JPS59500471A - 新規のカルバシクリン及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規のカルバシフリン、その製造法 及び該化合物の医薬品としての使用 本発明は、新規のプロスタシフリン誘尋体、その製造法及び該化合物の医薬品と しての使用に関する。

西ドイツ特許公開公報第２８４５７７０号、同第２９００３５２号、同第２９０ ２４４２号、同第２９０４６５５号、同第２９０９０８８号及び同第２９１２４ ０９号にｕ、（５Ｆ）−及び（５Ｚ）−６ａ−力ルバデロスタグランジンー■２ −類縁化合物が記載さ几ている。本発明による化合物の砧名法は、モルトｙ　（ Ｍｏｒｔｏｎ　）及びデｏｉフ（ｓｒｏｋａｗ　）じＪ。

Ｏｒｇ、　Ｃｉｈｅｍ、　”　第４４巻、第２８８０頁（１９７９年））の提案 に基づく。該化合安全合成する場合には、付加物（５と）又は（５Ｚ）によって 特性が決定される２つの二重結合真性体が常に生成する。このゾロト型の２つの 異性体は、次の構造式によって明示される：（５］１ｅ）−６ａ−カルｔＶロス タグランジン−Ｉ２　（５Ｚ）−６ａ−刀ルハソロスタグランゾンーエ２プロス クゾクリン及びその類禄化合物の著しく広範囲の公知技術から、該′ａ質類がそ の生物学的作用及び薬理作用に基づいてヒトを含む補乳動鰯を治療するのに好適 であることは、知られている。しかしながら、該化合物の医薬品としての使用は 、屡々困難に直面する。それというのも、それは、治療の目的のためには短すざ る作用時間を有するからである。全部の構造変形は、作用時間及び作用の選択性 を増大させるという目的金有する。

ところで、シクロアルキル基をカルビシクリンの１６位に導入することによって 長い作用時間、大きい選択性及び良好な作用を達成することができることが児い 出きｎた。本発明による化合物は、血圧低下作用及び気管支拡張作用を有する。

更に、この化合物は、血小板凝固の抑制、血管拡張及び胃酸分泌の抑制に適当で ある。

本発明は、一般式ｌ 曙 ０７′ 〔式中、 −ル又は複素環式基を表わす）を表わすが或いは個のＣ原子を有するアルカノイ ル−又はアルカンスルホニル基を表わす）又は基Ｒ２を表わすが或いはわず）を 表わし、 又は酸素原子又はＣＨ２基を表ゎ１７、Ａはトランス−ＯＨ＝　ＣＨ−又は−〇 ヨＣ−基を表わし、Ｗは遊離したが又は官能的に変換したヒドロキシメチレン基 を表わし、この場合。Ｈ基はα−又はβ位であることができ、 ｎは数１．２又は６を表わすことができ、Ｄは１〜５個のＣ原子を有する直鎖状 アルキレン基を表わし、 Ｅは−Ｃ三Ｃ−結合又は−ＣＲ，＝ＣＲ７−基を表わし、この場合Ｒ６とＲ７は 区別され、水素原子又は１〜５個のＣ原子を有するアルキル基を表わすが或いは 水素原子又はハロゲン原子、特に塩素を表わし、 Ｒ４はアルキル−、シクロアルキル−もしくは置換さ４ 几ていてもよいアリール基又は複素環式基を表わし、Ｒ５は遊離したか又は官能 削に変換したヒドロキシ基を表わす〕のカルバシクリ／誘導坏に関し、ならひに Ｒ２が水素原子全表わす場合には、その生理的に認容性の塩基との塩を表わす該 化合物に関する。

式ｌの化合物は、（５Ｅ）−ならびに（５Ｚ）異性体を表わす。

アルイル基Ｒ２としては、例えばメチル、エチル、チル、ヘキシル、デシルのよ うな１〜１０個のＣ原子を有する龍頼状又は分枝鎖状アルキル基が当てはまる。

γルキル基Ｈ２は、場合によって、グハロヶ゛ン原子、Ｃ工〜Ｃ４−アルコヤシ 基、置換されていてもよい０６〜Ｃ１ｏ−了り−ル基、ジー０１〜ｃじアルキル アミン及びト’）−Ｃ工〜Ｃ４−アルキルアンモニウムによって１回ないし数回 置換することができる。好ましくは、１回置換したかかるアルキル基である。

置換分としては、例えば弗素−１塩素−又は臭素原子、フェニル、ジメチルアミ ノ、ジエチルアミノ、メトキシ、エトキシが挙げら几る。好捷しいアルキル基Ｒ ２としては、例えばメチル、エチル、プロピル、ジメチルアミノプロピル、イソ ブチル、ブチルのような１〜７個のＣ原子を有するかがる基を挙げることができ る。特に好ましいアルキル基Ｒ２は、１〜４個のＣ１４表昭５９−５００４７１ （４） 原子を有するかかる基である。アリール基Ｒ２としては、例えば１〜３個のハロ ゲン原子、フェニル基、それぞｆｌ、１〜４個のＣ原子を有する１〜３個のアル キル基、クロルメチル−、フル万ルメチルー、トリフルオルメチル−、カルボキ シル−、ヒドロキシ−又は１〜４個のＣ原子を有するアルコヤシ基によってそｎ ぞｎ置換さ几ていてもよいフェニル、１−ナフチル及ヒ２−ナフチルのような置 換アリール基ならびに非置換アリール基がこれに該当する。好ましくは、置換分 は、例えば弗素、塩素、アルコヤシ又はトリフルオルメチルによってフェニル環 の６位及び４位に存在するが或いはヒドロキシによって４位に存在する。シクロ アルキル基Ｒ２は、環中で４〜１０個、特に５及び６個の炭素原子を有すること ができる。環は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基に、よって置換されて いてもよい。例エバ、シクロぜメチル、シクロヘキシル、メチルシクロベキシル 及びアダマンチルが挙げられる。

複素環式基Ｒｈとしては、少なくとも１個のへテロ原子、特に窒素、酸素又は硫 黄を有する５員及び６員の複素法式化合物がこれに該当する。例えば、２−フリ ル、３−フリル、２−チェニル、６−チェニル、２−ピリジル、６−ピリジル、 ４−ビリゾル等が挙げられ１〜３個Ｑ）フェニル基によって置換されていてもよ く、他方では１〜６個のハロゲン原子、例えば■＋’、ａｎもし、〈ばＢｒ又は １〜６個の００〜Ｃ４−アルコキン基又は１〜３個のハロゲン原子（ＦＸＣｆｌ 、、Ｂｒ　）によって置換されていてもよいフェニル、α−又はβ−ナフチルを 表わ丁ことができる。好丑しくは、フェニル、００〜Ｃ２−アルコキン、塩素又 は臭素を用いる１回の置換である。

酸基Ｒ５として；ｄ１生理的に認容性の酸基がこれにば当する。好よしい咳は、 浦、１ｊ５朕系列、脂環式系列、芳香族系列、芳香族−脂肪族系列及び複素環式 系列に属する１〜１５個の炭紫原子？有する有機カルざン酸及びスルホン酸であ る。この酸に、９和、不飽和及び／又は多塩基性であることができ及び／又は常 法で置換さγ１てい〔もよい。置換分ゾ）例としては、ＣニーＧ４−アルキル− 、ビトロ斤シー、０１〜Ｃ４−アルコキシ−、オキソ−もしくはアミノ基又はハ ロゲン原子（ＦＸａｘ、Ｂｒ　）が記載さｆｌ−る。

例えば、次のカルボン酸が挙げられる：蟻酸、酢酸、プロピオン酸、醋酸、イソ 酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、エナントｊ亥、刀グリル酸、ペラルゴ ン酸、カプリン【セ゛、ウンテ゛ンル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチ ン酸、槓ンタヂシル酸、トリメチル酢酸、ジエチル酢酸、第三ブチル０：醒、シ クロプロピル酢酸、７クロ蓼ンチル６［、シクロヘキシル酢酸、シクロプロパン カルボン酸、ブタロヘキサンカルボン酸、フェニル酢酸、フェノキシ昨数、メト キシ酢酸、エトキシ酢酸、モノ−、シー及びトリクロル酢酸、アミノ酢酸、ジエ チルアミノ酢酸、ビ（リジノ酢酸、モルホリノ酢酸、乳酸、コハク酸、アジピン 酸、安息香酸、ハロケ゛ンー、トリフルオルメチル−、ヒドロキシ−、アルコ千 シー又はカルボキシ基で１（換き几た安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、 フラン−２−カルがン酸、ンクロ被メチルデロビオン酸。！＋！ｊに好ましいア シル基としては、１０個までの炭素原子を有するか〃）る基が当てハチる。ヌル ホン酸としては、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イソプロパンス ルホン酸、β−クロルエタンスルホン酸、ブタンスルホン酸、シクロペンタンス ルホン酸、シクロヘキサンスルホン酸、ベンゼンスルホンｄ、ｐ　）ルエンスル ホンｉ、ｐ−クロルベンゼンスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノスルホンｅ、 ＮｌＮ−ジエチルアミノスルホン酸、、ＮｌＮ−ビス−（β−クロルエチル）− アミノスルホン酸、Ｎ　、　Ｎ−シイソデチルアミノスルホン］Ｎ＋Ｎ−ジブチ ルアミノスルホン酸、ピロリジノ−、ピペリシノー、ビイ２シノー、Ｎ−メチル ピペラジノ−及びモルホリノ−スルホン酸がこれに該当する。

ヒドロキシ基Ｒ５及びＷは、例えばエーテル化又はエステル化によって官能的に ！換することがでさ、この場合Ｗｐこ２いて遊離しｔか或いは変換したヒドロキ シ基は、α−又はβ位であることができ、この場合にニゲ、遊離ヒドロキシ基が 好テしい。

エーテル−及びア／ル基としては、当業者て公知の基がこれに該当する。好葦し くは、例えばテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、α−エトキ／ エチル基、トリメチルシリル基、ジメチル−第三ブチル−シリルＸ及びトＩＪ− ｐ−ベンジルーシリル基のような簡単に分解可能なエーテル基である。アシル基 として？ｉ、Ｒ３に対する記載と同じものがと几に該当し；すなわち、例えばア セチル、プロピオニル、テチリル、ベンゾイルが挙げられる。

アルキル基Ｒ４としては、場合によっては置換されていてもよいアリールによっ て置換されていてもよい、１〜１０個、殊に１〜７個のＣ原子を有する直鎖、状 及び分板鎖状の飽和アルキル基及び不飽和アルキル基、特に飽和アルキル基がこ れに該当する。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチ ル基、第三グチル基、（メチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ブテ ニル基、イソブテニル基、プロペニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ベンジ ル基及びｐ−クロルベンジル基が挙げられる。

シクロアルキル基Ｒ４は、環中で４〜１０１固、特シζ５個及び６個の炭素原子 を有することができる。環は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基によって 置換されていてもよい。例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シ クロヘキシル及びアダマンチルが挙げられる。

１ｄ換ざｎたかｌいしは置侠きれてないアリール基Ｒ４としては、例えば次のも のがこ几に該当する°１〜６個のハロゲン原子、フェニル基、それぞれ１〜４個 のａｍ子を有する１〜６個のアルキル基、クロルメチル−、フルオルメチル−、 トリフル万ルメチルー、カルボキシルー、Ｃよ〜ｃ４−アルコキシー又はヒドロ キシ基によってそれぞれ置ｇ８されていてもよいフェニル、１−ナフチル及び２ −ナフチル。好ましくは、例えば弗素、塩ｇ、Ｏ□〜０．−フル：７キシ又はト リアルキルメ−Ｊ−ｋによるフェニル点の６位及び４位での置換であるが又はヒ ドロキシによる４位での置換である。複素環式基Ｒ４としては、少なくとも１個 のへテロ原子、特に窒素、改案又は硫黄を有する５員及び６員の複素環式化合物 がこれに該当する。例えば、２−フリル、２−チェニル、２−ピリジル、６−ピ リジル、４−ピリジル、６−フリル、６−チェニル等が挙げらｔｌ、る。

アルキレン基りとしては、例えばメチレン、エチレン、ゾロピレン、テトラ−又 はペンタメチレンのような１〜５個のＣ原子を有する直鎖状アルキレン基がこ几 に該当する。

無機塩基及び有機塩基は、遊離酸（Ｒ２−Ｈ）と塩結合するのに適当であり、例 えば該塩基は、当業者に生理的に認容性の塩全形成することが知られている。例 えば、次のものが挙げら几る：アル刀り金属水酸化物、０ 汐、Ｊえば７Ｋｍ化す）　ＩＪウム及び水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸 化物、例えば水酸化カルシウム、アンモニア、アミン、例えばエタノールアミン 、ジェタノールアミン、トリエタノールアミン、トＩ−メチルグルカミン、モル ホリン、トリス−（ヒドロ千７メチル）−メチルアミン等。

