CS240962B2 - Production method of fenacylesters 6a-carbaprostangladines-12 - Google Patents

Production method of fenacylesters 6a-carbaprostangladines-12 Download PDF

Info

Publication number
CS240962B2
CS240962B2 CS833698A CS369883A CS240962B2 CS 240962 B2 CS240962 B2 CS 240962B2 CS 833698 A CS833698 A CS 833698A CS 369883 A CS369883 A CS 369883A CS 240962 B2 CS240962 B2 CS 240962B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
carbaprostaglandin
tetradehydro
formula
Prior art date
Application number
CS833698A
Other languages
English (en)
Other versions
CS369883A2 (en
Inventor
Werner Skuballa
Bernd Raduechel
Helmut Vorbrueggen
Gerda Mannesmann
Bob Nieuweboer
Michael-Harold Town
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of CS369883A2 publication Critical patent/CS369883A2/cs
Publication of CS240962B2 publication Critical patent/CS240962B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Road Signs Or Road Markings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

(54) Způsob výroby derivátů fenacytestorů e^k^b^rosteg^drnuZpůsob výroby derivátů fenacylesterů 6a-karbaprostaglandinu-l2 obecného vzorce I
CH2 ~c
t který spočívá v esterifikaci sloučenin obecného vzorce II, omega-halogenketonem obecného vzorce III, popřípadě po ochraně volných hydroxyskupin, v přítomnosti báze.
Sloučeniny podle vynálezu mají vlastnosti typické pro prostacykliny a mohou se také používat v kombinaci s beta-blokátory nebo diuretiky.
Vynález se týká způsobu výroby nových esterů karbacyklinu.
' ' V DOS č. 2 845 770, č. 2 900 352, č. 2 902 442, č. 2 904 655, č. 2 909 088, č. 3 209 702 č. 3 204 443, č. 3 048 906 a č. 2 912 409 se popisují analogy /5Е/- a /5Z/-6a-karbaprostaglandinu-Ig. Nomenklatura sloučenin podle vynálezu spočívá na návrhu Mortona a Brokawa /J. Org. Chem. 44, 2880 /1979/.
Při-syntéze těchto sloučenin vznikají vždy dva isomery s dvojnou vazbou, které se charakterizují přídavkem /5Е/ nebo /5Z/. Oba isomery tohoto prototypu se znázorňují následujícím strukturním vzorcem:
/5Z/-6a-karbaprostaglandin-I2
Z rozsáhlého stavu techniky prostacyklinů a jejich analogů se ví, že tato třída látek na základě svých biologických a farmakologických vlastností je vhodná к léčení savců včetně lidí.
/5E/-6a-karbaprostaglandin-I
Její použití jako léčiv však často naráží na obtíže, protože tyto látky mají pro terapeutické účely příliš krátkou dobu účinnosti. Všechny strukturní změny mají za cíl.zvýšit dobu účinnosti, jakož i selektivit účinnosti.
Nyní bylo nalezeno, že fenacylestery derivátů karbacyklinu mají značně delší účinek než volné kyseliny derivátů karbacyklinu. Sloučeniny podle vynálezu působí bronchodilatatoricky a jsou vhodné к inhibici agregace thrombocytů, ke snižování krevního tlaku přes vasodilataci а к potlačování sekrece žaludečních kyselin.
Sloučeniny podle vynálezu, deriváty fenacylesterů 6a-karbaprostaglandinu-I mají obecný vzorec I
СИ.— c
I x
I ChU
I
CH
II
ve kterém značí
Rj fenylový zbytek, popřípadě substituovaný chlorem, bromem, fenylem nebo 1 až 2 alkoxyskupinami se 1 až 2 atomy uhlíku,
R2 alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
X atom kyslíku nebo skupinu -CHg-,
A skupinu trans -CH-CH- nebo -CSC-,
W hydroxymethylenovou skupinu nebo skupinu
přičemž skupina OH může být v poloze alfa nebo beta,
D skupinu -C-CH,-, ýcH^ kde n je O až 3, nebo alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, E přímou vazbu, skupinu -C=C- nebo skupinu -CR^aCRg-, přičemž R^ představuje atom vodíku a Rg představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I představují jak isomery /5Е/, tak i isomery /5Z/.
Fenylový zbytek -- může být nesubstltuovaný nebo může být substituovaný chlorem, bromem, fenylem nebo 1 až 2 alkoxyskupinarn. s 1 až 2 atomy uhlíku.
Jako alkylové skupiny R2 přicházejí v úvahu alkylové zbytky s 1 až 7 atomy uhlíku, jako například methyl, ethyl, propyl, butyl, ísobutyl, terč.butyl, pentyl, hexyl, heptyl.
