冷し、反応混合物を塩基性氷水中へ注
ぐ。その後、交互にジエチルエーテルおよび酢酸
エチルで2回宛抽出し、一つにした抽出物を水で
1回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥す
る。その後、濾過し、真空中で蒸発乾凅する。残
渣をシリカゲルプレートで、ヘキサン/酢酸エチ
ル/トリエチルアミン(7/3/0.5)系中での
分取薄層クロマトグラフイーにより分離する。粗
製表記化合物48mgが得られ、これからジクロルメ
タン/ジエチルエーテル(85/15)系中で再度精
製後、純生成物36mgが得られる、粗製表記化合物
48mgが得られる。表記化合物のほかに、粗製5−
オキソ−11,15−ビス−(テトラデヒドロピラン
−2−イルオキシ)−16,20−ジメチル−6,7
−デヒドロ−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
PGI2−メチルエステル45mgが得られる。例1h)
によるメチルエステルに対する、表記化合物の収
率は、理論値の29.8%である。 IR: 1730cm-1(7−オキサ−およびメチルエ
ステル)、1650cm-1(5−エン) 1k 7−オキソ−16,20−ジメチル−18,18,
19,19−テトラデヒドロ−PGI2−メチルエステ
ル 例1jにより製造された7−オキソ化合物415mg
に、氷酢酸65部、水35部およびテトラヒドロフラ
ン10部から成る混合物11mlを加え、アルゴン下に
室温で24時間攪拌する。酢酸の主要量を、真空中
室温で留去する。酢酸の残分を、トルオールを用
いて2回蒸留することにより除去する。残渣をシ
リカゲルで、ヘキサン/アセトン系を用いるクロ
マトグラフイーにより精製する。表記化合物246
mg(理論値の84%に相当)が得られる。 IR: 3460cm-1(11,15−ジオール)、1730cm-1
(メチルエステル)、1700cm-1(肩)(7
−オキソ)、1650cm-1(5−エン) 1l 7−オキソ−16,20−ジメチル−18,18,19,
19−テトラデヒドロ−PGI2 1k)により製造した化合物221mgをメチルアル
コール8ml中に溶解する。水2.5ml中の水酸化カ
リウム200mgの溶液1.55mlを加え、アルゴン下に
室温で20時間攪拌する。メチルアルコールを真空
中室温で留去し、残渣を水に取る。ジエチルエー
テルで3回抽出する。水相を10%クエン酸溶液の
添加により酸性にし、新たにジエチルエーテルで
3回および酢酸エチルで1回抽出する。抽出物を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で溶
剤を除去する。得られた粗生成物を、ジクロルメ
タン/メチルアルコール(8/2)系中での分取
薄層クロマトグラフイーにより精製する。純粋な
16,20−ジメチル−7−オキソ−18,18,19,19
−テトラデヒドロ−PGI2114mgが得られ、これは
理論的収量の53.4%である。 IR: 3400cm-1(広幅)(11,15−ジオール+酸
−OH)、1710cm-1(広幅)(酸+7−オ
キソ)、1650cm-1(5−エン) 例 2 16,20−ジメチル−7−オキソ−19,19,20,
20−テトラデヒドロ−PGI2 2a (1S,5R,6R,7R)−6−〔(E)−(4RS)−
3−オキソ−4−メチル−1−イネン−7−イニ
ル〕−7−ベンゾイルオキシ−2−オキサビシク
ロ〔3,3,0〕オクタン−3−オン ジメトキシエタン60ml中のジメチル−2−オキ
ソ−3−メチル−6−オクチニル−ホスフエート
7.56gの溶液を、室温でジメトキシエタン65ml中
の水素化ナトリウム(油中55%の)1.33gの懸濁
液に添加する。その後、溶液を室温で30分間攪拌
し、−30℃に冷却する。引続き、−20℃でジメトキ
シエタン84ml中の(1S,5R,6R,7R)−6−ホ
