CS226440B2 - Method of preparing 7-oxoprostacycline derivatives - Google Patents
Method of preparing 7-oxoprostacycline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS226440B2 CS226440B2 CS816866A CS686681A CS226440B2 CS 226440 B2 CS226440 B2 CS 226440B2 CS 816866 A CS816866 A CS 816866A CS 686681 A CS686681 A CS 686681A CS 226440 B2 CS226440 B2 CS 226440B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- solution
- optionally substituted
- radical
- alkyl
- ether
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 94
- -1 α-ethoxyethyl Chemical group 0.000 claims description 70
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 abstract description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 abstract description 4
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 abstract 2
- ZHIHHYNLWRXTTN-GJUFTPBXSA-N (5z)-5-[(3ar,4r,5r,6as)-5-hydroxy-4-[(e,3s)-3-hydroxyoct-1-enyl]-3-oxo-4,5,6,6a-tetrahydro-3ah-cyclopenta[b]furan-2-ylidene]pentanoic acid Chemical class O1\C(=C/CCCC(O)=O)C(=O)[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 ZHIHHYNLWRXTTN-GJUFTPBXSA-N 0.000 abstract 1
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 abstract 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 145
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 60
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 51
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 30
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 6
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 6
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229930184489 Iodoether Natural products 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- VSHDHKDWBUMJIJ-UHFFFAOYSA-N iodo hypoiodite Chemical compound IOI VSHDHKDWBUMJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGBWDHTZUCGTAI-UHFFFAOYSA-N 1-(cycloundecen-1-yl)-3-diazocycloundecene Chemical compound [N-]=[N+]=C1CCCCCCCCC(C=2CCCCCCCCCC=2)=C1 AGBWDHTZUCGTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHINYJQPBCMLCJ-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan Chemical compound C1COC2CCCC21 QHINYJQPBCMLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDHMOBCVFGMXRK-FVCCEPFGSA-N [(3ar,4r,5r,6as)-4-formyl-2-oxo-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-5-yl] benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]2CC(=O)O[C@H]2C1)C=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 NDHMOBCVFGMXRK-FVCCEPFGSA-N 0.000 description 2
- QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N [C-][N+]#N Chemical compound [C-][N+]#N QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMVJAOMSPUMMHO-AVPAPQIJSA-N (3ar,4r,5r,6as)-5-(oxan-2-yloxy)-4-[(e,3s)-3-(oxan-2-yloxy)oct-1-en-5-ynyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound O([C@@H](CC#CCC)\C=C\[C@@H]1[C@H]2CC(=O)O[C@H]2C[C@H]1OC1OCCCC1)C1CCCCO1 JMVJAOMSPUMMHO-AVPAPQIJSA-N 0.000 description 1
- SELGCCAETSODQB-FNLFQXNBSA-N (3ar,4r,5r,6as)-5-hydroxy-4-[(e,3s)-3-hydroxyoct-1-en-5-ynyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound O1C(=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 SELGCCAETSODQB-FNLFQXNBSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJAFXNYUNXJAQB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylbut-2-enyl)propanedioic acid Chemical compound CC(C)=CCC(C(O)=O)C(O)=O IJAFXNYUNXJAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SJAZDJCBOMMENQ-UHFFFAOYSA-N 5-chlorohex-4-enoic acid Chemical compound CC(Cl)=CCCC(O)=O SJAZDJCBOMMENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- OIXSONNHKLEYHU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-dimethoxyphosphorylhept-5-en-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)CCC=C(C)Cl OIXSONNHKLEYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWJHJLINOYAPEG-HOTGVXAUSA-N 8-chloro-6-[(6-chloropyridin-3-yl)methyl]-3-[(1S,2S)-2-hydroxycyclopentyl]-7-methyl-2H-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound ClC1=C(C(=CC=2C(N(COC=21)[C@@H]1[C@H](CCC1)O)=O)CC=1C=NC(=CC=1)Cl)C BWJHJLINOYAPEG-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRDFPUMRHPUCQ-UHFFFAOYSA-N CS(=O)C[Na] Chemical compound CS(=O)C[Na] SNRDFPUMRHPUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710129448 Glucose-6-phosphate isomerase 2 Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- UQONAEXHTGDOIH-AWEZNQCLSA-N O=C(N1CC[C@@H](C1)N1CCCC1=O)C1=CC2=C(NC3(CC3)CCO2)N=C1 Chemical compound O=C(N1CC[C@@H](C1)N1CCCC1=O)C1=CC2=C(NC3(CC3)CCO2)N=C1 UQONAEXHTGDOIH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N butan-1-one Chemical compound CCC[C]=O PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKBBUZRGPULIRN-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(CC)C(=O)OCC ZKBBUZRGPULIRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXBLYMUHQJDAFO-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(3-methylbut-2-enyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CC=C(C)C)C(=O)OCC UXBLYMUHQJDAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- ZOSVFAIIFHTUEG-UHFFFAOYSA-L dipotassium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[K+].[K+] ZOSVFAIIFHTUEG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DRSDMCTUDRWIRA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chlorohex-4-enoate Chemical compound COC(=O)CCC=C(C)Cl DRSDMCTUDRWIRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQBWOPCZBBALNP-UHFFFAOYSA-N methyl hex-3-ynoate Chemical compound CCC#CCC(=O)OC QQBWOPCZBBALNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEZYCNMPBPQTLK-UHFFFAOYSA-N methyl hex-4-enoate Chemical compound COC(=O)CCC=CC MEZYCNMPBPQTLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N methylenetriphenylphosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=C)C1=CC=CC=C1 XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- NSVFAVFBJYCRAC-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O.CCN(CC)CC NSVFAVFBJYCRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000002633 shock therapy Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADZJWYULTMTLQZ-UHFFFAOYSA-N tritylphosphane;hydrobromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)([PH3+])C1=CC=CC=C1 ADZJWYULTMTLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/07—Preparation of halogenated hydrocarbons by addition of hydrogen halides
- C07C17/08—Preparation of halogenated hydrocarbons by addition of hydrogen halides to unsaturated hydrocarbons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/03—Monocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/535—Organo-phosphoranes
- C07F9/5352—Phosphoranes containing the structure P=C-
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů prostacyklinu.
Prostacyklin (PGI?), jeden z hlavních faktorů při agregaci krevních destiček, působí dilatačně na různé krevní cévy (Science 196, 1972) a mohlo se proto o něm uvažovat jako o prostředku ke snižování krevního tlaku. PGÍ2 nevykazuje ale stabilitu nutnou pro léčivo. Tak jeho poločas při fyziologických hodnotách pH a teplotě místnosti činí pouze několik málo minut.
Bylo zjištěno, že zavedení oxoskupiny do polohy 7 prostacyklinu vede ke stabilizaci prostacyklinové molekuly, přičemž farmakologické spektrum účinku zůstává zachováno a doba účinku nových prostacyklinů se výrazně prodlouží.
Sloučeniny podle vynálezu snižují krevní tlak a působí bronchodilatačně. Kromě toho jsou vhodné k inhibici agregace thrombocytů, vasodilatace a sekrece žaludečních šťáv.
Vynález se týká způsobu výroby 7-oxoprostacyklinů obecného vzorce I cor< I (CH,),
(!) kde znamenají
Ri zbytek ORs, přičemž R3 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný halogenem, fenylovým zbytkem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alky love části, cykloalkylový zbytek . s 5 nebo 6 atomy uhlíku, fenylový zbytek nebo.. pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický zbytek obsahující jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry,
A skupinu —CHz—CHz—, cis-CH=CH— nebo trans-CH=CH—,
W skupinu
HCH3 ií —C— nebo —C—, OO
OHOH ve kterých hydroxyskupina je popřípadě esterifikována benzoylovým zbytkem nebo zbytkem alkankyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo etherifikována tetrahydrofuranylovým zbytkem, α-ethoxyethylovým zbytkem nebo trialkylsilylovým zbytkem s 1 až ·. 4 atomy uhlíku v každé .alkylové části, přičemž volná nebo esterifikovaná hydroxyskupina je v poloze a nebo β,
D a . E společně představují přímou vazbu . nebo
D alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s laž 5 atomy uhlíku a
E přímou vazbu,
Rz fluoralkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 2 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována halogenem nebo alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku a v případě, kdy D a E znamenají přímou vazbu, alkinylový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný v poloze 1 halogenem nebo alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rs hydroxyskupinu, která je popřípadě substituována zbytkem alkankyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo etherifikována tetrahydropyranylovým zbytkem, tetrahydrofuranylovým zbytkem, α-ethoxyethylovým zbytkem nebo trialkylsilylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku v každé ··· alkylové části, v případě, kdy Rs představuje vodík, a jejich solí s fyziologicky nezávadnými bázemi.
Za alkylové zbytky R3 lze pokládat alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 10 atomy uhlíku, jako například methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou, isobutylovou, terc.butylovou, . penty- lovou, . neopentylovou, heptylovou, . hexylovou a decylovou skupinu. Alkylové· zbytky . R3 mohou být popřípadě alespoň . jednou substituovány atomem/. . halogenu, . fenylovým . zbytkem, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminy s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části. Výhodné jsou takové alkylové skupiny, které jsou substituovány jednoduše. Ze substituentů lze konkrétně jmenovat například atomy fluoru, chloru nebo bromu, fenylový zbytek, dlmethylami- . nóvý zbytek, methoxyzbytek, ethoxyzbytek. Výhodné alkylové zbytky R3 jsou alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methylová, . ethylová, propylová, dimethylaminopropylová, isobutylová a butylová skupina.
Cykloalkylový zbytek R3 může obsahovat v kruhu 5 nebo 6 atomů uhlíku. Jako příklad . lze jmenovat cyklopentylovou, cyklohexylovou a methylcyklopentylovou skupinu.
Jako heterocyklické zbytky Rs přicházejí v úvahu pěti- a šestičlenné heterocykly, které jako heteroatom obsahují atom dusíku, kyslíku nebo síry. Z těchto lze například jmenovat 2-furylovou, 2-thienylovou, 2-pyridylovou, 4-pyridylovou skupinu, ale vhodné jsou i skupiny jiné.