Jako alkylenové skupiny D přicházejí v úvahu alkylenové zbytky s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Pouze jako příklad je možno jmenovat methylen, ethylen, 1,2-propylen, ethylethylen, trimethylen, tetramethylen, pentamethylen.
Způsob výroby fenacylesterů 6a-karbaprostaglandinu-l2 obecného vzorce I spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
CH2 -C
/11/, ve kterém
R2, X, A, W, D a E mají dříve uvedený význam, popřípadě po Ďchraně přítomných volných hydroxyskupin, v přítomnosti base esterifikuje omega-halogenketonem obecného vzorce III . Hal - - CH2 - C - Rj ‘ /III/, kde Rj má dříve uvedený význam a Hal značí chlor, brom, chráněné hydroxyskupiny se potom uvolní a vzniklé sloučeniny se dělí v isomery.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II s.omega-halogenketonem obecného vzorce III se provádí teplotách -60 až 60 °^ výhodně při 10 až 40 °C v inertnhm rozpouštědle, například v acetonu,'acotonitrilu, dimethylacetamidu, dimethylformamidu,nebo dimethylsulfoxidu.
Jako báže se používají báze odborníkovi známé pro takovéto esterifikace, výhodně terciární báze, například triethylamin, trimethylamin, tributylamin, trioktylamin, pyridin, N,N-diethylisopropylamin, ale i Ag2O, Na2CO3, K2CO3 NaHCOj, KHCOj.
Sloučeniny vzorce II jsou známé z DOS citovaných v úvodu. Sloučeniny vzorce III jsou z.námé>z'literatury. Funkční obměna volných skupin OH se provádí metodami odbroníkovi známými. К zavedení etherových ochranných skupin se například nechá reagovat s díhydropyraném v methylenchloridu 'nebo v chloroformu za použití kyselého kondensačního prostředku, jako například kyseliny p-toluensulfonové. Dihyďropyran se používá v přebytku, výhodně ve čtyř až desetinásobném množství teoretické potřeby. Reakce je normálně při 0 až 30 °C ukončena po 15 až 30 minutách.
Zavedení acylových ochranných skupin se provádí tím, že se sloučenina obecného vzorce I o sobě známým způsobem nechá reagovat s derivátem kyseliny karboxylové, jako například s chloridem Kyseliny, anhydridem kyseliny aj.
Uvolnění funkčně obměněné skupiny OH na sloučeniny obecného vzorce I se provádí známými metodami. Odštěpení etherových ochranných skupin se například provádí ve vodném roztoku organické kyseliny, jako například kyseliny octové, propionové a jiné, nebo ve vodném roztoku anorganické kyseliny, jako například kyseliny chlorovodíkové.
Ke zlepšení rozpustnosti se účelně přidává inertní organické rozpouštědlo mísitelné s vodou. Vhodná organická rozpouštědla jsou například alkoholy, jako methanol a ethanol, ethery jako dimethoxyethan, dioxan a tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran se používá přednostně. Odštěpování se výhodně provádí při teplotách 20 až 80 °C.
Odštěpování silyletherových ochranných skupin se například provádí tetrabutylamoniumfluoridem. Jako rozpouštědla se například hodí tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, methylenchlorid atd.. Odštěpování se výhodně provádí při teplotách mezi 0 až 80 °C.
Zmýdelňování acylových skupin se provádí například uhličitany nebo hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin v alkoholu nebo ve vodném roztoku alkoholu. Jako alkoholy přicházejí v úvahu alifatické alkoholy, jako například methanol, ethanol, butanol atd., zejména methanol.
Jako uhličitany alkalických kovů můžou být jmenovány soli draselné a sodné, přednost však mají soli draselné. Jako uhličitany alkalických zemin a hydroxidy alkalických zemin jsou například vhodné uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý a uhličitan barnatý. Reakce se provádí při -10 až 70 °C, výhodně při 25 °C.
Sloučeniny podle vynálezu působí snižování krevního tlaku a bronchodilatatoricky. Dále jsou vhodné к potlačování agregace thrombocytů. Dále nové deriváty karbacyklinu vzorce I představují cenné farmaceuticky účinné látky.
Mimoto vykazují při podobném spektru účinnosti, srovnáváno s odpovídajícími prostacykli? ny, vyšší specifičnost a především podstatně delší účinnost. Ve srovnání s PGI2 se vyznačují větší stabilitou. Vysoká tkáňová specifičnost nových esterů karbacyklinu se ukazuje při pokusech na orgánech hladkého svalstva, jako například na chenileu morčat nebo, na izolovaném tracheu králíka, kde je patrná podstatně menší stimulace než při aplikaci přírodních prostagrandinů typu A, E nebo F.
