DE3306125A1 - Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittelInfo
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Description
- Y
Die Erfindung betrifft neue 3-Oxa-carbacyclin-Derivate, Verfahren
zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
In den deutschen Offenlegungsechriften DE-OS 28 ^5 770,
29 00 352, 29 02 Vf2, 29 Ok 655, 29 09 Ο88 und 29 12 1*09 werden
(5E)- und (5Z)-6a-Carbaproetaglandin-Ip-Analoga beschrieben.
Die Nomenklatur der erfindungsgemäesen Verbindungen basiert
auf einem Vorschlag von Morton und Brokaw (J.Org.Chem.
¥*, 288Ο (1979)l Bei der Synthese dieser Verbindungen entstehen
stets zwei Doppelbindungsisomere, die durch den Zusatz (5E) oder (5Z) charakterisiert werden. Die beiden Isomeren
dieseB Prototyps werden durch folgende Strukturformeln verdeutlicht:
COOK COOH
OH ÖH §H t>H . · * · ·
(5E)-6a-Carbaprostaglandin-I_ (SZj-öa-Carbaprostaglandin-I, ·
Aus dem sehr umfangreichen Stand der Technik der Prostacycli-' ne und ihrer Analoga weiss man, dass diese Stoffklasse auf
Grund ihrer biologischen und pharmakologischen Eigenschaften
zur Behandlung von Säugetieren, einschliesslich Menschen geeignet ist. Ihre Verwendung als Arzneimittel stösst jedoch häufig
auf Schwierigkeiten, da sie eine für therapeutische Zwecke
IP
-ζ-
zu kurze Wirkungsdauer besitzen. Alle Strukturveränderungen
haben das Ziel, die Wirkungsdauer sowie die Selektiyität der Wirksamkeit zu steigern.
Es wurde nun gefunden, daß durch. Einführung einer Cycloalkylgruppe
in die 16-Position des 3-Oxa-carbacyclins eine
längere Wirkungsdauer, größere SelektiTität und besser·
Wirksamkeit erzielt werden kann. Die erfindungsgeeäßen
Verbindungen wirken blutdrucksenkend und bronchodilata- torisch. Sie sind außerdem zur Inhibierung der Thxombo-
zytenaggregation, der Vasodilatation und der Inhibierung
der Hagensäuresekretion geeignet.
Die Erfindung betrifft Carbacyclinderivate der allgemeinen Formel I
CH2 -
I.
CH
ft., den Rest CH-OH oder — C^ mit R in der Bedeutung eines Was-
■ "OP
serstoffatoms, eines Alkyl-, Cycloalkyl, Aryl, einee
0
CHp-C-Aryl oder heterocyclischen Restes oder
CHp-C-Aryl oder heterocyclischen Restes oder
• ο
R1 den Rest -C-NHR3 mit R in der Bedeutung oines Alkanoyl- oder
Alkansulfonylrestes mit je 1-10 C-Atomen oder des Restes R3 odi
R den Rest -C^ Π , worin m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
1 ^
A eine trans-CH=CH- oder -Q=C-
W eine freie oder funktionell -abgewandelte Hydroxyaethylan-
gruppe, wobei die OH-Gruppe pt- oder ß-atändig sein kann,
η die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten kann,
D eine geradkettige Alkylengruppe mit 1-5 C-Atoa*n, E eine -CSC-Bindung oder eine -CR,-=CE_-Gruppe darstellt,
D eine geradkettige Alkylengruppe mit 1-5 C-Atoa*n, E eine -CSC-Bindung oder eine -CR,-=CE_-Gruppe darstellt,
ο (
wobei Bg und fi» sich unterscheiden und ein tfasoerstoffatoa
oder eine Alkylgruppe nit 1-5 C-Atooen
bedeuten oder ein Vasserstoffatos oder ein Halogenated,
Torzugsweise Chlor bedeuten,
R. eine Alkyl-, Cycloalkyl· oder eine gegebenenfalla substituierte
Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe,
R eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe,
und, falls B2 die Bedeutung eine· Waaseratoffatoas
hat, deren Salze mit physiologisch rertra*glichen
Basen bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I stellen sowohl (5E)- ala
auch (5Z)-Isoeere dar.
Als Alkylgruppen R3 sind gerad- oder rerzweigtkettige Alkyl-.gruppen
mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, . Isopropyl, Butyl, Isobutyl^
tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl,
Decyl.
Die Alkylgruppen R^ können gegebenenfalls 1 bis mehrfach substituiert
sein durch Halogenatone, C.-C,-Alkoxygruppen, gegebenenfalls
substituierte Cg-C10-Arylgruppen, Di-C -C.-alkylamine
und Tri-C -C^-alkylammonium. Bevorz'ugt sind solche Alkylgruppen
die einfach substituiert sind.
COPY
330G125 λ
Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder
Hromatome, Phenyl, Dimethylamine , Diäthylamino, Methoxy,' Äthoxy.
Als bevorzugte Alkylgrupperi R0 sind solche mit 1-7 C-Atomen,
wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Dimethylaminopropyl·, Isobutyl,
Butyl zu nennen. Besonders bevorzugte Alkylgruppen E_ sind solche mit l-'t C-Atomen. Als Arylgruppen B_ kommen sowohl substituierte wie
auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise
Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, dLe jeweils substituiert sein
können durch 1-3 Halogenatome, «ine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgrup
pen mit jeweils 1-h C-Atomen, durch Chlormethyl-, Fluormethyl-,
Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppen. mit 1-k
C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und ^-Stellung
am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in Jf-Stellung durch Hydroxy. Die Cycloalkylgruppe R2 kann in Ring 4-10, roraugeweise 5 und 6 Kohlenstöffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen Bit 1-J*
Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl. Als
heterocyclische Gruppen R-, kommen 5- und 6-gliedrige Heterocy
clen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien
genannt 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl,
if-Pyridyl u.a. Der Aryl-Rest in der -CH^fi-Aryl-Gruppe von E3
kann Phenyl,α- oder ß-Naphthyl, die durch 1-3 Phenylgruppen, die
wiederum durch 1-3 Halogenatome wie F, Cl oder Br oder 1-3 C^-C^-
Alkoxygruppen oder 1-3 Halogenatome (F,Cl,Br) substituiert c.ein
können, darstellen. Bevorzugt sind einfache Substitutionen mit Phenyl, C1-C2-AIkOXy, Chlor oder Brom.
