DE3221193A1 - Neue carbacyclinester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue carbacyclinester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number
DE3221193A1
DE3221193A1 DE19823221193 DE3221193A DE3221193A1 DE 3221193 A1 DE3221193 A1 DE 3221193A1 DE 19823221193 DE19823221193 DE 19823221193 DE 3221193 A DE3221193 A DE 3221193A DE 3221193 A1 DE3221193 A1 DE 3221193A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
tetradehydro
prostaglandin
methyl
carba
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19823221193
Other languages
English (en)
Inventor
Gerda Dr. 5000 Köln Mannesmann
Bob Nieuweboer
Bernd Dr. Radüchel
Werner Dr. Skuballa
Michael-Harold Dr. 1000 Berlin Town
Helmut Prof. 1000 Berlin Vorbrüggen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE19823221193 priority Critical patent/DE3221193A1/de
Priority to DK207383A priority patent/DK207383A/da
Priority to IL68715A priority patent/IL68715A0/xx
Priority to DD83251139A priority patent/DD209806A5/de
Priority to AU14813/83A priority patent/AU567877B2/en
Priority to ES522632A priority patent/ES522632A0/es
Priority to CS833698A priority patent/CS240962B2/cs
Priority to GR71466A priority patent/GR77466B/el
Priority to JP58091648A priority patent/JPS58225041A/ja
Priority to IE124283A priority patent/IE58301B1/en
Priority to FI831890A priority patent/FI831890L/fi
Priority to CA000429033A priority patent/CA1246557A/en
Priority to DE8383730052T priority patent/DE3382479D1/de
Priority to EP83730052A priority patent/EP0099850B1/de
Priority to NO831908A priority patent/NO831908L/no
Priority to AT83730052T priority patent/ATE70531T1/de
Priority to HU831891A priority patent/HU190722B/hu
Priority to ZA833883A priority patent/ZA833883B/xx
Publication of DE3221193A1 publication Critical patent/DE3221193A1/de
Priority to US06/777,535 priority patent/US4618626A/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Road Signs Or Road Markings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

. Q
Neue Carbacyclineater, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Carbacyclinester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
In den deutschen Offenlegungsschriften DE OS 28 45 770, 29 00 352, 29 02 442, 29 04 655, 29 09 088» 32 09 702, 32, 0Ί 443, 30 48 906 und
29 12 409 werden (5E)- und (5Z)-6a-Carbaprostaglandin-I„-Analoga beschrieben. Die Nomenklatur der erfindungsgemäßen Verbindungen basiert auf einem Vorschlag von Morton und Brokaw (J.Org.Chem. ji4, 2880 /Ϊ979«7· Bei der Synthese dieser Verbindungen entstehen stets zwei Doppelbindungsisomere, die durch den Zusatz (5E) oder (5Z) charakterisiert werden. Die beiden Isomeren dieses Prototyps werden durch folgende Strukturformel verdeutlicht:
ÖH EO OH
(5E)-öa-Carbaprostaglandin-^ (5Z)-6a-Carbaprostaglandin-:
Aus dem sehr umfangreichen Stand der Technik der Prostacycline und ihrer Analoga weiß man, daß diese Stoffklasse aufgrund ihrer biologischen und pharmakologischen Eigenschaften zur Behandlung von Säugetieren, einschließlich Menschen, geeignet ist. Ihre Verwendung als Arzneimittel stößt jedoch häufig auf Schwierigkeiten, da sie eine für therapeutische Zwecke zu kurze Wirkungsdauer
- a<- 3221 1
■ 2-
besitzen. Alle Strukturveränderungen haben das Ziel, die Wirkungsdauer sowie die Selektivität der Wirksamkeit zu steigern.
Es wurde nun gefunden, daß die Phenacylester der Carbacyclin-Derivate eine deutlich längere Wirkung besitzen als die freien Säuren der Carbacyclin-Derivate. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken bronchodilatatorisch und sind zur Inhibierung der Thrombozytenaggregation, zur Blutdrucksenkung über eine Vasodilation und zur Hemmung der Magensäuresekretion geeignet.