Nové analogy karbacyklinu mají vlastnosti typické pro prostacykliny, jako je například snižování periferního arteriálního a koronárního vaskulárního odporu, inhibice agregace thrombocytů a rozpouštění destičkových thrombů, myokardiálni cytoprotekce a tím snižování systemického krevního tlaku, aniž by se současně snižoval objem tepů a koronární prokrvování; léčení záchvatu mrtvice, profylaxe a terapie koronárních srdečních onemocnění. Koronární thrombosy, srdečního infarktu, onemocnění periferních arterii, arteriosklerosy a thromboay, profylaxe a terapie eschemických ataků CNS-systému, terapie šoku, inhibice konstrikce bronchů inhibice sekrece žaludečních kyselin, ochrana buněk žaludeční a střevní sliznice, ochrana buněk v játrech a v pankreatu, antialergické vlastnosti, snižování pulmonárního vaskulárního odporu a pulmonárního ki'evního tlaku, podpora prokrvování ledvin, použití místo heparinu nebo adjuvans při dialýze hemofiltrace, konservace konserv krevní plasmy, zvláště konserv krevních destiček, inhibice porodních bolestí, léčení těhotenské toxikosy, zvyšování cerebrálního prokrvování atd..
Mimoto mají nové deriváty karbacyklinu natiproliferativní a antidiarrhoegenní vlastnosti . Karbacykliny podle vynálezu se také mohou používat v kombinaci například s beta-blokátory nebo diuretiky.
Dváka sloučenin je 1 až 1 500 jug/kg/den, když se podávají lidským pacientům. Jednotka dávky pro farmaceuticky přijatelné nosiče činí 0,01 až 100 mg.
Po systemické aplikaci ukazují nové estery karbacyklinu například oproti volným kyselinám podstatně prodloužený účinek.
Účinné látky podle vynálezu mají ve spojení s pomocnými látkami obvyklými a známými v galenice sloužit například к výrobě léčiv snižujících krevní tlak. Léčiva se připravují na basi sloučenin vzorce I a obvyklých pomocných a nosných látek.
Dále uvedené příklady mají vysvětlit způsob podle vynálezu.
Přikladl
4-Fenylfenacylester /5E/-/16RS/-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu-I2
108 mg /5E/-/16RS/-Methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu-I^ se rozpustí ve 3 ml acetonu, přidá se 87 mg omega-brom-4-fenylácetofenonu a 1 ml triethylaminu a za míchání pod argonem se při teplotě místnosti nechá přes noc.
Potom se zředí 200 ml etheru a dvakrát se třepe vždy s 10 ml vody. Po vysušení Na^SO^ se organická fáze ve vakuu odpaří к suchu. Po čištění preparativní chromatografií na tenké vrstvě směsí CH2C1 isopropylalkohol /9+1/ a eluci acetátem se získá 151,4 mg titulní sloučeniny jako olej.
IČ /CHC13/: 3 600, 2 930, 1 742, 1 700, 1 605, 970/cm.
Příklad 2
Fenacylester /5E/-/16RS/-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu-I2
Analogicky příkladu 1 se z /5E/-/16RS/-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu a omega-bromacetofenonu vyrobí titulní sloučenina.
IČ /СНС1/3: 3 600, 3 400 /široký/, 2 925, 1 740, 1 705, 1 600, 970/cm.
Příklad 3
4-Fenylfenacylester /5E/-/16RS/-13,14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a- n -karbaprostaglandinu-I2
Vyrobí se analogicky příkladu 1 z /5E/-/16RS/-13,14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19.^>‘ -tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu-I2 a omega-brom-4-fenylacetofenonu.
IČ /CHC13/: 3 600, 3 400, 2 930, 1 740, 1 704, 1 605/cm. ° ·’$ a
Příklad 4
4-Fenylfenacvlester /5Е/-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-karbaprostaglandinu-I2
Vyrobí se analogicky příkladu 1 z /5Е/-18,18,19,19-tetradehydro-16-16-trimethylen-6a-karbaprostaglandinu-I2 a omega-brom-4-fenylacetofenonu.
IČ /CHC13/: 3 600, 3 400 /široký/, 2 925, 1 738, 1 700, 1 605, 970/cm.
Příklad 5
2,5-Dimethoxyfenacylester /5E/-/16RS/-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu-I2 omega-brom-2,5-dimethoxyacetofenonu.
