DE3035454A1 - 7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
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Description
T-Oxoprostacyclinderivate und
Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Prostacyclin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellungsovi/ie ihre Verwendung als Arzneimittel
Prostacyclin (PGI2), einer der Hauptfaktoren bei der Blutplättchenaggregation,
wirkt dilatierend auf verschiedene Blutgefäße (Science 196, 1072) und könnte daher als Mittel
zur Blutdrucksenkung in Betracht kommen. PGI„ besitzt jedoch nicht die für ein Arzneimittel notwendige Stabilität.
So beträgt seine Halbwertszeit bei physiologischen pH-Werten und bei Raumtemperatur nur wenige Minuten.
Es wurde gefunden, daß die Einführung einer Oxogruppe in 7-Stellung des Prostacyclins zu einer Stabilisierung des
Prostacyclinmoleküls führt, u/obei das pharmakologische
Wirkungsspektrum erhalten bleibt und die Wirkungsdauer der neuen Prostacycline deutlich verlängert wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken blutdrucksenkend und bronchodilatatorisch. Sie sind außerdem zur Inhibierung
der Thrombozytenaggregation, der Vasodilation und der Magensäuresekretion geeignet.
Die Erfindung betrifft 7-Oxoprostacycline der allgemeinen
Formel I
COR1
\ V-
A-W-D-E-R2
R5
R1 den Rest OR, wobei R, Wasserstoff oder gegebenenfalls
durch Halogen, Phenyl, C,-C -Alkoxy oder C -C.-Dialkylamino substituiertes Alkyl mit 1-10 C-Atomen,
Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR. mit R^ in der Bedeutung
eines Alkanoyl- oder Alkansulfonylrestes mit je 1-10 C-Atomen darstellt,
A eine -CH2-CH2-, cis-CH = CH- oder trans-CH = CH-Gruppe,
H CH,
f * 3
W eine -C- oder eine -C- Gruppe, in denen die OH-Gruppe ÖH OH
jeweils mit einem Benzoyl oder Alkansäurerest mit 1-4 C-Atomen verestert oder mit einem Tetrahydropyranyl-,
Tetrahydrofuranyl-, Alkoxyalkyl- oder Trialkylsilylrest
veräthert sein kann, wobei die freie oder veresterte OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann,
D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe
■ mit 1-5 C-Atomen,
E ein Sauerstoffatom oder eine direkte Bindung
R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1-6 C-Atomen, die durch Phenyl, Halogen
oder C1-C.-Alkyl substituiert sein kann und wenn
D und E gemeinsam eine Direktbindung bedeuten, eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch Halogen oder C-C.-Alkyl
substituierten Pentin-3-yl-rest oder eine Arylgruppe,
— ο τ
R1- eine Hydroxygruppe, die mit einem Alkansäurerest mit
1-4 C-Atomen verestert oder mit einem Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Alkoxyalkyl- oder Trialkylsilylrest
veräthert sein kann und, falls R, Wasserstoff darstellt, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten,
Als Alkylgruppe R, sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen
mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl,
Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl. Die Alkylgruppen R_ können
gegebnenfalls 1 bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome,
Alkoxygruppen mit 1-4 C-Atomen, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, Dialkylamine und Trialkylammonium
mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die
einfach substituiert sind. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamin,
Methoxy, Ä'thoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R, sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl,
Propyl, Dimethylaminopropyl, Isobutyl und Butyl zu nennen.
Als Arylgruppen R, kommen sowohl substituierte wie auch
unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert
sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine
Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-,
Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring,
zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl
oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
Die Cycloalkylgruppe R3 kann im Ring 4-10, vorzugsweise
5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch
Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein.
Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl.
Als heterocyclische Gruppen R., kommen 5- und 6-gliedrige
Heterocyclen in Frage, von denen diejenigen mit einem Heteroatom, wie z.B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel besonders
bevorzugt sind. Beispielsweise seien genannt: 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl u. a..
Als Säurerest R. kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren
und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen
und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch
und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-,
Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.
Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure,
Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure,
Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure,
Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure,
Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure , tert.-Butylessigsäure,
Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure,
Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure,
Ä'thoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure,
Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morphölinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure,
Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-,
ίο - 3 0 3 5-4 5 A
Hydroxy-, Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren,
Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure.
Als besonders bevorzugte Acylreste u/erden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet.
Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure,
Äthansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, ß-Chloräthansulfonsäure,
Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure,
N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfonsäure,
N,N-Bis-(ß-chloräthyl)-aminosuIfonsäure, N,N-Diisobutylaminosuifonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure,
Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino-
und Morpholinosulfonsäure in Frage.
Die Hydroxygruppen R5 und in W können funktionell abgewandelt
sein, beispielsweise durch Uerätherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in W
a- oder ß-ständig sein können, und wobei freie Hydroxygruppen
bevorzugt sind. Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt"sind leicht
abspaltbare Atherreste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, oc-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-,
Dimethyl-tert.-butylsilyl- und Tribenzyl-silylr'est.
Als Acylreste kommen C1 -C. -Alkanoylreste «/ie beispielsweise
Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Benzoyl in
Frage.
Als Alkyl- und Alkenylgruppen R„ kommen gerad- und verzweigtkettige
Alkyl- und Alkenylreste mit 1-10, insbesondere 1-6 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl, Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder
Halogen substituiert sein können. Beispielsweise genannt
Jl j. ™"
seien Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl,
Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Butenyl, Isobutenyl, Propenyl,
Pentenyl, Hexenyl sowie Benzyl, und für den Fall, daß D und E gemeinsam eine Direktbindung bedeuten, gegebenenfalls
in 1-Stellung durch Fluor oder C1-C,-Alkyl substituiertes
Pentin-3-yl. Für Halogen als Substituent der Alkyl- und Alkenylgruppen R_ kommen Brom, Chlor und Fluor in Betracht.
Bevorzugt sind Chlor und Fluor. Unter den verzvi/eigtkettigen Alkylresten R„ sind besonders diejenigen bevorzugt, die
unter Berücksichtigung der Reste D und E eine 17-C,-C.)-Alkylverzweigung
im Prostacyclinmolekül ergeben, z.B. wenn D und E eine Direktbindung darstellen soll, Isobutyl, 2-Methyl,
2-Methylpentyl, 2-Ä'thylpentyl, 2-Butylpentyl usw.
Als substituierte bzw/, unsubstituierte Arylgruppen R2 kommen
beispielsweise in Betracht; Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl,
die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen,
eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-,
Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor,
Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch
Hydroxy.
Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder verzweigtkettige Alkylenreste, die eine Doppelbindung enthalten
können, vorzugsweise jedoch gesättigte mit 1-10, insbesondere 1-5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch
Fluoratome oder C -C.-Alkyl besonders in 1- oder 2-Stellung
substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: methylen, fluormethylen, äthylen, 1,2-propylen, äthyläthylen,
trimethylen, tetramethylen, pentamethylen, 1-methyl-tetramethylen,
1-methyl-trimethylen, 2-methyl-trimethylen, 2-methyl-tetramethylen.
Wenn eine Doppelbindung vorliegt,
ORIGINAL INSPECTED
j u J O η Ο
12 -
befindet sie sich in den Alkylenresten mit 4-10 C-Atomen
in 2- oder 3-Stellung.
Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R-r=H) sind anorganische
und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind.
Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, u/ie Natrium-
und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, u/ie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triethanolamin,
N-Methylglucamin, Morpholin, Tris(hydroxymethyl)-methylamin
usu/. .
Die Erfindung betrifft ferner ein l/erfahren zur Herstellung
der erfindungsgemäßen 7-Oxoprostacycline der allgemeinen
Formel I dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II),
A-W-D-E-R2
worin R., R„, R^, A, W, D und E die obenangegebnen Bedeutungen
aufweisen, mit Selendioxid oxydiert.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit Selendioxid wird bei Temperaturen von 20-140° C, vorzugsweise
bei 50-120° C, in einem organischen Lösungsmittel, vo-rzugsweise Dioxan oder ter t.-Butanol in 0,5-10 Stunden
COPY ORIGINAL INSPECTED
unter Inertgas (ii/ie z.B. N oder Ar) und unter Rühren gegebenenfalls
unter Zusatz einer Amin-Base, u/ie Pyridin oder Hexamethyldisilazan vorgenommen.
Die Verseifung der T-Oxoprostacyclinester wird nach den
dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, beispielsweise
mit basischen Katalysatoren. Die Einführung der Estergruppe, bei u/elcher R, eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen
darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxyverbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlen·
Wasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die
Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel
dadurch, daG man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in
Diäthyläther mit der Carboxyverbindung in dem gleichen
oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung
in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und
der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt
werden [Org. Reactions Bd. _8, Seiten 389-394 (1954)].