ルミル−7−ベンゾイルオキシ−2−オキサビシ
クロ〔3,3,0〕オクタン−3−オン7.66gの
溶液を添加し、混合物を室温でさらに2時間攪拌
する。粗生成物を例1aと同様に単離する。油状
物として表記化合物12.95gが得られる。 IR: 1760cm-1,1720cm-1,1700cm-1,1640cm-
1,1460cm-1。 2b (1S,5R,6R,7R)−6−〔(E)−3s,
4RS)−3−ヒドロキシ−4−メチル−1−ノネ
ン−7−イニル〕−7−ヒドロキシ−2−オキサ
ビシクロ〔3,3,0〕オクタン−3−オン 例1b〜1cと同様に例2aで製造されたケトン
12.88gから出発して、表記化合物4.82gが得られ
た。 IR: 3600,2965,1770,975cm-1。 2c 16,20−ジメチル−7−オキソ−19,19,20,
20−テトラデヒドロ−PGI2 例1d〜1lと同様に、例2bで製造されたジオール
4.70gから出発して、表記化合物143mgが得られ
る。 IR: 3400(広幅),1710,1650,1460,1360cm-
1 例 3 16,20−ジメチル−7−オキソ−18,19−ジデ
ヒドロ−PGI2 3a (1S,5R,6R,7R)−6−〔(1E−6Z)−
(3s,4RS)−3−ヒドロキシ−4−メチル−1,
6−ノナジエニル〕−7−ヒドロキシ−2−オキ
サビシクロ〔3,3,0〕オクタン−3−オン テトラヒドロフラン170ml中の、例1c)により
製造されたアセチレン化合物5.20gの溶液に、リ
ンドラー(Lindlar)触媒1.7gを加え、水素雰囲
気(常圧)下に60分間攪拌した。この時間後に水
素吸収は終了し、懸濁液を濾過することにより触
媒を分離する。濾液を真空中で蒸発乾凅した。表
記化合物5.22gが得られる。 IR:3350,1760cm-1。 3b 16,20−ジメチル−7−オキソ−18,19−ジ
デヒドロ−PGI2 表1d)−1l)と同様に、例3a)で製造したジオ
ール5.10gから出発して、表記化合物171mgが得ら
れる。 IR: 3400(広幅),1710,1650,1460,1360cm-
1 16,20−ジメチル−7−オキオ−19,20−ジデ
ヒドロ−PGI2 例3a)〜3b)と同様に、例2b)により製造し
たジオール4.82gから出発して、表記化合物160mg
が得られる。 IR: 3400(広幅),1710,1640,1350cm-1。
たは油性溶液が使用される。経口適用のために
は、たとえば錠剤、糖衣錠またはカプセルが適し
ている。局所適用のために、軟膏、クリーム、ゲ
ルおよび溶液が適している。 従つて、本発明はまた、一般式の化合物およ
び常用の助剤および担持物質を主体とする薬剤に
関する。 本発明による作用物質は、ガレヌス製剤で公知
かつ常用の助剤と結合して、たとえば血圧降下剤
の製造のために使用される。 例 1 16,20−ジメチル−7−オキソ−18,18,19,
19−テトラデヒドロ−PGI2 1a (1s,5R,6R,7R)−6−〔(E)−(4Rs)−
3−オキソ−4−メチル−ノン−1−エン−6−
イニル〕−7−ベンゾイルオキシ−2−オキサビ
シクロ〔3,3,0〕オクタン−3−オン 無水ジメトキシエタン50ml中のジメチル−(2
−オキソ−3−メチル−オクト−5−イニル)ホ
スフエート6.84gの溶液を、ジメトキシエタン60
ml中の水素化ナトリウム/油懸濁液(55%)
1.21gの懸濁液に室温で滴加する。その後、室温
で30分間攪拌し、次いで−30℃に冷却する。ジメ
トキシエタン75ml中の、コーレイ(corey)−ラ
クトン−アルデヒド6.93gの溶液を滴加し、−30℃
で1時間および−15℃で11/2時間攪拌する。氷 酢酸11mlの添加により、反応を中断する。ジエチ
ルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液と振とうすることにより中和する。有機相を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過した後真空中で蒸発乾凅する。