更に、不発明は、一般式ｌのカルバシフリン銹導体の製造法に関し、この方法は 、ａ）一般式■５ 〔式中、Ｉ（５、盾、ｎＸ　ＤＸ　Ｅｅ及びＲ４Ｄ　Ｆｉｔ記のものを表わし、 Ｂはトランス−二重結合又は−ＣＨ＝　ＣＢｒ−基を表わす〕の化合物？、場合 によっては存在する遊離ヒドロキシ基の保ｄ後に、式■ のウイツチヒ試薬と反応させるか又はｂ）一般式■〔式中ＸＲ４ｔ　Ｒ５ｓ　’ ｚ　”ＸＤ％　”’％　ｎｊ’ｊ前記のものを表わす〕の化＠物を、場合によっ ては存在する逆流ヒドロキシ基の保ｍｌ後に、一般式■ 〔式中、ＨａＮは塩素−１臭素−又は沃素原子を表わし、Ｒ８はＣ□〜ｃ４−ア ルキル基を有するアルキル基もしくはトリアルキル−シリル基又はアルカリ金属 （Ｎａ　。

Ｌｌ、Ｋ）を表わす］のハロゲン化酢酸誘桿体で塩基の存在下でエーテル化Ｉ〜 、ａ）又はｂ）にょシ得られた目的生成物から、場合によっては引既き任意の順 序で異性体を分離し及び／又は保護したヒドロキシ基を遊離し及び／又は遊離ヒ ドロキシ基音−スチル化するか又はエーテル化し及び／又は遊離カルｆ千シル基 をエステル化し及び／又はエステル化カルボキシル葎を鹸化するか或いはカルボ キシル基をアミドに変換するか又は生理的に認容性の塩基で塩に変換することを 特徴とする。

一般式Ｊの化合物と弐■のウィッチヒ試某（これは、ジメチルスルホキシド又は ジメチルスルホキシド−テトラヒドロフラン混合物中の相当するホスホニウム塩 及びメタンスルフィニルメチルナトリウムもしくはメタンスルフィニルカリウム 又はカリウム−第三ブチラードから得られる）との反応は、ｏ℃〜１０ｏ℃、特 ＶＣ２０℃〜６０℃の温度で中性溶剤又は浴剤混合安中、イ♀にツメチルスルホ キシド、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン中で行なわれる。その除 に得られる２−配置及びＥ−配置のオレフィン（５，６−位）の分離（グ、常法 で、例えはカラム−又は層クロマトグラフィーによって行なわれる。前記のウイ ツチヒーオレフィン化において、Ｂが−ＣＨゴＣＢｒ−基を表わ丁場合に（グ、 同時に臭化水素の離脱下で１３．１４−アセチレン結合の形成が行なわれる。

一般式■の化合物と一般式■の・・ロケ゛ン化酢酸誘導体との反応は、０℃〜１ ００℃、特に１０℃〜８０℃の温度で中性溶剤又は溶剤又は溶剤混合物中、例え ばヅメチルスルホキシｒ１ゾメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等中で行 なわれる。塩基としては、エーテル化に対して当業者に仰られた塩基、例えば水 素化ナトリウム、カリウム−塚三ブチラード、ゾチルリチウム等がと几に該当す る。

力／ｌ／バシクリンエステルの鹸化は、例えば塩基性触媒を用いるような尚業者 に知られた方法により実施される。

Ｒ工に対するエステル基Ｃ０ｏＲ２（但Ｌ％　Ｒ２は１〜１０個のＣ原子を有す るアルキル基を表わす）の導入（１、当業者に知られた方法により行なわれる。

カルボキシ化合物は、例えばシア・２炭化水素と自体公知の方法で反応される。

ジアゾ炭化水素でのエステル化は、例えば不活性、容犀」甲、脣にジエチルエー テル中のジアゾ炭化水素の溶液を同−刀）又は別の不活性浴剤１１例えば塩化メ チレン中の刀ルｅチシ化合物と混合することＱてよって行なわ〕ａる。１〜３０ 分間の反応の終結後、溶剤は除去され、エステルは常法で精製される。ジアゾア ルカンば、公知であるか又は公知方法により得ることができる〔１０ｒｇ、　Ｒ ｅａｃｔｉｏｎ日”、第８巻、第６８９頁〜第６８４頁（１９５４年）〕。

Ｒ工に対するエステル基Ｃ００Ｒ２（但し、Ｒ２は置換又は非置換アリール基を 表わ丁）の尊大は、当業者に知られた方法により行なわれる。例えば、カルボイ ン化合物及び相当するアリールヒドロキシ化合物は、ジシクロへキシルカルボジ イミドと、適当な塩基、例えばビリジ／又はトリエチルアミンの存在下で不活性 溶剤中で反応される。溶剤としては、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホル ム、酢酸エステル、テトラヒドロフラン、特にクロロホルムがこれに該当する。

反応は、−３０℃〜＋５０℃の温度、特に＋１０℃で実施される。

Ｒよに対するエステル基−ＧＯＯＲ２の導入は、カルボフル、シフェニルハ、Ｃ 工〜Ｃ２−アルコキシ又は塩素もしくは臭素によって置換さ几ていてもよい）と 反応させることＶＣよって行なうこともできる。

四ドイツ１国イキ許公開公報第６０４’７７５９号、同第３１１５９９７号及び 同第３１４５８６０号ンこ記載さ、ルだ方法により行なわれる。例えば、カルボ キシ化合物ｒｊ　、相当するアミノアルコールの存在下で／・ロダン化付吻、ゼ １」えば殊に四塩比炙素とは別他項の第三ホスフィン、殊にトリフェニルホスフ ィン及ヒ第三級塩基、荷にトリエチルアミン又はＩＪＢＮでΔ２−オキサゾリン に変換さ几る。

Ｒ工がカルぜキシル基を表わす一般式１（Ｒ２＝Ｈ）の刀ルバ７クリン誘尋体は 、相当する無堕塩基の適当な’ａｋ用いて中和化で塩に変換することができる。

例え汀、相当する蛾を水（こＴＬは、化学量論的前の塩基を谷イ丁する）に俗解 する場合に（グ、水の蒸発後又は水と混合可能ｌ溶剤、？＋１えばアルコール又 はアセトンの添７ＪＯ後に固体の無磯塩が侍らｆる。

アミン塩の裏足は、算法で行なわれる。そのためにぼ、カルバシフリン−咳が例 えばユ匠当な溶剤、例えばエタノール、アセトン、ジエチルエーテル又はペンゾ ールに＠解さ几、少なくとも化学量論的量のアミンがこの溶液に添加さ几る。こ の陽会、塩は、一般に画体の形で生じるか又は容剤の蒸発後に常法により単離さ れる。

遊離ＯＨ基の官能的変換は、当業者に知られた方法により行なわ１．る。エーテ ル保繰基を導入するために■５ は、ジヒｒロビランを用いて塩化メチレン又はクロロホルム中で例えばｐ−ドル オールスルホン酸のような酸性縮合剤の使用下で変換される。、ノヒＹａピラン け、過剰量で、特に理論的に必要な量の４〜１０倍量で使用される。

反応は、普通の方法で０℃〜３０℃で１５〜３０分後に終結１−た。

アシル保護基の導入は、一般式■の化合物を自体公知の方法で、例えば酸塩化物 、酸無水物等のようなカルボン酸誘導体と反応させることにより行なわれる。

一般式Ｉの化合物への官能的に変換したＯＨ基の遊離は、公知方法により行なわ れる。例えば、エーテル保護基の離脱は、例えば酢酸、ゾロピオン酸等のような 有機酸の水溶液中又は例えば塩酸のような有機酸の水溶液中で実施される。溶解 性を改善するため姉、好ましくは、水と混合可能な有機溶剤が添加される。ｉ当 な有機溶剤は、例えばアルコール、例えばメタノール及びエタノール、ならびに エーテル、例えばジメトキシエタン、ジオキサン及びテトラヒドロフランである 。テトラヒドロフランは、有利に使用される。離脱は、特に２０℃〜８０℃の温 度で実施される。

シリルエーテル保護基の離脱は、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリ）′ を用いて行なわれる。溶剤としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエー テル、ジオキサン、塩化メチレン等が・適当である。離脱は、特に０℃〜８０℃ の温度で実施される。

アシル基の蝕化け、例えばアルカリ金５属−又はアルカリ土類金属−炭酸塩又は −水酸化物を用いてアルコール又はアルコール水溶液中で行なわれる。アルコー ルとしては、例えばメタノール、エタノール、ブタノール等、特にメタノールの ような脂肪族アルエールがこれに該当する。アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ金 属水酸化物としては、カリウム塩及びす）　ＩＩウム塩が挙げられるが、好まし くはカリウム塩である。アルカリ土類金属炭酸塩及びアルカリ土類金属水酸化物 としては、例えば炭酸カルシウム、水酸化カルシウム及び炭酸ノ々リウムが適当 である。反応は、−１０°Ｃ〜７０られた方法により行なわれる。一般式Ｉ　（ Ｒ２＝　Ｈ）のカルボン酸は、差当り例えばトリエチルアミンのような第三アミ ンの存在下でクロル蟻酸イソブチルエステルを用いて混合した無水物【変換され る。混合した無水物と、相当するアミＰのアルカリ金属塩又はアンモニア（Ｒ３ 二Ｈ）との反応は、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホ ルムアミＰ、ヘキサメチル燐酸トリアミＰのような不活性溶剤又は溶剤混合物中 で一３０℃〜＋６０℃の温度、特に００Ｃ−３０℃で行なわれる。

馬に対してアミＰ基−〇〇ＮＨＲ３を導入するためのもう１つの方法は、一般式 ｒ（Ｒ２＝Ｈ）（この場合、遊離ヒＰロキシ基は場合によっては中間で保護され ている）の１−カルボン酸を、一般式■ ０−Ｃ＝Ｎ−Ｒ３Ｖｌ 〔式中、馬は前記のものを表わす〕の化合物と反応させるととＫある。

一般式ｒ　（Ｒ４＝　Ｃ０ＯＨ）の化合物と、一般式■のイソシアネートとの反 応は、場合によっては例えばトリエチルアミン又はピリジンのような第三アミン の添加下で行々われる。反応は、溶剤なしにか又は不活性溶剤中、特にアセトニ トリル、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルアセトアミＰ１塩化メチレン 、ジエチルエーテル、トリオール中で一８０’Ｃ〜１００℃の温度、特にＯ℃〜 ３０℃で行なうことができる。

原料物質がブロスタン基中にＯＨ基を有する場合には、このＯＨ基も反応される 。最後に、遊離ヒｒロキシル基をゾロスタン基中に含有している最終生成物が望 まれる場合には、好ましくは、特に簡単に離脱可能なエーテル−又はアシル基に よって中間で保護されている原料物質から出発する。

出発物質として使用される一般式■及び■の化合物は、例えば自体公知の方法で 式■（西Ｐイツ国特許公開公報第２８４６７了り） のアルデヒｌ−′を一般式■ 〔式中、Ｄ、Ｅ及びＲ４は前記のものを表わす〕のホスホネートと、例えば水素 化ナトリウム又はカリウム−第三ブチラードのような脱プロトン剤の存在下で反 応させて一般式ＩＸ（Ｘ＝）（）のケトンに変えるか又は付加的に例えばＮ−ブ ロムスクシンイミドのような臭素化剤の存在下で反応させて一般式ＩＸ　（Ｘ　 ＝　Ｂ　ｒ　）のケトンに変えることにより、得ることができる。

硼水素化亜鉛もしくは硼水素化す）　ＩＩウムを用いる９ ケト基の還元又はアルキルマグネシウムゾロミドモジくはアルキルリチウムを用 いる反応及び引続く工ぎマー分離後、一般式Ｘ の化合物が得られる。エステル基の、例えばメタノール中の炭酸カリウムを用い る鹸化ならびに場合によっては二重結合の水素添加又は場合によってはジヒドロ ピランを用いるエーテル化及び引続く例えばジメチルスルホキシＰ中のカリウム −第三ブチラードを用いる臭化水素の離脱、酢酸水溶液を用いるケタール発声な らびに場合によっては例えばジヒドロピランを用いるエーテル化による遊離ヒド ロキシ基の官能的変換により５ のケトンが供給される。ホスホノ酢酸トリエチルエステル又はホスホノ酢酸トυ メチルエステルを用いるオしフィン化反応及び引続く水素化リチウムアルミニウ ムを用いる還元後、二重結合中で異性体の一般式■の化合物が得られ、この化合 物は場合だよっては分離することができる。

硼水素化す）　ＩＩウムを用いるケト基の還元及び場合によってはエピマーの分 離、エステル基の、例えばメタノール中の炭酸カリウムを用いる鹸化及び酢酸水 溶液を用いるケタールの分解ならびに場合だよってはエピマーの分離後、一般式 ｘｎ 触媒量ｐ　−）　ＩＪオールスルホン酸の存在下での例えばジヒＰロピランを用 いるヒＰロキシル基のエーテル化は、一般式■の化合物を供給する。

一般式■のホスホネートの製造は、自体公知の方法で一般式■ 〔式中、ｎ、Ｄ、Ｅ及びＲ４は前記のものを表わし、Ｒ８は１〜５個のＣ原子を 有するアルキル基を表わす〕のエステルをメチルホスホン酸ジメチルエステルの アニオンと反応させることによって行なわれる。