Hydroxyskupiny Rs a hydroxyskupiny v symbolu W mohou být funkčně modifikovány, například etherifikací nebo esterifikací, přičemž . volné nebo modifikované hydroxyskupiny v symbolu W jsou v poloze a nebo β, přičemž výhodné jsou volné hydroxyskupiny. Jako etherové a acylové zbytky přichází v úvahu zbytky známé odborníkovi. . Výhodné jsou snadno odštěpitelné etherové zbytky, jako například tetrahydropyranylové, . tetrahydro-furanylové, . a-ethoxyeth-ylové, trimethyltilylové, dimethyl-terc.bi^1:ylsilylové a tribenzylsilylové zbytky. Jako acylové zbytky přichází v úvahu alkanoylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například acetylový zbytek, propionylový zbytek, butyrylový zbytek nebo benzoylový zbytek.
Jako alkylové skupiny Rz přichází v úvahu alkylové zbytky s 1 až . 6 atomy . uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a alkenylové zbytky se 2 až 6 . atomy . uhlíku s přímým nebo rozvětveným . řetězcem, které . jsou popřípadě substituovány alkylovým zbytkem s 1 až . 4 atomy uhlíku nebo atomem . halogenu. . Jako příklad . lze uvést methylový, ethylový, propylový, butylový, . isobutylový, terc.butylový, pentylový, hexylový, butenylový, isobutylenový, . .propylenový, pentylenový a hexenylový zbytek a v případě,· že . D a E společně znamenají přímou vazbu, alkinylový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku, substituovaný popř. v poloze 1 fluorem nebo alkylovým. zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako alkinylové . zbytky . přichází v . úvahu . ethinylový, propinylový, 2-propinylový, l-methyl-2-propinylový, . l-fluor-2-proprnylový,. l-ethyl-2-propinylový, l-fluor-2-butinylový,. 2-butinylový, 3-butinylový, l-methyl-3-butinylový, l-methyl-3-pentmylový, l^-^^k^c^^-c^-^pentinylový, l-methyl-2-pentinylový, l^-fu^c^]r2^-^pentiny- . lový, . l-methyl-4-pentinylový, .l^^fhK^i^--4-pentinylový, l-hexinylový, . Lmethyl-.^exrn^ový. l-fluor~2-hexinylový, l-methyl-3-hexinylový, l-methyl-4-hexinylový, 3-hexinylový zbytek a podobně.
Z halogenů jako ^^b^^ituentů alkenylových skupin Rz přichází v úvahu brom, chlor,
a fluor. Výhodné jsou chlor a fluor. Z alkylových zbytků s rozvětveným řetězcem Rs jsou výhodné zejména ty, které s ohledem na zbytky D a E poskytují v prostacyklinové molekule rozvětvení alkylového zbytku 17-(01-01), například když D a E má představovat přímou vazbu, isobutylový, 2-methylpentenylový, 2-ethylpentylový, 2-butylpentylový zbytek atd.
Jako alkylenové skupiny D přichází v úvahu alkylenové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které mohou obsahovat dvojnou vazbu, s výhodou ale nasycené s 1 až 5 atomy uhlíku. Jako příklad lze jmenovat: methylenový, ethylenový, 1,2-propylenový, ethylethylenový, trimethylenový, tetramethylenový, pentamethylenový, 1-methyltetramethylenový, 1-methyltrimethylenový, 2-methyltrimethylenový, 2-methyltetramethylenový zbytek. Jestliže je přítomna dvojná vazba, je v alkylenovém zbytku s 1 až 5 atomy uhlíku v poloze 2 nebo 3.
Pro tvorbu solí s volnými kyselinami (Rs = — H) jsou vhodné anorganické a organické báze, které jsou odborníkovi pro tvorbu fyziologicky nezávadných solí známy.
Jako příklad vhodných bází lze uvést hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný a hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako hydroxid vápenatý, amoniak, aminy, jako ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglukamin, morfolin, tris-(hydroxymethyl Jmethylamin a podobně.
Podstata způsobu výroby 7-oxoprostacyklinů obecného vzorce I a jejich solí s fyziologicky nezávadnými kyselinami spočívá v tom, že se o sobě známým způsobem sloučenina obecného vzorce II
(II) kde
Ri, Rs, Rs, A, W, D a E mají shora uvedený význam, oxiduje kysličníkem seleničitým a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I, kde R3 znamená atom vodíku, nechá reagovat s anorganickou nebo organickou bází.
Vynález je z obecného hlediska osvětlen dále.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II s kysličníkem seleničitým se provádí při teplotách 20 až 140 °C, s výhodou při 50 až 120 stupňů Celsia, v organickém rozpouštědle, s výhodou dioxanu nebo terč.butanolu po dobu 0,5 až 10 hodin, pod . inertním plynem, jako například dusíkem nebo argonem, a za míchání, popřípadě za přídavku aminové báze, jako pyridinu nebo hexamethyldisilazanu.
Zmýdelnění esteru 7-oxoprostacyklinu se provádí metodami známými odborníkovi, například v přítomnosti bazických katalyzátorů. Zavedení esterové skupiny, ve které R3 představuje alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, se provádí metodami, které jsou odborníkovi známé. Karboxylové sloučeniny se například nechají reagovat o sobě známým způsobem s diazouhlovodíky. Esterifikace diazouhlovodíky se provádí například tím, že se roztok diazouhlovodíku v inertním rozpouštědle, s výhodou diethyletheru, smísí s karboxylovou sloučeninou ve stejném nebo jiném inertním rozpouštědle, jako například v methylenchloridu. Po ukončené reakci se během 1 až 30 minut odstraní rozpouštědlo a ester se čistí obvyklým způsobem. Diazoalkany jsou buď známé, nebo se mohou vyrobit známými metodami (Org. Reactions, sv. 8, str. 389 až . 394 /1954//).
Zavedení esterové skupiny OR3 místo R.t, u které R3 znamená fenylovou skupinu, se provádí metodami, které jsou odborníkovi známé. Například tím, že se karboxylové sloučeniny nechají reagovat s odpovídajícími sloučeninami v inertním rozpouštědle a dicyklohexylkarbodiimidu v přítomnosti vhodné báze, například pyridinu nebo triethylaminu. Jako rozpouštědla přichází v úvahu methylenchlorid, ethylenchlorid, chloroform, ethylacetát, tetrahydrofuran, s výhodou pak chloroform. Reakce se provádí při teplotách —30 až +50 °C, s výhodou při 10 °C.
Deriváty 7-oxoprostacyklinu obecného vzoce I s Rs ve významu atomu vodíku se mohou převést vhodným množstvím odpovídajících anorganických zásad neutralizací v soli. Například se při rozpuštění PG-kyseJin ve vodě obsahující stechiometrické množství zásady získá po odpaření vody nebo po přídavku rozpouštědla mísitelného s vodou, například alkoholu nebo acetonu, pevná anorganická sůl.
Pro. výrobu aminosoli, která se obvykle provádí tak, že se PG-kyselina rozpustí, například ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu, acetonu, acetonitril.u, diethyletheru nebo benzenu a k tomuto roztoku se přidá minimálně stechiometrické množství aminu. Přitom se sůl vysráží obvykle v pevné formě nebo se izoluje po odpaření rozpouštědla obvyklým způsobem.
Fukční modifikace volných OH-skupin se provádí metodami, které jsou odborníkovi známé. Pro zavedení etherových ochranných skupin se například nechají zreagovat p-toluensulfová kyselina nebo bezvodé anorganické kyseliny s dihydropyranem v merhylenchloridu, benzenu nebo chloroformu, za použití kyselého katalyzátoru, jako například POC13. Dihydropyran se použije v přebytku, s výhodou ve dvoj- až desetinásobném množství teoretické potřeby. Reakce· se při 0 až 30 °C ukončí normálně za 15 až 30 minut.
Zavádění acylových ochranných skupin se provádí · tím, že se sloučenina obecného vzorce 1 nechá o sobě známým způsobem zreagovat s derivátem karboxylové kyseliny, jako například chloridem kyseliny, anhydridem kyselin aj. v přítomnosti terciární aminobáze, jako například pyridinu, dimethylaminopyridinu atd.
Uvolnění funkčně modifikované OH-skupiny u sloučenin obecného vzorce 1 se provádí známými · metodami. Například se provede odštěpení ochranných etherových skupin ve vodném roztoku organické kyseliny, jako například kyseliny octové, kyseliny propionové aj., nebo ve vodném roztoku anorganické kyseliny, jako například kyseliny chlorovodíkové. Pro zlepšení rozpustnosti, se s výhodou přidá inertní organické rozpouštědlo, mísitelné s vodou. Vhodná organická rozpouštědla jsou například alkoholy, jako methanol a ethanol a ethery, jako dimethyloxyethan, dioxan a tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran se používá s výhodou. Odštěpení se provádí s výhodou při teplotách 20 až 80 °C.
Odštěpení silyletherových ochranných skupin se provádí například tetrabutylamonlumfluoridem nebo fluoridem draselným v přítomnosti korunového etheru. Jako rozpouštědla jsou například vhodná tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, methylenchlorid atd. Odštěpení se s výhodou provádí při teplotách 0 až 80 °C.
Zmýdelnění acylových skupin se provádí například uhličitany alkalických kovů nebo uhličitany kovů alkalických zemin nebo hydroxidy alkalických kovů nebo hydroxidy kovů alkalických zemin v alkoholu nebo ve vodném roztoku alkoholu. Jako alkoholy přichází v úvahu alifatické alkoholy, jako například methanol, ethanol, butanol atd., s výhodou methanol. Z uhličitanů a hydroxidů alkalických kovů lze jmenovat draselné a sodné soli, výhodné jsou ale draselné soli. Z uhličitanů a hydroxidů kovů alkalických zemin jsou například vhodné uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý a uhličitan barnatý. Reakce se provádí při —10 až 70 °C, s výhodou při 25 °C.
Reakce sloučeniny obecného vzorce 1 s R3 ve významu atomu vodíku s isokyanátem obecného vzorce V r4—N=C=O (V), kde R4 má shora uvedený význam, se pro vádí popřípadě za přídavku terciárního aminu, jako například triethylaminu nebo pyridinu. Reakce se může provádět buď bez rozpouštědla, nebo v inertním rozpouštědle, s výhodou acetonitrilu, tetrahydrofuranu, acetonu, dimethylacetamidu, methylenchloridu, diethyletheru, benzenu, toluenu, dimethylsulfoxidu, při teplotách nad nebo pod teplotou místnosti, například v rozmezí —80 až 100 °C, s výhodou při 0 až 30 °C.
Sloučeniny obecného vzorce 11, sloužící jako výchozí materiál, se mohou vyrobit například tím, že se o sobě známým způsobem nechá zreagovat známý derivát prostaglandinu F obecného vzorce 111
s jodem v přítomnosti hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo uhličitanu alkalického kovu na sloučeniny obecného· vzorce · 1V
(iý) (J. TomokazijOt al., Tetrahedronletters, 2627, /1977/).