Die Erfindung betrifft Carbacyclinester der Formel I
0
CH2-CC
CH
(D,
A-W-D-E-R
worin
R1 einen unsubstituierten oder substituierten aromatischen Rest,
R eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe,
- 9-
R- eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe,
X ein Sauerstoffatom oder die Gruppe -CH_- ,
Ct
A eine -CH-CH-, trans-CH=CH- oder -CHC-Gruppe,
W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell
?V
abgewandelte -C-Gruppe , wobei die OH-Gruppe
OH
α- oder ß-ständig sein kann,
D die Gruppe ->C<r » eine geradkettige gesättigte
Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen, eine verzweigte
gesättigte oder eine geradkettige oder verzweigte ungesättigte Alkylengruppe mit 2-5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können,
E eine Direktverbindung, eine -C=C-6ruppe oder eine -CR^sCRg-Gruppe, wobei R. und R_ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen
bedeuten, darstellen.
./O
Die Verbindungen der Formel I stellen sowohl (5 E)-als auch (5Z)-Isomere dar.
Als unsubstituierte aromatische Reste kommen Phenyl, a-Naphthyl, ß-Naphthyl in Betracht, die durch 1-3 Phenylgruppen, die wiederum durch 1-3 Halogenatome wie F, Cl oder Br oder 1-3 C1-C.-Alkoxygruppen oder 1-3 Halogenatome (F1 Cl, Br) substituiert sein können. Bevorzugt sind jeweils einfache Substitutionen und unter diesen die mit Phenyl, C1-C -Alkoxy, Chlor oder Brom.
Die Hydroxygruppen R0 und in W können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Verätherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in W α- oder ß-ständig sein können, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.
Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Ätherreste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Te trahydr ο furanyl-, oc-Äthoxyäthyl- , Trimethylsilyl, Dimethyl-tert.-butyl-silyl- und Tri-benzyl-silylrest. Als Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Frage; namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl.
Als Alkylgruppe R„ kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-7 C-Atomen in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-,
tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Benzyl- und p-Chlorbenzyl.
Die Cycloalkylgruppe R„ kann im Ring 3-10» vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Adamantyl.
Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R, kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, C_-Cr-Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und ^-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, C^-C.-Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
Als heterocyclische Gruppen R_ kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatome, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Furyl, 3-Thienyl u. a.
Als Alkylengruppe D kommen geradkettige gesättigte mit 1-5 C-Atomen oder verzweigtkettige gesättigte oder geradkettige oder verzweigte ungesättigte Alkylenreste mit 2-5 C-Atomen in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome , 1.2-Methylen oder 1.1-Trimethylen substituiert
sein können. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluorinethylen, Äthylen, 1.2-Propylen, Äthyläthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1-Methyltetramethylen, 1-Methyl-triinethylen, 1.1-Trimethylenethylen.
Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind solche mit E als -C=C- oder CR^=CR., worin R. und R_ beide eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen darstellen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Carbacyclinestern der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
CH-C I 2 X
I 2
CH
(II),
A-W-D-E-R
worin
R , R , X, A, W, D und E die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen mit einem co-Halogenketon der Formel III
♦ 43-
HaI-CH-C-R (III),
2 X
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und Hai die Halogene J, Cl, Br darstellt, in Gegenwart einer Base verestert und gegebenenfalls anschließend geschützte Hydroxygruppen freisetzt und freie Hydroxygruppen verestert oder veräthert und in die Isomeren trennt.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem to-Haiogenke ton der allgemeinen Formel III wird bei Temperaturen von -60 °C bis 60 0C, vorzugsweise 10 °C bis 40 °C, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Acetonitril, Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, vorgenommen. Als Basen kommen die dem Fachmann für derartige Veresterungen bekannten Basen, vorzugsweise tertiäre Basen, in Frage, beispielsweise Triethylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Trioctylamin, Pyridin, N.N-Diäthylisopropylamin, aber auch Ag O1 Na CO., LCO., NaHCO , KHCO .