表記化合物11.86gが得られる。精製後の収率は理
論値の98.6%である。 IR: 1760cm-1(3−オン)、1720cm-1(7−ヘ
ンゾエート)、1700cm-1(3−オキソ) 1b (1s,5R,6R,7R)−6−〔(E)−(3Rs,
4Rs)−3−ヒドロキシ−4−メチル−ノン−1
−エン−6−イニル〕−7−ベンゾイルオキシ−
2−オキシビシクロ〔3,3,0〕オクタン−3
−オン 1aにより製造された化合物の粗生成物11.8gを
無水メチルアルコール400ml中に溶解し、−40℃に
冷却し、ホウ水素化ナトリウム6.59gを添加する。
20分後、注意深く氷酢酸11.6mlを滴加する。室温
に昇温し、その後溶剤を真空中最高30℃で蒸発さ
せる。残渣に塩化メチレンを加える。有機相を、
水、3%の炭酸水素ナトリウム溶液および半飽和
塩化ナトリウム溶液で、それぞれ1回洗浄する。
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空
中で蒸発乾凅する。このようにして得られた粗生
成物11.65gを、3R−および3s−異性体の分離の
ために、シリカゲルでペンタン−ジエチルエーテ
ル包配系を用いてクロマトグラフイーにかける。
出発化合物250mgのほかに、s−異性体5.04g(理
論値の51%に相当)およびR−異性体4.44g(論理
値の45%に相当)が得られる。R−異性体の再酸
化(アセトン中ジヨーンズ試薬)および反応の繰
り返しにより、s−異性体の収率は75%より上に
あげることができる。 IR: 3460cm-1(3−ヒドロキシ)、1760cm-1
(3−オン)、1720cm-1(7−ベンゾエー
ト) 1c (1s,5R,6R,7R)−6〔(E)−(3s,4Rs)
−3−ヒドロキシ−4−メチル−ノン−1−エン
−6−イニル〕−7−ヒドロキシ−2−オキサビ
シクロ〔3,3,0〕オクタン−3−オン 例1bによる化合物(s−異性体)7.03gを無水
メチルアルコール65ml中に溶解し、無水炭酸カリ
ウム1.05gを添加し、アルゴンおよび水分遮断下
に室温で3時間攪拌する。その後、1:1の塩酸
の添加により中和し、メチルアルコールを真空
中、最高30℃の浴温で留去する。残渣をジクロル
メタン中に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。乾燥剤を濾別し、溶剤を除去した後に残留す
る残渣を、シリカゲルでジクロルタメン/アセト
ン系を用いるクロマトグラフイーにより精製す
る。4.23g(理論値の81.6%に相当)が得られる。 IR: 3350cm-1(ジヒドロキシ)、1760cm-1(3
−オン) 1d (1S,5R,6R,7R)−6−[(E)−(3S,
4RS)−4−メチル3−メチル−3−(テトラヒド
ロピラン−2−イルオキシ)−ノン−1−エン−
6−イニル]−7−(テトラヒドロピラン−2−イ
ルオキシ)−2−オキサビシクロ[3,3,0]
オクタン−3−オン 例1c)により製造された化合物2.10gを乾燥ジ
クロメタン65ml中に溶解し、ジヒドロピラン1.54
mlおよびp−トルオ−ルスルホン酸1水和物10mg
を添加し、室温で2時間拌する。反応溶液を、氷
冷炭酸水素ナトリウム希溶液および氷冷塩化ナト
リウム溶液で、それぞれ1回洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空中で濃縮する。残渣を、シ
リカゲルでヘキサン/酢酸エチル系を用いるクロ
マトグラフイーにより精製する。表記化合物
2.96g(理論値の89.5%に相当)が得られる。 IR: 1760cm-1(3−オン)、1295,870および
815cm-1(テトラヒドロピラニルエーテ
ル) 1e (1S,3Rs,5R,6R,7R)−6−[(E)−