Vyrobí se analogicky příkladu 1 z /5E/-/16RS/-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu-I2 a omega-brom-2,5-dimethoxyacetofenonu.
IČ /CHC13/: 3 600, 3 400, /široký/, 2 930, 1 745, 1 700, 1 603, 970/cm.
Příklad 6
Fenacylester /5E/-/16RS/-/16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu-I2
Vyrobí se analogicky příkladu I z /5E/-/16RS/-l6-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu-I2 a omega-bromacetofenonu.
IČ /CHC13/: 3 600, 2 925, 1 743, i 705, 1 600, 970/cm.
Příklad 7
Fenacylester /5Е/-/16RS/-13,14-didehydro-16-methyl-l8,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu-I2
Vyrobí se analogicky příkladu 1 z /5Е/-/16RS/-13 14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu-I2 a omega-bromacetofenonu.
IČ /CHC13/í 3 600, 3 400 /široký/, 2 930, 1 740, 1 700, 1 605/cm.
Příklad 8
Fenacylester /5Е/-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-karbaprostaglandinu-I2
Vyrobí se analogicky příkladu 1 z /5Е/-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-karbaprostaglandinu-I2 a omega-bromacetofenonu.
IČ /CHC13/: 3 600, 3 400, /široký/, 2 950, 1 745, 1 702, 1 600, 965/cm.
Příklad 9
Fenacylester /5Е/-16,16-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu-I2
Vyrobí se analogicky příkladu 1 z /5Е/-16,16-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu-I2 a omega-bromacetofenonu.
IČ /CHC13/: 3 600, 3 400, 2 925, 1 743, 1 705, 1 600, 970/cm.
Příklad 10
Fenacylester /5E/-/16RS/-16,20-dimethyl-l8,18,19,19‘-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu-I2
Vyrobí se analogicky příkladu 1 z /5Е/-/16RS/-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6A-karbaprostaglandinu-I2 a omega-bromacetofenonu.
IČ /CHC13/: 3 600, 3 400 /široký/, 2 930, 1 745, 1 701, 1 605, 965/cm.
Příklad 11
Fenacylester /5E/-20-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-karbaprostaglandinu-I2 v Vyrobí se analogicky příkladu 1 z /5E/-2O-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-karbaprostaglandinu-I2 a omega-bromacetofenonu.
IČ /CHC13/: 3 600, 3 400 /široký/, 2 925, 1 740, 1 700, 1 600, 970/cm.
Příklad 12
Fenacylester /5Е/-13,14-didehydro-20-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-triinethlylen-6a-karbaprostaglandinu-I2
Vyrobí se analogicky příkladu 1 z /5Е/-13,14-didehydro-20-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-karbaprostaglandinu-I2 a omega-bromacetofenonu.
IČ /CHC13/: 3 600, 3 400 /široký/, 2 930, 1 745, 1 700, 1 605/cm.
P ř í к 1 a d 13
Fenacylester /5Е/-/16RS/-16,19-dimethýl-18,19-didehydtro-6a-karbaprostaglandinu-I2
Vyrobí se analogicky příkladu 1 z /5E/-/16RS/-16,19-dimethyl-18,19-didehydro-6a-karbaprostaglandinu-I2 a omega-bromacetofenonu.
IČ /CHC13/: 3 600, 3 400, 2 930, 1 745, 1 705, 970/cm.
Příklad 14
Methoxyfenacylester /5E/-/16RS/-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-k.arbaprostaglandinu-I2
Vyrobí se analogicky příkladu 1 z /5Е/-/16RS/-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6č\-karbaprostaglandinu-I2 a omega-brom-4-methoxyacetofenonu.
IČ /CHC13/: 3 600, 3 400, 2 925, 1 740, 1 700, 1 600, 970/cm.
Příklad 15
Chlorfenacylester /5E/-/16RS/-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu/I2
Vyrobí se analogicky příkladu 1 z /5E/-/16RS/-16-methyl-l8,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu-I2 a omega-brom-4-chloracetofenonu.
IČ: 3 600, 3 400 /široký/, 2 935, 1 743, 1 703, 970/cm.
Příklad 16
Bromfenacylester /5E/-/16RS/-16-methyl*-J.8,18,1*9,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu-J
Vyrobí se analogicky příkladu 1 z /5E/-16RS/-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro~6a-karbaprostaglandinu-12 a omega/4-dibromacetofenonu.
IČ: 3 610, 3 400 /široký/, 2 930, 1 744, 1 702, 972/cm.
Příklad 17
Methoxyfenacylester /5E/-/16RS/-rnethy1-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu-T2
Vyrobí se analogicky příkladu 1 z /5E/-/16RS/-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu-12 a omega-brom-2-methoxyacetofenonu.
IČ: 3 600, 3 400 /široký/·' 2 930, 1 744, 1 700, 970/cm.