Die Verbindungen der Formel II sind durch die eingangs erwähnten deutschen Offenlegungsschriften bekannt. Die Verbindungen der Formel III sind literaturbekannt.
Die funktionelle Abwandlung der freien OH-Gruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Ätherschutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran in Methylenchlorid oder Chloroform unter Verwendung eines sauren Kondensationsmittels, wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Das Dihydropyran wird im Überschuß angewandt, vorzugsweise in der k- bis 10-fachen Menge des theoretischen Bedarfs, Die Umsetzung ist normalerweise bei 0 °C - 30 °C nach 15-30 Minuten beendet.
Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie zum Beispiel Säurechlorid, Säureanhydrid u.a., umsetzt.
Die Freisetzung einer funktionell abgewandelten OH-Gruppe zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Ätherschutzgruppen in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u.a. oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dirnethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 °C und 80 0C durchgeführt.
Die Abspaltung der Silylätherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid. Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Methylenchlorid usw. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 C und 80 °C durchgeführt.
Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht,
ft* r··« ψ q · ·*«*
wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind jedoch die Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10 0C bis 70 °C, vorzugsweise bei 25 °C.
Die Verbindungen dieser Erfindung wirken blutdrucksenkend und brochodilatorisch. Sie sind weiterhin geeignet zur Hemmung der Throtnbozyten-Aggregation. Folglich stellen die neuen Carbacyclin-Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüberhinaus weisen sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum, verglichen mit entsprechenden Prostacyclinen, eine höhere Spezifität und vor allem eine wesentlich längere Wirksamkeit auf. Im Vergleich zu PGI0 zeichnen sie sich durch größere Stabilität aus. Die hohe Gewebespezifität der neuen Carbacyclinester zeigt sich bei der Untersuchung an glattmuskulären Organen, wie z.B. am Meerschweinchenileum oder an der isolierten Kaninchentrachea, wo eine wesentlich geringere Stimulation zu beobachten ist als bei der Applikation natürlicher Prostaglandine vom E-, A- oder F-Typ.
Die neuen Carbacyclin-Analoga besitzen die für Prostacycline typischen Eigenschaften, wie z.B. Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskularen Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung
Ίφ # *·
./te.
zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarktes, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Trombose, Prophylaxe und Therapie ischaemischer Attacken des ZNS-Systems, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion der Magen- und Darms chi eirnhaut, Zytoprotektion in der Leber und im Pankreas, antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonaren vaskulären Widerstandes und des pulmonaren Blutdruckes, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse der Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung etc. Außerdem besitzen die neuen Carbacyclinderivate antiproliferative und antidiarrhoegene Eigenschaften. Die Carbacycline dieser Erfindung können auch in Kombination,z.B. mit ß-Blockern oder Diuretika, verwendet werden.
Die Dosis der Verbindungen ist 1-1500 μg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutischen akzeptablen Träger beträgt 0,01 - 100 mg.
Nach systemischer Applikation zeigen die neuen Carbacyclinester z.B. gegenüber den freien Säuren eine deutlich verlängerte Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfs-
3221133
stoffen, z.B. zur Herstellung von Blutdrucksenkern, dienen. Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
Beispiel 1
(5E)-(l6RS)-l6-Methyl-l8.l8,19,19-tetradehydro-6acarba-prostaglandin-I^-4-phenylphenacyleater
108 mg (5E)-(l6RS)-l6-Methyl-l8,18,19,19-tetradehydrooa-carba-prostaglandin-I werden in 3 ml Aceton gelöst und rait 87 mg ω-Brom-^-phenylacetophenon und 1 ml Triäthylamin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Anschließend wird mit 200 ml Äther verdünnt und 2raal mit je 10 ml Wasser geschüttelt. Nach Trocknung über Na SO. wird die organische Phase bis zur Trockne im Vakuum eingedampft. Nach Reinigung mit präparativer Dünnschichtchromatographie CH Cl Isopropanol (9+1) und Eluierung mit Esaigester erhält man 151,4 mg der Titelverbindung als Öl.
IR (CHCl3): 36OO, 2930, 1742, I7OO, 1605, 970/cm.
Beispiel 2
(5E)-(l6RS)-l6-Methyl-3-oxa-l8,l8f19,19-tetradehydro-6a-carbapro3taglandin-I2-phenacylester Analog Beispiel 1 aus (5E)-(I6RS)-ie-Methyl-3-oxal8,l8,19,lg-tetradehydro-öa-carbaprostaglandin und t«j-Bromacetophenon hergestellt.
IR (CHCl ): 36OO, 3^00 (breit), 2925, 17^0, 1705, l600t
970/
cm.
Beispiel 3
(5E)~(l6RS)-13,lzt-Didehydro-l6-methyl~l8,l8,19<19-tetradehydro-oa-carba-prostaglandin-I^-^-phenylphenacylester
Analog Beispiel 1 aus (5E)-(l6RS)-13,l4-Didehydrol6-raethyl-l8,l8,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I und w-Broin-^-phenylacetophenon hergestellt,
IR: (CHCl ): 3600, 3^00, 2930, 17^O, 170^, l6O5/Cm.
Beispiel
(5E)-18,18,19«19-Tetradehydro-l6,16-trimethylenea-carba-prostaglandin-I^-^-phenylphenacylester
Analog Beispiel 1 aus (5E)-18,18,19,19-Tetradehydrol6,le-trimethylen-ea-carba-prostaglandin-I und u»-Brom-^l-pb.enylacetophenon hergestellt.
3600, 3^00 (b:
I6O5, 970/cm.
IR (CHCl ): 36OO, 3^00 (breit), 2925, 1738, I7OO,
Beispiel 5
(5E)-(16RS)-16-Methyl-18,18,19,19-tetradehydro-ea-carbaprostaglandin-I^^.S-dimethoxyphenacylester
Analog Beispiel 1 aus (5E)-(I6RS)-l6-Methyl-l8,l8t19,19 tetradehydro-öa-carba-prostaglan
dimethoxyacetophenon hergestellt
36ΟΟ, 3^00 (
I6O3, 970/cm
tetradehydro-öa-carba-prostaglandin-Ig und U)-Brom-2.5-
IR (CHCl ): 36ΟΟ, 3^00 (breit), 2930, 17^5, 1700,
Beispiel 6
(5E)-(l6RS)-l6-Methyl-l8tl8,19,19-tetradehydro-6acarba-prostaglandin-I^-phenacylester
Analog Beispiel 1 aus (5E)-(!ORB)-l6-Methyl-l8,l8,19,19-tetradehydro-oa-carba-prostaglandin-I,, und hl -Bromacetophenon hergestellt.
IR (CHCl3): 36ΟΟ, 2925, 17*13, 1705, 1600, 970/cm.
Beispiel 7
(5E)-(l6RS)-13tl4-Didehydro-l6-methyl-l8,l8,19,19-tetradehydro-6a-carba~prostaglandin-IE-phenacyleater Analog Beispiel 1 aus (5E)-(l6ßS)-13t JA-Didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-ea-carba-prostaglandin-I0 und ω-Bromacetophenon hergestellt.
IR (CHCl ): 36ΟΟ, 3^00 (breit), 2930, 17^0,1700, 1605/cm.
Beispiel 8
(5E)-18,18,19,19-Tetradehydro-16,16-trimethylen~6acarba-prostaglandin-I^-phenacylester
λ!
Analog Beispiel 1 aus (5E)-l8,18,19,19-TetradehydrolöjlS-trimethylen-öa-carba-prostaglandin-Ig und W-ßromacetophenon hergestellt.
36ΟΟ,
965/cm
IR ('CHCl.): 36ΟΟ, 3^00 (breit), 2950, 17^5, 1702, I6OO,
Beispiel 9
(5E)-l6 ,l6-Dimethyl-18,l8,19.19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin- I^-phenacylester
Analog Beispiel 1 aus (5E)-l6,l6-Dimethyl-l8tl8(19,19-tetradehydro-öa-carba-prostaglandin-I0 und «·>-Bromacetophenon hergestellt.
IR (CHCl ): 36OO, 3400, 2925, 1743, I7O5, 1600, 970/cm.
Beispiel 10
(5E)-(I6RS)-16,20-bimethyl-18,l8.19,19-tetradehydro-6acarba-prostaglandin- I0-phenacylester (5E)-(l6RS)-l6,20-Dimethyl-l8,l8,19,19-tetradehydro-6acarba-prostaglandin- Ί. und ω-Bromacetophenon hergestellt.
IR (CHCl3): 36OO, 3^00 (breit), 2930, 17^5, 17OI, I605, 965/cm.
Beispiel 10
(5E)-20-Methyl-l8,l8,19 , 19-tetradehydro-l6,l6-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I^-phenacylester Analog Beispiel 1 aus (5E) ^O-
dehydro-l6,l6-trimethylen-6a-carba-prostaglandin~I2 undu-Bromacetophenon hergestellt.
IR (CHCl ): 36ΟΟ, 32IOO (breit), 2925, 17^0, I7OO, I6OO, 970/cm.
Beispiel 12
(5E)-13,l4-Didehydro-20-methyl-l8,l8,19,19-tetra dehydro-l6,le-trimethylen-ea-carba-proataglandin-I0-
2—
phenacylester
Analog Beispiel 1 aus
(5E)-13,l4-Didehydro-20-methyl-l8,l8,19,19-tetradehydro-l6, le-trimethylen-oa-carba-prostaglandin-I,, iind ω-Bromacetophenon hergestellt. IR (CHCl ): 3600, 3^00 (breit), 2930, 17^5, 1700, 1605/cm.
Beispiel 13
(5E)-(l6RS)-l6,19-Dimethyl-l8,19-didehydro-6a-carbaprostaglandin-I^-phenacylester
Analog Beispiel 1 aus (5E)-(I6RS)-l6,19-Dimethyl-l8,19-didehydro-oa-carba-prostaglandin-I2 und W-Bromacetophenon hergestellt.
IR (CHCl ): 36OO, 3^00, 2930, 17^5, 1705, 970/cm.
Beispiel
(5E)-(l6RS)-l6-Methyl-l8,l8,19,19-tetradehydro-6acarba-prostaglandin-I^-^-methoxyphenacylester Analog Beispiel 1 aus (5E)-(I6RS)-16-Methyl-ie,l8,I9,19-tetradehydro-öa-carba-prostaglandin-I« und tO-Brom-kmethoxyacetophenon hergestellt.
IR (CHCl ): 36OO, 3^00, 2925, 17^0, I7OO, I6OO, 970/cm.
Beispiel· 15
(5E)-(16RS)-16-Methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6acarba-prostaglandin-I^-^-chlorphenacylester
Analog Beispiel 1 aus (5E)-(l6RS)-l6-Methyl-l8,l8,19,19-tetradehydro-oa-carba-prostaglandin-I^ und fci-Brom-4-chloracetophenon hergestellt.
IR: 3600, 3400 (breit), 2935, 17^3, 1703, 970/cm.
Beispiel 16
(5E) -(16RS)-16-Methyl-lS,18,19.19-tetradehydro-oa-carbaprostaglandin- I^-4-bromphenacylester
Analog Beispiel 1 aus (5E)-(l6RS)-ΐδ-ΜβΉιγΙ-ΐβ,ΐβ,19,19-tetradehydro-oa-carba-prostaglandin-Ι« und £ü,4-Dibromacetophenon hergestellt.
IR: 3610, 3400 (breit), 2930, 1744, 1702, 972/cm.
Beispiel 17
(5E)-(l6RS)-l6-Methyl-l8,l8,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I^-2-methoxyphenacylester
Analog Beispiel 1 aus (5E)-(l6RS)-l6-Methyl-l8,l8,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin~I2 und i»>-Broia-2-methoxyacetophenon hergestellt.
IR: 3600, 3400 (breit), 2930, 1744, 1700, 970/cm.

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    ι 1·jCarbacycline der Formel I
    worm
    R, einen unsubstituierten oder substituierten aromatische Rest,
    Rp eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe,
    R^ eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe,
    X ein Sauerstoffatom oder die Gruppe -CH- , A eine -CH-CH-, trans-CH=CH- oder -C=C-Gruppe,
    Ct Ct
    - st-
    W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell
    ?H3
    abgewandelte -C-Gruppe , wobei die OH-Gruppe
    OH
    α- oder ß-ständig sein kann,
    D die Gruppe ^>^<~" » eine geradkettige gesättigte
    Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen, eine verzweigte
    gesättigte oder eine geradkettige oder verzweigte ungesättigte Alkylengruppe mit 2-5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können,
    E eine Direktbindung, eine -CSC-Gruppe oder eine
    -CR.-CR_-Gruppe, wobei R. und R_ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeuten, darstellen.
    2. Verfahren zur Herstellung von Carbacyclinen der
    Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
    (II),
    A-W-D-E-R
    '·»· 322V . 3.
    worm
    R , R„ , X, A, W, D und E die oben angegebenen Bedeutnngen aufweisen, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen mit einem <*>-Halogenketon der Formel III
    0
    HaI-CH2-C-R1 (III),
    worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und Hai die Halogene F, Cl, Br darstellt, in Gegenwart einer Base verestert und gegebenenfalls anschließend geschützte Hydroxygruppen freisetzt und freie Hydroxygruppen verestert oder veräthert.
    3· Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
    χ5 k. (5E)-(l6RS)-l6-Methyl-l8il8,19J19-tetradehydro-6acarba-prostaglandin-I.j-^-phenylphenacylester
    5. (5E)-(l6RS)-l6-Methyl-3-oxa-l8,l8,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I^-phenacylester
    6. (5E)-(16RS)-13,l^-Didehydro-lö-methyl-l8,18,19,19-tetradehydro-6 a- carba-pro s taglandin-1 -4-phenyl phenacyles ter
    7. (5E)-18,18,19,19-Tetradehydro-l6,16-trimethylen-6acarbaprοstaglandin-I -4-phenylphenacylester
    • if-
    O L L I I
    8. (5E)-(16RS)-l6-Methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6acarba-prostaglandin-I -2.5-dimethoxyphenacylester
    9. (5E)-(16RS)-16-Methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6acarba-prostaglandin-I_-phenacylester
    10. (5E)-(l6RS)-13,li*-Didehydro-l6-methyl-l8,l8,19,19-tetradehydro-oa-carba-prostaglandin-I^-phenacylester
    11. (5E)-18,18,19,19-Tetradehydro-16,16-trimethylen-6a carba-prostaglandin-!„-phenacylester
    12. (5E)-l6,l6-Dimethyl-l8,18,19,19-tetradehydro-6acarba-prostaglandin-Ig-phenacylester
    13. (5E)-(16RS)-16,20-Dimethyl-18,18,19,19-tetradehydroea-carba-prostaglandin-I2-phenacylester
    14. (5E) -20-Methyl-rl8 , l8 ,19 ,19-tetradehydro-l6 , l6-
    trimethylen-oa-carba-prostaglandin-I„-phenacylester
    15. (5E)-13,l4-Didehydro-20-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-16 ,l6-trimethylen-öa-carba-prostaglandin-I_-phenacylester
    16. (5E)-(16RS)-16,19-Dimethyl-18,lg-didehydro-oa-carbaprostaglandin-Ig-phenacylester
    17- (5E)-(l6RS)-l6-Methyl-l8,l8,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I ~k-methoxyphenacylester
    18. (5E)-(16RS)-16-Methyl-18,18,19,19-tetradehydro 6a-carba-prostaglandin-I -'t-chlorphenacylester
    Ca
    19. (5E)-(16RS)-16-Methyl-18,l8,19,19-tetradehydro öa-carba-prostaglandin-I -4-bromphenacylester
    20. (5E)-(16RS)-16-Methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6acarba-prostaglandin-I0-2-methoxyphenacylester
DE19823221193 1982-05-28 1982-05-28 Neue carbacyclinester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel Withdrawn DE3221193A1 (de)

Priority Applications (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823221193 DE3221193A1 (de) 1982-05-28 1982-05-28 Neue carbacyclinester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DK207383A DK207383A (da) 1982-05-28 1983-05-10 Carbacyklinestere og fremgangsmaade til fremstilling deraf
IL68715A IL68715A0 (en) 1982-05-28 1983-05-17 Carbacyclin esters,process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing the same
DD83251139A DD209806A5 (de) 1982-05-28 1983-05-20 Verfahren zur herstellung von carbacyclinen
AU14813/83A AU567877B2 (en) 1982-05-28 1983-05-20 Carbacyclin esters
ES522632A ES522632A0 (es) 1982-05-28 1983-05-23 Procedimiento para la preparacion de carbaciclinas.
CS833698A CS240962B2 (en) 1982-05-28 1983-05-25 Production method of fenacylesters 6a-carbaprostangladines-12
IE124283A IE58301B1 (en) 1982-05-28 1983-05-26 Novel carbacyclin esters, process for the preparation thereof, and their use as medicinal agents
JP58091648A JPS58225041A (ja) 1982-05-28 1983-05-26 新規カルバシクリンエステル、その製法及び該エステルを含有する降圧作用を有する医薬
GR71466A GR77466B (de) 1982-05-28 1983-05-26
FI831890A FI831890L (fi) 1982-05-28 1983-05-26 Nya karbacyklinestrar, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning som laekemedel
NO831908A NO831908L (no) 1982-05-28 1983-05-27 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye carbacyclinestere
DE8383730052T DE3382479D1 (de) 1982-05-28 1983-05-27 Carbacyclinester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der medizin.
EP83730052A EP0099850B1 (de) 1982-05-28 1983-05-27 Carbacyclinester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Medizin
CA000429033A CA1246557A (en) 1982-05-28 1983-05-27 Carbacyclin esters, process for their manufacture and their use as medicaments
AT83730052T ATE70531T1 (de) 1982-05-28 1983-05-27 Carbacyclinester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der medizin.
HU831891A HU190722B (en) 1982-05-28 1983-05-27 Process for producing new carbacycline esters and pharmaceutical compositions containing them
ZA833883A ZA833883B (en) 1982-05-28 1983-05-27 Carbacyclin esters,process for their manufacture and their use as medicaments
US06/777,535 US4618626A (en) 1982-05-28 1985-09-16 Novel carbacyclin esters, process for the preparation thereof, and their use as medicinal agents

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823221193 DE3221193A1 (de) 1982-05-28 1982-05-28 Neue carbacyclinester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3221193A1 true DE3221193A1 (de) 1983-12-01

Family

ID=6165375

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19823221193 Withdrawn DE3221193A1 (de) 1982-05-28 1982-05-28 Neue carbacyclinester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE8383730052T Expired - Lifetime DE3382479D1 (de) 1982-05-28 1983-05-27 Carbacyclinester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der medizin.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE8383730052T Expired - Lifetime DE3382479D1 (de) 1982-05-28 1983-05-27 Carbacyclinester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der medizin.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4618626A (de)
EP (1) EP0099850B1 (de)
JP (1) JPS58225041A (de)
AT (1) ATE70531T1 (de)
AU (1) AU567877B2 (de)
CA (1) CA1246557A (de)
CS (1) CS240962B2 (de)
DD (1) DD209806A5 (de)
DE (2) DE3221193A1 (de)
DK (1) DK207383A (de)
ES (1) ES522632A0 (de)
FI (1) FI831890L (de)
GR (1) GR77466B (de)
HU (1) HU190722B (de)
IE (1) IE58301B1 (de)
IL (1) IL68715A0 (de)
NO (1) NO831908L (de)
ZA (1) ZA833883B (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3225288A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4876279A (en) * 1986-05-05 1989-10-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
GB2192395B (en) * 1986-07-08 1990-11-14 Kotobuki Seiyaku Co Ltd Carbacyclin derivatives
US4730078A (en) * 1987-05-13 1988-03-08 G. D. Searle & Co. Allenic prostacyclins
EP0410652B1 (de) * 1989-07-27 1995-05-17 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Verwendung von 15-Keto-Prostansäure-Derivaten zur Herstellung eines Medikaments für die Verbesserung der Ausscheidung des Kaliumions

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3979440A (en) * 1974-08-14 1976-09-07 The Upjohn Company Phenacyl-type esters of phenyl-substituted PGE-type compounds
DE2904655A1 (de) * 1978-02-13 1979-08-23 Upjohn Co Prostacyclinanaloga
WO1983003248A1 (en) * 1982-02-18 1983-09-29 VORBRÜGGEN, Helmut Carbacycline, preparation and utilization thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4238414A (en) * 1978-02-13 1980-12-09 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-aminomethyl-6a-carba-PGI2 compounds
DE3104044A1 (de) * 1981-02-02 1982-08-26 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue prostacyclin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3979440A (en) * 1974-08-14 1976-09-07 The Upjohn Company Phenacyl-type esters of phenyl-substituted PGE-type compounds
DE2904655A1 (de) * 1978-02-13 1979-08-23 Upjohn Co Prostacyclinanaloga
WO1983003248A1 (en) * 1982-02-18 1983-09-29 VORBRÜGGEN, Helmut Carbacycline, preparation and utilization thereof

Also Published As

Publication number Publication date
GR77466B (de) 1984-09-24
DE3382479D1 (de) 1992-01-30
IE58301B1 (en) 1993-10-06
EP0099850B1 (de) 1991-12-18
IL68715A0 (en) 1983-09-30
ATE70531T1 (de) 1992-01-15
ZA833883B (en) 1984-04-25
AU1481383A (en) 1983-12-01
US4618626A (en) 1986-10-21
DK207383A (da) 1983-11-29
ES8402809A1 (es) 1984-03-01
CA1246557A (en) 1988-12-13
NO831908L (no) 1983-11-29
DD209806A5 (de) 1984-05-23
ES522632A0 (es) 1984-03-01
CS240962B2 (en) 1986-03-13
FI831890A0 (fi) 1983-05-26
FI831890L (fi) 1983-11-29
EP0099850A1 (de) 1984-02-01
CS369883A2 (en) 1985-06-13
HU190722B (en) 1986-10-28
JPH0355461B2 (de) 1991-08-23
IE831242L (en) 1983-11-28
JPS58225041A (ja) 1983-12-27
AU567877B2 (en) 1987-12-10
DK207383D0 (da) 1983-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT397084B (de) Verfahren zur herstellung von neuen cyclodextrin-clathraten von carbacyclinanaloga
EP0055208B1 (de) Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0099538B1 (de) Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0051558B1 (de) Prostacyclinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0098793B1 (de) Neue Carbacyclinamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3221193A1 (de) Neue carbacyclinester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0069692A1 (de) Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0130142B1 (de) Neue Prostacyclinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3740838A1 (de) Cyclodextrinclathrate von 5-cyano-prostacyclinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel
EP0105288B1 (de) Carbacycline, herstellung und verwendung
CH643838A5 (de) 15-epi-prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate.
DE3104044A1 (de) Neue prostacyclin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
EP0190233B1 (de) Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0153274B1 (de) Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3209702A1 (de) Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0163672B1 (de) 20-alkyl-7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0113311B1 (de) 5-Fluorcarbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0098794B1 (de) Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3306125A1 (de) Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3408699A1 (de) Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3320014A1 (de) Neue 5-azaprostacyclinderivate, ihre herstellung und anwendung
DE3314207A1 (de) 5-aethinyl-prostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8139 Disposal/non-payment of the annual fee