Die Einführung der Estergruppe OR, für R1, bei welcher
R-7 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt,
erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Carboxyverbindungen mit den entsprechenden
Ary!hydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid
in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel
umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Äthylenchlorid,
Chloroform, Esssigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise
Chloroform, in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30° C und +50° C, vorzugsweise bei +10° C,
durchge führt.
COPY
I .
Die T-Oxoprostacyclin-Deriuate der allgemeinen Formel I
mit R, in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms können mit
geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise
erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, welches die stöchiometrische Menge der Base
enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol
oder Aceton, das feste anorganische Salz.
Zur Herstellung eines Aminsalzes, die in üblicher Weise
erfolgt, wird die PG-Säure zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Aceton, Aceto-'
nitril, Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt.
Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise
isoliert.
Die funktioneile Abwandlung der freien OH-Gruppen erfolgt
nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Ä'therschutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran
in Methylenchlorid, Benzol oder Chloroform unter Verwendung eines sauren Katalysators, wie zum Beispiel POCl,f p-Toluolsulfonsäure
oder wasserfreier Mineralsäuren umgesetzt. Das Dihydropyran wird im Überschuß angewandt, vorzugsweise
in der 2- bis 10-fachen Menge des theoretischen Bedarfs. Die Umsetzung ist normalerweise bei 0° C bis 30° C nach
15-30 Minuten beendet.
Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man
eine Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederiuat, wie zum Beispiel Säure-
COPY
chlorid, Säureanhydrid u.a., in Gegenwart einer tertiären
Aminbase, wie z.B. Pyridin, Dimethylaminopyridin etc. umsetzt.
Die Freisetzung einer funktionell abgewandelten OH-Gruppe
zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach
bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung der Ätherschutzgruppen in einer wässrigen Lösung einer organischen
Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u.a. oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen
Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung
der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt.
Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel
Alkohole, wie Methanol und Äthanol und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird
bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20° C und 80° C durchgeführt.
Die Abspaltung der Silylätherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid oder mit KF in Gegenwart
eines Kronenäthers. Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Methylenchlorid
usw. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° C und BD0 C durchgeführt.
Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydr,oxyden in einem
Alkohol oder der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie zum
Beispiel Methanol, Äthanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium-
und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind jedoch die Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise
geeignete Calciumcarbonat, Calciumhydroxyd und Barium-
COPV
carbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10° C bis 70° C, vorzugsweise
bei 25° C.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I mit
R, in der Bedeutung einea Wasserstoffatoms mit einem Isocyanat
der allgemeinen Formel
R4-N=C=O (U),
u/orin R. die obenangegebene Bedeutung hat, erfolgt gegebenenfalls
unter Zusatz eines tertiären Amins, u/ie zum Beispiel Triäthylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann
ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethyl·
acetamid, Methylenchlorid, Diäthyläther, Benzol, Toluol,
Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen ober- oder unterhalb
Raumtemperatur, zum Beispiel zwischen -80° C bis 100° C,
vorzugsweise bei 0° C bis 30° C, vorgenommen werden.
Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise hergestellt werden,
indem man in an sich bekannter Weise ein bekanntes Prostaglandin F-Derivat der allgemeinen Formel III
(III),
COPY
3 O 3 5 4 5 A
mit Jod in Gegenwart eines Alkalihydrogencarbonats oder
Alkalicarbonats zu den Verbindungen der allgmeinen Formel IU
"-D-E-R2
umsetzt.[J. Tömöskäzi et al., Tetrahedronletters, 2627
(1977)].
Anschließend kann man gegebenenfalls freie Hydroxygruppen
durch Veresterung, Uerätherung oder Silylierung schützen. Je nach der gewünschten Bedeutung von A oder anderen Resten
in den Endprodukten der allgemeinen Formel I kann man gegebenenfalls
Doppelbindungen in IU hydrieren oder gegebenenfalls eine Carboxygruppe verestern oder eine Carboxygruppe mit
Uerbindungen der allgemeinen Formel U umsetzen.
Die Umsetzung der Uerbindungen der allgemeinen Formel IU zu den Uerbindungen der allgemeinen Formel II kann beispielsweise
mit 1,5-Diazabicyclo[3,4,0]nonen-5(DBN) oder 1,5-Diazabycyclo[5,4,0]-undecen-5(DBU)
in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran usw. oder mit
Natriummethylat in Methanol erfolgen. Die Halogenwasserstoffabspaltung
wird bei Temperaturen zwischen 0° C und 120° C, vorzugsweise bei 20-60° C durchgeführt.
Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen
im Prostanrest enthalten, geht man zweckmäßiger-
COPV
weise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise
leicht abspaltbare Äther- oder Acylreste intermediär geschützt sind.
Die Verbindungen dieser Erfindung u/irken blutdrucksenkend
und bronchodilatorisch. Sie sind weiterhin geeignet zur Hemmung der Thrombozyten-Aggregation. Folglich stellen
die neuen Prostacyclin-Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus weisen sie
bei ähnlichem Wirkungssprektrum, verglichen mit entsprechenden Prostaglandinen, eine höhere Spezifität und vor allem
eine wesentlich längere Wirksamkeit auf. Im Vergleich zu PGI„ zeichnen sie sich durch größere Stabilität aus. Die
hohe Gewebsspezifitat der neuen Prostaglandine zeigt sich
bei der Untersuchung an glattmuskulären Organen, wie z.B. am Meerschweinchenileum oder an der isolierten Kaninchentrachea,
wo eine wesentlich geringere Stimulation zu beobachten ist als bei der Applikation natürlicher Prostaglandine
vom E-, A- oder F-Typ.
Die neuen Prostaglandin-Analoga besitzen die für Prostacycline typischen Eigenschaften, wie z.B. Senkung des peripheren
arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von
Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen
und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen,
koronarer Thrombose, des Herinfarkts, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose,
Th'erapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion,
Inhibierung der Magensäuresekretion und Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut; antiallergische Eigenschaften,
COPY
Senkung des pulmonaren vaskulären Widerstandes und des
pulrnonaren Blutdruckes, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der
Dialyse der Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven,
besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schu/angerschaftstoxikose,
Erhöhung der zerebralen Durchblutung etc.. Außerdem besitzen die neuen Prostaglandinanaloga antiproliferative Eigenschaften.
Die Dosis der Verbindungen ist 1-1 500 μg/kg/Tag, wenn
sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutisch akzeptablen Träger beträgt
0,01-100 mg.
Bei intravenöser Injektion an wachen, hypertonen Ratten
in Dosen von 5, 20 und 100 μg/kg Körpergewicht zeigen die
erfindungsgemäßen Verbindungen eine stärkere blutdrucksenkende
und länger anhaltende Wirkung als PGE_ und PGA„,
ohne wie PGE„ Durchfälle oder PGA„ kardiale Arrhythmien
auszulösen.
Bei intravenöser- Injektion an narkotisierten Kaninchen
zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen in Vergleich zu PGE und PGA2 eine stärkere und erheblich länger anhaltende
Blutdrucksenkung, ohne daß andere glattmuskuläre Organe oder Organfunktionen beeinflußt werden.
Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale
Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.
copy
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher
Hilfs- und Trägerstoffe.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen,
z.B. zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen.
copy
Beispiel 1
11,i^-BisiO-tert.-butyldimethylsilylJ-Y-oxoprostacyclinmethylester
Zu einer Lösung von 2o5 mg 11,1^-Bis-(O-tert.-buiyldimethylsilyl)-prostacyclin-methylester
in 2,0 ml tert.-Bu-
tanol und 0,07 ml >>yridin werden 65 mg Selendioxid zugegeben
und das Gemisch, unter Argon zwei Stunden bei 60 C gerührt.
Die Lösung wird mit Wasser versetzt und mit Äther ausgezogen. Die Äther-Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie des Roh-· Produktes über Kieselgel in Hexan/5% Essigester und anschließende
Aufreinigung über präparativen Dünnschichtplatten (in Hexan-Essigester 9*1 als Laufmittel) erhält man
38 mg der Titelverbindung ( Λ max. 285 ταμ, ζ = 60.J0) .