Als Säunerest R_ kommen physiologisch verträgliche Sfiurereste in
,Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, äromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C.-C.-Alkyl-, Hydroxy-, C^-C,-Alkoxy-, Oxo-oder Aminogruppen oder Halogenatome (F1 Cl, Br) erwähnt.
'
Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, ünahthsäure, Caprylsäure,
Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure
Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigeäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexyleesigeäure, Cyclopropancarboneäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Xthoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure,
Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoeseigsäure,
Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure,
Benzoesäure, mit Halogen-,Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy-
oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carboneäure, Cyclopenty!propionsäure.
Ale besonders bevorzugte Acylreate werden solche mit bis zu 10
Kohlenstoffatomen betrachtet. Ale Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Äthaneulfoneäure, Isopropansulfonsäure,
ß-Chloräthansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure,
Cyclohexansulfonsäure, Benzoleulfonsäure, p-Toluolsulfonoäure,
p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminoaulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfonsäure, N1N-Bis-(ß-chloräthyl)-aminosulfonaäura,
N,H-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminoeulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Hethylpiperazino- und
Morpholinosulfonsäure in Frage.
Die Hydroxygruppen E1. und in W können funktionell abgewandelt
sein, beispielsweise durch Verätherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in Wo- oder ßständig sein können, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.
Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste
in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Ätherreste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, α-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.-butyl-silyl- und
Tri-p-benzyl-silylresf. Als Acylreste kommen die gleichen wie für
R, genannt in Frage; namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl.
AIs Alkylgruppe R, kommen gerad- und ver2weigtkettige, gesättigte
und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10,
insbesondere 1-7 C-Atomen, in Frage, ciie gegebenenfalls durch
gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können.
Beispielsweise genannt seien Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, .Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobütenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Ben2yl- und
p-Chlorbenzyl. f
Die Cycloalkylgruppe R. kann im Ring 4V-IO, vorzugsweise 5 und 6
Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen
mit 1-1* Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien
genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Hethyl-cyclohexyl und Adamantyl.
Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R^ kommen
beispieleweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl,
die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-^ C-Atoraen, eine
Chlormethyl-, Fluormethyl-, Tri fluor methyl- , Carboxyl-, C1""0**""
Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt iat die Substitution in 3-
und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor,
C.-C.-Alkoxy oder Tri flüormethyl oder in !+-Stellung durch Hydroxy. Als heterocyclische Gruppen R. kommen 5- urd 6-gliedrige
Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise
seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl-, 1^-
Pyridyl, 3-Furyl, 3-Thienyl u.a.
Als Alkylengruppe D kommen geradkettige 1-5 C-Atomen, in Frage, wie z.B. Methylen, Äthylen, Propylen,
Tetra- oder Pentamethylen.
Zur.Salzbindung mit den freien Säuren (H_=H) sind anorganische
und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise
seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalxhydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak,
Amine, wie Ä'thanolamin, Diäthanolamin, Triethanolamin, N-Methyglucamin,
Morpholin, Tris-ChydroxynethyD-methylamin
usw.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von
J-Oxa-carbacyclinderivaten der allgemeinen Formel I,"dadurch
gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung
der allgemeinen Formel II,
CII
Vn
/ I
/ I
A-W-C-D-E-R^ II,
worin R, , R1-, A, W, D und E die obenangegebenen Bedeutungen
aufweisen, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen mit einem Halogenessigsäurederivat der allgemeinen
Formel III,
.0
HaI-CH -Cf
HaI-CH -Cf
-OR
wobei Hai ein Chlor- Brom- oder Jodatom und Rn einen Alkylreet
oder Trialkyl-silylrest mit C^C^-Alkylgruppen oder ein Alkalimetall
(Na, Li, K) bedeutet, in Gegenwart einer Base veräthert und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere
trennt und/oder geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert oder verethert und/oder eine freie Carboxyl
gruppe verestert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe verseift oder eine Carboxylgruppe in ein Amid oder mit einer physiologisch
verträglichen Base in ein Salz überführt.
copy]
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem, Halogenessigsäurederivat der allgemeinen Formel III wird bei Temperaturen von 0° C bis 100° C1 vorzugsweise 10° C bis 80° C, in
einem aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise
Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran usw., vorgenommen. Als Basen kommen die dem Fachmann für Verätherungen
bekannten Basen in Frage, beispielsweise Natriumhydrid, Kalium- tert.-butylat, Butyllithium usw.
Die Verseifung der Carbacyclinester wird nach den dem Fachmann bekannten
Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren.
Die Einführung der Estergruppe COOIL für R , bei welcher R_ eine
Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxyverbindungen werden beispielsweise
mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen
erfolgt zum Beispiel dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoff es in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in
Diäthyläther mit der Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid,
vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten
wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten
Methoden hergestellt werden ^Org.Reactions Bd. 8^ Seiten
(195*07.
Die Einführung der Estergruppe COOR_ für R. , bei welcher R2 eine
substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden
die Carboxyverbindungen und die entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten
Base, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid,
Äthylenchlorid, Chloroform, Essigester., Tetrahydrofuran, vorzugsweise
Chloroform, in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30° C und +50° C, vorzugsweise bei +10 C, durchgeführt.