Dodatečně je možné chránit popřípadě volné hydroxyskupiny esterifikací, etherifikací nebo silylizací. Vždy podle požadovaného významu A nebo jiných zbytků v konečných produktech obecného vzorce 1 lze popřípadě hydrogenovat dvojné vazby ve sloučenině obecného vzorce 1V, nebo popřípadě zesterifikovat karboxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu nechat zreagovat se sloučeninami výše uvedeného obecného vzorce V.
Reakce sloučenin obecného vzorce 1V na sloučeniny obecného vzorce 11 se může provádět například s l,5-diazabicyklo( 3,4,0)-5-nonenem (DBN) nebo 1,5-diazabicyklo(5,4,0 )-5-undecenem (DBU) v inertním rozpouštědle, jako benzenu, toluenu, tetrahydrofuranu atd., nebo natriummethylátem V methanolu. Odštěpení halogenvodíku se provádí pří teplotách v rozmezí 0 až 120 °C, s výhodou při 20 až 60 °C.
Jestliže jsou konečně požadovány produkty, které obsahují volné hydroxylové skupiny v prostanovém zbytku, vychází se s výhodou od výchozích produktů, ve kterých jsou tyto chráněny, s výhodou snadno odštěpitelnými etherovými nebo acylovými zbytky.
Sloučeniny podle vynálezu snižují krevní tlak a působí bronchodilatačně. Dále jsou vhodné pro brzdění agregace thrombocytů. Nové deriváty prostacyklinu, obecného vzorce I představují tedy cenné farmaceuticky účinné látky. Kromě toho vykazují při podobném spektru účinku, srovnáváno s odpovídajícími. prostaglandiny, vyšší specificitu a především podstatně delší účinek. Ve srovnání s PGI2 se vyznačují větší stabilitou. Vysoká specificita nových prostaglandinů vůči tkáni se projevuje při vyšetřování orgánů s hladkým svalstvem, jako například ileu (střevech) morčat nebo na izolované trachei králíků, kde se pozoruje podstatně menší stimulace než při aplikaci přírodních prostaglandinů typu E, A nebo F.
Nové analogy prostaglandinů mají typické vlastnosti prostacyklinu, například snižují periferní arteriální a koronární vaskulární odpor, inhibují agregaci thrombocytů a rozpouští destičky thrombů, ruší myokardiální cytoprotekci a tím snižují systemický krevní tlak, aniž by současně snižovaly počet tepů a koronární prokrvení; jsou vhodná pro léčení záchvatu mrtvice, profylaxi a terapii koronárních srdečních onemocnění, koronární thrombózy, srdečního infarktu, onemocnění periferních arterií, arteriosklerózy a thrombózy, profylaxi a terapii ischemických ataků CNS-systému, terapii šoků, k inhibici bronchokonstrikce, inhibici sekrece žaludečních šáv a cytoprotekci žaludeční a střevní sliznice, jakož i cytoprotekci jater a slinivky břišní, vykazují antialergické vlastnosti, slouží ke snížení pulmonárního vaskuiárního odporu a pulmonárního krevního tlaku, podpoře prokrvení ledvin, pro použití místo heparinu nebo místo adjuvans při dialýze hemofiltrace, ke konzervaci konzerv krevní plazmy, zejména kozerv krevních destiček, k inhibici porodních bolestí, léčení těhotenských toxikóz, zvýšení cerebrálního prokrvení atd. Kromě toho mají nové analogy prostaglandinů antiproliferativní vlastnosti. Nové prostacykliny lze používat i v kombinaci například s /6blokáďy nebo diuretiky. Dávka sloučenin je 1 až 500 (g/kg/den, jestliže se podává lidem. Jednotlivá dávka farmaceuticky vhodných nosičů činí 0,01 až 100 mg.
Při intravenózní injekci bdělým, hypertonním krysám při dávkách . 5, 20 a 100 ^g./kg tělesné hmotnosti vykazují sloučeniny podle vynálezu silnější a déle trvající účinek snížení krevního tlaku než PGE2 a PGA2, aniž by vyvolávaly průjmy jako PGEz nebo kardiální arytmie jako PGA2.
Při intravenózní injekci narkotizovaným králíkům vykazují sloučeniny podle vynálezu ve srovnání s PGE2 a PGA2 větší a podstatně déle trvající snížení krevního tlaku, aniž by ovlivňovaly jiné orgány s hladkým svalstvem nebo funkci těchto orgánů.
Pro parenterální podávání se používají sterilní, injikovatelné, vodné nebo olejové roztoky. Pro orální aplikaci jsou vhodné například tablety, dráže nebo kapsle. ·
Vynález se tedy týká i léčiv na bázi sloučenin obecného vzorce I a obvyklých pomocných látek a nosičů.
Účinné látky mají sloužit ve spojení s pomocnými látkami známými a obvyklými v galenice, například pro výrobu látek snižujících krevní tlak.
Přikladl , methylester 11,15-bis (O-ace-tyl. )-16-fluor-7-oxoprostacyklinu
Roztok 470 mg methylesteru 16-fluorprostacyklin-ll,15-diacetá.tu v 10 ml absolutního dioxanu se doplní 45 mg kysličníku seleničitého a směs se zahřívá pod argonem 1,5 hodiny na 100 °C. Roztok se vmíchá do ledové vody a směs se vyjme alternativně etherero a ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se sloučí a promyjí vodou, suší se síranem hořečnatým a zahustí. Získá se 228 mg surového produktu, který se vyčistí na deskách pro preparační chromatografii na tenké vrstvě (ve směsi hexanu — ethylesteru kyseliny octové-triethylaminu v poměru 7:3': 0,5, jako elučním činidle). Získá se 161 mg titulní sloučeniny jako olej.
Výchozí materiál pro příklad 1 se vyrobí následovně:
a) methylester 16--luorprostaglandiníi typu Faa (DE-OS č. 2 320 368)
Roztok 840 mg 16nuorprostaglandinu typu Fza ve 30 ml diethyletheru se při 0 °C doplňuje roztokem diazomethanu až žluté zbarvení reakční směsi zůstane trvalé. Přebytečný diazomethan se rozloží ledovou kyselinou octovou, přidávanou po kapkách a bezbarvý roztok se zahustí ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu s gradientovou elucí ve směsi methylenchloridu a acetonu. Získá se 790 mg titulní sloučeniny.
b) methylester 5,6-dihydro-16-fluor-5-jodprostacyklinu
Roztok 770 mg methylesteru, vyrobeného v příkladu 1 a), ve 28 ml etheru, se doplní 6 ml vody a 2,86 g natrium.hydrogenuhličitanu. Směs se ochladí na 0 °C a doplní během 30 minut 40 ml 2,5% roztoku jodu v etheru. Po 4 hodinách se reakční směs doplní etherem, vodná fáze se oddělí a extrahuje etherem. Spojené etherické fáze se prornyjí po sobě 5% roztokem thiosíranu a sólem. Etherický roztok se suší síranem horečnatým a zahustí. Surový produkt se filtruje přes sillkagel ve směsi methylenchloridu a 20 % acetonu. Získá se 1,04 g titulní sloučeniny.
c) methylester 5,6-dihydro-16-fluor-5-jočl· prostacyklin-ll,15-diacetátu
Rozpustí se 1,04 g diolu, vyrobeného podle příkladu 1 b), v 5,7 ml pyridinu a 1,50 ml acetanhydridu a směs se nechá stát 18 hodin při teplotě místnosti. Roztok se co možná nejvíce zahustí ve vakuu a zbytek se filtruje přes silikagel ve směsi pentanu a etheru v poměru 7 : 3. Získá se 1,17 g titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
IC-film:
2960, 2950, 2860, 1730, 1245, 975/cm.
d) methylester 16-fluorprostacyklin-ll,15-diacetátu
Roztok 1,17 g jodetheru, vyrobeného v příkladu 1 c), v 10 ml benzenu se doplní 3,0 mililitry diazobicykloundecenu a směs se míchá 3 hodiny pod argonem. Potom se směs zředí etherem a etherický roztok se extrahuje čtyřikrát vodou. Etherické fáze se suší síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Získá se 917 mg titulní sloučeniny jako olej.
Příklad 2
Roztok 80 mg diacetátu, vyrobeného v příkladu 1, se rozpustí v 60 ml methanolu a doplní 0,45 ml 1 M roztoku hydroxidu sodného pod argonem. Po 48 hodinách se směs zahustí co možná nejvíce ve vakuu při teplotě místnosti a zbytek se rozpustí ve 2,0 ml vody. Vodný roztok se extrahuje etherem, etherová fáze se oddělí a zbylý vodný roztok se upraví přídavkem 0,1 N roztoku kyseliny sírové na pH 4,5. Potom se vodná fáze extrahuje vícekráte ethylesterem kyseliny octové, spojené extrakty esterů kyseliny octové se promyjí vodou, suší síranem hořečnatým a zahustí. Získá se 62 mg titulní sloučeniny.
IC: 3400 (široké),
2950, 1740, 1715, 1660, 1460, 1360/cm.
Příklad 3 methylester 11,15-bis (O-acetyl) -18,19-didehydrOf19fmethyl-7-oxoprostacyklinu
Analogicky s příkladem 1 se získá 141 mg titulní sloučeniny, přičemž se vychází z methylesteru 19-methyl-18,19-didehydroprostaf cyklin-lú^-diacetátu.
IC:
2950, . 1750, 1710, 1670, 1440, 1370, 1240/cm.