IR: 2950, 17^0, 1710, 166Ο, 146Ο, 13°Ό, 1250, 1090, 84θ,
775/cm
Das Ausgangsmaterial für Beispiel 1 wurde wie folgt hergestellt:
1a) Prostaglandin F -methylester
Eine Lösung von 5,0 g Prostaglandin F in 90 ml Diäthyläther
wird mit einer Diazomethan-Lösung bei 0 C versetzt bis die
gelbe Färbung der Reaktionslösung beständig bleibt. Überschüssiges
Diazomethan wird mit Eisessig tropfenweise vernichtet und die farblose Lösung im Vakuum eingeengt. Das
Rohprodukt wird auf Kieselgel in einem Methylen/Aceton-Gradient
en chromatographiert. Man erhält 4,72 g der Titelverbindung.
1b) 5-Jod-5» o-dihydroprostacyclin-methylester
Eine Lösung von 85I mg des im Beispiel la) hergestellten
Methylesters in 28 ml Äther wird mit 46 ml Wasser und 2,86 g Natriumhydrogencarbonat versetzt. Das Gemisch wird auf 0 C
gekühlt und mit 40 ml 2,5<fc Jod-Lösung in Äther über 30 Minuten
versetzt. Nach 4 Stunden wurde das Reaktionsgemisch
COPY
mit Äther versetzt, die wäßrige Phase abgetrennt und mit
Äther extrahiert. Die zusammeng-ef aß ten Äther-Phasen werden
nacheinander mit 59° Thiosulfat-Lösung und Sole gewaschen.
Die Äther-Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt-. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel in Methylenchlorid/20^
Aceton filtriert. Man erhält 1,11 g der Titelverbindung.
1c) 5-Jod-5,6-dihydro-11,15-bis(O-tert.-butyldimethylsilyl)-prostacyclin-methylester
Zu einer Lösung von 1,08 g des im Beispiel Ib) beschriebenen
Diols in 50 ml DMF werden 38O mg tert.-Butyldimethylsilylchlorid
und 165 mg Imidazol zugegeben und das Gemisch
wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird
anschließend mit Eis versetzt und mit Äther extrahiert. Die zusammengefaßten Äther-Auszüge werden nacheinander mit verdünnter
Salzsäure, Wasser und verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lö'sung
gewaschen. Die Äther-Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt
wird über Kieselgel in einem Hexan/l 5% Essigester-Gradienten
gereinigt. Man erhält 1,35 S der Titelverbindung.
1d) 11,15-Bis(θ-tert.-butyldimethylsilyl)-prostacyclinmethylester
Eine Lösung von 657 mg des im Beispiel 1c) hergestellten
Jodäthers in 80 ml Benzol wird mit 2,0 ml Diazobicycloundecen versetzt und das Gemisch unter Argon 3 Stunden gerührt.
Das Gemisch wird anschließend mit Äther verdünnt und die Ätherlösung viermal mit Wasser extrahiert. Die Äther-Phaeen
werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Man erhält 587 mg der Titelverbindung als Öl.
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Beispiel 2
7-Oxoprostacyclin-methylester
7-Oxoprostacyclin-methylester
Zu einer Lösung· von 3° mS des im Beispiel 1 hergestellten
Silyläthers in 1,1 ml Tetrahydrofuran werden 60 mg· Tetrabutylammoniumfluorid
zugegeben und das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird anschließend
mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die Äther-Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingeengt. Das Produkt wird über präparativen Dünnschichtplatten (in Methylenchlorid-Chloroform-Methanol
60:37:3 als Laufmittel) aufgereinigt. Man erhält 16 mg der Ti t e1νe rb indung.
IR: 3^50, 295O, 1740, 1710, l66O, l46O, 1360/cm
IR: 3^50, 295O, 1740, 1710, l66O, l46O, 1360/cm
Beispiel 3
7-Oxoprostacyclin
7-Oxoprostacyclin
Eine Lösung von 15 mg des im Beispiel 2 hergestellten Methylesters
in 1,0 ml Methanol wird mit 0,5 ml und in Natronlauge versetzt und 2 Tage unter Argon gerührt. Die Lösung wird anschließend
zur Trockne im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 2,0 ml Wasser gelöst. Die Wasser-Lösung wird mit Äther
und die Atherphase verworfen.
ausgezogen. Die wäßrige Phase abgetrennt, mit 0,1 η Schwefelsäure-Lösung
angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Äther-Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 12 mg der Ti t e1ve rbindung.
IR: 34ΟΟ (breit), 2940, 1740, I710, 166Ο, 146O, 1360/cm
IR: 34ΟΟ (breit), 2940, 1740, I710, 166Ο, 146O, 1360/cm
11,15-Bis(θ-acetyl)- 1o-methyl-7-oxoprostacyclin-methylester
Eine Lösung von 180 mg 16-Methylprostacyclin-11,15-diacetatmethylester
in 10 ml abs. Dioxan wird mit 45 mg Selendioxid versetzt und das Gemisch unter Argon 1,5 Stunden auf 100 C
erwärmt. Die Lösung wird in Eiswasser eingerührt und das Ge-
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misch, alternativ mit Äther und Essigester ausgezogen. Die
organischen Phasen werden zusammengefaßt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man
erhält 228 mg Rohprodukt, das auf präparativen Dünnschichtplatten (in Hexan-Essigester-Triäthylamin 7*3*°»5 als Laufmittel)
aufgereinigt wird. Man erhält 64 mg der Titelverbindung als Öl.
UV: A- max 284 rau, <f = 6200.
UV: A- max 284 rau, <f = 6200.
Das Ausgangsmaterial für Beispiel 4 wird wie folgt hergestellt:
4a) 5f 6-Dihydro-5~jod-1o-methylprostacyclin-methylester
Analog Beispiel Ib) erhält man aus 4,30 g 16-Methylprostaglandin
F2 -methylester (DE-OS 22 2 1 301) 5,60 g der Titelverbindung
als farbloses Öl.
IR (CHCl ): 36OO, 3400, 293O, 1732, 975/cm.
IR (CHCl ): 36OO, 3400, 293O, 1732, 975/cm.
4b) 5»6 Dihydro-5-jod-16-methyJproetacyclin-11,15-diacetatmethylester
Man löst 5t51 S des nach Beispiel 4a) hergestellten Diols in
30 ml Pyridin und 8 ml Essigsäureanhydrid und läßt das Gemisch
18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird
im Vakuum eingeengt und der Rückstand über Kieselgel in Pentan/Ä'ther = 7t3-Gemisch filtriert. Man erhält 6,0 g der
Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: (CHCl3): 296O, 2950, 2860, 173O, 1245, 975/om.
IR: (CHCl3): 296O, 2950, 2860, 173O, 1245, 975/om.
4c) 16-Methylpro6tacyclin-11,15-diacetat-methylester
Eine Mischung aus 3,0 g des nach Beispiel 4b) hergestellten Diacetats, 3° ml Benzol und 15 ml Diazabicyclononen wird
20 Stunden bei 45°C unter Argon gerührt. Anschließend wird
die Lösung mit Äther verdünnt und viermal mit Wasser gewaschen. Die Äther-Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Man erhält 2,1. g der Titelver-
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bindung als Öl, die ohne weitere Aufreinigung verwendet
.. wird.
16-Methyl-7-oxoprostacyclin
Eine Lösung von 49 mg des im Beispiel 4 hergestellten Diacetats
wird in 4o ml Methanol gelöst und mit 0,35 ml 1 n
Natriumhydroxid-Lösung unter Argon versetzt. Nach 48 Stunden
wird das Gemisch weitgehend im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt und der Rückstand in 2,0 ml Wasser gelöst. Die
wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert, die Äther-Phase wird abgetrennt und die verbleibende wäßrige Lösung wird auf
pH 4,5 durch Zugabe von 0,1 η Schwefelsäure-Lösung gebracht.
Anschließend wird die wäßrige Phase mit Essigester mehrmals extrahiert, die zusammengefaßten Essigester-Extrakte werden
mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
eingeengt. Man erhält 33 mg der Titelverbindung.
IR: 3400 (breit), 2940, 174O, 1710, 1660, i46o, 1360/cm
1 1 , 1 5-Bis(θ-acetyl)- 16-fluor-7-oxoprostacyclin-methylester
Analog Beispiel 4 erhält man I61 mg der Titelverbindung ausgehend
von 470 mg 16-Fluorprostacyclin-11,15-diacetat-methylester.
IR: 2940, 1740, 1710, 166Ο, 146O, I36O, 1250/cm
Das Ausgangsmaterial zu Beispiel 6 wird wie folgt herger
stellt:
6a) 16-Fluorprostaglandin F0 -methylester
Analog Beispiel 1a) erhält man 79Ο mg der Titelverbindung ausgehend von 8 4θ mg 16-Fluorprostaglandin F0
(DE-OS 23 20 368).