一般式■のエステルの製造は、自体公知の方法でジアニオンＸＩＶ６ハロｒン化 合物Ｘ■と反応させることによって行なＶノＬ１　この場合ｕ、ＩＪＸ　ＦＸ　 Ｒ，は、前記のものを表わし、ＨａＲば、塩素−１臭素−又は沃素原子を表わす 。

本発明による化合物は、血圧低下作用及び気管支弘張作用を有する。更に、この 場合には、血小板−凝固を阻止するのに好適である。従って、式Ｉの新規のカル バシフリン誘導体は、価値のある薬理作用を示す。

更に、この化合物は、類似の作用ス（クトルにおいて相当するプロスタグランジ ンと比較して高い特異性及びなかんずく著しく長い作用を鳴する。ＰＧＩ、と比 較して、この化合物（ｒｉ、大きい安定性を示す。新規のプロスタグラシンの高 い組織特異性は、例えばモルモット回腸又は隔離した家兎の気管（こ九らの部位 でＥ−１八−又はＦ型の天然グロスタグランジンを投与した場合よりも著しく少 々い刺激を観察することができる）のような平滑筋器管の試験で明らかになる。

新規のカルパシクリン類盪化合物は、例えば周囲動脈抵抗及び冠状血管抵抗の低 下、血小板凝固の阻止ならびに小板血栓の溶解、心筋細胞保護、ひいては同時に 拍出量及び冠状血液溢流を低下させることのない全ン系皿圧の低下；卒中発作の 治捩、冠状心臓疾患、冠状血栓生成、ノし・臓硬塞、周囲動脈疾患、動脈硬化症 及び血栓生成の予防及び治療、ＺＮＳ−系の虚血性発作の予防及び治療、ンヨツ クの治療、気管支狭窄の阻止、冑１亥分泌の阻止、胃粘膜及び腸粘１漠の細胞保 護、肝臓中及び肺「ぶ甲の細胞保該、抗アレルヤー作用、肺血曾抵抗及び肺肌圧 の低下、腎血液血流の促進、ヘパリンの代用又は皿液Ｐ液を透析する際の補助薬 としての使用、血漿貯叡物、特に血小板貯蔵物の貯蔵、分娩陣痛の阻止、妊娠中 毎症の治療、脳血ｒＬ濯流の増大等のようなデロスタシクリンにとって典型的な 作用を有する。

更に、新規のカルバシフリン誘導体は、抗増殖作用及び抗下痢抗体作用金有する 。本発明のカルパンクリンは、例えばβ−阻止抗体又は利尿県との組合せで使用 することもできる。

化せ物の用量は、それをヒトの患者に投与する場合、１〜１５００μｇ／ｋｉ９ ／１日である。製薬学的に認容可能な担持剤に対する単位用量汀、０．０１〜１ ００ｍ９である。

不発明しこよる化合物は、眼覚めている緊張過度のラットに体重１　ｋｇ当り５ 　μ、！９　％　２０　＃及び１００　ｕｇの用量で静脈内注射する場合、ＰＧ Ｉ２のように下痢を生ずるか又はＰＧＡ、２のように心臓不整脈ｒ生じることな しＫ　ＰＧＥ２及びＰＧＡ２よりも著しい血圧低下作用及び長い停留作用を示す 。

本発明による化合切泣、麻酔を刀）けた家兎に静１シ１（内注射する場合、別の 平滑）″１Ｊ：器管又は器管機能に影ｊノを及ぼすことなしにＰＧＥ２及びＰＧ ’Ａ２と比較して市しく４イしく長く保留される血圧低下を示す。

非社口的投与のためには、滅閉された注射可能な水性又はＩ田性溶液が使用され る。群口的投与のために汀、例え（ゲ綻剤、施砧衣剤又は刀プセル剤が適当であ る。

従って、不発明は、一般式Ｉの化合物ならびに常用の助剤及び担持剤を基（Ｊと する医・ｊ＆品にも関する。

不兄明による作用切實ば、生薬学で公九の両用の初、１１」と徂８さて例えは皿 圧眸下賀１」を得る１こめに灰用さｎシメチルスルホチシド２Ｑｍｌ甲の４−カ ルボキシフ゛チルトリフェニル不スボニウムフ゛ロミド９．３６　＆及びテトラ ヒドロフラン８Ｍの溶液に５−Ｃで４５分間でカリウム−第三プチラー）　４． ７４　、ｉ９を加え、５゛Ｃでなお４５分間さらに撹拌する。赤色のイレン浴ｌ 佼にテトラヒドロフラフ　２７１　甲の（ＩＲ，５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−７−（テ トラヒドロビラン−２−イルオキシ）−６−（（Ｅ）（３Ｒ）−３−（テトラヒ ドロビラン−２−イルオキシ）−４，４−１−リメテレンーオクトー１−エン− ６−イニルクービシクロ［３，３，０）オクタン−３−オン１．ａ５．９の浴液 を続加し、６５℃で６時間攪拌する。この反応混合物を氷水に注入し、クエン酸 でｐｉ１４の咳註にし、ｎ・つ塩化メチレンで佃出する。

このイｑ磯相を塩水と一緒に振盪し、硫酸マグネシウム上で乾保し、かつ真空下 で蒸発濃縮する。この残滓乞タロマドグラフィーによって梢製する。ヘキサン／ 酢酸エステル（に１）を用いて、差当りＺ−Ｏａ４オレフ・１ン２８０　”１９ を得、ならびに極性成分こしては、（５Ｅ）−１８，１８，１９，１９−テトラ デヒドロ−１６、ｉ　６−　）リメチレンー６ａ−カルパープロスタグランゾン ーエ２−１１　、　′ｌ　５−ビス−（Ｔトラヒドロピラニルエーテル 工Ｒ　：　（ｃａｃｔ３）：　ｓｓ２ｏ，２９４０，２８６Ｌ］，１７’ｌＬ］ ，１０７３、１０１９、９７２　／　’ｃｍ 泳腹基乞分屏するために、先に得らλｔた生成物ｏ５０　ｈｌ？馨酢鍍／水／テ トラヒドロフラン（　６　５／３　５／１０）からなる混合物２０Ｍと一裾に２ ５”Ｃで２４時間撹拌し、真空下で蒸発濃縮し、残滓を珪酸ケ゛ルでクロマトグ ラフィー処理する。酢舷エステル／＋４’ｌＥ［Ｌｌ．１チを用いて、目的化合 ？Ｉ３２．０＋１１＆乞無色のγ出として得る。

ｘＲ：５６ｃＪｏ、３５２０、３４１０（広幅）、２９６７、２８６０、１７１ ０、９７２／ｃｍテトラヒドロフラン２　０　０　＋Ｊ中のジイソプロピルアミ ン４　４．５　２　ｇの溶液に一３０′Ｇでヘキサン中の１．６６モルのブチル リチウム浴液２　６　５　ｒｎｌｊを加え、引続きシタロブタンカルボンｉ１２ ０．０２．９を加える。な２６０分間−１０°Ｃで攪拌し、次に１−ブロム−２ −ブチン３　１．９　２　ｇを個別し、２５°Ｃで１６時間撹拌し、氷水６１Ｊ ＩにｎｌＶＣ圧入する。２Ｎ沼改でｐＨ　４の赦在にした１泌、エーテルで佃出 し、この佃出孜ン食慝ス（で仇第し、ｖｌｃ改マクネノノム上で乾探し、Ｄ・つ 真空下でエーテル（！″煮おさせる。この残滓を声質（Ｃよって節線する。

２、２−１リメチレン−へそシー４−イン准１８ｇ乞侍る。（ｄｌ．１点１　４ 　０−０〜１４３℃、１　５ｉ１；ｘ　Ｈｇ　）　。

工Ｒ　：　３５２０、２９８５、２９６１、１７００，１４２５、１４０８、１ １１１０、１０３５、９２Ｕ１　８８０／　ｃｍ エステル化のために、こうして得ら几たカルボン鍍１４＆をメタノール２υＤＩ ＩｌｌＢｌひ奈賑ば２ｒｎｌ甲で還流Ｆで６１１′ｆ１ｉｉ１刹沸す−２）。Ｇ 却し、水１５０ｇ上Ｅ（与え、かつエーテルでｉｌｊ＋出する。この抽出液をノ ーダ浴数及び騙丞で仇ａンし、ｕｔｆｌ戚マダＸ・シワム上で戦法し、エーテル 乞只．免トで蒸発させろ。蒸留後、２．２−）ＩＪメチレン−ヘキシ−４−イン ー醒メチルエステル１３ｇ（那／シ、９２゛Ｃ〜９　４−（ＪＥ／　１　５　ｙ ｒｒπＨｇ　）ンげる。

■Ｒ：２９８ｂ、２９５１、２９２１、２８５８、１７２５、’１４３１、１３ ３０、１０９９、９７８、８７５／α テトラヒドロフラン３００ｄ中のメタンホスホン散ジメチルエステル２　１．３ 　５　ｇの浴液に−７０”Ｃでヘキサノ中の１７モルのブチルリチウムｍ数２　 ０　０　ｍｌｙａ：ｒｔ４〃［１１−る。２０分俊、テトラヒドロフラン５Ｑａ ｇ中の先に１、ナられたエステル１３．？の浴液を崗加し、さらに−７０°Ｃで ５時間攪拌する。引続き、酢酸１２ゴを添加し、真空下で十分に蒸発濃縮する。

この残滓を水５。

ｍｌで浴解し、数回ジクロルメタンで抽出する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、 真空下で蒸発濃縮する。この残滓（評点１３３℃〜１３９℃／　０．５　ｒｒｍ 　Ｈｇ）　’ｌ蒸留した後、目的化合物１５．１Ｊ９ａ−無色の液体として得る 工Ｒ：３４２０（広幅）、２９８Ｂ、２９５２、２８５０、１７０２、１２５１ 、１０３０７ｃｍジメトキシエタン２００ＩｌｌＩｌ中の木葉化ナトリウム９８ ０ηの懸濁液に０℃でジメトキシエタン１２０ｍＪｃＰの例１ａにより得られた ホスホネート１１．６２．ｌｉ’の溶液を滴加し、０℃で１時間攪拌する。引続 き、ジメトキシエタン１２０ｄ中の（ＩＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３．３−エチ レンジオキシ−７−ベンゾイルオキシ−６−ホルミルビシクロ（３．３．０］オ クタン１１。

４０、９の浴液を滴加する。ＯｏＣで２時間後、飽和塩化アンモニウム溶液ａｏ ｏｍｚに注入し、エーテルで佃出し、抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグＺ・シ ウム上で乾燥し、かつ真空下で蒸発濃縮する。この残滓ン珪酸ケ９ルでヘキサン ／エーテル（１：１）を用いてクロマトグラフィー処理した後、目的化合物９． ｌ　ｏｇを無色の油として得る。

ＩＲ：２９４０．２８５９．１７１２．１６８６．１６２１．１６００，１５８ ４．１２７０，９８メタノール２００が中の例１ｂにより得られたケトンｓ、ｉ ｏｇの溶液に一４０℃で硼水素化ナトリウム＆６０ｇを添加する。引続き、この 溶液を一４０℃で６０分間攪拌し、次にエーテル２１で稀釈し、数回食塩水５０ 属宛と一緒に振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ真空下で蒸発濃縮する 。この残滓を珪酸ゲルでエーテル／ヘキサン（７＋３　）を用いるクロマトグラ フィー処理によって精製する。目的化合物４．９１を無色の油として得る。

工Ｒ：３６００．３５２０．２９３８．２８８１．１７１３．１６０１．１５８ ６．１２７５．９７０．９４３／ｃＴＬ０ １ａ）　（ＩＲ，５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−７−（テトラヒメタノールｉ５ＱｍＡ甲 の例１ｃにより得られた化合物４−９０　！９の溶液を１晩にわたって無水の炭 酸カリウム２．２５．９と一緒に攪拌する。真空下で凝縮し、エーテル１１中に 引取り、水と一緒に振盪し、かつＭｇ５Ｏ。

上で乾燥する。エーテルを蒸発させた後、粗製ジオール４．７５．９を得、これ ン室温で酢酸／水／テトラヒドロフラン（６５／３５／１０）からなる混合物１ ７０ｍ１と一緒に攪拌する。引続き、真空下で蒸発濃縮し、この残滓を珪酸デル でのヘキサン／酢酸エステル（６＋７）を用いるクロマトグラフィーによって精 製する。この場合には、ケト−ジオール２．９５　ｇを得、これをジクロルメタ ン１００ｍ１に溶解し、０℃でジヒドロビラン４シ及びｐ−）ルオールスルホン １１３０■に添加する。０°０で６０分間攪拌し、炭酸水素す）ＩＪウム溶液５ ０１ｎｔに注入し、ジクロルメタンで抽出し、硫酸マグ洋シウム上で乾燥し、か つ真空下で蒸発濃縮する。この残滓を珪酸ゲルでヘキサン／酢酸エステル（７＋ ３）を周込てクロマトグラフイル処理し、目的化合物３．９２　＆を無色の油と して得る。

工・Ｒ：２９４１、２８６８、１７３８、９７２／ｃＩｎゾメチルスルホキシド ２０７１１Ａ中の４−カルボキシデチルトリフェニルホスホニウムグロミド９． ４０！？及びテトラヒドロフラン８ｍｌの溶液に５℃で４５分間でカリウム−第 三グチラード４．７５　ｇを添加し、５℃で４５分間さらに攪拌する。赤色のイ レン浴液にテトラヒドロフラン４罰中の（ＩＲ，５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−７−（テ トラヒドロビラン−２−イルオキシ）−６−（（３Ｓ　）−２−ブロム−６−（ テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−４，４−トリメチレン−オクト−１− エン−６−イニル〕−ビシクロ（３，３，Ｏ，）オクタン−６−オン１．９５． ？の溶液を添加し、４０℃で４時間攪拌する。次に、氷水に注入し、クエン酸で −４の酸性にし、ジクロルメタンで抽出し、この佃出物を食塩水で洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥し、かつ真空下で蒸発漉網する。この残滓を珪酸ケゞルで のクロマトグラフィーによって精製する。ヘキサン／酢酸エステル（３＋２　） を用いて差当り５ｚ−配置オレフィン２００　ｍｑを得、ならびに極性成分とし ては、（５Ｅ）−１３，１４−ジデヒドロ−１８，１８，１９゜１９−テトラデ ヒドロ−１６，１６−１リメチレンー６ａ−カルバープロスタグランジンーエ２ −１１．１５−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル）７３０■を無色の油と して得る。

工　Ｒ二　６５２０　、　２９４１　、　２８６０　、　１７１０　、　１０２ ０／ＣｎＬ 保護基を離脱するために、先に得られた生成物７゜Ｏ〃りを酢酸／水／テトラヒ ドロフラン（６５／３５／１０）からなる混合物２５Ｎと一緒に１晩にわたって ２５°Ｃで攪拌し、真空下で蒸発羨縮し、この残滓を珪酸ケ゛ルで酢酸エステル ／酢酸０．１％を用いてクロマトグラフィー処理する。目的化合物３５０　ＩＱ を無色の油として得る。

ＩＲ：３６００．３４０５（広幅）、２９６０，２２２１．１７１１．１６０６ ．１０１２／ＣｒＩＬ上記の目的化合物に対する出発物質は、次のようにして得 られる： ンシオキシー７−ペンゾイルオキシー６−　（，２−ジメトキシエタン１８０罰 中の水素化アｒリクム１゜８１１（鉱油中で５５％）の懸濁液に０°Ｃでジメト キシエタン７５廐中の２−オキシー６．６−トリメチレン−ヘプトー５−イン− ホスホン酸ゾメチルエステル１１．８ｇの浴液を滴加し、０°Ｃで１時間攪拌し 、次に微粉砕Ｎ−グロムスクシンイミド７．４０．９を添加する。０℃で６０分 間攪拌し、ゾメトキシエタン９０Ｍ中の（ＩＲ，５８，６Ｒ，７Ｒ）−３，３− エチレンジオキシ−ツーペンジイルオキシ−６−ホルミルービランｏ（３，３， ｏ）オクタｙ　１１．４０１１　かうｆｘ　ル溶敦を添加し、かつ０℃で２時間 攪拌する。引続き、飽和塩化アンモニウム溶液釦注入し、かつエーテルで抽出す る。この加用ｗＪを穴塩水で中和洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ真 空下で蒸発凝縮する。この残滓を珪酸グルでヘキサン／エーテル（１＋１）を用 いてクロマトグラフィー処理した後、目的化合物８．９２１を油として得る。

ｘＲ：　２９３５．２８７８．１７１２．１６９０，１６０２．１５８８．１４ ５０．１２７５．９４メタノール１７５ｍ１中の例２ａにより得られたケトン８ ．５０　＆の溶液に一４０″ｃで少量ずつ破水系化ナトリウム３．６０　＆を添 加し、−４０℃で３０分間攪拌する。引続き、エーテルで稀釈し、食塩水で中和 洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ真空下で蒸発濃縮する。粗製生成物 （エピマー混合物）をメタノール２５０Ｈに溶解し、炭酸カリウム３．６０　Ｆ を添加し、かつ２５°Ｃで１晩にわたって攪拌する。引続き、真空下で蒸発凝縮 し、エーテルで稀釈し、かつ塩水で中和洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥し 、かつ真空下で蒸発濃縮する。この残滓を２５℃で１６時間酢酸／水／テトラヒ ドロフラン（（Ｓ　５　／３５／　１０　）　カラｔｘる混合物６００ｍ１と一 緒ｉｃ攪拌し、引続き真空下で蒸発濃縮する。珪酸グルでのエーテル／ジクロル メタンを用いるクロマトグラフィー処理によって、１５β一ヒドロキシ化合物２ ．１０．ｌｉ！（ｐＧ−命名法〕を得、ならびに極性成分としては、目的化合物 （１５α−ヒトｏキシ）　２．９０．９を無色の油として得る。

工Ｒ：　３６００．３４２０（広幅）、２９５７．２９３１．１７３８．１６０ ０．１４０５／ｃｍ２Ｑ）　（ＩＲ，５８，６Ｒ，７Ｒ）−７−（テトラヒドロ ビラン−２−イルオキシ）−６−（（３ｓ）例２ｂにより得られたα−アルコー ル２ｇＸｐ　）ルオールスルホン酸２０ダ及びジクロルメタン５０ゴ中のジヒド ロピラン２Ｉの溶液な０℃で６０分間攪拌する。引続き、ジクロルメタンで稀釈 し、炭酸水素ナトリウム浴液と一緒に振盪し、硫酸マグネシラ値上で乾保し、か つ真空下で蒸発濃縮する。この残滓を珪酸ケ゛ルでヘキサン／エーテル（６＋４ 　）を用いてクロマトグラフィー処理した後、目的化合物２．６０．９を無色の 油として得る。

工Ｒ：２９３８．２８６５．１７６５．１４５２．１例１と同様にして、（ＩＲ ，５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−７−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−６−Ｃ （Ｅ）−（３Ｒ）−３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−４，４−１ リメチレンーノン−１−エン−６−イニルクービシクロ（３ｉ、０）オクタン− ６−オン１．５０．９から（Ｆｌ）−２０−メチル−１８，１８，１９，１９− テトラデヒドロ−１６，１６−ドリメチレンー６ａ−カルバ−プロスタグランシ ン−Ｉ２−１１．１５−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル）６３Ｄｒｖを 無色の油として得る。

ＩＲ：３５２０．２９４０．２８６２．１７１２．１０７０．１０２０．９７４ ／ｃＩＩＬ 例１により保護基を離脱した後、目的化合物６１０ダを無色の油として得る。

工Ｒ：３６ｏｏ、３５２０，３４０５（広幅〕、２９３８．２８６２．１７１０ ．９７２／ｃｍ上記の目面化合物に対する出発物質は、次のようにして得られる ： 例１ａと同様忙して、シクロブタンカルボン酸及び１−ブロム−２−ペンチンか ら２．２−１リメチレンーヘプト−４−イン酸（Ｓ点り５９℃〜１６０℃／１５ ｒｍＨｇ）を得、この場合このヘプチン酸は、エステル化後にメチルエステルを 供給する（沸点１１１℃〜１１２°Ｃ／　１５　ｍｍＨｇ）。例１ａによればメ タンホスホン酸ジメチルエステルのリチウム化合物との反応により、目的化合物 を導＜＜ｍ点り４５℃〜１４７℃１０．３！ＮｉＨｇ）。

工Ｒ：　３４２０　（広幅）、２９８２．２９４８．２８例１ｂと同様にして、 （ＩＲ，５ｓ　、６Ｒ，７Ｒ）−３，３−エチレンジオキシー７−ペンゾイルオ キシ−６−ホルミル−ビシクロ（３，３，０）オクタン１１．４０　ｇから２− オキシー３．３−１リメチレンーオクト−５−イン−ホスボン酸シメチルエステ ルヲ用すて目的化合物１０．０２　ｇを無色の油として得る。

工Ｒ：２９４２．２８６１．１７１２．１６８８．１６２０．１６００，１５８ ５．１’２７０，９８例１ｃと同様にして、例３ｂにより得られた化合物１０Ｉ から目的化合物５．９５　、ｊｉｌを無色の油として得るｘｎ：３６ｃＪｃＪ、 ３５２０，２９３７．１７１２．１６０１．１５８５．１２７０，９７２．９４ ８／ｃｍ 例１ｄと同様にして、例６ｃにより得られた化合物５．５０　ｇからエステル分 解、ケタール分解及びヒドロキシ基の保護によってビス−テトラヒドロピラニル エーテルとしては目的化合物４．２５　ｇを無色の油として得る。

工Ｒ：２９４０．２８６５．１７６８．９７６／！例１と同様にして、（ＩＲ， ５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−７−（テトラヒドロビラン−２１ルオキシ）−６−（（Ｅ り−（３Ｒ）−３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシノー４．４−）リメ チレンーデセー１−エン−６−イニル〕−ビシクロ（３，３，０）オクタｙ−３ ＋−オｙ７・００ｍｐから（５Ｅｉ　）　−２０−−１−チル−１８，１８，１ ９，１９−テトラデヒドロ−１６，１６〜トリメチレン−６ａ−カルバ−プロス タグランジン−■２−ｉｉ、ｉ５−ビスーテトラヒドロピラニルエーテル２７０ ｒＲ＆を無色の油として得る。

ＩＲ：　３５２０．２９４５．２８７０．１７１１．１０７２．１［１２０，９ ７６／α 例１により保護基を離脱した後、目的化合物１４０ダを無色の油として得る。

ｘｒｔ：３６００，３５［１５，３４１ｆ］（広幅）、２９４０．１７１１．９ ’７６／ｃｙｎ 上記の目的化合物に対する出発物質は、次のように例１ａと同様にして、シクロ ブタン酸及び１−ブロム−２−ヘキシンかも２．２−）ジメチレン−オクト−４ −イン酸を得（沸点１７８°Ｃ〜１８０℃／１４朋Ｈｇ）、この場合このオクチ ン酸は、エステル化後にメチルエステル乞供給する（沸点１２８’Ｃ〜ｉｘｏ’ ｃ／　１５　ｉｍＨｇ　）。例１ａによればメタンホスホン酸ジメチルエステル のリチウム化合物との反応により、目的化合物な専＜（沸点１５０℃〜１５２℃ ／　０．１　ｍＩＬＨｇ）。

工Ｒ：　３４２０　（広幅）、２９８６．２９５１．２８５０．１７［］４、’ ＋２５０．ＩＱ３１／ｍ例１ｂと同様にして、（ＩＲ，５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−３ ’　、　３−エチレンジオキシ−７−ペンディルオキシ−６−ホルミル−ビシク ロ（３，３，０１オクタン１０、ＤＩから２−オキソ−３，３−１リメチレンー ノンーホスホン酸ジメチルエステルを用いて目的化合物８゜５０Ｉを無色の油と して得る。

ＩＲ：　２９４５．２８６０．１７１２．１６８７．１６０１．１５８５．１２ ６９．９７８．９４８／ｃｍ 例１ｃと同様にして、例４ｂにより得られた化合物８．００９から目的化合物４ ．８５．９　’＆無色の油として得る。

工Ｒ：３６００．６５１０．２９４０．２８８１．１７１２．１６００．１５８ ５．１２７２．９７例１ｄと同様にして、例４ｃにより得られた化合物４．００ ．９からエステル分解、ケタール分解及びとドロキシ基の保護によってビス−テ トラヒドロピラニルエーテルとしては目的化合物３．１０ｇｅ無色の油とじて得 ろ。

工Ｒ：２９４０，２８６０．１７６８．９７４／ｃｍジメチルスルホキシド１Ｑ ｍｌ甲の４−カルボキシグチルトリフェニルホスホニウムゾロミド４．７１　ｐ 及びテトラヒドロフラン５ゴの溶液に５℃で４５分間でカリウム−第三ブチラー ド２．３８．９　Ｙ添加し、５°Ｃで４５分間さらに攪拌する。赤色のイレン溶 液にテトラヒドロフラン２Ｍ中の（ＩＲ，５８，６Ｒ，７Ｒ）−７−（テトラヒ ドロビラン−２−イルオキシ）−６−（（３ｓ）−２−ブロム−３−（テトラヒ ドロビラン−２−イルオキシ）　−４、４−トリメチレン−ノン−１−エン−６ −イニル〕−ビシクロ（３，３，０）オクタン−６−オンｉ、ｏ　ｏ　ｇの溶液 を簡加し、４０℃で４時間攪拌する。氷水に注入し、クエン酸でｐｌ（４の酸性 にし、シタロルメタンで抽出し、この抽出液を食埴水で洗疹し、硫酸マグネシウ ム上で乾燥し、かつ真空下で蒸発濃縮する。この残滓を珪酸ｒルでのクロマトグ ラフィーによって精製する。ヘキサン／酢酸エステル（１：１）を用いて、差当 り（５ｚ）−１３，１４−ジデヒドロ−２０−メチル−１８，１８，１９，１９ −テトラデヒドロ−１６，１６−ドリメチレンー６ａ−カルパープロスタグラン ジンーエ２−１１．１５−ビス−テトラヒドロピラニルエーテル１７０７Ｑを得 、極性成分として相当する５−Ｅ化合物４３Ｑ＋＋ｙを得、この化合物を保護基 の離脱のために酢酸／水／テトラヒドロフラン（６，５／３５／１０　）からな る混合物１５Ｍと一緒に２５℃で１６時間攪拌する。蒸発濃縮し、この残滓を珪 酸ｒルでの酢酸エステルヲ用いるクロマトグラフィーによって精製い目的化合物 １９０．ｐを無色の油として得る。