(3S,4RS)−4−メチル−3−(テトラヒドロピ
ラン−2−イルオキシ)−ノン−1−エン−6−
イニル]−7−(テトラヒドロピラン−2−イルオ
キシ)−2−オキサビシクロ[3,3,0]オク
タン−3−オール 例1d)により製造された化合物2.96gを、無水
トルオール75mlに溶解する。アルゴン通気下に−
70℃に冷却し、トルオ−ル中の水素化ジイゾブチ
ルアルミニウムの20%溶液11.2mlを滴加する。30
分後、過剰の水素化物を、イソプロピルアルコー
ル0.72mlの滴加により分解する。冷却浴を除去
し、バツチに水5.56mlを加え、アルミニウム化合
物が吸引濾過可能になるまで攪拌する。ジクロル
メタンで後洗浄し、濾液を真空中で蒸発乾凅す
る。表記化合物が定量的収率で生じる。 IR: 1295cm-1,870cm-1および815cm-1(テトラ
ヒドロピラニルエーテル)3400cm-1(3
−オール) 1f 11,15−ビス−(テトラヒドロピラン−2−イ
ルオキシ)−16,20−ジメチル−18,18,19,19
−テトラヒドロ−PGF2〓 ヘキサメチルジシラザン24.2mlおよび新たに水
素化リチウムアルミニウムから蒸留されたテトラ
ヒドロフラン70mlの混合物に0℃で、ヘキサン中
のn−ブチルリチウムの1.25モル溶液92mlを滴加
する。さらに15分間攪拌し、次いでこのリチウム
シラジド溶液を、無水テトラヒドロフラン295ml
中のカルボキシブチルトリフエニルホスホニウム
ブロミド25.6gの懸濁液に滴加する。イリドへの
反応が終了した場合、無水テトラヒドロフラン
200ml中の、例1e)により製造された化合物3.15g
の溶液を添加し、バツチを40〜45℃に2時間加熱
する。その後、氷冷10%塩化ナトリウム溶液中で
沈殿させ、10%クエン酸溶液の添加によりPH4の
酸性にし、ジエチルエーテルで5回抽出する。一
つにした抽出物を氷冷2.5%カ性ソーダ溶液で4
回抽出する。アルカリ性抽出物を10%クエン酸溶
液で酸性にし、新たに5回ジエチルエーテルで抽
出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、真空中で濃縮する。残渣をさらに処理す
る。 1g 11,15−ビス−(テトラヒドロピラン−2−
イルオキシル)−16,20−ジメチル−18,18,19,
19−テトラデヒドロ−PGF2〓−メチルエステル 例1f)で得られた粗生成物5.22gをジクロルメ
タン125ml中に溶かし、0℃に冷却する。そこで、
エーテル性ジアゾメタン溶液を小過剰が存在する
まで添加し、15分間後反応させ、その後過剰を酢
酸数滴により破壊する。溶剤を留去した後に残留
する残渣を、シリカゲルでヘキサン/アセトン系
を用いるクロマトグラフイーにより精製する。メ
チルエステル2.72gが得られ、これは例1e)によ
るラクトールに対し、理論値の71.2%である。 IR: 3450cm-1(9−OH)、1730cm-1(メチル
エステル) 1h 11,15−ビス−(テトラヒドロピラン−2−
イルオキシ)−16,20−ジメチル−5−ヨード−
18,18,19,19−テトラヒドロ−PGI1−メチル
エステル ジエチルエートル60ml中の例1g)により得ら
れたメチルエステル2.68gの溶液に、水85ml中の
炭酸水素ナトリウム5.89gの溶液を加える。強力
に攪拌しながら0℃に冷却し、ジエチルエーテル
35ml中のヨウ素2.53gの溶液を滴加する。0℃で
2時間後攪拌する。反応溶液を分液ロートに入
れ、相を分離し、エーテル相を5%チオ硫酸ナト
リウム溶液で1回および水で2回洗浄する。一つ
にした水相を、ジエチルエーテルで後抽出する。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過およ
び濃縮した後に得られた残渣を、シリカゲルでヘ
キサン/アセトン系を用いるクロマシグラフイー