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6b) 5» 6-Dihydro- i6-fluor-5- jodprostacyclin-methylester
Analog Beispiel 1b) erhält man 1 , O4 g der Titelverbindung·
ausgehend von 770 mg des im Beispiel 6a) beschriebenen
Methylesters.
6c) 5f 6-Dihydro-i6-:fluor-5-jodprostacyclin-1 T , 15-diacetatmethylester
Analog Beispiel 4b) erhält man 1,17 g der Titelverbindung
ausgehend von 1,04 g des im Beispiel 6b) hergestellten Diols,
6d) lö-Fluorprostacyclin-11 , 1 5-diacetat-meth.ylester
Analog Beispiel 1d) werden 917 mg der Titelverbindung ausgehend
von 1,17 g des im Beispiel 6c) hergestellten Diacetats
erhalten.
16-Fluor-7-oxoprostacyclin
Analog Beispiel 5 werden 66 mg der Titelverbindung ausgehend
von 80 mg des im Beispiel 6 beschriebenen Esters erhalten. IR: 3400 (breit), 2950, 1740, 1715, 166O, i46O, 1360/cm
11,15-BIs(O-acetyl)-18,19-dihydro-19-methyl-7-oxoprostacyclin-methylester
Analog Beispiel 4 erhält man i4i mg der Titelverbindung ausgehend
von 480 mg 19-Methyl-18, 1 9-dI.dehydroprostacyclin-11,15-diacetat-methylester.
IR: 295O, I75O, 1710, 1670, 144O, 137O, 1240/cm
Das Ausgangsmaterial für Beispiel 8 wird wie folgt hergestellt:
8a) 4-Brom-2-methyl~2-buten (Dimethylallylbromid)
65,6 g frisch, destilliertes Isopren werden bei -15°C mit
212 g einer 37#igen Bromwasserstoff-Lösung in Eisessig versetzt.
Die Reaktionsmischung wird 2 Tage bei -6°C aufbewahrt und anschließend in 1,5 1 Eiswasser gegossen. Das abgeschiedene
Öl wird abgetrennt und die Wasser-Phase dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum
eingeengt und anschließend destilliert. Man erhält 87 g der Titelverbindung, Kp. 4i-5O°C (30 mm).
8b) 2-Carbäthoxy-5~methyl-4-hexensäure-äthylester
(Dimethylallylmalonsäure-diäthylester)
In einem mit Rückflußkühler, Tropftrichter und Rührer versehenen
Dreihalskolben werden 11,5 6 Natrium (in kleingeschnittenen
Stücken) gegeben. Ea werden 25O ml abs. Äthanol
zugetropft, so daß die Mischung Jebhaft siedet. Zur heißen
Alkoholat-Lösung werden nacheinander 80 g Malonsäurediäthylester
und 76 g des nach Beispie] 8a) erhaltenen Dimethylallylbroniids
getropft. Das Gemisch wird eine Stunde in der Siedehitze am Rückfluß gehalten. Anschließend filtriert man
das ausgefallene Natriumbromid ab und der Niederschlag wird mit Äther gewaschen. Das Filtrat wird mit Natriumchlorid-Lösung
gewaschen, die ätherische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und destilliert.
Man erhält 99 g der Titelverbindung, Kp. 13O-132°C (13 mm).
8c) 2-Carboxy-5-methyl-^-hexensäure (Dimethylallylmalonsäure)
Eine Lösung von 22,8 g des in Beispiel 8b) erhaltenen Diester s in 50 ml Äthanol wird mit 19»6 g Kaliumhydroxid und
25 ml Wasser versetzt und das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Anschließend wird die Lösung im Vakuum weitgehend eingeengt, der Rückstand in 25 ml Wasser gelöst und
die Lösung mit konz. Salzsäure tropfenweise unter Eiskühlung
angesäuert (pH i). Die wäßrige Lösung wird 5 mal mit Äther
extrahiert, die vereinigten Äther-Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus
Benzol umkristallisiert und man erhält 13,7 S der Titelverbindung,
Fp. 96-970C.
8d) 5-Methyl-^f-hexensäure (Dimethylallylessigsäure)
15 g der nach Beispiel 8c) erhaltenen Dicarbonsäure werden
in einer Destillationsapparatur auf 15O-16O C erhitzt. Nach
Beendigung der Kohlendioxid-Entwicklung wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 10,1 g der Titelverbindung,
Kp. 1O2-1O7°C (1O mm).
8e) 5-Methyl-4-hexensäure-methylester (Dimethylallylessigsäure-methylester)
Eine Lösung von 13·1 S der nach Beispiel 8d) erhaltenen
Carbonsäure in JO ml Äther wird mit einer ätherischen Diazomethan-Lösung
versetzt bis die gelbe Färbung der Reaktionen lösung beständig bleibt. Überschüssiges Diazomethan wird mit
Eisessig tropfenweise zersetzt und die farblose Lösung im Vakuum eingeengt. Anschließend wird der Rückstand im Vakuum
destilliert. Man erhält 10 g der Titelverbindung, Kp. 59-690C (13 mm).
8f) (6-Methyl-2-oxo-5-heptenyliden)-triphenylphosphoran
Eine Suspension von 42,9 S Triphenylmethylphosphoniumbromid
in 400 ml abs. Äther wird mit 53 ml n-Butyllithium-Lösung
(f = 2,2) unter Argon versetzt und die Losung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Innerhalb von 1 Stunde werden 8,2 g
des nach Beispiel 8e) erhaltenen Esters in 100 ml abs. Äther
zur gelben Lösung von Methylentriphenylphosphoran getropft.
Nach 1,5 Stunden wird der weiße Niederschlag abfiltriert und
in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert
und die ätherischen Extrakte werden mit dem Filtrat vereinigt. Die zusammengefaßte Äther-Lösung wird mit gesättigter
Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Zur Aufreinigung wird der Rückstand über Kieselgel in Hexan/50-1Ou^ Essigester
filtriert. Man erhält 12,34 S der Titelverbindung.
8g) (iS,5R,6r,7R)-7-Benzoyloxy-6-[(E)-7-methyl-3-oxo-1,6-octadienyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on
Ein Gemisch von 3,9 g (1S,5R,6R,7R)-o-Formyl^-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3·3«0]octan-3-on
[e.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc, £1_, 5&Ί5 0909)] und 5,5 g des nach Beispiel 8f)
hergestellten Phosphorans in 110 ml abs. Benzol wird 5»5 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Anschließend
wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel in Hexan/
20-40% Essigester aufgereinigt. Man erhält 3,8 g der Titelverbindung
.
8h) (iS,5R,6R,7R,3's)-7-Benzoyloxy-6-[(E)-3-hydroxy-7-methyl-1,6-octadienyl]-2-oxahicyclo[3.3.0]octan-3~on
Eine Lösung von 1,9 g des in Beispiel 8g) erhaltenen Ketons in 132 ml Dimethoxyäthan wird mit I35 ml ätherischer Zinkborhydrid-Lösung
versetzt und das Gemisch 2,5 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die
Reaktionslösung mit 100 ml Äther verdünnt und tropfenweise
mit 10 ml Wasser versetzt. Nach 10 Minuten wird die Ätherlösung von der Fällung dekantiert und der Niederschlag wiederholt
mit Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherphasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Insgesamt werden vier derartige Umsetzungen durchgeführt. Die zusammengefaßten Rohprodukte
werden durch zweifache SäulenChromatographie an Kieselgel
in Methylenchlorid/1-4% Alkohol gereinigt. Man erhält 2,4 g
aus Hexan/Äther 1:1 und reinem Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter
Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel in Essigester/Methanol gereinigt.
Man erhält 2IO mg der Tite.Iverbindung,
Die nach Beispiel 8j) erhaltene Prostatriensäure wird in
2 ml Methylenclilorid gelöst und mit einer ätherischen
Diazomethan-Losung versetzt. Die Lösung wird anschließend
im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/i-8$ Äthanol als Fließmittel
gereinigt. Man erhält 180 mg der Titelverbindung als Methylester.
IR: 3390, 3000-2860, 1735, 1670, 1650, ihko, 117", 1055,
1020/crn
81) 5,o-Dihydro-5-jod-19-methyl-18,19-didehydroprostacyclinmethylester
Analog Beispiel Ib) werden 110 g der Titelverbindung ausgehend
von 76O mg des nach Beispiel 8k) hergestellten Methylesters
erhalten.