Výchozí materiál. pro příklad 3 se vyrobí následovně:
a] 4-brom-2-methyl-2-buten (dimethylallylbromi d)
65,6 g čerstvě destilovaného isoprenu se doplní při —15 °C 212 g 37% roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové. Reakční směs se uchovává 2 dny při —6 °C, a potom se nalije do 1,5 1 ledové vody. Vyloučený olej se oddělí a vodná fáze se extrahuje třikrát m.ethylenchloridem. Spojené organické fáze se suší síranem hořečnatým, zahustí ve vakuu a nakonec destilují. Získá se 87 g titulní sloučeniny. Teplota varu 41 až 50oC(4kPa).
b) ethylester 2fkarbethoxy-5-methyf-4-hexenové kyseliny (diethylester dimethylallylmalonové kyseliny)
Do tříhrdlé baňky opatřené zpětným chladičem, kapací nálevkou a míchadlem se dá
11,5 g sodíku (^v na drobno rozřezaných kouscích). Přikape se 250 ml absolutního ethanolu, takže směs živě vře. K horkému alkoholickému roztoku se po sobě přikape 80 g diethylesteru kyseliny malonové a 76 g diethylallylbromidu, získaného podle příkladu 3 a). Směs se udržuje hodinu při teplotě varu při zpětném toku. Potom se vyloučený bromid sodný odfiltruje a sraženina se promyje etherem. Filtrát se promyje roztokem chloridu sodného, etherická fáze se oddělí, suší síranem sodným, zahustí ve vakuu a předestiluje. Získá se 99 g titulní sloučeniny, teplota varu 130 až 132 °C (1,733 kPa).
c( 2-karboxy-5-methyf-4-hexenová kyselina (dimethylallylmalonová kyselina)
Roztok 22,8 g diesteru, získaného v příkladě 3 b), v 50 ml ethanolu se . doplní 19,6 gramu hydroxidu draselného a 25 ml ' vody a směs se zahřívá 4 hodiny pod zpětným tokem. Potom se roztok co možná nejvíce zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 25 ml vody a roztok se okyselí (pH = 1) za chlazení ledem, po kapkách, koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok se extrahuje 5krát etherem, spojené etherické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z benzenu a získá se 13,7 g . titulní sloučeniny, teplota varu 96 až . 97 °C.
dl) O-methyM-hexenová kyselina (kyselina dimethylallyloctová) g dikarboxylové kyseliny, získané podle příkladu 3 c), se zahřívá v destilační aparatuře na 150 až 160 °C. Po ukončení vyvíjení kysličníku uhličitého se zbytek destiluje ve vakuu. Získá se 10,1 g titulní sloučeniny, teplota varu 102 až 107 °C (1,333 kPa).
e] methylester 5-'methyh4'hexenové kyseliny (methylester dimethylallyloctové kyseliny)
Roztok 13,1 g karboxylové kyseliny, získané podle příkladu 3 d), ve 30 ml etheru, se doplňuje etherickým roztokem diazomethanu až do dosažení konstantního žlutého zbarvení reakčního roztoku. Přebytečný diazomethan se rozloží po kapkách přidávanou ledovou kyselinou octovou a bezbarvý roztok se zahustí ve vakuu. Potom se zbytek předestiluje ve vakuu. Získá se 10 g titulní sloučeniny.
Teplota, varu 59 až 69 °C (1,733 kPa).
f) (6-i^m^1thyl-2-^o>^(o-^-T^e^r^tt^n^^llcR^ii)trifenylfosforan
Suspenze 42,9 g tuufenylmethylfosfoniuinbromidu ve 400 ml absolutního etheru se doplní pod argonem 53 ml roztoku n-butyllithia (f = 2,2) a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Během 1 hodiny se ke žlutému roztoku methylentrlfenylfosforanu přikape 8,2 g esteru, . získaného podle příkladu 3 e), ve 100 ml absolutního etheru. Po 1,5 hodině se odfiltruje bílá sraženina a rozpustí ve vodě. Vodný roztok se extrahuje etherem a etherické extrakty se spojí s filtrátem. Spojené etherické roztoky se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší síranem horečnatým a zahustí ve vakuu. Pro přečištění se zbytek filtruje přes silikagel ve směsi hexanu ' a 50 až 100 °/o esteru kyseliny octové. Získá se 12,34 g titulní sloučeniny.
g ) (15,5R,6R,7R)-7-bnncyyCoyy-6-((E)-7-methyl-3-oxo-l,6-oktadienyl]-2-oxybicyklo[3,3,0]oktan-3-on
Směs 3,9 g (lS,5R,6R,7R)-6-formyl-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo( 3,3,0 ]oktan-3-onu (E.
J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 91, 5675 /1969/) a 5,5 g fosforanu, vyrobeného podle příkladu 3 f), ve 110 ml absolutního benzenu se míchá pod argonem 5,5 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční roztok zahustí ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu ve směsi hexanu a 20 až 40 % esteru kyseliny octové. Získá se 3,8 g titulní sloučeniny.
h) (lS,5R,6R,7R,3‘S)-7-benzoyCoxy-6-[ (E-3-hydiOxy-7-methylll,6^oktadienyl]-2-oxabicyklo [3,3,0] oktan-3-on
Roztok 1,9 g ketonu, získaného podle příkladu 3 g], ve 132 ml dimethoxyelhanu, se doplní 135 ml etherlckého roztoku zlnkoborhydridu a směs se míchá pod argonem
2.5 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční roztok zředí 100 ml etheru a doplní po kapkách 10 ml vody. Po 10 minutách se etherický roztok zdekantuje od sraženiny a sraženina se opakovaně promyje etherem. Spojené etherické fáze se promyjí vodou, suší síranem horečnatým a zahustí ve vakuu. Celkem se provedou čtyři reakce. Spojené surové produkty se čistí dvojnásobnou sloupcovou chromatografií na silCkagtlu ve směsi methylenchloridu a 1 až 4 % alkoholu. Získá se 2,4 g titulní sloučeniny.
i) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3‘S)-4-[(E)-3-hydroxy-7-methyl-l,6-oktadienyl]-5-hydroxyperhydrocyklopenta (b) f uran-2-ol
K roztoku 400 mg alkoholu, vyrobeného podle příkladu 3 h), v 16,5 ml absolutního toluenu se přikape pod argonem při —65 °C
4.5 ml 20% roztoku diCscbutylaluminiumhydridu v toluenu. Po 30 minutách se směs doplní ) 1,65 ml isopropylalkoholu a teplota roztoku se nechá zvýšit na 0 °C. Potom se roztok doplní 16,5 ml vody a 10 minut míchá. Směs se extrahuje třikrát methylenchloridem, organické fáze se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší síranem sodným a zahustí ve vakuu. Získá se 353 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý olej, který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.
j) (5Z, 13EH8R,9S,11R, 12^^)-9,11,15-trihydroxy-19-methyl-5,13,18-prostatrienová kyselina a methylester
K roztoku 2,82 g 4-karboxybutyltrifenylfosfoniumbromidu v 8 ml absolutního dimethylsulfoxidu se přikape 12,2 ml methansulfinylmethylnatria v absolutním dimethylsulfoxidu (2,0 g 50% suspenze natřiumhydridu se rozpustí pod argonem při 70 °C během půl hodiny ve 40 ml absolutního dimethylsulfoxidu) a směs se míchá pod argonem 30 minut při teplotě místnosti. Tento roztok xylenu se potom přikape k roztoku 353 mg laktolu, získaného podle příkladu 3 i), v 5 ml absolutního dimethylsulf oxidu, ochlazenému na 50 °C a směs se míchá 3 hodiny pod argonem při 50 °C. Potom se přidá k reakční směsi 40 ml vody a směs se extrahuje třikrát etherem. Organické extrakty se zahodí. Vodná fáze se okyselí [pH = 4) 10% roztokem kyseliny citrónové a potom se extrahuje třikrát směsí sestávající z hexanu a etheru v poměru 1:1a čistého methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší síranem sodným a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu ve směsi ethylesteru kyseliny ) octové
2 G 4 4 О a methanolu, Získá se 210 mg titulní sloučeniny.
a k) Prostatrienová kyselina, získaná podle příkladu 3 j), se rozpustí ve 2 ml methylenchloridu a doplní etherickým roztokem diazomethanu. Roztok se potom zahustí ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu směsí methylenchloridu a 1 až 8 % ethanolu jako elučním činidlem. Získá se 180 mg titulní sloučeniny jako methylester.
IC:
3390, 3000, 2860, 1735, 1670, 1650, 1440, 1170, 1055, 1020/cm.
1) methylester 5,6-dihydro-5-jod-19-methyl-18,19-didehydroprostacyklinu
Analogicky jako v příkladu 1 b) se získá 1,10 g titulní sloučeniny, jestliže se vyjde ze 760 mg methylesteru, vyrobeného podle příkladu 3 k).
m) methylester 5,6-dihydro-5-jod-19-methyl-18,19-didehydroprostacyklin-ll,15-diacetátu
Analogicky jako v příkladu 1 c) se získá 1,20 g titulní sloučeniny, jestliže se vyjde z 1,10 g diolu, získaného podle příkladu 3 1].
n) methylester 18,19-didehydro-19-methylprostacyklin-ll,15-diacetátu
Analogicky jako v příkladu 1 d) se získá 915 mg titulní sloučeniny, jestliže se vyjde z 1,20 g diacetátu, vyrobeného podle příkladu 3 m).
Příklad 4
18,19-didehydro-19-methyl-7-oxoprostacyklin
Roztok 130 mg methylesteru ll,15-bis(0-acetyl) -18,19-didehydro-19-methyl-7-oxaprostacyklinu v 7,4 ml methanolického roztoku hydroxidu draselného (1,94 g hydroxidu draselného rozpuštěno ve 12,9 ml vody a 64,6 ml methanolu) se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti pod argonem. Potom se reakční roztok zahustí ve vakuu při teplotě místnosti a zbytek se doplní 4 ml vody. Vodný roztok se extrahuje jednou etherem a etherický extrakt se zahodí. Vodná fáze se okyselí (pH 4,5 až 5,0) 10% roztokem kyseliny citrónové a extrahuje po sobě dvakrát chloroformem, jednou směsí chloroformu a 10% ethanolu a jednou ethylesterem kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a zahustí. Získá se 96 mg kyseliny, která se pro vyčištění chromatografuje na silikagelu smě sí methylenchloridu, 30 až 40 % acetonu a 3 až 9 % ethanolu. Získá se 85 g titulní sloučeniny.
IC: 3400 (široké),
2940, 1740, 1710, 1665, 1440, 1370/cm.
Příklad 5
Tris- (hydroxymethyl) aminomethanová sůl 18,19-didehydro-19-methyl-7-oxoprostacyklinu
Roztok 38 mg kyseliny popsané v příkladu 4, ve 2,0 ml acetonitrilu se zahřeje na 40 °C a doplní roztokem 12 mg tris-(hydroxymethyljaminomethanu v 0,1 ml vody. Směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Potom se přebytečné rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a získá se 86 mg titulní sloučeniny.
Příklad 6 methylester 11,15-bis (O-2-tetrahydropyranyl) -19-chlor-18,19-didehydro-7-oxoprostacyklinu
Analogicky jako v příkladu 1 se získá 185 mg titulní sloučeniny jestliže se vyjde z 500 mg 18,19-didehydro-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy )-19-chlorprostacyklinu.
IC:
2950, 1740, 1710, 1660, 1440, 1370, 1050, 980/cm.
Výchozí materiál pro příklad 6 se vyrobí následovně:
a) ethylester 3-chlor-2-butenylmalonové kyseliny
Do tříhrdlé baňky, opatřené zpětným chladičem, kapací nálevkou a míchadlem se dá
12,5 g sodíku (rozřezaného na malé kousky). Přikape se 250 ml absolutního ethanolu, takže směs živě vře. Potom se к horkému roztoku alkoholátu přikape 80 g destilovaného ethylesteru kyseliny malonové. Roztok se nechá zchladnout asi na 75 °C a doplní se po kapkách 66,5 g cis-trans-l,3-dichlor-2-butenu. Směs se zahřívá 1 hodinu pod zpětným tokem. Potom se vyloučený chlorid sodný odfiltruje a sraženina se promyje methylenchloridem. Organický roztok se zahustí, zbytek se rozpustí v methylenchloridu, roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu a předestiluje. Získá se 76 g titulní sloučeniny, teplota varu 100 až 108 °C (66,6 Pa).
b) 3-chlor-2-butenylmalonová kyselina
Roztok 24,87 g diesteru, popsaného v příkladu 6 a), v 50 ml ethanolu a 25 ml vody se doplní 19,4 g hydroxidu draselného a směs se zahřívá 3,5 hodiny pod zpětným tokem. Potom se rozpouštědlo co možná nejvíce odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 25 ml vody a roztok se za chlazení ledem doplní po kapkách ' kyselinou chlorovodíkovou (pH == 1). Vodná fáze se extrahuje pětkrát vždy 100 ml etheru, spojené etherické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší síranem sodným a zahustí ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z benzenu. Získá se 15,2 g titulní sloučeniny, teplota tání 95 až 97 °C.
c) 5-chIor-4-hexenová kyselina
V destilační aparatuře se dekarboxyluje 15 g dikarboxylové kyseliny, získané v příkladu 6 b], analogicky jako v příkladu 3 dl. Zbytek se předestiluje ve vakuu a získá se 10,8 g sloučeniny. Teplota varu 129 až 130 °C (1,733 kPa).
d) methylester 5-chl.or-4-hexenové kyseliny
Roztok 10,4 g karboxvlové kyseliny, získané v příkladu 6 c), se doplní nepatrným přebytkem etherického roztoku diazomethanu. Reakční roztok se zahustí ve vakuu a potom. předestiluje. Získá se 10,4 g titulní sloučeniny. Teplota varu 87 až 89°C (2,4 kPa).
e] dimethylester 6-c.hlor-2-oxohept-5-en-fosfonové kyseliny
Roztok 5,58 g dimethylesteru methanfosfonové kyseliny ve 160 ml tetrahydrofuranu se doplní při —65 °C po kapkách 21,8 ml roztoku n-butyllithia (2,2 M v hexanu] a 15 minut míchá při této teplotě. Potom se přidá roztok 4,05 g methylesteru, získaného v příkladu 6 dj, v 10 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 1 hodinu při —65 °C. Roztok se zahřeje na —10 PC, doplní 2.80 mililitru, kyseliny octové a zahustí. Zbytek se rozdělí mezi ether a vodu, etherická fáze se oddělí, suší síranem horečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek ss dodatečně čistí destilací za pomoci kuličkového chladiče. Získá se 4,23 g titulní sloučeniny (teplota lázně 180 až 185 °C, 100 Pa).
f) (lS,5R,6R,7R)-6[(lE,6Z)3-oxo-7-chl.or-1,6-oktad.ienyl ] -7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]oktan-3-on
K suspenzi 720 mg natriumhydridu (50% suspenze v oleji) v 85 ml absolutního dimethoxyethanu se při teplotě místnosti přikape roztok 4,2 g fosfonátu, vyrobeného podle příkladu 6 e), v 15 . ml dimethoxymethanu a tato směs se míchá 2 hodiny pod argonem při teplotě místnosti. Potom se přidá při — 20 °C roztok 3,62 g (lS,5R,6R,7R)-6
-formyl-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[ 3,3,0]oktan-3-onu [J. Am. Chem. Soc., 96 5865 /1974/) v ' 45 ml dimethoxyethanu a směs se míchá další ) dvě hodiny při teplotě místnosti. Potom se roztok neutralizuje kyselinou octovou, zředí se etherem a promyje se 4% roztokem natriumhydrogenkarbonátu. Etherická fáze se promývá až do neutrální reakce vodou, suší se síranem horečnatým a zahustí ve vakuu. Získá se 3,80 g titulní sloučeniny jako olej.
IC:
2950, 1770, 1720, 1700, 1640, 1460, 1280, 1160, 1115, 715/cm.
g) (1S,5R,6R,7R)-6-[ (1E,6Z)-3S-3-hydroxy-7-chlor-l,6-o.ktadienyl ] -7-benzoyloxy-2oxabicyk to [ 3,3,0 ] oktan-3-on
Roztok 3,8 g ketonu, získaného podle příkladu 6 f), ve 230 ml dimethoxyethanu se doplní 235 ml etherického roztoku zinkborhydridu) Výroba: Neuere Methoden der PrSparativen Organischen Chemie, Band IV, str. 241, Verlag Chemie) při +5 °C a směs se nechá míchat pět hodin. Po opatrném zředění vodou, se zředí směs etherem a roztok se vytřepe sólem. Po oddělení fází se etherický roztok suší síranem horečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu ve směsi pentanu a etheru (8:2). Nejdříve se získá 2,1 g «-alkoholu (konfigurace 3S), jakož i 930 mg odpovídajícího /-alkoholu, (konfigurace 3R).
IČ («-alkohol):
3600, 2965, 1770, 1720, 1600, 1270, 975/crn.
h) (:^í/5^R/,6R,7R)-6-[(lI/6^2:)з^5^^J^c^]^(-xy-7u.dhorU,6-okL.adienyl ] -7-hydroxy-2-oxabicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-on
Roztok 2,1 g «-alkoholu, vyrobeného podle příkladu 6 g), ve 100 ml alkoholu se doplní 640 mg kaliumhydrogenkarbonátu a směs se míchá 4 hodiny pod argonem při teplotě místnosti. Roztok se zahustí ve vakuu, doplní 90 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje etherem. Etherický extrakt se promývá vodou až do ' neutrální reakce, suší síranem horečnatým a zahustí ve vakuu. Po vyčištění sloupcovou chromatografií se získá 1,35 g titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
IC:
3600, 2965, 1770, 975/cm.
i) (lS,?5R,6R,7R)-6-[ (lE,6Z)-3S-3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy) -7-chlor-l,6-oktadienyl ] -7- (tetrahydropyran-2-yl-oxy) -2-oxabicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-on
Roztok 1,20 g diolu, vyrobeného podle příkladu 6 h), ve 21 ml methylenchloridu se doplní 756 mg dihydropyranu a 5,5 mg kyseliny p-toluensulfonové a míchá se 30 minut při 0 °C. Směs se potom zředí methylenchloridem a vytřepe 4% roztokem liydrogenkarbonátu sodného. Organická fáze se promyje vodou, suší síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Získá se 1,85 g titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
IC:
2950, 1768, 976/cm.
j) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-( (lE,6Z)-3S-3-(tetrahydropyran-2-yloxy )-7-chlor-l,6-oktadienyl ] -2-hydroxy-5- (tetrahydropyran-2-y 1oxy) perhydrocyklopenta [ b ] f uran
Analogicky jako v příkladu 3 i) se získá 1,79 g titulní sloučeniny, jestliže se vyjde z 1,85 g laktonu, vyrobeného v příkladu 6 i).
k) (5Z,13E,18Z)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9-hydroxy-ll,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy)-19-chlorprostatrienová kyselina a methylester (5Z,13E,18Z)-(8R,9S,11R,12R,15SJ-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy) -19-chlorprostatrienové kyseliny
Analogicky jako v příkladu 3 j) se získá 690 mg titulní prostatrienové kyseliny, jestliže se vyjde z 1,75 g laktonu, vyrobeného v příkladu 6 j).
1) Analogicky jako v příkladu 3 k) se získá 670 mg methylesteru, jestliže se vyjde z prostatrienové kyseliny, vyrobené v příkladu 6 k).
m) methylester 5-jod-5,6-dihydro-18,19-didehydro-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-chlorprostacyklinu
Roztok 670 mg methylesteru, vyrobeného v příkladu 6 1) se doplní 25,5 ml vody a 1,53 g natriumhydrogenkarbonátu a ochladí na 0 °C. К ochlazené směsi se během 10 minut přikape roztok 649 mg jodu ve 21 ml etheru a směs se míchá 4 hodiny při 0 °C. Potom se od etherového roztoku oddělí vodná fáze a etherická fáze se promyje 5% roztokem natriumthiosíranu. Organická fáze se promyje dvakrát vodou, suší síranem sodným a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu ve směsi hexanu, 11 až 20 % ethylesteru kyseliny octové. Získá se 757 mg titulní sloučeniny.
IC:
2950, 1750, 1440, 1030, 980/cm.
u) methylester 18,19-didehydro-ll,15 bis- (tetrahy dropyran-2-y loxy) -19-chlorprostacyklinu
Roztok 750 mg jodetheru, popsaného v příkladu 6 m), v 7,0 ml absolutního benzenu se doplní 1,4 ml diazabicykloundecenu a směs se míchá 2 hodiny pod argonem při 50 °C. Potom se roztok zředí etherem a pětkrát promyje vodou. Organická fáze se suší síranem horečnatým a ve vakuu zahustí. Získá se 602 mg titulní sloučeniny.
IC:
2950, 1750, 1705, 1440, 1370, 1050, 975/cm.
Příklad 7 methylester 19-chlor-18,19-didehydro-7-oxoprostacyklinu
Roztok 480 mg bistetrahydropyranyletheru, popsaného v příkladu 6, ve 20 ml směsi ledové kyseliny octové, tetrahydrofuranu a vody (65 : 35 : 10) se míchá 15 hodin pod argonem. Potom se roztok zředí ethylesterem kyseliny octové, potom se promyje po sobě nasyceným ^roztokem natriumhydrogenkarbonátu a vody. Organický roztok se suší síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje přes silikagel ve směsi hexanu a 30 až 50 % acetonu. Získá se titulní sloučenina.
IC:
3450, 2950, 1740, 1710, 1660, 1440, 1370/cm.