により精製する。収量3.13g(理論値の95%に相
当)。 IR:1730cm-1(メチルエステル) 1i 11,15−ビス−(テトラヒドロピラン−2−イ
ルオキシ)−16,20−ジメチル−18,18,19,19
−テトラデヒドロ−PGI2−メチルエステル 1h)により得られたメチルエステル483mgを無
水ベンゾール7ml中に溶解し、ジアザビシクロウ
ンデセン1.54mlを加え、アルゴン下に55〜60℃で
2.5時間攪拌する。室温に冷却した後、酢酸エチ
ルで希釈し、水で3回洗浄する。水性抽出物を酢
酸エチルで1回再抽出し、有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。濾過し、溶剤を蒸発した後に得
られた残渣を、粗生成物としてさらに処理する。 1j 7−オキソ−11,15−ビス−(テトラヒドロピ
ラン−2−イルオキシ)−16,20−ジメチル−18,
18,19,19−テトラデヒドロ−PGI2−メチルエ
ステル 例1i)により得られた粗生成物145mgをジオキ
サン5ml中に溶解する。ヘキサメチルジシラザン
0.05mlおよび新たに昇華した二酸化セレン41mgの
添加後、アルゴン下に100℃で1時間攪拌する。
室温に放冷し、反応混合物を塩基性氷水中へ注
ぐ。その後、交互にジエチルエーテルおよび酢酸
エチルで2回宛抽出し、一つにした抽出物を水で
1回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥す
る。その後、濾過し、真空中で蒸発乾凅する。残
渣をシリカゲルプレートで、ヘキサン/酢酸エチ
ル/トリエチルアミン(7/3/0.5)系中での
分取薄層クロマトグラフイーにより分離する。粗
製表記化合物48mgが得られ、これからジクロルメ
タン/ジエチルエーテル(85/15)系中で再度精
製後、純生成物36mgが得られる、粗製表記化合物
48mgが得られる。表記化合物のほかに、粗製5−
オキソ−11,15−ビス−(テトラデヒドロピラン
−2−イルオキシ)−16,20−ジメチル−6,7
−デヒドロ−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
PGI2−メチルエステル45mgが得られる。例1h)
によるメチルエステルに対する、表記化合物の収
率は、理論値の29.8%である。 IR: 1730cm-1(7−オキサ−およびメチルエ
ステル)、1650cm-1(5−エン) 1k 7−オキソ−16,20−ジメチル−18,18,
19,19−テトラデヒドロ−PGI2−メチルエステ
ル 例1jにより製造された7−オキソ化合物415mg
に、氷酢酸65部、水35部およびテトラヒドロフラ
ン10部から成る混合物11mlを加え、アルゴン下に
室温で24時間攪拌する。酢酸の主要量を、真空中
室温で留去する。酢酸の残分を、トルオールを用
いて2回蒸留することにより除去する。残渣をシ
リカゲルで、ヘキサン/アセトン系を用いるクロ
マトグラフイーにより精製する。表記化合物246
mg(理論値の84%に相当)が得られる。 IR: 3460cm-1(11,15−ジオール)、1730cm-1
(メチルエステル)、1700cm-1(肩)(7
−オキソ)、1650cm-1(5−エン) 1l 7−オキソ−16,20−ジメチル−18,18,19,
19−テトラデヒドロ−PGI2 1k)により製造した化合物221mgをメチルアル
コール8ml中に溶解する。水2.5ml中の水酸化カ
リウム200mgの溶液1.55mlを加え、アルゴン下に
室温で20時間攪拌する。メチルアルコールを真空
中室温で留去し、残渣を水に取る。ジエチルエー
テルで3回抽出する。水相を10%クエン酸溶液の
添加により酸性にし、新たにジエチルエーテルで
3回および酢酸エチルで1回抽出する。抽出物を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で溶