8m) 5 , 6-Dihydro-5- jod- 1 9-methyl- 1 8 ,'1 9-didehydropro st acyclin-1
1 , 1 5-d.iacetat-methylester
Analog Beispiel kb) werden 1,20 g der Titelverbindung ausgjehend
von 1,10 g des nach Beispiel 8l) hergestellten Diols erhalten.
8n) 18,19-Didehydro-19-methylprostacyclin-11,15-diacetatmethylester
Analog Beispiel 4c) werden 915 mg der Titelverbindung aus-
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der Titelverbinduiig.
8i) (2RS,3aR,itfl, 5R,6aS,3' S)-4-[ (e) O-Hydroxy-T-iuethyl-1 , 6-octadienyl-S-hydroxy-perhydrocyclopentaf
b ] furan-2-ο 1'
Zu einer Lösung· von ^QO mg des nach. Beispiel 8h) hergestellten
Alkohols in i6,5 nil abs. Toluol werden 4,5 m-l einer
20Jioigen Lösung· Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol unter
Argon bei -65 C getropft. Nach. 3Ü Minuten wird das Gemisch
mit 1,65 ml Isopropanol versetzt und man läßt die Temperatur der Lösung- auf ü C steigen. Anschließend wird die Lösung- mit
1 6, 5 ml Wasser versetzt und 10 Minuten gerührt. Das Gemisch
wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen
Phasen werden zusammengefaßt, mit gesättigtem Natriumchlorid
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Man erhält 353 mS der Titelverbindung als farbloses
Öl, das ohne weitere Auf reinigung- in die nächste Stufe eingesetzt
wird.
öj) (5Z, 13E)-(HIi, OS, 1 IR, 12R, 15s)-9, Π , 15-Trihydroxy-19-inethyl-5
, 1 3 ) 1 8-prostatriensüure und Methylester
Zu einer Lösung von 2,82 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniurabrofflid
Ln 8 ml abs. Dimethylsulfoxid tropft man 12,2 ml
Methansulf j nyiiiie thyJ natrium in abs. Dimethylsulf oxid (2,0 g-5O5»ige
Natr iuiiüiydrid-Suspens2 on werden in 40 ml abs. Dimethylsulfoxid
innerhalb einer halben Stunde bei 70 C unter
Argon g-eJüst) und rührt das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur
unter Argon. Diese Ylenlüsung wird anschließend
zu einer auf ^O C gekühlten Lösung von 353 mS des nach Beispiel
Bi) erhaltenen Lactols in 5 ml abs. Dimethylsulfoxid
getropft vind das Gemisch wird 3 Stunden bei 50 C unter
Argon gerührt. Danach werden ^IO inl Wasser zur Reaktionslösung
gegeben und das Gemisch wird dreimal mit Äther extrahiert.
Die or(;anis cheji Extrakte werden verworfen. Die wäßrige
Phase wird mit einer 10xigen Zitronensäurelösung angesäuert
(pll h) und nacheinander Jo dreimal mit einer Mischung
gehend von 1,20 g des nach Beispiel Bin) hergestellten Diacetats
erlialten.
18, 19-Didehydro- 1 9-methyl-7-oxo-prostacyclin
Eine Lösung von 1 '30 mg in 7,k ml inethanolischer Kaliumhydroxid-Losung
( 1 , 9k g KaJiumhydroxid gelöst in 12,9 ml Wasser
und 64,6 ml Methanol) wird 3 Stunden bei Raumtemperatur unter
Ar gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung im Vakuum bei
Raumtemperatur eingeengt und der Rückstand mit 4 ml Wasser versetzt. Die wäßrige Lösung wird einmal mit Äther extrahiert
und der Äther-Extrakt verworfen. Die wäßrige Phase wird mit lü^oiger Citronensäure-Lösung angesäuert (pH k , 5-5 >O) und
nacheinander zweimal mit Chloroform, einmal mit Chloroform/ 1096 Äthanol und einmal mit Essigester extrahiert. Die organischen
Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter NatriumchJorid-Lösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingeengt. Man erhält 96 mg Säure, die zur Aufreinigung
über KieselgeL in Methylenchlord d/30-^096 Aceton/3-990 Äthanol
chroinatotfraphiert wird. Man erhält 85 mg der Titelverbindung.
IR: 3AOO (breit), 2JkO, 1740, 1710, 1665, 1440, 1370/cm
Beispiel 10
18, 19-Dj dehydro-19-methyl-7-oxoprostacyclin, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz
Eine Lösung von 38 mg- der im Beispiel 9 beschriebenen Säure
in 2,0 ml Acetonitril wird auf 40 C erwärmt und mit einer Lei sung von 12 mg Tris- (hydroxymethyl)— aminomethan in 0,1 ml
Wasser. Das Gemisch wird l4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wird das überschüssige Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und man erhält 86 mg der Titelverbindung.
Beispiel 11
11,15-Bis(O-2-tetrahydropyranyl)-19-chlor-18,19-didehydroprostacyclin-methylester
Analog Beispiel h erhält man I85 nig der Tit el verbindung· ausgehend
von 5OO mg 18,19-Didehydro-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-chlorprostacyclin-methylester.
IR: 295Ο, 17^0, 17IO, 166Ο, ikko, 137Ο, IO5O, 980/cin
Das Ausgangsmaterial für Beispiel 1 1 vird wie folgt hergestellt:
11a) 3-Chlor-2-butenylmalonsäure-äthylester
In einen mit Rückflußkühler, Tropftrichter und Rührer versehenen
Dreihalskolben werden 12,5 S Natrium (in kleingeschnittenen
Stücken) gegeben. Es werden 25Ο ml abs. Äthanol
zugetropft, so daß die Mischung lebhaft siedet. Anschließend werden 80 g dest. Malonsäurediäthylester zur heißen Alkoholat-Lösung
getropft. Man läßt die Lösung auf ca. 75 C aD~
kühlen und versetzt sie tropfenweise mit 66,3 S cis-trans-1,3-Dichlor-2-buten.
Das Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das ausgefallene Natriumchlorid
abfiltriert und der Niederschlag mit Methylenchloric!
gewaschen. Die organische Losung wird eingeengt, der
Rückstand in Mcthylenchlorid gelöst, die Lösung mit gesättigter
Natriumchiοrid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt und destilliert. Man erhält 76 g der Titelverbindung, Kp. 100-108°C (0,5 mm).
11b) 3-Chlor-2-butenylraalonsäure
Eine Lösung von 2^.87 g des im Beispiel 11a) beschriebenen
Diesters in 50 ml Äthanol und 25 ml Wasser wird mit 19»^ S
Kai iumhydroxid versetzt und das Gemisch 3.5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschließend weitgehend
im Vakuum entfernt, der Rückstand in 25 ml Wasser gelöst
und die Lösung unter Eiskühlung tropfenweise mit konz.
Salzsäure versetzt (pH i). Die wäßrige-Phase wird fünfmal
mit je 100 ml Äther extraliiert, die vereinigten Äther-Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingengt. Der Rückstand
wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 15»2 g
der Titelverbindung, Fp. 95-97°C>
lic) 5~Chlor-4-hexensäure
In einer Destillationsapparatur werden 15 g der im Beispiel
11b) erhaltenen Carbonsäure analog Beispiel 8d) decarboxyliert.
Der Rückstand wird im Vakuum destilliert und man erhält 10,8 g der Titelverbindung, Kp. 129-13O°C (i3 mm).
1 Id) 5-Chlor-4-hexensäure-methylester
Eine Lösung von 10,4 g der im Beispiel lic) erhaltenen Carbonsäure
wird mit einem geringen Überschuß ätherischer Diazomethan-Lösung
versetzt. Die Reaktions-Lösung wird im Vakuum eingeengt und anschließend destilliert. Man erhält
10,4 g der Titelverbindung, Kp. 87-89°C (i8 mm).
1 lc) o-Chlor-H-oxohept^-un-phosphonsauredimethylester
Eine Lösung von 5>58 g Methanphosphonsäuredimethylester in
i60 ml abs. Tetrahydrofuran wird bei -65 C mit 21,8 ml n-Butyllithium-Lösung
(2,2 m in Hexan) tropfenweise versetzt und 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend
wird eine Lösung von 4,05 g des in Beispiel 1Id) erhaltenen
Methylesters in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch bei -65 C 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird auf -10 C
erwärmt, mit 2,80 ml Essigsäure versetzt und eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Athen und Wasser verteilt, die -'
Ather-Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und
im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird anschließend mittels Kugelrohr-Destillation aufgerein Lgt. Man erhält 4 ..23 g der
Titelverbindung (Badtemperatur 18O-185°C, 1,5 Torr).