Příklad 8
Roztok 200 mg diolu, vyrobeného v příkladu 7, ve 2,5 ml methanolického roztoku hydroxidu draselného (1,94 g hydroxidu draselného ve 12,9 ml vody a 64,6 ml methanolu) se míchá 3 hodiny pod argonem při teplotě místnosti. Potom se roztok doplní 10 ml vody a vyjme etherem. Etherické fáze se zahodí. Vodná fáze se okyselí (pH = 4,5) 10% roztokem kyseliny citrónové a extrahuje po sobě dvakrát směsí chloroformu a 5% ethanolu a jednou ethylesterem kyseliny octová. Organické fáze se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší síranem sodným a zahustí ve vakuu. Získá se 189 mg titurní. sloučeniny.
IC: 3400 (široké),
2950, 1740, 1710, 1665, 1440, 1370/cm.
P ř í к 1 a d 9 methylester 11,15-bis- (O-2-tetrahydropyranyl) -18,19-tetradehydroprostacyklinu
Roztok 581 mg derivátu prostacyklinu, vyrobeného podle příkladu 6 n), v 3,5 ml absolutního dimethylsulfoxidu se doplní 130 miligrami kalium-terc.butoxidu a směs se míchá 3 hodiny pod argonem při teplotě místnosti. Potom se roztok doplní ledem a směs se extrahuje etherem. Etherický extrakt se promyje vodou, suší síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek (530 mg] se bez dalšího čištění použije v dalším stupni.
IČ:
2950, 1750, 1705, 1440, 1370, 1050, 975/cm.
Příklad 10 methylester 11,15-bis (O2-tctríahydropyranyl]-18,1(9tetradehydro~7-oxo-prc)stacyklinu
Analogicky jako v příkladu 1 se získá 115 mg titulní sloučeniny, jestliže se vyjde z 520 mg derivátu acetylenu, vyrobeného podle příkladu 9.
IČ:
2950, 1740, 171.5, 1665, 1440, 1370, 1050, 975/cm.
Příklad 11 methylester 7-oxo-18,19-tetradehydroprostacyklinu
Analogicky jako v příkladu 7 'se získá 65 mg titulní sloučeniny, jestliže se vyjde ze 110 mg 7-kelOderivátu vyrobeného podle příkladu 10.
IČ:
3450, 2950, 1740, 1715, 1665, 1440, 1370/cm.
P ř í k 1 a d 12
7-000-18,19-tcdradehydroprostacyklin
Analogicky jako v příkladu 8 se získá 57 mg titulní sloučeniny, jestliže se vyjde ze 65 mg methylesteru, popsaného v příkladu 11.
IC: 3400 (široké),
2950, 1740, 1710, 1665, 1440, 1370/cm.
P říklad 13 methylester 11,15-bis (O-2-tefrahydropyranyl]-19-ch]or-18,19-didehydro-16-methyl-7t -oxoprostacyklinu
Analogicky jako v příkladu 1 se získá 235 mg titulní sloučeniny, jestliže se vyjde ze 650 mg methylesteru 16-methyl-18,19tdit dOhydro-ld,19-bis- (tetrahydropyran-S-yloxy ) -19-ch.lorprostacyklinu.
IČ: í
2950, 1740, 1710, 1670, 1440, 1370, 1050, 980/cm.
Výchozí materiál pro příklad 13 se vyrobí následovně:
a] ethylester 3-chlor-2-butenylmethyImalonové kyseliny (ethylester 2-barbetoxy-2tmethyl-5-chlor-4-hexenové kyseliny)
Analogicky jako v příkladu · 6 a) se získá 85 g titulní sloučeniny, teploty varu 105 až 112 °C, jestliže se vyjde ze 66,5 cis-trans-1,3-dichlor-2tbutenu a 87 g diethylesteru kyseliny methylmalonové.
b) methylester 16~methyl-18Д9-didehydt rc-ll,15-bis-Дtetrahydcopyran-2-yCoxy)-19-chlorprostacyklinu
Vycházeje z ethylesteru 3-chlor-2-butenylmethylmalonové kyseliny, vyrobeného v příkladu 13 a], se získá 720 mg titulní sloučeniny analogicky jako v příkladech 6 b až 6 n.
IČ:
2950, 1750, 1705, 1440, 1370, 1050, 975/cm.
Příkl ad 14 methylester 19Chlor-18,19-didehydro-16-methyl-7-oxoprosí.acyklinu
Analogicky jako v příkladu 7 se získá, jestliže se vychází z 520 mg bls-tetrahydropyranyletheru, popsaného v příkladu 13, 305 miligramů titulní sloučeniny.
IČ:
3450, 2950, 1750, 1710, 1660, 1440, 1370/cm.
Příklad 15
19-chlort18Д9-didehydro-16-methy^7tOxoprostacyklin
A alogicky jako v příkladu 8 se získá, vycházeje z 240 mg diolu, vyrobeného v příkladu 14, 215 mg titulní sloučeniny.
IČ: 3400 (široké),
2950, 1740 1710, 1660, 1440, 1370/cm.
Příklad . 16 methylester 10-methyl-ll,15-bíSt (tetrahydropyran-2-yloxy) -18,19-tetradehydroprostacykt linu
Analogicky jako v příkladu 9 se získá, vycházeje z 590 mg 19-chlorderivátu, vyrobeného podle příkladu 13 b), 148 mg titulní sloučeniny.
IC:
2950, 1750, 1705, 1440, 1370, 1050, 975/cm.
Příklad 17 methylester 11,15-bis- (O-2-tetrahydropyrnyl)-16-methy 1-7-oxoU8,19-tetradehycdroprostacyklinu
Analogicky jako v příkladu 1 se získá, vycházeje ze 490 mg derivátu acetylenu, vyrobeného podle příkladu 16, 132 mg titulní sloučeniny.
IC:
2950, 1740, 1715, 1660, 1440, 1370, 1050, 975/cm.
Příklad 18
10-methyl-7-oxo-H, 19-teeraddhycddoprostacyklin
Analogicky jako v příkladu 11 nebo 12 se získá, vycházeje ze 130 mg ketonu, vyrobeného v příkladu 17, 63 mg titulní sloučeniny.
IC: 3400 (široké),
2950, 1740, 1710, 1670, 1440, 1370/cm.
Příklad 19 methylester. (17Z) -11,15-bis (O-acetyl )-17,18- didehydro-7-oxoprostacyklinu
Analogicky jako v příkladu 1 se získá, vycházeje ze 480 mg methylesteru 17,18-(cis)-didehycCropaostacyklm-ll,15-diacetátu, 179 mg titulní sloučeniny.
IC:
2950, 1740, 1710, 1660, 1460, 1360, 1240/cm.
Výchozí materiál pro příklad 19 se vyrobí následovně:
a) methylester 17,1<^-(cis)-didehydr^oprostacyklin-ll,15-diacetátu (methylester
Analogicky jako v příkladech 1 c) a 1 d) se získá, jestliže se vychází ze 750 mg methylesteru 5-jod-17,18-(cis)-didehydro-PGIt (R. Johnson et. al., J. Am.. Chem. Soc., 100, 7690 /1978//), 595 mg titulní sloučeniny.
IC:
2950, 1740, 1700, 1460, 1360, 1240/cm.
Příklad 20 (17Z]-17,18-didehydгr-7-oxopгostacyklm
Analogicky jako v příkladu 2 se získá, jestliže se vyjde ze 160 mg diacetátmethylesteru, popsaného v příklau 19, 105 mg titulní sloučeniny.
IC: 3400 (široké),
2940, 1740, 1710, 1660, 1460, 1360/cm.
Příklad 21 methoxymethylester 16-fluor-7-oxoprostacyklinu
Roztok 190 ml derivátu prostacyklinu, vyrobeného podle příkladu 2, se rozpustí v 0,5 ml absolutního methylenchloridu a doplní 0,1 ml ethylendiisopaopylaminu a 0,06 mililitru chlormethylmethyletheru při 0°C. Roztok se nechá 2 hodiny stát a potom se směs doplní vodou a vícekráte vyjme ethylesterem kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, suší síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí prepavační chromatografie na tenké vrstvě [Hexan/ethylester kyseliny octové 1:1] a získá se 136 mg titulní sloučeniny jako olej.
IC:
3450, 2950, 1740, 1710, 1660, 1460, 1360/cm.
Příklad 22 methylester 16-^rm^i:hyl-^:ll1^5-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -18,19-tetradehydropaostacyklinu
Analogicky jako v příkladu 6 n) se získá, jestliže se vyjde ze 630 mg methylesteru 16-methyl·ll,15-bis-[tetrahydropyгanu-2-yloxo) -5-jod-5,6-dihydro-18,19-tetradehydroprostacyklinu, 490 mg titulní sloučeniny.
IC:
2945, 1740, 1705, 1440, 1030/cm.
Výchozí materiál pro příklad 22 se vyrobí následovně:
a] methylester 16-methyClll,15tbis-[tetrahydropyran-2-yloxy) -18,19+ό trdehydroprostaglandinu F?a
Roztok 546 mg 16-methyl·Π,15-bis-(tetrat ЬсС^у^^-у^у) t18,19-tetradehydropao226440 staglandinu Faa (DE-OS č. 2 729 960) v 5,0 mililitrech etheru se doplňuje etherickým roztokem diazomethanu až žluté zbarvení reakčního roztoku zůstane konstantní. Přebytečný diazomethan se rozloží ledovou kyselinou octovou přidávanou po kapkách a bezvarvý reakční roztok se zahustí ve vakuu. . Zbytek se chromatografuje na silikagelu pomocí gradientů směsi hexanu a esteru kyseliny octové. Získá se 523 mg titulní sloučeniny.
IC:
3045, 2940, 1740, 1440, 1030/cm.
b) methylester 16-nmthyllll,15-bis-(tetrahydropyr an-2-yloxy)-5-jod-5,6-dihyd ro-18,19-tetradehydroprostacyklinu
Analogicky jako v příkladu 1 b) se získá, jestliže se vychází z 520 mg methylesteru, popsaného v příkladu 22 a), 645 mg titulní sloučeniny.
IC:
2945, 1740, 1440, 1040/cm.