Die Einführung der Estergruppe -COOR2 für R1 kann auch durch
Umsetzung des Carboxylatanions mit dem entsprechenden Alkylhalogenid oder Halogenketon (HaI-CH0-G-AR, wobei Ar Phenyl, Diphenyl,
die durch C,-C_-Alkaxy oder Chlor oder Brom substituiert sein können) erfolgen.
2 yN —I
... Die Einführung der Δ -Oxazolingruppe (-f A„ , für Rn) erfolgt nach
^0V X
den in den DE-OS 30 k? 7591 31 15 997 und 31 ^5 83Ο beschriebenen
Verfahren. Beispielsweise werden die :Carboxyverbindungen in Gegenwart
des entsprechenden Aminoalkohole mit tert. Phosphinen, insbesondere Triphenylphosphin in Gegenart von Halogenverbindungen wie insbesondere
Tetrachlorkohlenstoff und einer tert. Base, vorzugsweise Triäthylamin
oder DBN, in die Δ -Oxazoline überführt.
Die Carbaxyclin-Derivate der allgemeinen Formel I mit R.. in der
Bedeutung einer Carboxygruppe (Rp=H) können mit geeigneten Mengen
der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der
entsprechenden Säuren in Wasser, welches die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel
Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu wird
die Carbacyclin-Säure zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Aceton, Diäthyläther oder Benzol gelöst und
mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird
nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.
Die funktionelle Abwandlung der freien OH-Gruppen erfolgt nach den
dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Ätherschutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran in Methylenchlorid
oder Chloroform unter Verwendung eines sauren Kondensationsmittels, wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Das Dihydropyran
wird im Überschuß angewandt, vorzugsweise in der k- bis 10-fachen
copy
Vu
Menge des theoretischen Bedarfs. Die Umsetzung ist normalerweise
bei 0° C - 30° C nach 15 - 30 Minuten beendet.
Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung
der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie zum Beispiel Säurechlorid, Säureanhydrid
u.a., umsetzt.
Die Freisetzung einer funktionell abgewandelten OH-Gruppe zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach bekannten Methoden.
Beispielsweise wird die Abspaltung .von Ätherschutzgruppen in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel
Essigsäure, Propionsäure u.a. oder in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur
Verbesserung der Löslichkeit wird zweckraäßigerweise ein mit Wasser
misdi bares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete
organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran.
Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 C und 80 C durchgeführt.
Die Abspaltung der Silylatherschutzgruppen erfolgt beispielsweise
mit Tetrabutylammoniumfluorid. Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Methylenchlorid
usw. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 C und 80 C durchgeführt.
Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkalioder
Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder
der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole, kommen aliphatische
Alkohole in Betracht, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und
-hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind jedoch die Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind
beispielsweise geeignet Calciumcarbonate Calciumhydroxyd und Bariuracarbonat.
Die Umsetzung erfolgt bei -10 C bis 70 C, vorzugsweise
bei 25° C
Die Einführung der Amidgruppe -CNHR7. für R, erfolgt nach den dem Fachmann
bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (R_=H) werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise
Triäthylamin mit Chlorameisenaäureieobutylester in dae
gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amide oder mit Ammoniak (R_=H)
erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch,
wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dimethylformamid,
Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30 C und +60° C, vorzugsweise bei 0 G bis JO C.
Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe -CONHR-, für
R1 besteht in der Umsetzung einer 1-Carbonsäure der allgemeinen
Formel I (R_=H), in der freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär
geschützt sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
O=C=N-R IV,
worin R, die obenangegebene Bedeutung hat.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I (R1=COOH-) mit
einem Isocyanat der allgemeinen Formel IV erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z.B. Triäthylamin oder
Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton,
Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Diäthyläther, Toluol, bei Temperaturen
zwischen -Σ
vorgenommen werden.
vorgenommen werden.
raturen zwischen -80 C bis 100 C, vorzugsweise bei 0 C bis 30 C,
Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Prostanrest, so werden
diese OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden ,letztlich Endprodukte
gewünscht, die freie Hydroxylgruppen im Prostanrest enthalten, geht man zweckmässigerweise von Ausgangsprodukten aus, in
denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Äther- oder Acylreste intermediär geschützt sind.
Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen
Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise einen Aldehyd der Formel V (DE-OS 28 k5 770)
mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel VI
CH.
- C - C - D - E-
VI.
worin D, E und R^ die obenangegebene Bedeutung aufweisen, in Gegenwart eines Deprotonierungsmittels, wie beispielsweise ΝβΐΓχυπύιτ'άτίαμ
oder Kalium-tert.-butylat zu einem Keton der allgemeinen Formel VII
(X=H) oder zusätzlich in Gegenwart eines Bromierungsmittels, wie beispielsweise N-Bromsuccinimid, zu einem Keton der allgemeinen Formel VII (X=Br) umsetzt. I V
0Vn
-C-JC-D- E- R,
VII
• β m
• ·
• ·
Nach Reduktion der Ketogruppe mit Zinkborhydrid oder Natriumborhydrid oder Umsetzung mit Alkylmagneaiumbromid oder Alkyllithium
und anschließender Epimerentrennung gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
- CH = CX - W - C - D -- E - R^ VIII
Verseifung der Estergruppe beispielsweise mit Kaliumcarbonat in
Methanol sowie gegebenenfalls Hydrierung der Doppelbindung oder gegebenenfalls Veretherung mit Dihydropyran und anschließende Ab
spaltung von Bromwasserstoff mit beispielsweise Kalium-tert.-butylat in Dimethylsulfoxid, Ketalspaltung mit wässriger Essigsäure sowie gegebenenfalls funktionelle Abwandlung der freien
Hydroxygruppen, beispielsweise durch Veretherung mit Dihydropyran liefert das Keton der allgemeinen Formel IX.
-IX
Nach Olefinierungsreaktion mit Phosphonoeseigsäuretriäthylester
oder Phosphonoessigsäuretrimethylester und anschließender Redukjj
•\ tion mit Lithiumaluminiumhydrid erhält man die in der Doppelbin-
•\ tion mit Lithiumaluminiumhydrid erhält man die in der Doppelbin-
;» dung isomeren Verbindungen der allgemeinen Formel II, die gege-
; benenfalls getrennt werden können.
j*
Die Herstellung der Phosphonate der allgemeinen Formel Vf
erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines Esters der allgemeinen Forme.l X
2 η
D-E-R^ X,
tforin n, D, E, und R^ die oben angegebene Bedeutung haben
und Rg eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeutet, mit dem
Anion von Methylphosphonsäuredimethylester.
Die Herstellung der Ester der allgemeinen Formel X erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines Dianions XI mit einer
Ilalogenverbindung Xl, wobei n, D, E, R^ die obenangegebene Bedeutung
haben und Xllein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und anschließender Veresterung mit z.B. Methanol und Schwefelsäure.
XI XII
Die Verbindungen dieser Erfindung wirken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind weiterhin geeignet zur Hemmung der Thrombozyten-Aggregation. Folglich stellen die neuen Carbacyclin-Derivate
der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus weisen sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum, verglichen mit entsprechenden Prostaglandinen, eine höhere Spezifität und vor allem
eine wesentlich längere Wirksamkeit auf. Im Vergleich zu PGI zeichnen sie sich durch größere Stabilität aus. Die hohe Gewebsspezifität der neuen Prostaglandine zeigt sich bei der Untersuchung
an glattmüskulären Organen, wie z. B. am Meerschweinchenileum oder
an der isolierten Kaninchentrachea, wo eine wesentlich geringere Stimulation zu beobachten ist als bei der Applikation natürlicher
Prostaglandine vom E-, A- oder F-Typ.
Die neuen Carbacyclin-Analoga besitzen die für Prostacycline
typischen Eigenschaften, wie z.B. Senkung des peripheren arteriellen
und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben,
myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdruckes,ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung
zu senken; BehanJLung von Schlaganfall, Prophylaxe und
Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thromboee, des
Herzinfarktes, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Prophylaxe und Therapie ischaemischer Attacken des
ZNS-Systems, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion der
Magen- und Darmschleimhaut, Zytoprotektion in der Leber, und im
Pankreas, anitallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonaren
vaskulären Widerstandes und des pulmonaren Blutdruckes,. Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung an Stelle von Heparin oder als
Adjuvans bei der Dialyse der Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose,
Erhöhung der zerebralen Durchblutung etc. Außerdem besitzen die neuen Carbacyclinderivate antiproliferative und antidiarrhoegene
Eigenschaften. Die Garbacycline dieser Erfindung können auch in Kombination, z. B. mit :-Blockern oder Diuretika, verwendet werden.
Die Dosis der Verbindungen ist I-I5OO μg/kg/Tag, wenn sie am
menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis fUr den pharmazeutischen akzeptablen Träger beträgt 0,01-100 mg.
Bei intravenöser Injektion an wachen, hypertonen Ratten in Dosen von 5, 20 und 100 μg/kg Körpergewicht zeigen die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine stärkere blutdrucksenkende und länger anhaltende Wirkung als PGE- und PGA , ohne wie PGE_ Durchfälle oder
PGA kardiale Arrhythmien auszulösen.
Bei intravenöser Injektion an narkotisierten Kaninchen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen in Vergleich zu PGE_ und PGAp eine
stärkere und herblich langer anhaltende Blutdrucksenkung, ohne daß
andere glattmuskuläre Organe oder Organfunktionen beeinflußt werden.
Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation
sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen
der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z. B. zur Herstellung
von Blutdrucksenkern dienen.
ν?
(5E)~3-Oxa~l8,l8,19,19--tetradehydro-l6,l6-triniiebhylen-6a-carbaprostaglandin-I n
Zu einer Lösung von 510 mg 2- ((E)-(IS,5S,6R,7R,7~(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-^(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-^
,*4— trimethylenoct-l-en-6-inyl7-bicyclo/3-3«0/octan-3-ylidenj-äthan-l-ol
in 15ml Tetrahydrofuran gibt man 113 mg 55%ige Natriumhydridsuspension
(in Mineralöl) und kocht 1 Stunde am Rückfluß. Man fügt eine Lösung von 166 mg Bromessigsäure in 5 ml Tetrahydrofuran zu, kocht 18
Stunden am Rückfluß, verdünnt mit Äther und schüttelt viermal mit je 25 ml ^%iger Natronlauge. Dieser Extrakt wird mit 10%iger
Schwefelsäure bei 00C auf pH3 eingestellt und mit Methylenchlorid
extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Sole geschüttelt, über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält -3-Oxa-l8,18,19,19-tetradehydro-l6,l6-trimethylen-6a-
carba-prostaglandin-I„-ll,15-bis-(tetrahydropyranyläther), die man
zur Abspaltung der Schutzgruppen l8 Stunden mit 30 ml Essigsäure/
rt'asser/Tetrahydrofuran bei 25 C rührt. Mfn dampft unter Zusatz von
Toluol ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Essigester/θ,1-1% Essigsäure. Dabei erhält man 283 mg der Titelverbindung
als farbloses Öl.
IR(CHCl5): 368Ο, 3^00 (breit), 29 30, 1730, l6OO,.lA25i 97O/cm.