QOPV
1 If) (1S,5R,6R,7R)-6[(IE,6Z)-3-OXO-7-chlor-1,6-octadienylj-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on
Zu einer Suspension von 720 rug Natriumhydrid (5O5S0 Suspension
in Öl) in 85 ml abs. Dimethoxyäthan tropft man bei Raumtemperatur
eine Lösung von 4,2 g des nach. Beispiel 11e) hergestellten
Phosphonats in 15 ml Dirnethoxyäthan und rührt dieses
Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Anschließend wird bei -20°C eine Lösung von 3,62 g (1S,5R,6r,
7R)-6-Formyl-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0Joctan-3-on
[j. Am. Chern. Soc, jQjS, 5865 (197^) ] in k5 ml Dimethoxyäthan
zugegeben und das Gemisch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung- mit Essigsäure neutralir
siert, mit Äther verdünnt und mit 4?oiger Natriumbicarbonat-Lösung
gewaschen. Die Äther-Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Man erhält 3,80 g der Titelverbindung als Öl. Ii?: 2950, 1770, 1720, I7OO, l6*f0, 1^60, 12ÖU, II60, 1115, 715/cm.
11&) (1S,5R,oR,7R)-6-[( 1E,6z)-(3S)-3-IIydroxy-7-chlor-1 , S-octadienyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3·3·0]octan-3-on
Eine Lösung von 3»8 g des nach Beispiel 11f) erhaltenen Ketons
in 23O ml Dimethoxyäthan versetzt man mit 235 ml einer
ätherischen Zinkborhydrid-Lösung (Herstellung: Neuere Methoden
der Präparativen Organischen Chemie, Band IV, Seite 2k1,
Verlag Chemie) bei +5°C und läßt das Gemisch 5 Stunden rühren.
Nach vorsichtiger Zugabe von Wasser, verdünnt man das Gemisch mit Äther und schüttelt die Lösung mit Sole. Nach
Abtrennung der Phasen wird die Äther-Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wird auf Kieselgel in einem Pentan/Äther (8:2)-Gemisch chromatographiert.
Man erhält zunächst 2,1 g des α-Alkohols (-3S-konf iguriert) sowie 93O mg des entsprechenden ß-Alkohols
(3R-konfiguriert).
IR (α-Alkohol): 36OO, 2965, 1770, 1720, 16OO, 1270, 975/cm
IR (α-Alkohol): 36OO, 2965, 1770, 1720, 16OO, 1270, 975/cm
- -Xj- J jo 0 Lf ο
1 lh) (1S,5R,6R,7R)-6-[(IE,OZ)-(3S)O-Hydroxy^-chlor-1 , G-octadienyl]-7-Jh.ydroxy-2-oxabicyclo[3.
3 .o]octan->on
Eine Lösung von 2,1 g des nach. Beispiel 11g·) hergestellten
α-Alkohols in 1OU ml Methanol wird mit 64O mg· Kaliumbicarbonat
versetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 4 Stunden unter Argon gerührt. Die Lösung vird im Vakuum eingeengt,
mit 9U ml 1 n Salzsäure versetzt und mit Äther extrahiert.
Die Äther-Auszüge werden mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach
Aufreinigung durch Säulenchromatographie erhält man 1,35 S
der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 36OO, 2965, 1770, 975/'cm
1Ii) (1S,5R,6R,7R)-6-[ (lE,6z)-(3S)-3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-7-chlor-1
, 6-octadienyl]-7~(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyclo[3·3·0]octan-3-on
Eine Lösung von 1,20 g des nach Beispiel 11h) hergestellten
Diols in 21 ml Methylenchlorid wird mit 75^ mg Dihydropyran
und 5i5 111S' p-Toiuolsulfonsäure versetzt und 30 Minuten bei
0 C. gerührt. Das Gemisch wird anschließend mit Methylenchlorid
verdünnt und mit 4?&iger Natriumbicarbonat-Lösung
ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 1,85 g der Titelverbindung als farbloses
Öl.
IR: 295O, .1708, 976/cm.
IR: 295O, .1708, 976/cm.
Hj) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(iE, 6Z)-(3S)-3-(Tetrahydropyran
2-yloxy)-7-chlor-1,6-octadienyl]-2-hydroxy-5~(tetrahydropyrane
2 -yloxy) -perhydrocyclopentafb]furan
Analog Beispiel Bi) erhält man 1,79 S der Titelverbindung
ausgehend von 1,85 g des im Beispiel I1i) hergestellten
Lactons.
ORIGiNAi INSPECTED
1 Ik) (5Z, 13E, i8z)-(.8R,yS, 1 1R, 12R1 15S)-9-Hydroxy-1 1 , 15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)
- 1 O-ch.lor-prostatriensäure und -inethylester
Analog· Beispiel Bj) erliu.lt man 690 nifj· der Ti tel-1'rostatrieii
säure ausgehend von 1,75 S des i.m Ue'Ispiel 11 j) hergestellten
Lactols.
Analog Beispiel 8k) erhält man 6jO mg Methylester ausgehend
von der im Beispiel 11k) hergestellten Prostatriensäure.
1 Im) 3-Jod-5,6-dihydro-i8f 19-didehydro-11, 15~bis-(tetrahydropyran-2-yJ
oxy) - 1 O-chlorprostacyclin-methylester
Eine Lösung· von 6JO mg des dm Beispiel 11l) hergestellten
Methylosters wird mit 25,5 r|i3 Wasser und 1,53 ίΣ Natriumbicarbonat
versetzt und auf O C gekühlt. Zu der gekühlten Mischung wird innerhalb von Ki Minuten eine Lösung von
6^9 mg Jod in 21 ml Äther getropft und das Gemisch '■( Stunden
bei C) C geriilirt. Anschließend wird die wäßrige Phase von der
Äther-Lösung getrennt und die Äthor-Phase mit 59» Natriumthio
sulfat-Lei surig gewaschen. Die organische Phase wird zweimal
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel in Hexan/l λ-ZOJo Essigester Chromatograph!ert. Man erhält 757 ng
der Titelverbindung.
IR: 295Ü, 175O, 144O, 1030, 980/cm
IR: 295Ü, 175O, 144O, 1030, 980/cm
1In) 18,19-Didehydro-i1,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-chlorprostacyclin-methylester
Eine Lösung von 750 mg des im Beispiel 1 Im) beschriebenen
Jodäthers in 7»O ml abs. Benzol wird mit 1,4 ml Diazabicycloundecen
versetzt und das Gemisch 2 Stunden bei 50 C
unter.Argon gerührt. Anschließend wird die Lösung mit Äther
COPY
verdünnt und fünfmal mit Wasser gewaschen. Die organische
Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 602 mg der Titelverbindung.
IR: 2950, 175O, 1705, 144O1 1370, 1050, 975/cm
19-ChIOr-IS,19-didehydro-7-oxoprostacyclin-methylester
Eine Lösung von 480 mg des im Beispiel 11 beschriebenen Bistetrahydropyranyläthers
in 20 ml Eisessig/Tetrahydrofuran/ Wasser-Gemisch (65:35:10) wird 15 Stunden unter Argon gerührt.
Anschließend wird die Lösung mit Essigester verdünnt, nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und
Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wird über Kieselgel in Hexan/3O-5O^ Aceton Chromatograph!ert.
Man erhält 292 mg der Titelverbindung.
IR: 345O, 295O, 1740, 1710, 166O, 144O, 1370/cm.
19-Chlor-18,19-didehydro-7-oxoprostacyclin
Eine Lösung von 200 mg des im Beispiel 12 hergestellten Diols in 2,5 nil me thanolischer Kaliumhydroxid-LÖsung (1 ,94 g
Kaliumhydroxid in 12,9 ml Wasser und 64,6 ml Methanol) wird
3 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die Lösung
wird anschließend mit 10 ml Wasser versetzt und mit Äther ausgezogen. Die Äther-Phasen werden verworfen. Die wäßrige
Phase wird mit lO^iger Zitronensäure-Lösung angesäuert
(pH 4,5) und jeweils nacheinander zweimal mit Chloroform/,^
Äthanol und einmal mit Essigester extrahiert. Die organischen
Phasen werden zusammengefaßt, mit gesättig-ter Nat r ium chi or id-Lösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Man erhält I89 mg der Titelverbindung. IR: 3400 (breit), 2950, 174O, 1710,1665, 144O, 1370/cm
4l... -"rf *
11,15-Bis-(0-2-tetrahydropyranyl)-i8, 19-tetradehydroprostacyclin-methylester
Eine Lösung· von 581 mg des nach Beispiel 11n) hei-gestellteri
Prostacyclin-Derivats in 3,5 ml abs. Dimethyl sulfoxid wird
mit 130 mg Kalium-tert.-butoxid versetzt und das Gemisch
3 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gorühx't. Anschließend
wird die Lösung mit Eis versetzt und das Gemisch mit
Äther extrahiert. Der Äther-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand (530 mg) wird ohne weitere Aufreinigung
in die nächste Stufe eingesetzt*
IR: 2950, 1750, 1705, i'f*K)f 137Ο, 1050, 975/cm
IR: 2950, 1750, 1705, i'f*K)f 137Ο, 1050, 975/cm
11,15-Bis(o-2-tetrahydropyranyl)-18,19-tetrahydro-7-oxoprostacycliri-methylester
Analog BeispioJ '+ erhält man II5 mg der Ti te !verbindung aus·
gellend von 520 mg des nach Beispiel 14 hergestellten Acetylen-Derivats.