Příklad 23 methylester 7-oxo-17,18-tetraaddhydro-ll,15-bis- (tetiahydropyranyl-2-yloxy) -prostacyklinu
K roztoku 530 mg methylesteru 11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) ^JS-tetradehydroprostacyklinu ve 40 ml dioxanu se přidá 210 mg kysličníku seleničitého a směs se zahřívá 2 hodiny pod argonem při 95 '°C. Roztok se míchá v ledové vodě a několikrát se extrahuje etherem. Organické báze se spojí, promyjí zpola nasyceným roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a zahustí. Surový produkt (590 mg) se . chromatografuje na silikagelu pomocí gradientů směsi hexanu a 20 % ethylesteru kyseliny octové. Další dělení se provádí chromatografií na tenké vrstvě ve směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové (85 : 15) jako elučního činidla. Získá se 145 mg titulní sloučeniny jako olej.
IC:
2950, 1740, 1710, 1650, 1440, 1360, 1040/cm.
Výchozí materiál pro příklad 23 se vyrobí následovně:
a) methylester 3-hexinové kyseliny
Roztok 5,9 g 3-hexinové kyseliny v 50 ml etheru se zpracuje s malým přebytkem etherického roztoku diazomethanu. Směs se doplní několika kapkami ledové kyseliny octo vé, zahustí ve vakuu a nakonec předestiluje. Získá se 5,65 g titulní sloučeniny.
Teplota varu 62 °C/667 Pa.
IC:
2950, 2220, 1730, 1430, 1250, 1160, 1010/cm.
b) (2-oxo-4-heptmyllddn)trífenylfosforán
K suspenzi 28,6 g trifenylmethylfosfoniumbromidu ve 300 ml absolutního . etheru se během 20 minu přikape 61 ml roztoku butyllithia (1,3 M v hexanu) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. K tomuto roztoku se během 0,5 hodiny přikape 5,04 g esteru, získaného v příkladu 23 a), v 50 ml absolutního etheru a 1,5 hodiny se míchá při teplotě místnosti. Bílá sraženina se odfiltruje a promyje etherem,. organická fáze se promyje zpola nasyceným roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a zahustí. Surový produkt se čistí přes silikagel pomocí gradientů směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové.
Získá se 10,4 g titulní sloučeniny.
IC:
3080, 2940, 1590, 1400, 1120, 700/cm.
c) (lS,5R,6R,7R)-7-benzoyloxy-6-[ (lE)-3-oxí^-^^l-okten-S-inyl ] -2-oxabicyklo [3,3,0]oktan-3-on
Roztok 7,4 g (lS,5R,6R,7R)-6-formyl-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[ 3,3,0 ]oktan-3-on (E. J. Corey et al., J. Chem. Soc., 91, 5675 /1969/) a 10,3 g fosforanu, vyrobeného podle příkladu 23 b), ve 200 ml absolutního toluenu se míchá 5,5 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje přes silikagel pomocí gradientů směsi hexanu a 40· % ethylesteru kyseliny octové.
Získá se 9,7 g titulní sloučeniny.
IC:
3020, 1780, 1730- 1640, 1460, 1280, 1170, 1120, 1070, 975, 715/cm.
d) (lS.5R.6R,7R)-7tbenzoyk-xy-6-( (1Е)- (3S )-3-hydгoxy-ltOktent5tinyl ] -2-oxabičyklo [ 3,3,0) oktan-3-on
K roztoku 9,5 g ketonu, vyrobeného podle příkladu 23 c), ve 307 ml absolutního methanolu, ochlazeného na —40 °C se přidá 5,81 g natriumborhydridu a Směs se míchá při této teplotě 3 hodiny. Potom se přebytečný natriumborbydrid rozloží přídavkem 9,62 ml ledové kyseliny octové a směs se
Ί
2 6 4 4 0
28 odpaří do sucha při 30 °C ve vakuu. Zbytek se doplní vodou a roztok se vícekrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí zpola nasyceným roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a zahustí. Pro oddělení epimerních alkoholů se surový produkt (9,75 g] chromatografuje pečlivě na silikagelu pomocí gradientu směsi pentanu a etheru. Získá se 4,4 g titulní sloučeniny.
1C:
3450, 3000, 2950, 1780, 1720, 1610, 1450, 1270, 1180, 1110, 1060, 980 715/cm.
e) (lS,5R,6R,7R)-6-[ (lE)-(3S)-3-hydroxy-l-okten-5-inyl ] -7-hydroxy-2-oxabicyklo[3,3,0]oktan-3-on
K roztoku 4,3 g alkoholu, vyrobeného v příkladu 23 d), ve 47 ml methanolu se přidá 712 mg bezvodého uhličitanu draselného směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční roztok doplní za chlazení ledem po kapkách 0,72 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, roztok se suší síranem horečnatým a zahustí ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje přes silikagel pomocí gradientu směsi methylenchloridu a acetonu. Získá se 2,85 g titulní sloučeniny
1C:
3950, 2940, 1770, 1420, 1160, 1070, 1030, 970/cm.
f) (lS,5R,6R,7R)-6-[ (lE)-(3S)-3-(tetrahydropyran2-yloxy j -l-okten-5-inyl ] -7 - (tetrahydropyran-2-yloxy) -2-oxabicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-on
Roztok 2,80 g diolu, vyrobeného v příkladu 23 e), ve 40 ml absolutního methylenchioridu se doplní 1,0 ml dihydropyranu a 12,5 mg kyseliny p-toluensulfonové a míchá 45 minut při teplotě místnosti. Roztok se zředí methylenchloridem a promyje zpola nasyceným roztokem natriumhydrogenkarbonátu. Potom se organické fáze promývají zpola nasyceným roztokem chloridu sodného až do neutrální reakce, suší se síranem hořečnatým a zahustí. Surový produkt se chromatografuje přes silikagel za pomoci gradientů směsi hexanu a 40 % ethylesteru kyseliny octové. Získá se 4,42 g titulní sloučeniny.
IC:
2950, 1770, 1410, 1030/cm.
g) (2RS,3aR,4R,5R,6aS )-4-( (lE)-(3S)-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -l-okten-5-inyl ]
-2-hydroxy-5- (tetrahy dropyran-2-yloxy) perhydrocyklopenta [ b ] furan
K roztoku 4,3 g laktonu, vyrobeného podle příkladu 23 f], v 84 ml toluenu, ochlazenému na —70 °C se přikape pod argonem 17,9 mililitru roztoku diisobutylaluminiumhydridu (20 % v toluenu). Po 0,5 hodině se reakční směs doplní 1,0 ml isopropylalkoholu a 8,97 ml vody a míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti.
Sraženina se odfiltruje, promyje methylenchloridem a spojené organické fáze se suší síranem hořečnatým a zahustí; získá se 4,15 g titulní sloučeniny jako ’ olej.
IC:
3900, 2900, 1460, 1340, 1250, 1190, 1120, 1010, 970, 880/cm.
h) (5Z,niE)-(8R,9Sm1^2^R,15S)-9-hydr oxy-ll,15-bis- (tetrahy dropyran-2-yloxy) -17,18-tetradehydroprosta-5,13-dienová kyselina a methylester ^,13Е)-(8Р,98,1^,12Я,^βρΟ-Ιυ/ά^χγ-ΙΙ,^^^- (tetrahydropyran-2-yloxy )t17,18-tetradehydroprosta-5,13tdienové kyseliny
Roztok 32,2 ml hexamethyldisilazanu v 92 ml absolutního tetrahydrofuranu, ochlazený na —12 °C se doplní po kapkách pod argonem 115 ml roztoku butyllithia (1,3 M v hexanu) a takto získaný bezbarvý roztok lithiumhexamethylsilazidu se za chlazení přikape během 15 minut pod argonem k suspenzi 34,0 g karboxybutyltrifenylfosfoniumt bromidu v 370 ml absolutního tetrahydrofuranu. Suspenze se míchá dále při teplotě místnosti, až vznikne světle červený roztok (asi 45 minu). Potom se k fosforanovému roztoku přikape během 10 minut roztok 4,0 gramu loktolu, vyrobeného v příkladu 23 g), ve 270 ml absolutního tetrahydrofuranu a směs se zahřívá 3 hodiny pod argonem při 42 až 45 °C. Po ukončení reakce se směs vmíchá do dvou litruů 2,5% roztoku chloridu sodného a okyselí 10% roztokem kyseliny citrónové na hodnotu pH 4,5 až 4,0. Vodná suspenze se vyjme 5krát vždy 250 ml etheru a spojené etherické fáze se extrahují 4krát vždy 40 ml 2% roztoku hydroxidu sodného. Vodné extrakty hydroxidu sodného se okyselí (pH = 4,5) 10% roztokem kyseliny citrónové a vyjmou čtyřikrát vždy 100 ml etheru. Tyto etherické extrakty se suší síranem hořečnatým a zahustí. Získá se 5,9 g surového produktu, který rozpuštěn ve 100 ml methylenchioridu a zpracován etherickým roztokem diazomethanu se převede v methylester. Po dokonalém zreagování se roztok zahustí ve vakuu a surový produkt se přečistí chromatografii přes silikagel pomocí gradientu směsi hexanu a 20 % ethylesteru kyseliny octové. Získá se 4,15 g titulní sloučeniny.
29'
IC:
30?
Příklad 24
3950, 2900, 1730, 1430, 1120, ' 1020, 960/cm.
i) methylester 5,6-dihydro-5-jod-ll,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy]-17,18-tetradehydroprostacyklinu
K - roztoku 4,1 g methylesteru, - - získaného v příkladu 23 h], v 91 ml etheru se - - přidá 98 ml .vody a 5,39 g natriumhydrogenkarbonátu. Směs -se - ochladí na - 4 °C - a .doplní - během - 20 - minut pod argonem - roztokem - 4,li - g jodu . ve 176 .·· ml - etheru. Po - 4 hodinách se - reakční směs - přelije do - dělicí nálevky, vodná fáze - - se oddělí a organická -fáze - - se promyje 5% -roztokem natriumthiosíranu. Bezbarvá etherická - fáze se - promyje zpola - nasyceným roztokem chloridu sodného, suší - - síranem hořečnatým a zahustí ve - vakuu. - Získá se 4,5. g surového produktu, - který - - se - chromatografuje - přes- silikagel - za - pomoci gradientu směsi hexanu a 20 % - ethylesteru -kyseliny octové. -Získá - se 4,28- g - titulní sloučeniny.
IC:
2920, 1720, 1430,- - 1350, 1230, - 1190, - - 1120, 1070, - 1010, 960, 895, 860, - -810, - 730/cm.
j] methylester ll^-bis^tetrahydropy-ran-2-yloxy] -17,18--teradehydroprostacyklinu
Roztok 1,31 g jodetheru, vyrobeného podle příkladu 23 i], v 11,0 ml absolutního' benzenu, se doplní 4,1 ml diazobicykloundecenu a 2 hodiny míchá při 50 °C. Roztok se zředí esterem kyseliny octové - a promývá vodou až do neutrální reakce. Organické extrakty se suší síranem - hořečnatým a zahustí ve vakuu. Získá se - 1,05 g titulní sloučeniny.