IR(CHCl5): 368Ο, 3^00 (breit), 29 30, 1730, l6OO,.lA25i 97O/cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
la) 2-Ae)-(IS,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-Z*(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ii-,^-trimethylen-oct-l-en-6-iny]>7-bicyclo/3.3.07octan-3-yliden^-äthan-l-ol
Zu einer Lösung von 3,32 g Phosphonolessigsäuretriäthylester in 75 ml Tetrahydrofuran fügt man. bei 0°C 1,^2 g Kalium-tert.-butylat,
rührt 10 Minuten, versetzt mit einer Lösung aus *fg
(lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/f(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-i+,1V-trimethylen-oct-l-en-6~inyl7-bicyclo
/3.3.o7octan-3-on in k0 ml Toluol und rührt l8 Stunden bei
2^0C. Man verdünnt mit kO^ ml A'tHer, schüttelt einmal mit
Wasser, einmal mit ?0?&iger r .tro. ":auge, wäscht mit Wasser neu-
tral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein.
Den Rückstand filtriert man mit Hexan/Äther (1+1) über Kieselgel. Dabei erhalt man ^g des ungesättigten Esters als farbloses
Ül.
IK: ?9^O, 287Ü, 17ÜÜ, I652, 972/cm.
Man fügt 1,1 g Lithiumaluminiumhydrid portionsweise bei O°C
zu einer gerührten Lösung von k g des vorstehend hergestellten
Esters in 130 ml Äther und rührt 30 Minuten bei 0°C. Man zerstört den Reagenzüberschuß durch tropfenweise Zugabe von Essigester,
fügt 6 ml Wasser zu, rührt 2 Stunden bei 20°C, filtriert
und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man mit Äther/Hexan (3+2) an Kieselgel. Dabei erhält man als
impolarere Verbindung 1,1 g 2- (Z)-(IS,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-h,
^-trimethylen-oct-l-en-e-inylZ-bicyclo/S. 3· 0J/roctan-3-yliden äthan-1-ol
und 2,1 g der Titelverbindung als farblose öle. IR: 36ΟΟ, 3^50, 29^0, 2865, 16ΟΟ, 97Vcm.
(5Z)-3-Oxa-l8,18,19,19~tetradehydro-l6,le prostaglandin-I^
Iu Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus ^90 mg 2-HZ)-(lS,5S ,6R,
7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy-i+,i<— trimethylen-oct-l-en-6-inyl/-bicyclo/3.3-Q/octan-3-yliden\-äthan-1-ol
220mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 36ΟΟ, 3^00 (breit), 2930, 1732, I6OO, 972/cm.
(5E)-13,lA-Didehydro-3-oxa-l8,18,19,19-tetradehydro-l6,l6-trimethylen-aa-carba-prostaglandin-I-,
Zu einer Lösung von 260 mg 2-£(K)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/"(3S
)-3-( tetrahydropyran-2-yloxy)-i+ ,'+-trimethylen-octa-
-äthan-1-ol in 7ml Tetrani
hydrofuran gibt man 60 mg 55/öige Nctriumhyd.ridsu-spension (in Mine-
hydrofuran gibt man 60 mg 55/öige Nctriumhyd.ridsu-spension (in Mine-
BAD
COpy J
ralÖl) und kocht 1 Stunde am Rückfluß. Man fügt eine Lösung von
82 rag Bromessigsäure in Z,5 ml Tetrahydrofuran zu, kocht 13 Stunden
am Rückfluß, verdünnt mit Äther und schüttelt viermal mit je 15ml 4>oiger Natronlauge. Dieser Extrakt wird mit lO/oiger Schwefelsäure
bei ü°C auf pH3 eingestellt und mit MethylchloFid extrahiert. Der
organische Extrakt wird mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrockent und im Vakuum eingedampft. Man erhält 250 mg (5E)-13»1^+
Didehydro-3-oxa-l8,18,19,19-tetradehydro-l6,lo-trimethyl-oa-carbaprostaglandin-I_-ll,15-bis-(tetrahydTopyranyläther,
die man zur Abspaltung der Schutzgruppen l8 Stunden mit 12 ml Essigsäure/
Wasser/Tetrahydrofuran bei 25 C rührt. Man dampft unter Zusatz
von Toluol ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel
mit Essigester/O,l-l;o Essigsäure. Dabei erhält man 130 mg der
Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 368O, 31IOO (breit), 2930, 2225, 1730, l602/cm.
IR: 368O, 31IOO (breit), 2930, 2225, 1730, l602/cm.
D-s Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt
hergestellt:
3a) (lR,5S,6S,7R)-3 ^-Äthylendioxy-?-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/"(3S)-2-b.rom-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-oct-1-en-6-inyl/-bieye!0/3.3» O/octan
Zu einer Lösung von 3g (1R,5S , 6S ,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-(2-brom-3-oxo-1+
,^-trimethylen-oct-l-en-6-inyl )-bicyclo
/3-3'Q/octan in 70ml Methanol fügt man bei -k0 C portionsweise
1,2 g Natriumborhydrid und rührt ^5 Minuten bei -^O C. Anschlies
send verdünnt man mit Äther, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein.
Das Rohprodukt "(15-Epimerengemisch) löst man in 100 ml Methanol,
fügt 1,2 g Kaliumcarbonat zu und rührt 20 Stunden bei 23°C unter Argon. Anschließend engt man im Vakuum ein, verdünnt mit Äther
und wäscht mit Sole neutral. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Durch Säulenchromatographie an Kieselgel
mit Äther/Hexan (3+2) erhält man zunächst 0,8 g des 15ßkonfigurierten
Alkohols sowie als polarere Komponente 0,9 g der
lpa-konfigurierten Verbindung (PG -Nomenklatur) als farblose
öl.
Eine Lösung aus 0,8 g des α-Alkohols, 8 mg p-Toluolsulfonsäure
und 0,7 g Dihydropyran in 25 ml Methylerichlorid rührt man ^5 Minuten bei 00C. Anschließend verdünnt man mit Äther,
schüttelt mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft
im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Hexan/Äther (7+3) I5I g der Titelverbindung
als'farbloses öl.