IR: 2950, 17^0, 1715t 1665, -ibho, 1370, 1050, 975/cin
IR: 2950, 17^0, 1715t 1665, -ibho, 1370, 1050, 975/cin
Beispiel 16
7-0x0-18,^-tetradehydroprostacyclin-methylester
Analog Beispiel 12 erhält man 65 mg der Titelverbindung ausgehend
von 110 mg des in Beispiel 15 hergestellten 7-Keto-Derivats.
IR: 3^50, 2950, 1740, 1715t 1065, 144O, .1370/cm
IR: 3^50, 2950, 1740, 1715t 1065, 144O, .1370/cm
Bei spiel 17
7-0x0-18,19-tetradehydroprostacyclin
Analog Beispiel 13 erhält man 57 mg der Titelverbindurig ausgehend
von 65 mg des in Beispiel 16 beschriebenen Methyl-
·- 40
esters.
IR: 3400 (breit), 2950, Τ74θ, 1710, 1665, 144O, 137ü/cm
11,15-Bis(0-2-tetrahydropyranyl)-1Q-chlor-IS,19-didehydro-1o-methyl^-oxoprostacyclin-methylester
Analog Beispiel 4 erhält man 235 ">έί der Titelverbindung ausgehend
von 65O mg 16-Methyl-18, i 9-dideliydro-1 1 , 15-bis-(
tetrahydroi>yran-2-yloxy) - 1 9-chlorprostacyclin-methylester.
IR: 2950, 1740, 1710, 1670, 144O, 1370, 1050, 980/cm
Das Ausgangsmaterial für Beispiel 11 vird wie folgt hergestellt:
18a) 3~Chlor-2-butenylmethyln]alonsäure-äthylester
^-Carbäthcxy^-methyl^-chlor^-hexensäure-äthylester)
Analog Beispiel ITa) erhalt man 85 S der Titelverbindung,
Kp, 1O5-I12 C (0,5 linn), ausgehend von 66-, 5 "C cis-trans-1,3-Dichlor-2-buten
und 87 £f Methy I laaionsäure-diäthylester.
I üb ) 1 6-MethyJ -LS1 1 9-Dideiiydro- 1 1 , I 5-bis- (tetrahydropyran-2-yJ
oxy) - 1 9-chi orprostacycl J11-methyl ester
von dem in Beispiel 1öa) hergestellten 3~Chlor-2-butenyJ.niethyliiialonsäure-äthylester
erhält man 720 rag der Titelverbindung analog den Beispielen 1Ib-ITn.
IRi 2950, 1750, 1705, 1440, 1370, Ί050, 975/cm
19-Chlor- 1 S, 1 S>-didehydro- 1 o-methyl-7-oxoprostacyclin-methyl-
Analog Beispiel 12 erhält man ausgehend von 520 nig des im
JIo i H[J i el 18 beschriebenen Bis-t e fcrahydropyranyläthers 305
dar Ti to J. verbindung.
Hi: 3450, 295O, 175O, 1710, 1600, 144O, 1370/cm
Hi: 3450, 295O, 175O, 1710, 1600, 144O, 1370/cm
Beispiel 20 19-Chlor- 18, 19-didehydro- 16-methyl-7-oxoprostacyelin
Analog Beispiel 13 erhält man ausgehend von 2*tO mg· des im
Beispiel 19 hergestellten Diols 215 mg'der Titelverbindung·
IR: 3400 (breit), 2950, 17^0, 1710, 1ό6θ, 1U4O, 137O/cm
16-Methyl-1 1 , 1 5-bis- ( tetrahydropyran-2-yloxy) - 18, 19-tetradehydroprostacyclin-methylester
Analog Beispiel \h erhält man ausgehend von 590 mg des nach
Beispiel I8b) hergestellten 19-Ch.lor-Derivats 1U8 mg der
Titelverbindung.
IR: 2950, 1750, I705, ^hkO, 1370, IÖ50, 975/cm
11,15-Bis(0-2-tetrahydropyranyl)-i6-methyl-7-OXO-18,I9-tetradehydroi^rostacyclin-methylester
Analog Beispiel k erhält man ausgehend von k')O mg des nach
Beispiel 21 hergestellten Acetylen-Derivats 132 mg der
Ti telverbindung. IR: 295O, 1740, 1715, 1660, \hkQt 1370, 1050, 975/cm
i6-Methyl-7-oxo-18,IQ-tetrahydroprostacyclin
Analog den Beispielen 16 - 17 erhült man ausgehend von
130 mg des im Beispiel 22 hergestellten Ketons 63 mg der
Titelverbindung, IR: 3*1-00 (breit), 2950, 17^0, 1710, 167O, 1^**0, 137O/cm
{17Z)-1I,15-Bis(O-acetyl)-17»i8-didehydro-7-oxoprostacyclinmethylester
Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend von 480 mg 17, 18-(cis^Dideliydroprostacyclin-1
1 , 1 5-diacetat-methylester 179 mS der Titelverbindung.
IR: 295Ο, 1740, 1710, 166O, 146O, I36O, 124o/em
Das Ausgangsmaterial l'iir Beispiel 24 wird wie folgt hergestellt:
24a) 17,18-(eis)-Didehydroprostacyclin-11,15-diacetatmethylester
(PGI-I1,15-Diacetat-methylester)
Analog den Beispielen 4b) und 4c) erhält man ausgehend von
75Ο mg 5-Jod-17,i8-(cis)-didehydro-PGI -methylester
[R. Johnson et al., J. Am. Chem. Soc, 100, 769Ο (i978)]
595 mS der Titelverbindung.
IR: 295Ο, 1740, 1700, 146O, 136Ο, 1240/cm
(17Z)-17,i8-Didehydro-7-oxoprostacyclin
Analog Beispiel 5 erhält man ausgehend von 160 mg des in
Beispiel 24 beschriebenen Diacetat-rnethylesters 105 rag der
Ti te1verbindung.
IR: 3400 (breit), 2940, 17^0, 1710, 166Ο, i46O, 1360/cm
IR: 3400 (breit), 2940, 17^0, 1710, 166Ο, i46O, 1360/cm
Boisniel 26
N-Methanstil f onyl-7-oxoprostacyclin-carboxainid
Eine Lösung von 37 π·έ? des nach Beispiel 3 hergestellten
7-Ketoj>rostacyc3ins in 0,3 ml Pyridin und 0,1 ml Essigsäureanhydrid
läßt man 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen,
Anschließend wird die Lösung im Vakuum eingeengt und der
Rückstand in 1,U ml AcetonitriJ gelöst. Zu dieser Lösung
werden 12 mg Triäthylamin gegeben und das Gemisch wird mit einer Lösung von I5 ">£? Methylsulfonylisocyanat in 0,8 ml
Acetonitril versetzt. Nach 4stiindigem Rühren bei Raumtemperatur versetzt man das Gemisch mit 1 ml Wasser und stellt
mit I^iger Zitronensäurelösung den pH-Wert der Mischung auf
7 ein. Anschließend wird das Gemisch mit Äther ausgezogen,
die organische Läsung wird mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt
wird mittels prüprativer Dünnschichtchromatographie (Äther als Laufmittel) aufgereinigt und man erhält Jh mg
des Me than su lfonylcarb oxamide. Zur Verseifung der Acetate
wird dieses Produkt in 1 ml Methanol gelöst und mit 2k mg
Kaliumcarbonat versetzt. Nach 3 stündigem Rühren bei Raumtemperatur unter Argon wird der pH-Wert der Mischling mit
Ijoiger Zitronensäurelösung auf 7 eingestellt. Das Gemisch
wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase wird mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel filtriert (Methylenchlorid/lsopropanol 9s0 und man erhält
22 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl )s3hoo, 2935, 172O (breit), I660, 13^K), fj75/cm
N-Acetyl- 1 6-methyl-7-oxoprostacyc Lin-carboxamid
Eine Lösung von 3() mg des nach Beispiel 5 hergestellten
Prostacyclin-Derivats in 0,3 «nl Pyridin und 0^1 ml Essigsäureanhydrid
läßt man 16 Stunden bei Räumt emj» era tür stehen*
Anschließend wird die Lösung im Vakuum eingeengt und der
Rückstand in 1,0 ml Acetonitril gelöst. Diese Lösung wird mit 12 mg Triethylamin und einer Lösung von 11 mg Acetylisocyanat
in 0,7 ml Acetonitril bei 0 C versetzt. Nach 2 stündigem
RUhren bei Raumtemperatur wird 1 ml Wasser zugegeben und der pH-Wert der Lösung mit l^iger Zitronensäure-Lösung
auf 7 eingestellt. Das Gemisch wird anschließend mit Äther ausgezogen und die organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen,
fiber Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Nach Reinigung des Rohprodukts mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Äther/Pentan 7ί3 als Lauftnittel)
erhält man 36 mg des Acetylcarboxamids. Zur Verseifung der Acetate wird das Produkt in 1 ml Methanol gelöst und die
Lösung mit JO mg Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch Wird
3 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt und anschließend
mit Sole verdünnt. Die Lösung wird mit 1?oiger
Zitronensäurelüsung auf pH 7 eingestellt und. mit Äther und
Essigester ausgezogen. Die organischen Extrakte werden zusammengefaßt, mit Sole gewaschen, liber Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung des Rohproduktes durch Filtration über Kieselgel in Methylenchiorid/
Isopropanol 0:1 erhält man 20 rng der Titelverbindung als Öl. IR-(CHCl ): 36OO, 34OO, 296O, 173O, 1710, 166O, 975/cm
'3'
Bei spiel 28
16-Fluor-7-oxoprostacyclin-methoxyiiiethylester
Eine Lösung; von 10W mg des nach Beispiel 7 hergestellten
Prostacyclin-Üerivats wird in t, ,5 ml abs. Methylenchlorid
gelöst und mit >J,1 ml Äthyldiisopropylamin und. 0, Oo ml
Chldrmethylmethy.Ui.ther bei 0 C versetzt. Die Lösung läßt
man 2 Stunden stehen und anschließend wird das Gemisch mit
Wasser versetzt und mehrmals iait Essigester ausgezogen. Die
organjsclien Extrakte werden ziisammongefaßt, aber Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
v/i.rd mittels prüparat.iver D^nriseli iciitchroiiiatographie
(liexan/Kssigester 1:l) aufgereinigt und man erhält 136 mg
der Ti te Lverbindting als Öl.
IR: 3450, 2<-5O, 17/lü, 1710, 166O, \kGO, 1360/crn.
IR: 3450, 2<-5O, 17/lü, 1710, 166O, \kGO, 1360/crn.
BAD
Claims (29)
1.:V-Oxoprostacyclinderivate der allgemeinen Formel I
(D, A-W-D-E-R2
worin
R, den Rest OR, wobei R, Wasserstoff oder gegebenenfalls
durch Halogen, Phenyl, C.-C -Alkoxy oder C -C.-Dialkylamino
substituiertes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest
bedeuten kann, oder den Rest NHR. mit R^ in der Bedeutung
eines Alkanoyl- oder Alkansulfonylrestes mit je 1-10 C-Atomen darstellt,
A eine -CH2-CH2-, cis-CH=CH- oder trans-CH=CH-Gruppe,
„ CH3
W eine -C- oder eine -C- Gruppe, in denen die OH-Gruppe OH OH
jeweils mit einem Benzoyl oder Alkansäurerest mit 1-4 C-Atomen verestert oder mit einem Tetrahydropyranyl-,
Tetrahydrofuranyl-, Alkoxyalkyl- oder Trialkylsilylrest verethert sein kann, wobei die freie oder veresterte
OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann,
D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe
mit 1-5 C-Atomen,
E ein Sauerstoffatom oder eine direkte Bindung R? eine gerad- oder verzu/eigtkettige Alkyl- oder Alkenylgruppe
mit 1-6 C-Atomen, die durch Phenyl, Halogen oder C,-C--Alkyl substituiert sein kann und wenn
D und E gemeinsam eine Direktbindung bedeuten, eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch Halogen oder C1-C.-Alkyl
substituierten Pentin-J-yl-rest oder eine Arylgruppe oder Thienylgruppe,
R5 eine Hydroxygruppe, die mit einem Alkansäurerest
mit 1-4 C-Atomen verestert oder mit einem Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Alkoxyalkyl- oder Trialkylsilylrest
veräthert sein kann und, falls R.Wasserstoff darstellt, deren Salze mit physiologisch
verträglichen Basen bedeuten.
2. 7-Oxoprostacyclin-methylester.
3. 7-Oxoprostacyclin.
4. ll,15-Bis(0-acetyl)-16-methyl-7-oxoprostacyciin-methylester.
5. lo-Methyl-T-oxoprostacyclin.
6. 11,lS-BisiO-acetylJ-lo-fluor-y-oxoprostacyclin-methylester.
7. lö-Fluor^-oxoprostacyclin.
8. ll,15-Bis(0-acetyl)-18,19-didehydro-19-methyl-7-oxoprostacyclin-methylester.
9. 18 ,^-Didehydro-^-methyl^-oxoprostacyclin.
10. lej^-Didehydro-^-methyl-y-oxoprostacyclin, Tris(hydroxy-methyl)-aminomethansalz.
11. ll,15-Bis(0-2-tetrahydropyranyl)-19-chlor-18,19-didehydro-7-oxoprostacyclin-methylester.
12. 19-Chlor-18,19-didehydro-7-oxoprostacyclin-methylester.
13. 19-Chlor-18,19-didehydro-7-oxoprostacyclin.
14. ll,15-Bis(0-2-tetrahydropyranyl)-18,19-tetradehydro-7-oxoprostacyclin-methylester.
15. 7-0xo-18,19-tetradehydroprostacyclin-methylester.
16. 7-0xo-18,19-tetradehydroprostacycliη.
17. ll,15-Bis(0-2-tetrahydropyranyl)-19-chlor-18,19-didehydrolo-methyl-y-oxoprostacyclin-methylester.
18. ^-Chlor-lSj^-didehydro-lo-methyl^-oxoprostacyclinmethylester.
19. 19-CVilor-18,19-didehydro-16-methyl-7-oxoprostacyclin.
20. ll,15-Bis(0-2-tetrahydropyranyl)-16-methyl-7-oxo-18,19-tetradehydroprostacyclin-methylester.
21. 16-Methyl-7-oxo-18,19-tetradehydroprostacyclin.
22.
cyclin-methylester.
23. (17Z)-17,le-Didehydro-T-oxoprostacyclin.
24. N-Methansulfonyl-7-oxoprostacyclin-carboxamid.
25. N-Acetyl-lo-methyl^-oxoprostacyclin-carboxamid.
26. 16-Fluor-7-oxoprostacyclin-methoxymethylester.
27. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen
gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
28. Verfahren zur Herstellung won 7-Oxoprostacyclinen der
allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen
Formel II,
COR1
UD,
A-W-D-E-R2
worin R,, R2>
R^> A, W, D und E die obenangegebenen
Bedeutungen aufweisen, mit Selendioxid oxydiert.
29. 11,15-Bis(0-tert.-butyldimethylsiIyI)-7-oxoprostacyelinmethylester.
Priority Applications (20)
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---|---|---|---|
DE19803035454 DE3035454A1 (de) | 1980-09-18 | 1980-09-18 | 7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
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GR66067A GR75350B (de) | 1980-09-18 | 1981-09-16 | |
AU78091/81A AU557398B2 (en) | 1980-09-18 | 1981-09-17 | 7-oxoprostacyclin derivatives and process for the preparation thereof |
EP81903255A EP0059756B1 (de) | 1980-09-18 | 1981-09-17 | 7-oxoprostacyclin-derivate und verfahren zu deren herstellung |
JP56503683A JPH0314031B2 (de) | 1980-09-18 | 1981-09-17 | |
DE8181903255T DE3172032D1 (en) | 1980-09-18 | 1981-09-17 | 7-oxoprostacyclin derivatives and process for the preparation thereof |
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