ＩＲ：３６００，３４１０（広幅）、２９６５．１７１２．１６０２．１０１５ ／ｃ：ＩＩＬ上記の目的化合物に対する出発物質は、次のようにして得られる： 例２ａと同様にして、２−オキソ−３，３−トリメチレン−オクト−５−イン− ホスホン酸ジメチルエステル６．４９．９Ｘ　Ｎ−ブロムスクシン１ミド３．７ ０５及び（ＩＲ，５ｓ　、６Ｒ，７Ｒ）　３．３−−ｃチＬｚｙゾオキシ−７− ペンゾイルオキシ−６−ホルミル−ビシクロ（３，３，０）オクタン５．７　［ １ｐから目的化合物５．１０Ｆを油として得る。

ＩＲ：２９４２．２８７７．１７１２．１６８８．１６００．１５８５．１４５ １．１２７０．９４例２ｂと同様にして、例５ａにより得られた化合物５、！１ ７から釦木葉化ナトリウムを用いる還元、メタノール中の炭酸カリウムを用いる ベンゾエートの離脱及びケタノール分解によって目的化合物１．７５　ｇを無色 の油として得る。

ＩＲ：３６・０Ｘ３４１０（広幅）、２９５５．２９６０．１７６８．１６００ ．１４０７／ｃＩＩＬ例２ｃと同様にして、例５ｂにより得らｎたジオール１． ５０１１−ラジヒドロピラン及びｐ−ト）レオールスルホン酸を用いて目的化合 物１．９ＲＭを無色の油として得る。

エ　Ｒ：２９４０．　２８６１、１７６８、１４５０、１（５Ｚ）−１３，１４ −ジデヒドロ−２０−メチル−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−１６ ゜１６−１−ジメチレン−６ａ−カルバープロスタグランゾンーエ、−１１，１ ５−ビス−テトラヒドロピラニルエーテル１６０ダ（例５により得られた）を酢 酸／水／テトラヒドロフラン（６５／３５／１０）からなる混合物５献と一緒に ２５°Ｃで１６時間攪拌する。引続さ、真空下で蒸発濃縮し、この残滓を珪酸ケ ゛ルでのｈｅエステルを用いるクロマトグラフィーによって精製し、目的化合物 ７５７ｎ９を無色の油として得る。

工Ｒ：３６０白、３４１０（広幅）、２９６８．２２２１．１７１２．１６００ ．１０１５／ｃＩＩＬ例２と同様にして、（ＩＲ，５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−７−テ トラヒドロビラン−２−イルオキシ−６−Ｃ３ンー６−イニル〕−ビシクロ（３ ，３，０）オクタン−３−オン１．５０．９から目的化合物２７０ｍ９を無色の 油として得る。

工Ｒ：３６００．３４１０（広幅）、２９３２．２２２６．１７１２．１６Ｕ１ ．１０１５／、＠上記の目的化合物に対する出発物質は、次のようにして得られ る： 例２ａと同様にして、２−オキソ−３，３−）リメナレンーノンー５−インーホ スホン酸ジメチルエステル１２．９，９、Ｎ−ブロムスクシンイミド７．４０９ 及び（ＩＲ，５８，６Ｒ，７Ｒ）−３，３−エチレンジオキシ−７−ベンゾイル オキシ−６−ホルミル−ビシクロ（３，３，０）オクタンｉｉ、４ｏ、ｙから合 同化合物１１．２５ｇを油として得る。

ＩＲ：２９４１．２８７５．１７１Ｌ　１６９０，１６０２．１５８６．１４５ １．１２７５．９４８／ｃＩｎ ７ｂ）　（ＩＲ，５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ例２ｂと同様にして、例 ７ａにより得られたケトン１０ｇから目的化合物２．５２　Ｆを無色の油として 得るＩＲ：　’５６ＣＪ（Ｊ、３４２０（広＠〕、２９５５．２９３０．１７６ Ｂ、１６００．１４０２／ｃＩＩＬ例２Ｃと同様にして、例７ｂにより得られた ゾオーエＲ：　２９４２．２８６２．１７３７．１４５６．１例１と同様にして 、（ＩＲ，５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−７−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ） −６−（（Ｆ；）−（５ｓ）−５−（テトラヒドロどラン−２−イルオキシ）− ４，４−）リメチレンーノンー１−エン−７−イニル」−ビシクロ［３，３，Ｏ Ｊオクタン−３−オン１５０ｇから目的化合物３００９ン無色のｌ田として得る 。

工Ｒ：　３６００．３４０５（広幅）、２９６８．２８５５．１７１１．９７６ ／ｃｍ 差当り例１ａと同様にして方法を実施し、シクロブタンカルボン酸及び１−ブロ ム−６−ペンチンから２、２−　）　ＩＪメテレンーヘグト−５−イン咳を得（ 沸点１５５−Ｃ〜１５８°Ｃ／１４龍Ｈｇ　）、メタノール／蝋酸を用いるエス テル化によって２．１−）ジメチレン−ヘプト−５−イン−酸メチルエステルを 得る（沸点１０８℃〜　１１０　℃／　１　５　ｍｍ　Ｈｇ　）　。

工Ｒ：　２９６５．２９５０．２９２１．２８４９．１７２８．１４６０．１６ ３０．１０９７．９７０．８７０／ｃＴＬ 従って、メタンホスホン酸ジメチルエステルを用いて例１ａによれば目的化合物 を無色の液体として得る（沸点１４８℃〜１５０　’０／　０−５　ｎ１５１ｇ ）。

工Ｒ：６４２０Ｃ広幅）、２９９０．２９５４．２８４８、１７　υ　２、１２ ５０、１　０　３　（］／ｃ１ａ例１ａと同様にして、（ＩＲ，５８，６Ｒ，７ Ｒ）＝３．３−エチレンジオキシ−７−ベンゾイルオキシ−６−ホルミル−ビシ クロ（３、３、０〕オクタン１０ｇ及び例８ａにより得ｒ−：）几たホスホネー トかｂ　Ｆ４　的化合物ｉｉ、ｓｏｙを無色の油として得る。

工Ｒ：２９４２．２８６０．１７１０．１６８８．１６２０．１６００，１５８ ５．１２７５．９８例１Ｃと同様にして、例８ｂにより得られたケトン１１．０ ．９から目的化合物７．５１　ｇ（１５α−ヒドロキシ）を無色の油として得る 。

工ｎ：３６００Ｘ　３５１０．２９４０．２８８１．１７１２．１６００．１５ ８５．１２７５．９７４．９４７／ｃｍ ８ｄ）　（ＩＲ，５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−７−（テトラヒ例１ｄと同様にして、例 ８Ｃにより得られた１５α−アルコール５ｇから目的化合物４．［ｌ　５．９を 無色の油として得る。

工Ｒ：２９４０．２８６２．１７３８．９７４／ｃｍ例２と同様にして、（ＩＲ ，５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−７−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−６−Ｃ （６Ｓ）−２−ブロム−６−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）　−４、 ４−トＩＪメチレンーノン＝１−エン−７−イニル〕−ビシクロ（３，３，０） オクタン−３−オン５００〜から目的化合物１０５ｍｇを無色の油として得る。

工Ｒ：３６００．．５４１０（広幅）、２９３８．２２２８．１７１０．１６０ １．１０１０／ｃｍ９ａ）　（ＩＲ，５ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−３，３−−ｒ−チレ ンシオキシー７−ペンゾイルオキシ−６−（２−例２ａと同様にして、（ＩＲ， ５８，６Ｒ，７Ｒ）−３，３−エチレンジオキシ−７−ペンゾイルオモシー６− ホルミルービシクロＣ３，３，０）オクタン５ｇから２−オキソ−３，３−）ジ メチレン−オクト−６−イン−ホスホン酸ゾメチルエステル及びＮ−ブロムスク シンイミドを用いて目的化合物４．７５　ｇを無色の油として得る。

ＩＲ：２９３８．２８７６．１７１２．１６８８．１６０２．１５８８．１４５ １．１２７０．９４イニル〕−ビシクロ（１，３，０）オクタン−６−オン 例２ｂと同様にして、例９ａにより得られたケト７３．１０　ｇから目的化合物 ７００■（１５α−ヒドロキシ）を無色の油として得る。

ＩＲ：　３６００．３４１［１（広幅）、２９５５．２９３０．１７３８．１６ ００／ＣｒＩＬ ドロビラン−２−イルオキシ）−６−［（３Ｓ）例２Ｃと同様にして、例９ｂに より得られたジオール６００〜から目的化合物７６０ｍノを無色の油として得る 。

工Ｒ：２９４０，２８６Ｂ、１７４０．１４５１．１例１と同様にして、Ｃ１Ｒ ，５ｓ、６ｘ、７Ｒ）−７−（テトラヒドロビラン−２−イルオ千シ）−６−Ｃ （Ｅ）−（３Ｒ）−６＝（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−４，４−テ トラメチレン−オクト−１−エン−６−イニル〕−ビシクロＣ３，３，０）オク タン−６−オン５００　ｍ？から目的化合ｖ／Ｊ１０５〜を無色の油として得る 。

工Ｒ：６６００．６５２５．３４１０（広幅）、２９ろ８．２８６０．１７１０ ．　９７６／ｃｍ上記の目的化合物に対する出発物質は、次のようにして得られ る： １０ａ）　２−オキソ−６，６−チトラメチレンーヘプトテトラヒドロフラン２ ００ｍｅ中のジイソプロピルアミン４４．５２　ｇの耐液に一６０℃でヘキサン 中の１．６６モルのブチルリチウム溶液２６５威を加える。引続き、シクロペン タンカルボン酸２２．８３ｇを滴加し、＝１０°Ｃで３０分間攪拌し、次に１− ブロム−２−ブチン３１．９２．９を簡加し、２５℃で１６時間攪拌し、氷水６ ００Ｍに注入し、塩酸で酸性にし、エーテルで佃出し、この抽出物を食塩水で洗 浄し、かつ真空下で撫縮する。この残滓を蒸留した後、２，２−テトラメチレン −ヘキシ−４−インａ２１．６ｏ、ｐを得る（線点１５５°Ｃ〜１５７°Ｏ／　 １３　ｍｍＨｇ　）。

工Ｒ：　３５２０　（広幅）、２９８２．２９６０．１７０２．１４２５．１１ ００．１０３５／ｃＩＩＬエステル化のために、メダノール２５０ｍ７！中のこ のヘキシン酸２０．９及び繭硫酸２．５コな還流下で６時間加熱する。２，２− テトラメチレン−ヘキシ−４−インー酸メチルエステル１８．１０．９を得る（ 沸点１１０℃〜１１１℃／１４朋Ｈｇ　）。

工Ｒ：　２９５１．２８６０．１７２８．１４６０．１３５１．１０９８／Ｃｒ ｒＬ このエステルを例１ａにょす叉＼Ｘ＼％Ｘ’ａ％％〜へ〜−＼＼箋−＼へ〜へへ へへＸ＼へ諏箸氷＼庸鴬Ｘ糞鷲鴬へ＼λ寞〜＼へ篤鴬〜＼目的化合物に変換する ５２ （沸点ｉ２ｏ’ｃ〜１２２℃１０．１６關Ｈｇ）。

工Ｒ：　３４２５　（広幅）、２９８０．２９５１．２８５６、１７０５、１２ ５０．　１０５５／ｃ７ｒＬ例１ｂと同様にして、（ＩＲ，５８，６Ｒ，７Ｒ） −３，３−エチレンジオキシ−７−ベンゾイルオキシ−６−ホルミル−ビシクロ （３，３，ＤＪオクタン５ｇから２−オキソ−３，６−テトラメチレン−ヘプト −５−イ／−ホスホン鈑ゾメチルエステルを用いて目的化合物５６５９を無色の 油として得る。

工Ｒ：　２９４０，２８６５．１７１１．１６８４．１６２２．１６００．１５ ８５．１２７５．９７例１ｃと同様にして、例１０ｂにより得られたケトン５． ２０　、Ｆから目的化合物２．９５　Ｆを無色の油として得る。

持表昭５９−５００４７１　（１６） 工Ｒ：３６００．３５１５．２９４５．２８７８．１７１２．１６０１．１５８ ５．１２７４．９７例１ｄと同殊にして、例１ｏｃにより得ら几た化合物２．７ ５　ｊから目的化合物２．０５　ｇを無色の油として得る。

ＩＲ：２９４３．２８７０，１７４０，９７６／ｃｍ例１と同様にして、（ＩＲ ，５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−〇〕オクタンー３−オン５００■から目的化合物１１２ 　ｍ？を無色の油として得る。

工Ｒ：３６００．６５２０．３４１０（広１＆ｆＪ、２９３５、１７１１、１６ ０１、９７６／α上記の目的化合物に対する出発物質は、次のようにして得られ る： テトラヒドロフラン２５　Ｄ　Ｉ＋ＩＡ中のジイソプロピルアミン５３．１　［ Ｉ　Ｆのｌ！８′ｔＬに−ろＯ”Ｃでヘキサン中の１．６６モルのブチルリチウ ム溶液３１８１１Ｌｌを力０え、引続きシクロブタンカルボン酸２４．０２．９ を加える。−１０゛Ｃでなお６０分間撹拌し、次に１−ブロム−６−メチル−２ −ブテン４２．９１　ｇを簡加し、かつ２５℃で１８時間撹拌する。引続き、氷 ｙＫ　Ｉ　Ａ！に注入し、２Ｎ塩゛　敵でＰｔ＋　４に調節し、エーテルで抽出 し、この抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグ坏シウム上で転線し、かつ真空下で エーテルを蒸発させる。この残滓を蒸留し、５−メチル−２，２−）ジメチレン −ヘキセ−４−エン酸を得（沸点１５８８Ｃ〜１５９℃／　１４　ＩｎｌｌＨｇ 　）　、この場合このヘキセン酸は、例１ａと同様にして５−メｆｋ−２，２− ）　＋）メチレン−ヘキセ−４−エン−酸−メチルエステル２３．５　ｇ（沸点 １０８℃〜１１０℃／　１４ｍｍＨｇ　）　’ａ’供給する。

ＩＲ：　２９８０．２９４８．２８５７．１７２８．１４３０．１０８０．９３ ２／ｃＩｒＬ 前記により得られたメチルエステル２０！ｊから、例１ａによれば、メタンホス ホン酸ゾメチルエステルとの反応によって目的化合物２３．３０　、Ｆを無色の 液体として得る。済点１３８−’Ｃ〜１４０℃／　０−１５　ｒｔｔｍ　Ｈｇ　 。

ＩＲ：　３４２０　（広幅）、２９８８．２９５０．２８５５．１７０４．１２ ５０．１０３５／ｃｍ例１ｂと同様にして、（ＩＲ，５８，６Ｒ，７Ｒ）−３， ３−エチレンジオキシ−７−ベンゾイルオキシ−６−ホルミル−ビシクロ［３， ３，０）オクタン５ｇ及び例１１ａにより得らｎたホヌホ不−トβ）も目的化合 ＠ｂ、９５！９を無色の油として得る。

■Ｒ：２９４８．２８６０．１７１２．１６２０１１６００．１・５８５．１２ ７２．９７７．９４８／ｃＩＩＬ 例１ｃと同様にして、例１１ｂにより得られたケトンｓ、ｏ　ｏ　ｙから目的化 合物２．８８　ｇ（１５α−ヒドロキシ〕を無色の油として得る。

工Ｒ：３６００，５５１０，２９４０，２Ｂ６Ｅ３，１７１２．１６００．１５ ８４．１２７２．９７８．９４８／Ｃ１ｎ 例１ｄと同様にして、例１１Ｃにより得られた化合物２．５０　ｇから目的化合 物１．９［１，９を無色の油として得る。

工Ｒ：２９４０．２８７１、１７３８．９７６／ｃｍジメチルホルムアミド４　 ｍｌ中の（５Ｅ）−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−１６，１６−ド リメチレンー６ａ−カルバープロスタグランソン−■２１９０〜（例１により得 られた）の浴液に０°Ｃでクロル麹酸ブチルエステルｓ　ｏ　ｒｒｒｑ及びトリ エチルアミン６０〜を添加する。６０分後、メチルスルホンアミドのナトリウム 塩２４０〜（メチルスルホンアミド及びナトリウムメチラートから得られた）及 びヘキサメチル燐酸トリアミドｉ　ｍ１３を添加し、２５°Ｃで６時間攪拌する 。引続き、この反応混合物をクエン酸緩衝液に加え（ｐ）ｆｓＬ数回酢酸エチル で抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、餘酸マグイ・シウム上で乾燥し、かつ真壁 下で蒸発艇縮する。この残滓を珪酸ケ゛ルでシ゛りｂルメタン及びイソプロパツ ール１〜５％を用いてクロマトグラフィー処理した後、目的化合物１３５１ｎ９ ’＆ｒ田として得る。

工Ｒ：３６００．３４１０（広＠）、２９６０．２８５５．１７２８．９７６／ ｃｍ チレンー６ａ−カルバープロスタグランソンーエ２−カルボキサミド （Ｅｌ）−１３，１４−ジデヒドロ−１８、１８’＋１９．１９−テトラデヒド ロ−１６，１６４リメチレン−６ａ−カルパープロスタグランゾンーエ。２００ ダ（例２、参照）をテトラヒドロフラン５ｍ１ｊＶＣ溶解し、０℃でトリエチル アミン９０１１１１ｊ及びクロル蟻酸イソブチルエステル９８■を添加する。１ 時間後、０°Ｃで１０分間アンモニアガスを導入し、次に２５゛Ｃで１時間放置 する。次に、水で稀釈し、ジクロルメタンで抽出し、この抽出液を食塩水で況浄 し、鰍酸マグス・シウム上で乾燥し、かつ真空下で蒸発濃縮する。この残滓ヲ珪 酸ケ゛ルでクロロホルム／イソプロパツール１〜５チを用いるクロマトクラフィ ー処理によって棺製し、目的化合物１６０ｋＪを無色の油として得る。

工Ｒ：　３６００．３５４０．３４０５．２９５５．２８６８．２２２０．．１ ６７０，１５８８／α例１４ （５Ｅ）−１８，１９〜ゾデヒド口−１９−クロル例１と同様にして、（ｉＲ， ５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−７−〔テトラヒドロビラン−２−イル万キシ）−６−（（ Ｅ）−（３Ｒ）−７−クロル−３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）− ４，４−ト＋）メｆレンーオクター１，６−ゾエニル〕−ビシクロ（３，３゜０ ノオクタン−６−オン２ｇからウィッチと反応（室温で６時間）及び引続（保錘 基の離脱によって目的化合物１３０ｊηを無色の油として得る。

工Ｒ：（フィルム）：３５００（広幅）、２９”、０．２８５０．１７１０．１ ６６０ ．９７５／ｃ７ｎ 上記間Ｈす化合物に対する出発物質は、仄のようにしノーヘプト−５−エン−ホ スホン酸ゾ）ｆルエステトラヒドロフラン２００成中のジイソプロピルアミン４ ５ｇの溶液に一６０℃でヘキサン中の１．６６モルのブチルリチウム溶液２６７ 属をカロえ、その後にシクロブタンカルボンｆｆ１２０．２．９を加える。−１ ｏ−ｃで３０分間の後撹拌後、１．３−シクロルーブテン−（２）３０ｇを満願 する。室温で１６時間攪拌し、引続き氷水１ノに注入し、２Ｎ塩酸でｐｉ−１４ に調節し、エーテルで抽出し、合した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で況浄し 、それを硫酸マグ坏シウム上で乾燥し、ρ）つ真空下で蒸発濃縮する。この残滓 を蒸留によって精製する。５−りｐルー２，２−トリメチレン−ヘキセ−４−エ ン酸２２．３　、Ｆを得（節点１４６°Ｃ〜１５０℃／　４　ｍｘＨｇ）　、こ の場合このヘキセン酸は、ｆｌｌｌａと同様にして５−クロル−２，２−トリメ チレン−ヘキセ−４−エン酸−メチルエステル２１．９（沸！＝１０７℃〜１１ ０°Ｏ／４ｍｘＨｇ）を供鮒する。

工Ｒ：（フィルム）：２９７ＣＪ、２９５０，２８９０．１７３５．１６６５． １１９ ５．１１７０／ｃＩＩＬ １１ＨＪ　１　＆の方法によれば、メチルエステル２１．９からメタンホスホン 酸ジメチルエステルとの反応によって目的化合物２０．５　Ｆを無色の液体とし て得る。

工Ｒ：（フィルム）：　３４００．２９８０，２９４５、　２８５０、１７１０ 、１６６ ６、１２６０、１０３０／ｃｒｎ 例１ｂの方法と同様にして、（ＩＲ，５Ｓ、６Ｒ。

７Ｒ）−３ｊ３−エチレンジオキシ−７−ベンゾイルオキシ−６−ホルミル−ビ シクロＣ３，３，０）、ｔクメン６ｇ及び例１４ａに記載のホスホイ・−トから 目的化合物６．２ｙを無色の油として得る。

工Ｒ：（フィルム）：２９５０．２８５５．１７２０．１６７０．１６３０．１ ６０ ０．１５８３．１２７０．７１ 例１ｃと同様にして、例１４ｂにより得られたα。

β−不飽和ケトン６．２１１から目的化合物３．２．９　（１５α−アルコール ）を無色の油として得る。

工Ｒ１（フィルム）＋３５００（広幅）、２９５０．２８６０、１７２０、１６ ６５ 、１６００、１５８０、１２７ 例１ｄの方法と同様にして、例１４Ｃにより得られた化合物６．１ｇから目的化 合物２，６Ｉを無色の油として得る。

Ｉ　Ｒ：、　（フィルム）：　２９４０．２８７０．１７３５．１６６５．１１ ８０．１１２ ５．１０８０．１０２０／ｃＩｎ テトラヒドロフラン１５ｍ１中の２−（（Ｅ）−（ＩＳ、５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ，７ −（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−６−（（Ｋ）−（５Ｒ）−３−（ テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−４，４−トリメチレン−オクト−１− エン−６−イニル」−ビシクロ（３，３，，０）万りタンー３−イリデン）エタ ン−１−オール５１０１１１９の溶液に５５チの水素化ナトリウム懸濁液（鉱油 中）１１３ｍ９を加え、１時間還流下で前節する。テトラヒドロフラン５ｍｌ甲 のブロム酢酸１６６ｙｙの浴液を象那し、１８時間還流下で煮沸し、エーテルで 稀釈し、かつ４回４％の苛性ソーダ液２５ｍ１死と一緒に振Ｍする。この抽出液 を１０チの硫酸で０°Ｃでｐｌｉ　３に調節し、力・っ塩化メチレンで抽出する 。

この有機抽出液を食塩水と一緒に振盪し、硫酸マグ坏シウム上で乾床し、かつ真 空下で蒸発凝縮する。（５Ｅ）−６−万キサー１８．１８，１９．１９−テトラ デヒドロ−１６，１６−）ジメチレン−６＆−カルバープロスタグランシンーエ ２−１１．１５−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル）　４４０　ｈｗを得 、これを保秩基の離り兄のために２５°Ｃで酢酸／　７１（／テトラヒドロフラ ン３０ｍ１と一緒に１８時間撹拌する。ドルオールの添加下で蒸発濃縮し、この 残滓を珪酸ケ゛ルで酢酸エステル／酢酸０．１〜１％を用いてクロマトグラフィ ー処理する。この場合には、目的化合物２８３１ｎ？を無色の油として得る。

工Ｒ（ｃｎａｔ３）　：　３６８０．３４００　（広幅）、２９３０．１７３０ ．１６００．１４２５． ９７０／ｃｒｒＬ０ 上記の目的化合物に対する出発物質は、次のように７−（テトラヒドロビラン− ２〜イルオキシ）−一オクトー１−エン−６−イニル〕−ビシクロ〔テトラヒド ロフラン７５ｍ１中のホスホツール酢酸トリエチルエステル３．３２　ｆ／の浴 液に０゛Ｃでカリウム−第三デチラート１．４２　＃を添加し、１０分間攪拌し 、ドルオール４０廐中のＣ１ｘ、５ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−７−（テトラヒドロビラ ン−２−イルオキシ）−６−（（Ｅ）−（３Ｒ，）−３−（テトラヒドロビラン −２−イルオキシ）−４，４−トリメチレン−オクト−１−エン−６−イニル〕 −ビシクロＣ’ｘ、”、、０〕オクタン−３−オン４Ｉからなる浴液を添加し、 かつ２４℃で１８時間攪拌する。エーテル４０ＯＮで稀釈し、１回水と一緒に振 盪し、１回２０％の苛性ソーダ液と一緒に振盪し、水で中和洗浄し、硫酸マグネ シウム上で転線し、かつ真空下で蒸発酋縮する。この残滓をヘキサン／エーテル （１＋１　）と−緒に珪酸グルを介して濾過する。この場合には、不飽和エステ ル４．９’（＜無色の油として得る。

工Ｒ：２９４Ｄ、２８７０．１７００．１６・５２．９７２／ｃｍ。

水素化リチウムアルミニウム１．１１少量ずつ０℃でエーテル１３０Ｍ中の前記 により得られたエステル４Ｉの攪拌した浴液に添加し、かつＯ″Ｃで３０分間攪 拌する。試薬の過剰量を酢酸エステルを満願することによって破壊し、ｙｘ　６ 　ｍｂ　′ｆ！：添加し、２０”Ｃで２時間攪拌し、礁過し、かつ真空下で蒸発 濃縮する。この残滓をエーテル／ヘキサン（３＋２）ｘ用いて珪酸ケ゛ルでクロ マトグラフィー処理する。この場合、無極任化合物としては、２−（Ｚ）−（１ ８，５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−７−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−６− （（１−（３Ｒ）−３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−４，４−） ジメチレン−オクト−１−エン−６−イニルクービシクロ（３，３，０）オクタ ン−３−イリデン−エタン−１−オール１．１＆及び目的化合物２．１ｇを無色 の油として得る。

工Ｒ：５６ＤＯＸ　３４５０．２９４０．２８６５．１６００．９７４／α。

例１５と同様にして、２−（（ｚ）−（ｉｓ、５ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−７−（テト ラヒドロビラン−２−イルオキシ−４，４−１リメチレン−１クトー１〜エン− ６−イニルクービンクロ（３，３−０，）オクタン−３−イリデン）−エタン− １−オール４９０１＋ｉｐから目的化合物２２０ｎりを無色の油として得ろ。

ＩＲ：　３６００．３４００（広幅）、２９３０，１７３２．１６００．９７２ 　／　ｃｒｎ。

テトラヒドロフラン７　ｍｌ中の２−（（Ｂ）−（ｉｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）− ７−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−６−（（３ｓ）−３−（テトラ ヒドロビラン−２−イルオキシ）−４，４−）ジメチレン−オクタ−１，６−ジ イニル〕−ビシクロ〔３，６，０〕オクタン−３−イリデン）−エタン−１−オ ール２６０■の溶放に５５％の氷菓化ナトリウム懸濁液（鉱油中）６Ｓｍｙを加 え、かつ１時間還流下で煮沸する。テトラヒドロフラン２．５ｍＪ中のブロム酢 酸８２ダの溶液を添加し、１８時間還流下で煮沸し、エーテルで稀釈し、かつ４ 回４％の苛性ソーダ１１５ｍ１宛と一緒に振盪する。この抽出液を１０％の硫酸 でｏ′ｃでｐｌ（乙に調節し、かつ塩化メチレンで抽出する。この有機抽出液を 食塩水と一緒に振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ真空下で蒸発濃縮す る。（５Ｋ）−ｉ３１１４−ジデヒドロ−３−オキサ−１８，１８，１９，１９ −テトラデヒドロ−１６，１６−ドリメチルー６ａ−力ルバープロスタグラ７ゾ ンーエ２−ｉ　ｉ　。

１５−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル）２５０Ｉｎｆ／を得、これを保 護基の離脱のために２５°Ｃで酢酸／水／テトラヒドロフラン１２属と一緒に１ ８時間攪拌する。ドルオールの添加下で蒸発濃縮し、この残滓を珪酸ケ゛ルで酢 酸エステル／酢酸０．１〜１％を用いてクロマトグラフィー処理する。この場合 には、目的化合物１３０　ａｖを無色の油として得る。

工Ｒ：　３６８ｏ、３４’（ＪＯ＜広１１＠）、２９３０．２２２５．１７３０ ．１６０２／ｃＷＬ０ 上記の目的化合物に対する出発物質は、次のようにメタノール７０成中の（ＩＲ ，５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３，３−エチレンジオキシ−７−ベンゾイルオキシ−６ −（２−ブロム−３−オギノー４，４−トリメチレン−オクト−１−エン−６− イニル）−ビシクロ〔３，３，１オクタン６Ｉの浴数に一４０℃で少量ずつ釦木 葉化ナトリウム１．２ｇを添加し、かつ−４０℃で４５分間撹拌する。引続き、 エーテルで稀釈し、水で中和洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ真空下 で蒸発濃縮する。

粗製生成物（１５−エピマー混合物）をメタノール１ＤＯｍｌに溶解し、炭酸カ リウム１．２ｇを添加し、かつアルゴン雰曲気下で２３°Ｃで２０時間撹拌する 。引続き、真壁下で蒸発羨縮し、エーテルで稀釈し、かつ真空下で蒸発−縮する 。珪酸ケ゛ルでエーテル／ヘキサン（３＋２　）Ｙ用いる刀ラムクロマトグラフ ィーによって、差当り１５β−配置アルコールｏ、８　、！／を得、ならびに極 性成分としては、１５α−配置化合物０．９ｇ（ＰＧ−命名法）を無色の油とし て得る。

α−アルコール０．８ｇ、ｐ−ドルオールスルホン酸８〜及び塩化メチレン２５ 成中のジヒドロビラン０．７Ｉからなる溶液を０℃で４５分間攪拌する。引続き 、エーテルで稀釈し、稀亘炭酸ナトリウム溶激と一緒に振盪し、水で中和洗浄し 、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ真空下で蒸発濃Ｍ′する。この残滓を珪酸 ケ゛ルでヘキサン／エーテル（７＋３　）を用いてクロマトグラフィー処理した 後、目的化合物１．１＃ｖ無色の油として得る。

工Ｒ：　２９４０，２８７５．１４５０，９４８／ｃｍ。

−４，４−トリメチレン−オクタ−１，６−ゾイジメチルスルホキシド１２ｍ１ 中の例１７ａにより得られた化合物１．１１及びテトラヒドロフラン５ｍ７！の 溶液にカリウム−第三フ゛チラートロ２５〜を加え、かつ２２℃で２時間攪拌す る。水５０厩で稀釈し、６回エーテル／ヘキサン（３＋２）５０ｍｌ宛で抽出し 、この抽出液ケ水で洗浄し、硫敵マグネシウム上で乾燥し、かつ真壁下で蒸発濃 縮する。この′！Ａ滓乞酢酸／水／テトラヒトｏ７う７（６５，／”＋５／１０ ）３［１ｍｌと一緒に２０時間投ｊ＋シ、真空下で蒸発凝縮し、この残滓を珪酸 ゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。

エーテルを用いて油状物質０．６．９を溶離し、これを塩化メチレン２０ｍ１中 でジヒドロビラン０．４５　、？　及びｐ−トルオールスルホン酸５９と０℃で 反応させる。３０分後、エーテルで稀釈し、炭酸Ｘ累ナトリウム浴液と一緒に振 盪し、水と一緒に振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ真空下で蒸発濃縮 する。珪酸ケ９ルでヘキサン／エーテル＜　１＋１　）を用いるクロマトグラフ ィー処理後、目的化合物０．８ｇを無色の油として得る。

工Ｒ：　２９４５．２８８０．２２１０．１７３６／ｍ７−（テトラヒドロビラ ン−２−イルオキシ〕−６−（（３Ｓ）−３−（テトラヒドロビラン−２テトラ ヒドロ７ラン１５ｍ１中のホスホノ酢酸トリエチルエステル０．６６９ｃＹ＠液 にｂｏＣでカリウム−第三ブチラー）　２８０１１Ｖを添加し、１０分間攪拌し 、ドルオール１３ｍ１甲の例１７’ｂにより伶もれたケトン０．８　ｇからなる 溶液を添加し、かつ２４℃で１８時間攪拌する。エーテル１００Ｎで稀釈し、１ 回水と一緒に振盪し、１回２０％の苛性ソーダ液と一緒に振盪し、水で中和洗浄 し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ真空下で蒸発濃縮する。この残滓なヘキ サン／エーテル（１＋１）を用いて珪酸グルを介して認過する。この場合には、 不飽和エステルｏ、ｓ　ｉ　、ｙを無色の前として得る。

工Ｒ：２９４２．２８７３．２２１０．１７００．１６５０／ｃＩｒＬ０ 水素化リチウムアルミニウム２２０ダを少量ずっ０℃でエーテル２５Ｉｌｌｌ中 の前記により得られたエステル０．８ｇの攪拌した溶液に添加し、かつ０℃で３ ０分間攪拌する。試薬の過剰量を酢酸エステルを満願することによって破壊し、 水１ｒｎｌを添加し、２０′Ｃで２時間攪拌し、濾過し、かつ真空下で蒸発濃縮 する。この残滓ンエーテル／ヘキサン（３＋２　）”ｒ用いて珪酸グルでクロマ トグラフィー処理する。この場合、無極性化合物としては、２−（（Ｚ）−（１ ８，５’Ｓ、６８゜７Ｒ）−７＝（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−６ −（（３８）−３−（テトラヒ団ロビランー２−イルオキシ）−４、４−トリメ チレン−オクタ−１，６−ジイニル〕−ビシクロ（３，３，０）オクタン−６− イリデン）−エタン−１−オール２３０ｍ９及び目的化合物２４０　ｈ？を無色 の油として得る。

工Ｒ：３６ＤＯＸ　３４５０，２９４０，２２１５／ｃＴＬ例１５と同様にして 、２−（（Ｅ）−ＣＩＳ、５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−７−（テトラヒドロビラン−２ −イルオキシ）−６−（（ｘ）−（３Ｒ）−３−（テトラヒドロビラン−２−イ ル万キシ）−４，４−トリメチレン−ノン−１−エン−６−１ニル〕−ビシクロ 〔３，３，０）オクタン−６−イリデン）−エタン−１−オール３００　ｍ９か ら目的化合物１４０■乞無色の油として得る。

ＩＲ：３６００，３４１０（広幅）、２９６２．１７３２．１６００．９７２／ ｃｒＩＬ０ 上記の目的化合物に対する出発物質は、次のようにして得られる： 例１５ａと同様にして、（ＩＲ，５８，６Ｒ，７Ｒ）−７−（テトラヒドロビラ ン−２−イルオキシ）−６−Ｃ（Ｅ）−（３Ｒ）−３−Ｃテトラヒドロビラン− ２−イルオキシ）−４，４−１リメチレンーノン−１−エン−６−イニルクービ シクロ（３，３，０）オクタン−６−オン２，１ｇからクロマトグラフィーによ る異性体分離後に無極性化合物としては、２　（（ｚ）−（Ｉｓ、５８，６Ｒ， ７Ｒ）−７−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−６−（（ｘ）−（３Ｒ エタン−１−オール０．６Ｉ及び目的化合物０．６５　ｇを無色の油として得る 。

工Ｒ：３６００．３４２０．２９４２．２８６５．１（５Ｋ）−１３，１４−ジ デヒドロ−２０−メチル−３−オキサニ」□旦ヨー１」ヨ１９，１９−テトラゾ 例１５と同様にして、２−（Ｅ）−（ｉｓ、５ｓ。

６Ｒ，７Ｒ）−７−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−６−ＣＣ３８） −６−Ｃテトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−４，４−）ジメチレン−ノナ −１，６−ジイニル〕−ビシクロ（３，３，０）オクタン−３−イリデン−エタ ン−１−オール２００雇ノから目ぼり化合物８９１１りを無色の油として得る。

工Ｒ：３６００．３４０６（広幅〕、２９３０，２８６２．２２２１．１７３０ ．１６００／鋼。

例１５ａと同様にして、（ＩＲ，５Ｂ、６Ｒ，７Ｒ）−７−（テトラヒドロビラ ン−２−イルオキシ）−６−（＜　３８　）−３−（テトラヒドロビラン−２− イルオキシ）−４，４−）ジメチレン−ノナ−１，６−ゾイニル〕〜ビシクロ（ ３，３，Ｏ）オクタン−３−オン１．５０　ｇから２−（（ｚ）−（１ｓ、５ｓ 、６Ｒ，７Ｒ）−７−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−６−（（３８ ）−３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−４，４−トリメチレン−ノ ナ−１，６−ジイニル〕−ビシクロ（３，３，０）オクタン−３−イリデン）− エタン−１−オール４２０’ｌ１１！？を無極性化合物として得る。極性化合物 としては、目的化合物８２０〜を無色の油として得る。

工Ｒ：３６ＤＯ１６４２０，２９４８，２８６２，２２２５，１６００／ｃ１ｒ Ｌ０ 例１５と同様にして、２−（（Ｅ）−（１ｓ、５ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−７−（テト ラヒドロビラン−２−イルオキシ）−６−（（Ｂ）−（ｉＲ）−３−（テトラヒ ドロビラン−２−イルオキシ）−７−、Ｉｆシル−。

４−トリメチレン−オクタ−１，６−シエニル〕−ビシクロ（３，３，０）オク タン−６−イリデン）−エタン−１−オール２５０ダから目的化合物ｉｉｏ＋ｖ を無色の油として得る。

工Ｒ：３６００．３４１５（広幅）、２９４２．２８６０．１７３４．１６０１ ．９７６／ｃｍ。

６−（（Ｅ）−（３Ｒ）−３−（テトラヒトａビ例１５ａと同様にして、（ＩＲ ，５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−７−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−６−（ （Ｅ）−（３Ｒ）−７−メチル−６−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ） −４，４−トリメチレン−オクタ−１，６−ジェニルタビシクロ［ｊ、３．０〕 オクタン−３−オン３＆から＝ａ化合物としては、目的化合物１．６１９を無色 の油として得る。

■Ｒ：３６００．３４１０．２９６８．２８５８．１１６０．１０１５．９７４ 　／ｃｍ０ 例２１ （５ｇ）−１３，１４−ジデヒドロ−２０−メチルジクロルメタン２Ｑ （５ｇ）−１３．１４−ジデヒドロ−２０−メチル−３−オキサ−１８．１８， １９．１９−テトラデヒドロ−１６．１６−ドリメチレンー６ａ−カルパープロ スタグランゾン−エ２（例５、参照）　１　０　０　１ｍ９の溶液に、この浴液 の黄変が留まったままになるまでエーテル性ジアゾメタン溶液を０°Ｃで簡加す る。真空下で蒸発濃縮し、この残滓を珪酸ｒルでのジクロルメタン／イソプロピ ルアルコール２％を用いるクロマトグラフィーによって精製し、目的化合物８０ Ｉｖを無色の油として得る。

工Ｒ：．！ｚ５００，２９４２、２８６０、２２２８、１７　４　２、１　１　 ３　５／ｃｗＬ。

アセトニトリル５　Ｉｕｔ中の（５ＦＣ）−３−オキサ−１８　ｒ　１　８　＊ 　ｉ　９　ｒ　１　９−テトラデヒドロ−１（Ｓ，１６−ドリメチレンー６ａ− カルパープロスタグランシン−ｒ２−１１．１’ｓ−ビス−（テトラヒドロ−ピ ラニルエーテル）（例１５、参照）２５５〜の溶液にトリエチルアミン６３ダを 加え、引続ぎ０℃でアセトニトリル２１ｎｌＶ中のアセチルイソシアネート４８ ダの溶液を加える。２０°Ｇで２時間後、真空下で濃縮し、クエン酸塩緩衝液で 稀釈しくｐＨ５　）、ジクロルメタンでＭ出し、この抽出液を順次に炭酸水素ナ トリウム溶液及び食塩水で抽出し、硫酸マグ坏シウム上で乾燥し、かつ真空下で 蒸発渓縮する。保護基を離脱するために、この残滓を氷酢酸／水／テトラヒドロ フラン（　６　５／６５／１０）１０ｍＪと一緒に１８時間攪拌し、かつ真空下 で蒸発鍍縮する。この残滓を珪酸グルでジクロルメタン／イソプロピルアルコー ル３％を用いてクロマトグラフィー処理する。この場合には、目的化合物１０５ ダを無色の油として得る。

工Ｒ：６６００．３５００．３４１０．２９５０．２８６２．１７２５．１１６ ８．９７６／の。

ジメチルホルムアミド５　ｍｌ中の（５１−３−オキサ−２０−メチル−１８， １８，１９，１９−テトラデヒドロ−１６，１６−ドリメチレンー６ａ−カルバ ープロスタダランジンーエ２１９６＝号の溶液に０℃でトリエチルアミン６５Ｉ ｎｇ及びクロル蟻酸イソブチルエステル９０ｍ）を加える。１時間後、乾燥アン モニアガスをこの浴液中に１５分間導入し、次に０℃で２時間放置する。後処理 のために、クエシ酸塩緩衝液で稀釈しくｐ）１５Ｌ酢酸エチルで抽出し、炭酸水 素ナトリウム溶液で洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、か つ真空下で蒸発濃縮する。この残滓を珪酸グルでジクロルメタン／イソプロパツ ール２％を用いてクロマトグラフィー処理した後、目的化合物１５０１ｎ９を無 色の油として得る。

ＩＲ：３６００．３４９５．３４１０．２９５５．２８６８．１６６２．１１３ ５．９７６／鑞。

アセト７４　ｍｌ中のＣ３Ｅ）−１３，１４−ゾデヒトロー′２０−メチルー３ −７キサー１８．１８，１９゜１９−テトラデヒドロ−１６，１６−）ジメチレ ン−６ａ−カルバープロスタグランシンエ、１９２〜の耐液に０℃でトリエチル アミン５９〜及びクロル蟻酸イノブチルエステル８０〜を加える。３０分後、１ −アミノ−２，３−ジヒドロキシプロパン２４０〜、アセトン５ｍｌ及びアセト ニトリル５Ｎを添加し、２０℃で２時間保持し、真空下で蒸発濃縮し、ジクロル メタン１００ＴＩＬｅで稀釈し、食塩水と一緒に振盪し、硫酸マグネシラぞ上で 乾燥し、かつ真空下で蒸発濃縮する。この残滓乞珪酸ゲルで塩化メチレン／イソ プロピルアルコール２０％を用いてクロマトグラフィー処理した後、目「ｊ化合 物１５０■を無色の油として得る。

工Ｒ：３６００．３４−２０　（広幅）、２９５２．２８６５．２２２１．１６ ５６．１１６５．１０６０／ＣＬｒＬ。

（５Ｋ）−１３，１４−ジデヒドロ−２０−メチル−６−オキサ−１８，１８， １９，１９−テトラデヒドロ−１６，１６−ドリメチレンー６ａ−カルｔｓ”） −プロスタグランゾンーエ、２０ＤＩ＋Ｉ＆’＆アセトン８反に溶解シ、ω−１ ０ムアセトフエノン１５０〜及ヒドリエチルアミン２　ｍｌを添加し、かつ室温 で１晩にわたって攪拌スる。エーテル２００　ｍＡを添加し、順次に水及び＊塩 水と一緒に振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ具仝下で蒸発振袖する。

この残滓な珪酸グルでのジクロルメタン／アセトン２％を用いるクロマトグラフ ィーによって梢製し、目的化合物１９０ｎｌｌ＆ン得る工Ｒ：　３６００，２９ ５０，２Ｂ６６．２２２５．１７４８．１７０８．１１６８．１０２８　／ｃｒ ｒｉ。

ａ−カルバ−プロスタグランシン−１゜（５ｘ）−１３，１４−ジデヒドロ−２ ０−メチル−６−オキサ−ｉ　ａ　、　ｉ　ｓ　、　−１９、１９−テトラデヒ ドロ−１６，１６−ドリメチレンー６ａ−カルバープロスタグランシンーエ２１ ｅ＋ｏｎｑをヘキサメチルジシラザン５ａに浴解し、９０分間１４０℃に加熱し 、次に試薬の過剰量を真空下で留去する。この残滓をアセトニトリル５罰に溶解 し、トリフェニルホスフィン７８６η及びトリエチルアミン１１ｎｌＶを添加し 、０℃でアセトニトリル中のエタノールアミンの１モルの溶液０゜５幅を・満願 する。２０°Ｃで１８時間後、真空下で濃縮し、この残滓を５回ヘキサン７５ａ 宛で洗浄する。形成された結晶から油状残滓を分離し、この油状残滓をメタノー ル１５ｍｌに溶解し、０℃で２Ｎ苛性ソーダ液５　ｍｇを添加し、かつ２０　’ Ｃで６０分間攪拌する。真空下で約５　ｖ＝ｌへのに縮径、水１ＯＮを添加し、 かつ４回酢酸エチルｉＱｍｌ宛で抽出する。硫酸マグネシウム上での乾燥及び蒸 発酋縮彼、油状残滓を得、こｔ′Ｌを珪酸ケゞルでジクロルメタン／イノプロピ ルアルコール２％を用いてクロマトグラフィー処理する。目的化合物１００〜を 油として得る。

ヒドロ−１６，１６−ドリメチレンー６ａ−カルバ−７０口スタクランシンーエ 、−トリス−（ヒドロギアセトニトリル３４＋＋＋／４甲の（５Ｋ　）　１３． １４−シデヒドロ−２０−メチル−６−オキサ−１８，１８，１９，１９−テト ラデヒドロ−１６，１６−ドリメチレンー６ａ−カルハ−フロスタダランシンー ■２１６８ｍ？の浴液［７０℃で丞０．２ゴ中のトリス−（ヒドロキシメチル） −アミノメタン６０〃りのＨ＊　ｗ　添加する。撹拌下で冷却し、１６時間後に 溶剤をデカンテーションし、残滓を真空下で乾保する。目的化合物１４５　ｍｙ 乞−状物質として単離する。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｈ ５ アリール又は複素環式基を表わす）を表わすか或いは 原子乞有するアルカノイル又はアルカンスルホニル基を表わす）又は基Ｒ２を表 わすか或いは表わし、 ２ Ａはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−又は−〇＝Ｃ−基を表わし、Ｗは遊離し定か又は官 能的に変換したヒドロキシメチレン基を表わし、この場合ＯＨ−基はα−又はβ 位であることができ、 ｎは数１．２又は３を表わすことができ、Ｄは１〜５個のＣ−原子を有する直鎖 状アルキレン基を表わし、 Ｅは−Ｃ＝Ｃ−結合又は−〇Ｒ６＝ＣＲフー基を表わし、この場合Ｒ６とＲ７は 区別され、水素原子又は１〜５個のＣ−原子を有するアルキル基を表わすか又は 水素原子又はハロゲン原子、有利に塩素を表わし、Ｒ４はアルキル−、シクロア ルキル−又は置換されていてもよいアリール基を表わすか又は複素環式％式％ Ｒ５は遊離したか又は官能的に変換したヒドロキシ基を表わす〕のカルバシフリ ン誘導体、ならびにＲ２が水素原子を表わす場合に該化合物の生理的に認容性の 塩・基との塩を表わすカルバシフリン誘導体。 ２、一般式■ ＣＨ２−Ｒ工 １ 吊　Ｉ ■ ＣＨ アリール又は複素環式基を表わす）を表わすか或い一原子を有するアルカノイル 又はアルカンスルホニル基を表わす）又は基Ｒ２を表わすか或いはを表わす）を 表わし、 Ｘは酸素原子又はＣＨ２−基を表わし、Ａはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃミ Ｃ−基を表わし、′　Ｗは遊離し１こか又は官能的に変換したヒドロキシメチレ ン基を表わし、この場合ＯＨ−基はα−又はβ位であることができ、 ｎは数１．２又は６を表わすことができ、Ｄは１〜５個のＣ−原子を有する直鎖 状アルキレン基を表わし、 Ｅは一〇＝Ｃ−結合又は−ＣＲ６＝ＣＲ７−基を表わし、この場合Ｒ６とＲ７は 区別され、水素原子又は１〜５岡のＣ−原子を有するアルキル基を表わすか又は 水素原子又はハロケゞン原子、有利に塩素を表わし、Ｒ２はアルキル−、シクロ アルキル−又は置換されていてもよいアリール基を表わすか又は複素環式％式％ Ｒ５は遊離したか又は官能的に変換したヒドロキシ基を表わ丁〕のカルバシフリ ン誘導体、ならびにＲ２が水素原子を表わす場合に該化合物の生理的に認容性の 塩基との塩を表わすカルバシフリン誘導体の製造法にぢいて、 ａ）一般式■ 〔式中、Ｒ５、Ｗ２Ｏ、Ｄ、Ｅ及びＲ４は前記のものを表わし、Ｂはトランス− 二重結合又は−ＣＨ−ＣＢｒ−基を表わす〕の化合物を、場合によっては存在す る遊離ヒドロキシ基の保護後に式■、 のウィッチと試薬と反応させるか又は ＣＨ ５ 〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、ＷＸＤ、ＥＸｎは前記のものを表わす〕の化合物を、 場合によっては存在する遊離ヒドロキシ基の保護後に一般式Ｖ１ 〔式中、Ｈａｄは塩素−１臭素−又は沃素原子を表わし、Ｒ８はＣ工〜Ｃ４−ア ルキル基を有するアルキル基もしくはトリアルキル−シリル基又はアルカリ金属 （Ｎａ。 Ｌｉ、Ｋ）を表わす〕のハロゲン化酢酸誘導体で塩基の存在下でエーテル化し、 ａ）又はｂ）により得られた目的生成物から、場合によっては引続き任意の順序 で異性体を分離し及び／又は保護したヒドロキシ基を遊離し及び／又は遊殖ヒド ロキシ基をエステル化するか又はエーテル化し及び／又は遊離カルボキシル基を エステル化し及び／又はエステル化カルボキシル基を鹸化するか或いはカルボキ シル基をアミドに変換するか又は生理的に認容性の塩基で塩に変換することを特 徴とする、一般式Ｉの力ルバシクリン誘導体の製造法。 ＣＨ ５ リール又は複素環式基を表わす）を表わすか或いは一原子を有するアルカノイル 又はアルカンスルホニル基を表わす）又は基Ｒ２Ｙ表わすか或いは表わす）を表 わし、 Ｘは酸素原子又はＣＨ２−基を表わし、Ａはトランス−〇Ｈ＝ＣＨ−又は−〇ミ Ｃ−基を表わし、Ｗは遊離したつ・又は官能的に変換したヒドロキシメチレン基 を表わし、この場合ＯＨ−基はα−又はβ位であることができ、 ｎは数１．２又は６を表わすことができ、Ｄは１〜５個のＣ−原子を有する直鎖 状アルキレン基を表わし、 Ｅは−ＣミＣ−結合又は−ＣＲ６＝ＣＲヮー基を表わし、この場合Ｒ６とＲ７は 区別され、水素原子又は１〜５個のＣ−原子を有するアルキル基を表わすか又は 水素原子又はハロゲン原子、有利に塩素を表わし、Ｒ４はアルキル−、シクロア ルキル−又は置換されていてもよいアリール基を表わすか又は複素環式％式％ Ｒ５は遊離したか又は官能的に変換したと１７ｏキシ基を表わす〕の１個又はそ れ以上のカルバシフリン誘導体、ならびにＲ２が水素原子を表わす場合に該化合 物の生理的に認容性の塩基との塩を表わす１個又はそれ以上のカルバシフリン誘 導体ならびに普通の助剤及び担持剤からなる医薬品。