Claims (1)

  1. VYNÁLEZU
    Způsob výroby derivátů fenaoylesterů 6a-karbaprostaglandinu-l2 O \
    OCH9 — C — R, 2 Ί 1 o
    obecného vzorce I сн2 i
    X i
    сн2
    I CH
    II ve kterém značí Rj fenylový'zbytek, popřípadě substituovaný chlorem, bromem, fenylem nebo 1 až 2 alkoxyskupinami s 1 až 2 atomy uhlíku,
    X
    A alkylovou skupinu s·1 až 7 atomy uhlíku, atom kyslíku nebo skupinu -Cl·^-, skupinu trans -CH=CH- nebo -C=C-, skupinu hydroxymethylenovou nebo skupinu přičemž D skupina OH může být v poloze alfa · nebo beta, skupinu -^CH2~ , kde n je O až 3, nebo alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
    E přímou vazbu, skupinu -C=C- nebo skupinu CR4=CR5, přičemž R^ představuje atom vodíku a představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II
    O
    CH2-cr ' \ x OH
    CH9
    I 2
    CH
    II /11/, ve kterém
    R9, X, A, W, D, a E mají dříve uvedený význam, popřípadě po ochraně přítomných volných hydroxyskupin, v přítomnosti báze esterifikuje omega-halogenketonem obecného vzorce III
    Hal-CH2 kde R1 má dříve uvedený význam,
    Hal značí chlor nebo brom, chráněné hydroxyskupiny se popřípadě uvolní a vzniklé sloučeniny se dělí v isomery.
CS833698A 1982-05-28 1983-05-25 Production method of fenacylesters 6a-carbaprostangladines-12 CS240962B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823221193 DE3221193A1 (de) 1982-05-28 1982-05-28 Neue carbacyclinester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS369883A2 CS369883A2 (en) 1985-06-13
CS240962B2 true CS240962B2 (en) 1986-03-13