剤を除去する。得られた粗生成物を、ジクロルメ
タン/メチルアルコール(8/2)系中での分取
薄層クロマトグラフイーにより精製する。純粋な
16,20−ジメチル−7−オキソ−18,18,19,19
−テトラデヒドロ−PGI2114mgが得られ、これは
理論的収量の53.4%である。 IR: 3400cm-1(広幅)(11,15−ジオール+酸
−OH)、1710cm-1(広幅)(酸+7−オ
キソ)、1650cm-1(5−エン) 例 2 16,20−ジメチル−7−オキソ−19,19,20,
20−テトラデヒドロ−PGI2 2a (1S,5R,6R,7R)−6−〔(E)−(4RS)−
3−オキソ−4−メチル−1−イネン−7−イニ
ル〕−7−ベンゾイルオキシ−2−オキサビシク
ロ〔3,3,0〕オクタン−3−オン ジメトキシエタン60ml中のジメチル−2−オキ
ソ−3−メチル−6−オクチニル−ホスフエート
7.56gの溶液を、室温でジメトキシエタン65ml中
の水素化ナトリウム(油中55%の)1.33gの懸濁
液に添加する。その後、溶液を室温で30分間攪拌
し、−30℃に冷却する。引続き、−20℃でジメトキ
シエタン84ml中の(1S,5R,6R,7R)−6−ホ
ルミル−7−ベンゾイルオキシ−2−オキサビシ
クロ〔3,3,0〕オクタン−3−オン7.66gの
溶液を添加し、混合物を室温でさらに2時間攪拌
する。粗生成物を例1aと同様に単離する。油状
物として表記化合物12.95gが得られる。 IR: 1760cm-1,1720cm-1,1700cm-1,1640cm-
1,1460cm-1。 2b (1S,5R,6R,7R)−6−〔(E)−3s,
4RS)−3−ヒドロキシ−4−メチル−1−ノネ
ン−7−イニル〕−7−ヒドロキシ−2−オキサ
ビシクロ〔3,3,0〕オクタン−3−オン 例1b〜1cと同様に例2aで製造されたケトン
12.88gから出発して、表記化合物4.82gが得られ
た。 IR: 3600,2965,1770,975cm-1。 2c 16,20−ジメチル−7−オキソ−19,19,20,
20−テトラデヒドロ−PGI2 例1d〜1lと同様に、例2bで製造されたジオール
4.70gから出発して、表記化合物143mgが得られ
る。 IR: 3400(広幅),1710,1650,1460,1360cm-
1 例 3 16,20−ジメチル−7−オキソ−18,19−ジデ
ヒドロ−PGI2 3a (1S,5R,6R,7R)−6−〔(1E−6Z)−
(3s,4RS)−3−ヒドロキシ−4−メチル−1,
6−ノナジエニル〕−7−ヒドロキシ−2−オキ
サビシクロ〔3,3,0〕オクタン−3−オン テトラヒドロフラン170ml中の、例1c)により
製造されたアセチレン化合物5.20gの溶液に、リ
ンドラー(Lindlar)触媒1.7gを加え、水素雰囲
気(常圧)下に60分間攪拌した。この時間後に水
素吸収は終了し、懸濁液を濾過することにより触
媒を分離する。濾液を真空中で蒸発乾凅した。表
記化合物5.22gが得られる。 IR:3350,1760cm-1。 3b 16,20−ジメチル−7−オキソ−18,19−ジ
デヒドロ−PGI2 表1d)−1l)と同様に、例3a)で製造したジオ
ール5.10gから出発して、表記化合物171mgが得ら
れる。 IR: 3400(広幅),1710,1650,1460,1360cm-
1 16,20−ジメチル−7−オキオ−19,20−ジデ
ヒドロ−PGI2 例3a)〜3b)と同様に、例2b)により製造し
たジオール4.82gから出発して、表記化合物160mg
が得られる。 IR: 3400(広幅),1710,1640,1350cm-1。
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1984
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