Iß: 29^0, 2875,
Iß: 29^0, 2875,
3b) (lR,5S,6S,7B)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-A3S)-3-(tetra-
hydropyran-2-yloxy)-if ,k- trimethylen-octa-1,6-diinyl/-bicyclo
Eine Lösung von 1,1 g der nach Beispiel 3a hergestellten Verbindung
in 12ml Dimethylsulfoxid und 5 ml Tetrahydrofuran gibt man 325 mg Kalium-tert.-butylat und rührt 2 Stunden bei 220C.
Man verdünnt mit 50 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je
50 ml Äther/Hexan (3+2), wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet
über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man rührt den Rückstand 20 Stunden mit 30 ml Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran
(65/35/103, dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Äther eluiert man 0,6g
ölige Substanz, die man in 20ml Methylenchlorid mit 0,^5 g
Dihydropyran und 5 mg p-Toluolsulfonsäure bei 0 C umsetzt. Nach 30 Minuten verdünnt man mit Äther, schüttelt mit Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser, trosknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel
mit Hexan/Äther (1+1) erhält man 0,8 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 29^5, 2880, 2210, 1736/cm.
IR: 29^5, 2880, 2210, 1736/cm.
3c) 2-f(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/(3S)-3-(tetrahydropyran^-yloxy^^^-trimethylen-octa-l^a-diiny]^-
Zu einer Lösung von 0,66 g Phosphonoessigsäuretriäthylester in 15 ml Tetrahydrofuran fügt man bei 0°C 280 mg Kalium-tert,-butylat,
rührt 10 Minuten, versetzt mit einer Lösung aus 0,8g des nach Beispiel 3b hergestellten Ketone in 8 ml Toluol und
rührt l8 Stunden bei 2^°C. M>n verdünnt mit 100 ml Äther,
schüttelt einmal mit Wasser, einmal mit 20#iger Natronlauge, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und
dampft im Vakuum ein. Den Rückstand filtriert man mit Hexan/ Äther (1+1) über Kieselgel. Dabei erhält man 0,8l g des unge- ■
sättigten Esters als farbloses Öl. .
IR: 29^2, 2873, 2210, l?00, 1650/cm.
Man fügt 220 mg Lithiumaluminiumhydrid portionsweise bei 0 C
zu einer gerührten Lösung von 0,8 g des vorstehend hergestellten Esters in 25ml Äther und rührt 30 Minuten bei 0°C. Man zerstört
den Reagenzüberschuß durch tropfenweise Zugabe von Essigester, fügt 1 ml Wasser zu, rührt 2 Stunden bei 20 C, filtriert
und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man mit Äther/Hexan (3+2) an Kieselgel. Dabei erhält man als impolarere
Verbindung 230 mg 2-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7'-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/*(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-i+,if-tri-
l-ol und 2^0 mg der Titelverbindung als farblose öle.
IR: 36OO, 3^50, 29AO, 2215/cm. .
6a-carba -prostaglandin-!^
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 3OO mg 2-^(E)-(IS,5S,6R,
7R)_7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/"(E)-(3R).3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-i+,1+-trimethylen-non-l-en-6-inyl7-bieyclo^3«3«Q/octan-3-ylidenVäthan-1-ol
1^0 mg der Titelverbindung als farbloses öl.
IR: 36OO, 31HO (breit), 2932, 1732, I600, 972/cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt
hergestellt '·
2-^UO-(IS, 5S, 6R17R)-7-(Tetrahydropyr an-2-yloxy )-6-/~(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-^ , t^■-trimethylen-non-l-en-6-iny:^ybicycl·o/'3^ 3·ü/octan-3-ylidenV-äthan-1-ol
In Analogie zu Beispiel la erhält man aus 2,1 g (1R,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-^
,if-trimethylen-non-l-en-6-inyl/-bicyclo/3»3-07oc'tan-3-on
nach chromatographischer Isomerentrennung als unpolarere Verbindung 0,6 g 2-/(Z)-(IS,5S,6R,7R)-7-£Tetrahydropyran -Z-yloxy)-6-/(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-if
,A—trimethylennon-l-en-6-inylbicyclo/3«3«Q/octan-3-ylident-äthan-1-ol
und 0,65 g der Titelverbindung als farblose Öle.
IR: 36ΟΟ, 3^20, 29^2, 2865, I6OO, 972/cm.
(3E) -13 , n-Didehydro-20-nethyl-3-oxa--l8 , l8 ,19 ,19-tetradehydro-16 ,16-trimethylen-oa-carba-prostaglandin-Ip
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 200 mg 2- (E)-(IS,5S,6R,
7R)~7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/"(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-
h ,U-trimethylen-nona-l ,6-diinyl7-bicyclo/3-3.0/oc'tan~3-yliden -äthan-1-ol
89 mg der Titelverbindung als farbloses öl. IR: 36ΟΟ, 3^06 (breit), 2930, 2862,2221,1730, 1600/cm.
5a) 2-i(E)-(lS,5S16R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/~(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,t4—trimethylen-nona-1,6-diinyl7-
bicycl·o/3.3«Q7octan-3-yl·iden»-äthan-1-ol
j
In Analogie zu Beispiel la erhält man aus 1,50 g (IR,5S ,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)- ^,^-trimethylen-nona-1,6-diinyl/-bicyclo/3«3-0_7octan-3-on ^20mg 2- [(Z)-(IS,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy )-1* ,k-trimethylen-nona-1, 6-diinyl/-bicyclo/3-3-O/octan-T-ylideni-äthan-l-ol als impolarere Verbindung. Als polarere Verbindung erhält man 820 mg der Titelver
In Analogie zu Beispiel la erhält man aus 1,50 g (IR,5S ,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)- ^,^-trimethylen-nona-1,6-diinyl/-bicyclo/3«3-0_7octan-3-on ^20mg 2- [(Z)-(IS,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy )-1* ,k-trimethylen-nona-1, 6-diinyl/-bicyclo/3-3-O/octan-T-ylideni-äthan-l-ol als impolarere Verbindung. Als polarere Verbindung erhält man 820 mg der Titelver
bindung als farbloses ül.
IR: 3600,- 3^20, 29^8, 2062, 2225, 1600/cm.
ORIGINAL
3-eispiel 6
( ^E)-IS ,19-L'idehydrc- L9-methyl-3-oxa-l6 , l6--trimethylen-6a-carbaprostaglaπdin-I.^
Ir. Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 2^0 mg 2-4(E)-(IS,5S,6R,
7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy )-6-//(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-Z-yloxy
)~7-methyl-it ,k-trimethylen-octa-1, 6-dienyl/-bicyclo/~3.3· θ/
octan-3-ylidenl-athan-l-ol 110 ing der Titelverbindung als farbloses
öl.
IR: 36OO, 3J+I5 (breit), 29^2, 236ü, 173^, I6OI, .976/cm.
IR: 36OO, 3J+I5 (breit), 29^2, 236ü, 173^, I6OI, .976/cm.
6a) 2-/(E)-(lS15S,6H,7R)-7-(Tetrabydropyran-2-yloxy)~6-/(E)-(3R)-
3- (t et rahydropyran-2-yloxy)-7-methyl-*+, k- trimethylen-octa-1,6-dienyl/-bicyclo/3.3.07octan-3-yliden)-äthan-1-ol
In Analogie zu Beispiel la erhält man aus 3g (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/(E)-(3R)-7-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,it-trimethylen-octa-l,6-dienyl7bicyclo
/3-3.Q/octan-3-on als polarere Verbindung 1,60 g der Titelverbindung
als farbloses Öl.
IR: 3600, 3ItIO1 2938, 2858, 1160, 1015, 97^/cm.
IR: 3600, 3ItIO1 2938, 2858, 1160, 1015, 97^/cm.
13,l^-Didehydro-20-methyl-3-oxa-l8,18,19,19-tetradehydro-l6,16-
tr imethylen-oa-carba-pr os taglandin-I.,-methyl ester
Zu einer Lösung von 100 mg (5E)-13,l^-Didehydro-20-methyl-3-oxal8
,18 ,19 ,^-tetradehydro-lö^o-trimethylen-öa-carba-prostaglandin-I
(siehe Beispiel 5) in 20 ml Dichlormethan + 5ml Diraethoxyäthan
tropft man bei 0°£ solange eine ätherische Diazomethanlösung bis die
Gelbfärbung der Lösung bestehen bleibt. Man dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit
Dichlormethan/2% Isopropylalkohol und erhält 80 mg der Titelverbindung
als farbloses öl.
IR: 36OO, 29^2, 286O, 2228, 17^2, 1135/cm.
IR: 36OO, 29^2, 286O, 2228, 17^2, 1135/cm.
copy ]
Heispiel 8
( yE)-'J-üxa-lB ,13 ,19 ,lg-tetradehydro-lo^a-trimethylen-aa-carbat)rostanglandin-I-,-acetylamid
Zu einer Lösung von 2p5 mp; (r;E)-3-Oxa-l8,18,19119-'tetradehydro-16,l6-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranyläther)
(siehe Beispiel 1) in 5 ml Acetonitril gibt man 63 mg Triäthylamin und anschließend bei O C eine Lösung von ^mg
Acetylisocyanat in 2 ml Acetonitril. Nach 2 Stunden bei 20 C engt man im Vakuum ein, verdünnt mit 100 ml Citratpuffer (pH5), extrahiert
mit Dichlormethan, wäscht den Extrakt nacheinander mit NutriumhydrogenkarbonatlÖsung und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat
und dampft im Vakuum ein. Zur Abspaltung der Schutzgruppen rührt man den Rückstand mit 10 ml Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran
(65/35/IO) l8 Stunden und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand
chromatographiert man an Kieselgel mit Dichlormethan/3/& Isopropylalkohol.
Dabei erhält man 105 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3;>oo, 31HO, 2950, 2862, 1725, 1138, 976/cm.
IR: 3600, 3;>oo, 31HO, 2950, 2862, 1725, 1138, 976/cm.
6a-carba-prostaglandin-I -carboxamid
Zu einer Lösung von I96 mg (5E)-3-Oxa-2o-methyl^l8,l8,19,19-tetradehydro-l6,l6-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2
in 5ml Dimethylformamid gibt man bei O0C 65 mg Triäthylamin und 90 mg Chlorameisensäureisobutylester.
Nach einer Stunde leitet man für 15 Minuten trockenes Ammoniakgas ind die Lösung und läßt dann 2 Stunden
bei O0C stehen. Zum Aufarbeiten verdünnt man mit Citratpuffer
(pH5), extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Natriumhydrogenkarbonatlösung und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft
im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Dichlormethan/2% Isopropanol erhält man I50 mg der Titelverbindung
als farbloses öl.
IR: 30Ό0, 3^9',, 3IHO, 2955, 2868, I662, 1135, 976/cm.
BAD ORIGINAL
(5E)-13,lU-Didehydro~20~methyl-3-oxa-l8,l8,19, 19-tetradehydrol6, 16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-!„(2, 3-dihydroxy-propyl)-amid
Zu einer Lösung von 192 mg (5Z)-13, lz+-Didehydro-20-raethyl-3-oxal8,18,19,
19-tetradehydro-l6,l6-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-Ip
in k ml Aceton gibt man bei 0 C 59 mg Triäthylamin und 80 mg
Chlorameisensäureisobutylester. N.-ch 30 Minuten versetzt man mit
2^0 mg l-Amino-2,3-dihydroxypropan, 3 ml Aceton und 5 rnl Acetonitril,
hält 2 Stunden bei 20 C, engt im Vakuum ein, verdünnt mit 100 ml Dichlormethan, schüttelt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat
.und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes
an Kieselgel mit Methylenchlorid/20/b Isopropylalkohol erhält man
I50 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 36OO, 3^20 (breit), 2932, 2865, 2221, 1053, 1135, 1030/cm.
(5E)-13,l^-Didehydro-20-methyl-5-oxa-l8,18,19,19-tetradehydro-16,la-trimethylen-oa-carba-prostaglandin-I^-phenacylester
Man löst 200 mg (5E)-13 ,li+-Didehydro-20-methyl-3-oxa-l8,18 ,19 ,19-tetradehydro-l6,lö-trimethylen-Ga-carba-prostaglandin-Ip
in 8 ml Aceton, versetzt mit I50 mg u»-Bromacetophenon und 2ml Triäthylamin
und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man versetzt mit
200 ml Äther, schüttelt nacheinander mit Wasser und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt
man durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/ 2% Aceton und erhält I90 mg der Titelverbindung.
IR: 36OO, 2950, 2866, 2225, 17^8, I7O8, II38, 1028/cm.
(5E)-2-Descarboxy-13,l·^-didehydro-20-methyl-?-oxa-2-(2-oxazolin-2-yl)-l5,18,19,19-tetradehydro-l6,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-!.,
I80 mg (3E)-13 ,lit-Didehydro-?ü-methyl-3-oxa-l8,l8 ,19 ,19-tetrade-
I80 mg (3E)-13 ,lit-Didehydro-?ü-methyl-3-oxa-l8,l8 ,19 ,19-tetrade-
COPY ]
hydro-l6,l6-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I_ löst man in 5ml
Hexamethyldisilazan und erhitzt 90 Minuten auf l4O°C, dann destilliert
man den Reagenzüberschuß im Vakuum ab. Den Rückstand löst man in 5 ml Acetonitril, versetzt mit 786 mg Triphenylphosphin
und 1 ml Triethylamin und tropft bei O0C 0,5 ml einer 1 M Lösung
von Äthanolamin in Acetonitril zu. Nach l8 Stunden bei 20°C engt man
im Vakuum ein und wäscht den Rückstand fünfmal mit je 75 ml Hexan.
Die gebildeten Kristalle werden vom öligen Rückstand abgetrennt und der ölige Rückstand in 15 ml Methanol gelöst, bei 0°G mit
5 ml 2 N Natronlauge versetzt und 30 Minuten bei 20 C gerührt.
Nach dem Einengen im Vakuum auf ca. 5 ml versetzt man mit 10 ml Wasser und extrahiert viermal mit je 10 ml Äthylacetat. Nach Trocknen
über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhält man einen öligen Rückstand, den man an Kieselgel mit Dichlormethan/2^ Isopropylalkohol
chromatographiert. Man erhält 100 mg der Titelverbindung als
Öl.
(5E)-13,l^-Didehydro-20-meth.yl-3-oxa-l8,18,19,19-tetradehydr 0-I6,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I,,-tris-(hydroxymethyl)-aminomethan-salz
Zu einer Lösung von I68 mg (5E)-17· ,l^-Didehydro-20-raethyl-3-oxal8,l8,19,19-tetradehydro-l6,l6-trimethylen-öa-carba-proßtaglandin-Ip
in 3^ ml Acetonitril fügt man bei 70°C eine Lösung von 60 mg
Tris-(hydroxymethyl) -aminomethan in 0,2 ml Wasser. Man läßt unter
Rühiien abkühlen, dekantiert nach l6 Stunden vom Lösungsmittel und
trocknet den Rückstand im V'kuum. Man isoliert 1^5 mg der Titelverbindung
als wachsartige Masse.
Claims (3)
- PL
Patentansprüchei-Oxa-carbacyclinderivate der allgemeinen Formel ICH2 - H1L T2CH^* (CHjη -W-C-D-E-H^H1.R1 den Rest CH2OH oder-C^ mit R2 in der Bedeutung eines Was serstoff atoms, eines Alkyl-, Cycloalkyl, Aryl, eines CH2-C-Aryl oder heterocyclischen Restes oderden Rest -C-NHR mit R in der Bedeutung eines Alkanoyl- oder Alkansulfonylrestes mit je 1-10 C-Atomen oder dee Restes R2 oderR. den Rest -C^ | , worin m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,^0(CH )mORIGINALft · ft · m *A eine trans-CH=CH- oder -C=C-Gruppe,W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe,wobei die GH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann, η die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten kann, D eine geradkettige Alkylengruppe mit 1-5-C-Atomen, E eine -CsC-Bindung oder eine -CR/-=CR„-Gruppe darstellt, wobeiR^ und R1-, sich unterscheiden und ein Wasserstoffatom oder eine ο 7Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeuten oder ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor bedeuten,R^ eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe,Rc- eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, und, falls Ro die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten. - 2) Verfahren zur Herstellung von J-Oxa-carbacyclinderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II,CH2OH
CHη II,A-W-C-D-E-R1+worin RjL, R1-, A, W, D und E die obenangegebenen Bedeutungen aufweisen, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen mit einem Halogenessigsäurederivat der allgemeinen Formel III,Hal-CH_-Cf HI twobei Hai ein Chlor- Brom- oder Jodatom und R« einen Alkylreet oder Trialkyl-silylrest mit C^-C^-Alkylgruppen oder ein Alkalimetall (Na, Li, K) bedeutet, in Gegenwart einer Base verethert und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomer© trennt und/oder geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert oder verethert und/oder eine freie Carboxylgruppe verestert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe verseift oder eine Carboxylgruppe in ein Amid oder mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt. - 3) Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen des Anspruchs 1 und üblichen Hilfe- und Trägerstoffen.ORIGINAL
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1983
- 1983-02-18 DE DE3306125A patent/DE3306125A1/de not_active Withdrawn
-
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