IC:
2900, 1730, 1680, 1430, 1350, 1230, 1130, 1020, 970/cm.
methylester 7-oxo-l 7^,1^8^^etn^c^^l^i^(^i^i^^i?ostacyklinu
Roztok 130 mg 7-oxoderivátu, vyrobeného v příkladu 23], ve 4,3 ml. směsi rozpouštědel, sestávající z kyseliny octové, vody a tetrahydrofuranu v poměru 65 : 35 : 10 se míchá 17 hodin pod argonem, při teplotě místnosti. Reakční roztok - sezopatrně vmíchá do roztoku natriumhydrogenkarbonátu a vodná fáze se vyjme třikrát vždy 50 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promývají zpola nasyceným roztokem chloridu sodného až do < neutrální reakce, suší síranem - hořečnatým a --zahustí ve vakuu. Zbytek - (92 mg] Se vyčistí pomocí preparační chromatografie na - . tenké vrstvě v systému chloroform/ethanol (95:5], jako elučního činidla. Získá se 73 mg titulní sloučeniny.
IC:
3440, 2950, - 1740,9710, - 1660,-1430, - 1360/cm.
Příklad - 25
7-xoo-17,18ttetačdehčdroprostУkyklin
Roztok - 60 - mg methylesteru, - popsaného v příkladu - 24], v - 1,2 - ml - methanolického - roztoku hydroxidu draselného (1,94 g hydroxidu - - draselného ve - 12,9 - ml - vody a - 64,6 ml methanolu] - se míchá -8 hodin - při - teplotě místnosti pod argonem. Potom se reakční roztok zředí 8 ml vody a vyjme dvakrát etherem. Vodná fáze se okyselí (pH = 4,5] 10% roztokem kyseliny citrónové a vyjmedvakrát etherem a -esterem - kyseliny - octové. Organické fáze se spojí, suší - 'síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Získá se 52 mg titulní sloučeniny:
IC: - 3400 - (široké],
2950, 1740, -1710, 1660, 1440, -1370/cm.
Claims (1)
- Způsob výroby derivátů 7-oxoprostacyklinu obecného vzorce I kde znamenajíRi zbytek ORs, přičemž R3 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný halogenem, fenylovým zbytkem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, cykloalkylový zbytek s 5 nebo 6 atomy uhlíku, fenylový zbytek nebo pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický zbytek obsahující jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry,A skupinu —CHž—CHz—, cis-CH—CH— nebo trans-CH = CH—,HW skupinu — C—OOHCH3 nebo —C—, iOH vynalezuD a E společně představují přímou vazbu neboD alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 5 atomy uhlíku aE přímou vazbu,R2 fluoralkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem a 2 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována halogenem nebo alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku a v případě, kdy D a E znamenají přímou vazbu, alkinylový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný v poloze 1 halogenem nebo alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku,R3 hydroxyskupinu, která je popřípadě substituována zbytkem alkankyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo etherifikována tetrahydropyranylovým zbytkem, tetrahydrofuranylovým zbytkem, α-ethoxyethylovým zbytkem nebo trialkylsilylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, v případě, kdy R3 představuje vodík, a jejich solí s fyziologicky nezávadnými bázemi, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterých hydroxyskupina je popřípadě esterifikována benzoylovým zbytkem nebo zbytkem alkankyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo etherifikována tetrahydrofuranylovým zbytkem, α-ethoxyethylovým zbytkem nebo trialkylsilylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, přičemž volná nebo esterifikovaná hydroxyskupina je v poloze a nebo β, kdeR1, Rž, Rs, A, W, D a E mají shora uvedený význam, oxiduje kysličníkem seleničitým a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I, kde R3 znamená atom vodíku, nechá reagovat s anorganickou nebo organickou bází.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803035454 DE3035454A1 (de) | 1980-09-18 | 1980-09-18 | 7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226440B2 true CS226440B2 (en) | 1984-03-19 |
Family
ID=6112413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS816866A CS226440B2 (en) | 1980-09-18 | 1981-09-17 | Method of preparing 7-oxoprostacycline derivatives |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4466969A (cs) |
| EP (1) | EP0059756B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0314031B2 (cs) |
| AU (1) | AU557398B2 (cs) |
| BE (1) | BE890390A (cs) |
| CA (1) | CA1220470A (cs) |
| CS (1) | CS226440B2 (cs) |
| DE (2) | DE3035454A1 (cs) |
| DK (1) | DK220982A (cs) |
| ES (1) | ES505576A0 (cs) |
| FI (1) | FI66367C (cs) |
| GR (1) | GR75350B (cs) |
| HU (1) | HU200601B (cs) |
| IE (1) | IE51792B1 (cs) |
| IT (1) | IT1167504B (cs) |
| WO (1) | WO1982001002A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA816516B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5190973A (en) * | 1983-11-10 | 1993-03-02 | Schering Aktiengesellschaft | 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals |
| DE3340988A1 (de) * | 1983-11-10 | 1985-05-23 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 20-alkyl-7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| HU191264B (en) * | 1984-01-13 | 1987-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for production of derivatives of 7-oxo-prostacyclin with selective biological effect |
| HU197733B (en) * | 1985-05-29 | 1989-05-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing ephedrin-salts of 7-oxo-prosta-cyclin derivatives |
| DE3610556A1 (de) * | 1986-03-26 | 1987-10-01 | Schering Ag | 7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4330553A (en) * | 1979-11-12 | 1982-05-18 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | 7-Oxo-PGI2 -derivatives and process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| HU182012B (en) * | 1979-11-12 | 1983-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 6-substituted-7-oxo-pgi down 1 derivatives |
-
1980
- 1980-09-18 DE DE19803035454 patent/DE3035454A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-09-16 GR GR66067A patent/GR75350B/el unknown
- 1981-09-16 CA CA000386074A patent/CA1220470A/en not_active Expired
- 1981-09-17 DE DE8181903255T patent/DE3172032D1/de not_active Expired
- 1981-09-17 AU AU78091/81A patent/AU557398B2/en not_active Ceased
- 1981-09-17 ES ES505576A patent/ES505576A0/es active Granted
- 1981-09-17 BE BE0/205991A patent/BE890390A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-09-17 IE IE2163/81A patent/IE51792B1/en unknown
- 1981-09-17 JP JP56503683A patent/JPH0314031B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-17 WO PCT/EP1981/000148 patent/WO1982001002A1/en active IP Right Grant
- 1981-09-17 US US06/385,414 patent/US4466969A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-09-17 HU HU813835A patent/HU200601B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-17 EP EP81903255A patent/EP0059756B1/en not_active Expired
- 1981-09-17 CS CS816866A patent/CS226440B2/cs unknown
- 1981-09-18 IT IT24030/81A patent/IT1167504B/it active
- 1981-09-18 ZA ZA816516A patent/ZA816516B/xx unknown
-
1982
- 1982-05-14 FI FI821707A patent/FI66367C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-17 DK DK220982A patent/DK220982A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57501482A (cs) | 1982-08-19 |
| IT1167504B (it) | 1987-05-13 |
| DE3035454A1 (de) | 1982-04-22 |
| WO1982001002A1 (en) | 1982-04-01 |
| FI66367B (fi) | 1984-06-29 |
| GR75350B (cs) | 1984-07-13 |
| FI821707A0 (fi) | 1982-05-14 |
| EP0059756A1 (en) | 1982-09-15 |
| FI66367C (fi) | 1984-10-10 |
| IE812163L (en) | 1982-03-18 |
| EP0059756B1 (en) | 1985-08-28 |
| HU200601B (en) | 1990-07-28 |
| FI821707A7 (fi) | 1982-05-14 |
| IE51792B1 (en) | 1987-04-01 |
| IT8124030A0 (it) | 1981-09-18 |
| AU7809181A (en) | 1982-04-14 |
| DE3172032D1 (en) | 1985-10-03 |
| AU557398B2 (en) | 1986-12-18 |
| JPH0314031B2 (cs) | 1991-02-25 |
| ES8205787A1 (es) | 1982-08-16 |
| DK220982A (da) | 1982-05-17 |
| US4466969A (en) | 1984-08-21 |
| ES505576A0 (es) | 1982-08-16 |
| CA1220470A (en) | 1987-04-14 |
| ZA816516B (en) | 1982-09-29 |
| BE890390A (fr) | 1982-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4708963A (en) | Novel carbacyclins, their preparation and use | |
| US4446147A (en) | Azaprostacyclins, their preparation and pharmaceutical use | |
| CS219260B2 (en) | Method of making the prostacycline derivatives | |
| IE45863B1 (en) | Prostanoic acid derivatives and process for their preparation | |
| JPH0611726B2 (ja) | （５Ｅ）−１３，１４，１８，１８，１９，１９−ヘキサデヒドロ−３−オキサ−６ａ−カルバプロスタグランジン−Ｉ▲下２▼−誘導体、その製法並びに該化合物を含有する血圧降下剤 | |
| FI77645B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1a,1b-dihomo-3-oxakarbacyklinderivat. | |
| US4552875A (en) | Novel carbacyclinamides, their preparation and use as medicinal agents | |
| CS226440B2 (en) | Method of preparing 7-oxoprostacycline derivatives | |
| JPH0446256B2 (cs) | ||
| FI78064B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara karbacyklinderivat. | |
| US4532236A (en) | Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods | |
| US5157042A (en) | 3-oxa-5-fluoro-carbacyclins, their preparation and use as medicinal agents | |
| US5104861A (en) | 7-oxoprostacyclin derivatives which are useful as pharmaceuticals | |
| NZ223858A (en) | 6-oxo-prostaglandin-e 1 -derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CS256374B2 (en) | Method of prosthaglandine derivatives production | |
| US5190973A (en) | 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals | |
| JPH0510330B2 (cs) | ||
| FI71308B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (13e)-(8r,11r,12r)-11,15-dihydroxi-16,19-dimetyl-9-oxo-13,18-prostadiensyraderivat och av deras salter | |
| IE58007B1 (en) | Novel carbacyclins,processes for their production and their use as medicinal agents | |
| HU190901B (en) | Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds | |
| NO158098B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-oxoprostacycloderivater. |