Family

ID=6165375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS833698A CS240962B2 (en) 1982-05-28 1983-05-25 Production method of fenacylesters 6a-carbaprostangladines-12

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4618626A (cs)
EP (1) EP0099850B1 (cs)
JP (1) JPS58225041A (cs)
AT (1) ATE70531T1 (cs)
AU (1) AU567877B2 (cs)
CA (1) CA1246557A (cs)
CS (1) CS240962B2 (cs)
DD (1) DD209806A5 (cs)
DE (2) DE3221193A1 (cs)
DK (1) DK207383A (cs)
ES (1) ES8402809A1 (cs)
FI (1) FI831890L (cs)
GR (1) GR77466B (cs)
HU (1) HU190722B (cs)
IE (1) IE58301B1 (cs)
IL (1) IL68715A0 (cs)
NO (1) NO831908L (cs)
ZA (1) ZA833883B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3225288A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4876279A (en) * 1986-05-05 1989-10-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
GB2192395B (en) * 1986-07-08 1990-11-14 Kotobuki Seiyaku Co Ltd Carbacyclin derivatives
US4730078A (en) * 1987-05-13 1988-03-08 G. D. Searle & Co. Allenic prostacyclins
ATE122563T1 (de) * 1989-07-27 1995-06-15 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Verwendung von 15-keto-prostansäure-derivaten zur herstellung eines medikaments für die verbesserung der ausscheidung des kaliumions.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3979440A (en) * 1974-08-14 1976-09-07 The Upjohn Company Phenacyl-type esters of phenyl-substituted PGE-type compounds
US4705806A (en) * 1978-02-13 1987-11-10 Morton Jr Douglas R Prostacyclin analogs
US4238414A (en) * 1978-02-13 1980-12-09 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-aminomethyl-6a-carba-PGI2 compounds
DE3104044A1 (de) * 1981-02-02 1982-08-26 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue prostacyclin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GR77976B (cs) * 1982-03-12 1984-09-25 Schering Ag

Also Published As

Publication number Publication date
DD209806A5 (de) 1984-05-23
FI831890A7 (fi) 1983-11-29
DK207383A (da) 1983-11-29
IE831242L (en) 1983-11-28
JPH0355461B2 (cs) 1991-08-23
FI831890A0 (fi) 1983-05-26
EP0099850A1 (en) 1984-02-01
IE58301B1 (en) 1993-10-06
ES522632A0 (es) 1984-03-01
AU567877B2 (en) 1987-12-10
EP0099850B1 (en) 1991-12-18
DE3382479D1 (de) 1992-01-30
ZA833883B (en) 1984-04-25
NO831908L (no) 1983-11-29
ATE70531T1 (de) 1992-01-15
US4618626A (en) 1986-10-21
HU190722B (en) 1986-10-28
GR77466B (cs) 1984-09-24
DE3221193A1 (de) 1983-12-01
IL68715A0 (en) 1983-09-30
ES8402809A1 (es) 1984-03-01
CA1246557A (en) 1988-12-13
DK207383D0 (da) 1983-05-10
CS369883A2 (en) 1985-06-13
JPS58225041A (ja) 1983-12-27
AU1481383A (en) 1983-12-01
FI831890L (fi) 1983-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI71122C (fi) Foerfarande foer framstaellning av blodtrycksaenkande och trombosytaggregationshaemmande karbacyklinderivat
CS270558B2 (en) Method of carbacycline derivatives' cyclodextrin's clathrates production
CS219260B2 (en) Method of making the prostacycline derivatives
IE57233B1 (en) Novel carbacyclins,process for their manufacture and their use as medicaments
US4552875A (en) Novel carbacyclinamides, their preparation and use as medicinal agents
CS240962B2 (en) Production method of fenacylesters 6a-carbaprostangladines-12
CS243491B2 (en) Method of 5-cyanoprostacyclines derivatves production
US4330553A (en) 7-Oxo-PGI2 -derivatives and process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
HU181425B (en) Process for preparing 15-epi-prostacyclins and prostacyclin analogues
CS226440B2 (en) Method of preparing 7-oxoprostacycline derivatives
HU191197B (en) Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
FI77644C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat.
CS256374B2 (en) Method of prosthaglandine derivatives production
CS250247B2 (en) Method of 2,3,4-trinol-1,5-inter-m-phenylen-6a-carba-prostaglandin-i2 new derivatives' production
CS262662B2 (en) Process for preparing new racemic and optical active derivatives of interfuranylenprostacycline
JPS59134739A (ja) ５―フルオルカルバシクリン及びその製法
HU184210B (en) Process for producing analogues of 2,5-inter-o-phenylene-3,4-di nor-prostacyclins
CS228923B2 (en) Method of preparing 4-oxo-pgi2 and analogues thereof
HU190901B (en) Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds