JPS58225041A

JPS58225041A - 新規カルバシクリンエステル、その製法及び該エステルを含有する降圧作用を有する医薬

Info

Publication number: JPS58225041A
Application number: JP58091648A
Authority: JP
Inventors: ヴエルナ−・スクバラ; ベルント・ラ−デユヒエル; ヘルム−ト・フオアブリユツゲン; ゲルダ・マンネスマン; ボプ・ニユ−ヴエ−バ−; マイケル−ハロルド・タウン
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1982-05-28
Filing date: 1983-05-26
Publication date: 1983-12-27
Also published as: DK207383D0; HU190722B; DE3221193A1; DE3382479D1; CA1246557A; FI831890A0; EP0099850B1; IL68715A0; IE831242L; DK207383A; FI831890L; ZA833883B; EP0099850A1; CS240962B2; JPH0355461B2; ATE70531T1; US4618626A; ES8402809A1; GR77466B; DD209806A5

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は祈規カルパシクリンエステル、その製法並びに
該エステルを含有する医薬に関すも西ドイツ画特許公開
第２８４５７７０号明細誓、同！２９００３５２号明細
書、同第２９０２４４２号明細書、同第２９０４６５５
号明細書、同第２９０９０８８号明細書、同第３２０９
７０２号明細書、四＠５２０４４４３号明細書、同第３
０４８９０９号明細書及び同第２９１２４０９号明細書
中に（５Ｅ）−及び（５Ｚ）−６ａ−カルバプロスタグ
ランジン−Ｔｗ−ＩＲＨ体が挙げられている。本発明に
よる化合物の名称はモルトン及びデロウカウ（Ｍｏｒｔ
ｏｎ叉びＢｒｏｋａｗ共著、”　Ｊ、　Ｏｒｇ、　”’
Ｃｂｅｍ、　’、４４巻、２８８０頁ｔ′ （１９７９年）〕の提案に基いている。これら　　　　
・の化合物の合成で、（５Ｅ）又は（５ｚ）により特徴
付けられる二重結合異性体２種が常に生じる。この基本
型の両方の異性体聖火の構造式により明記することがで
きる：ＨＯ（３ＨＨＯ０Ｈ（５Ｅ）−６ａ−カルパブ　（５Ｚ）−６ａ−力ルバデ
ロロスタグランゾン−■２　　　スタグランゾンーエ２
デロスタシクリン及びその類縁体に関する広範な技術水
準から、この物質群類がその生物学的及び薬理学的性質
によりヒドン含めて哺乳動物の治療に好適であることが
知られている。しかし医薬としてのその使用にはしばし
ば困難が伴う。それというのもそれは治療目的には非常
に短い作用時間欠有するからである。すべての構造的変
更には作用時間並びに有効作用の１択性に高めるという
目的がある。

ところで、カルバシタリン誘導体のフェナシルエステル
がカルバシタリン誘導体の遊離酸よりも明らかに長時間
の作用を有することが判明した。本発明による化合物は
気管支拡張作用火有しかつ血小板凝集の阻止、血管拡張
による降圧及び胃酸分必の抑制に好適である。

本発明は、式Ｉ：ＣＨ２２〔式中Ｒ１は置換されなかったか又は置換された芳香族
基を表わし、Ｒ２は遊離か又は官能的に変換されたヒド
ロキシ基を表わし、Ｒ３はアルキル基、シクロアルキル
基、場合により置換されたアリール基又はへテロ環式基
を表わし、Ｘは＃ｌｔ素原子又は−ＣＨ２−基に表わし
、Ａは−ＣＨ，−ＣＨ２−４、トランス−（ＪＴ＝Ｃ）
Ｔ−基又は−〇ａＣ−基を表わし、Ｗは遊離か又はぼ能
的に変換されたヒドロキシメチレン基又は遊離か又は官
能的基（ｎは０〜３である）、Ｃ原子１〜５個に有する
直鎖状飽和アルキレン基もしくはＣ原子２〜５個を有す
る分枝鎖状の飽和か又はｉｉ［鎖状又は分枝鎖状の不飽
和アルキレン基ケ表わし、それは弗素原子、１．２−メ
チレン基又はトリメチレン基によりｍ喚されていてもよ
く、Ｅは直接結合、−ｃｍｃ−基又はＲ４及びＲ５が水
素原子又はＣ原子１〜５　ｉｆ！　＞２有するアルキル
基である一ＣＲ４”ＣＲ６−基欠表わ丁〕の新規カルバ
シフリンエステルに関する。

１式の化合物は（５Ｅ）異性体及び（５Ｚ）異性体ン含
む。

未ｔｔ換の芳ｆ族基Ｒ１としてはフェニル、α−す７チ
ル及びβ−ナフチルが該当し、これはＦ、Ｃ１又はＢｒ
のようなハロゲン原子１〜３個により置換されていてよ
いフェニル基１〜３　ｉｍ。

Ｃ工〜Ｃ４−アルコキシ基１〜３１固又はハロゲン原子
（ｙ、　ｃｌ、　Ｂｒ　）　１〜３１１５により置美さ
れていてよい。その都度単純な置換基、これらのウチで
はフェニル、０１〜Ｃ２−アルコキシ、塩素又は臭素Ｙ
ｌｌＦｆするものが優れている。

ヒドロキシ基Ｒ２及びＷ中のそれは例えばエーテル化又
はエステル化により官能的に変換さ−れていてよ（、そ
の際Ｗ中の遊離しているか又は変換されたヒドロキシ基
はα位又はβ位であってよい。遊離ヒドロキシ基が優れ
ている。

エーテル基及びアシル基としては当業者に公知の基が該
当する。簡単に脱端町Ｈ８なエーテル基、例えばテトラ
ヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、α−エト
キシエチル基、トリメチルシリル基、ジメチル−ｔ−ブ
チル−シリル基及びトリーベンゾルーシリル基が優れて
いる。アシル基としては当業者に公知の基が該当する。

例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル
が挙げられる。

アルキル基Ｒ３としては、直鎖状及び分校鎖状の、飽和
及び不飽和の、殊に飽和のＣ原子１〜１０個、殊に１〜
７１１！ＩＶ有するアルキル基が該当し、場合によりこ
れは場合により置換されたアリールにより置換されてい
てよい。例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、フラニル、イソブテニル、プロペニル、
ペンテニル、ヘキセニル、ペンシル及びｐ−クロルペン
シルが挙ケラれる。

シクロアルキルＪＲ３は環中にＣ原子３〜１０個、殊に
５〜６個１’ｔＷしてよい。この環はＣ原子１〜４１８
火有するアルキル基によりｔＷ＠されていてよい。例え
ばシクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘ
キシル及ヒアダマンチルが挙げられる。

置換されたもしくは置換されなかった了り−ル基Ｒ３と
しては例えば次のものが該当する：それぞれハロゲン原
子１〜３個、フェニル基、それぞれＣ原子１〜４個を有
するアルキル基１〜３１ｄ、クロルメチル基、フルオル
メチル基、トリフルオルメチル基、カル♂キシルｉ、Ｃ
，〜Ｃ４−アルコキシ基又はヒドロキシ基により置換さ
れていてよい、フェニル％　　１−ｆ）’ｙ−ル及び２
−ナフチル。例えば、フェニル環の３及び４位で弗素、
塩素、０１〜ｃ４−アルコキシ又はトリフルオルメチル
により又は４位でヒドロキシにより置換されていると優
れている。

ヘテロ環式基Ｒ３としては、ヘテロ原子、殊に窒素、酸
素又は硫黄中なくとも１間欠含有する５又は６員のへテ
ロ環が該当する。例えば２−フリル、２−チェニル、２
−ビリゾル、３−ビリゾル、４−ビリゾル、３−フリル
、３−チエール等が挙げられる。

アルキレン基りとしてはＣ原子１〜５個火有する直鎖状
の飽和アルキレン基もしくはＣ原子２〜５個ン有する分
枝鎖状の飽和か又は直鎖状又は分枝鎖状の不飽和のアル
キレン基が該当し、これは場合により弗素原子、１．２
−メチレン又はｉ、ｉ−トリメチレンにより置換されて
いてよい。例えば、メチレン、フルオルメチレン、エチ
レン、１．２−７’ロビレン、エチルエチレン、トリメ
チレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、１−メチル
テトラメチレン、１−メチル−トリメチレン、１．１−
トリメチレンエチレンが挙げられる。

本発明の特に優れている化合物は、Ｅが−Ｃ＝＝Ｃ−又
は＝ｃＲ，＝ｃＲ，−であるものであり、その際Ｒ４及
びＲ５は両方ともＣ原子１〜５個に有するアルキル基ン
表わす。

史に、本発明は１式のカルパシクリンエステルの製法に
関し、これは弐ｕ二ＯＨ２２〔式中Ｒ２、Ｒ３、Ｘ％Ａ、Ｗ、Ｄ及びＥは前記のもの
ン表わす〕の化合物乞、場合により存在する遊離ヒドロ
キシ着火保護した後で式■二１Ｈ＆／−ＣＨ２−Ｃ−Ｒ４（［１）〔式中Ｒ１は前記のものχ表わし、かつＨａｌはハＯ）
ｙ’　ｙ　ノＣＡ！　、　”Ｂ”ｒ　Ｙ　表ｈ　ｊ　］
　１７）　ω−／＼Ｏ／ｌ’　ｙ　　　　　、＋ケトン
欠周いて塩基の存在においてエステル化し、かつ場合に
より次いで保禮されていたヒドロキシ基を遊離しかつ遊
離とＰロキシ基欠エステル化又はエーテル化しかつ異性
体を分離することンＩ＋１徴とする。

一般式Ｕの化合物と一般弐■のω−ノ＼ロデンケトンと
の反応は温度−６０〜６０°Ｃ１殊に１０〜４０゛Ｃで
、不活性溶剤、例えばアセトン、アセトニトリル、ジメ
チルアセタミド、ジメチルホルムアミド又はジメチルス
ルホキシｒ中で行なう。塩基としてはそのようなエステ
ル化に関して当業者に公知の塩基、殊に第三塩基、例エ
バトリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルア
ミン、トリオクチルアミン、ビリシン、Ｎ、Ｎ−ジエチ
ルインプロピルアミン、更にまたＡｇｇＯ１Ｎａ２ＣＯ
３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ）ＴＣＯ，が該当す
る。

■式の化合物は冒頭で挙げた西ドイツ国特許公開明細書
から公知である。■式の化合物は文献から公知である。

遊＠　０）Ｔ基の官能的変換は当業者に公知の方法によ
り行なう。例えば、エーテル保Ｆａ基の導入に当っては
塩化メチレン又はクロロホルム中例えばｐ−）ルエンス
ルホン酸のような酸性縮合剤の使用下にジヒドロビラン
と反応させる、ジヒドロビランは過剰量で、殊に理論的
必要量の４〜１０倍敗で使用する。一般に、反応は０〜
６０℃で１５〜６０分後に終結する。

アシル保護基の導入は、１式の化合ｖｌＪを公知方法で
例えば酸塩化物、酸無水物等のようなカルイン［Ｍ導体
と反応させることにより行なう。

１式の化合物の官能的に変換されＴＣＯＨ基の遊離は公
知方法で行なう。例えば、エーテル保護基の脱離は例え
ば酢酸、プロピオニｙ９等のような有機酸の水溶液中で
又は例えば塩酸のような薇機酸の水＃液中で実施する。

溶解性１火改良するために水と混合可能な不活性有機溶
剤を加えると有利である。好適な有機溶剤は例えばメタ
ノール及びエタノールのようなアルコール、ジメトキシ
エタン、ジオキサン及びテトラヒドロフランのようなエ
ーテルである。テトラヒドロフランを使うと唆れている
。脱離は温度２０〜８０℃で実施すると有利である。

例えば、シリルエーテル保護基の脱離はテトラブチルア
ンモニウムフルオリげで行なう。例えば溶剤としてはテ
トラヒげロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、塩
化メチレン等が好適である。脱離は殊に温度０〜８０℃
で実施する。

例えば、アシル基のけん化はアルコール又はアルコール
の水溶液中でアルカリ又はアルカリ土類炭酸塩もしくは
一水酸化物で行なう。アルコールとしては、例えばメタ
ノール、エタノール、フタノール等、殊にメタノールの
ような脂肪族アルコールが該当する。アルカリ炭酸塩及
び−水酸化物としてはカリウム塩及びナトリウム塩が挙
げうれ、カリウム塩が優れている。例えば、アルカリ土
類炭酸塩及び−水酸化物としては炭酸カルシウム、水酸
化カルシウム及び炭酸バリウムが好適である。反応は一
１０〜７０’Ｏ。

殊に２５℃で行なう。

本発明の化合物は降圧及び気管支拡張の作用ンする。史
に、それは血小板凝固の阻止に好適である。それ故、１
式の新規カルバシタリン誘導体は有用な製薬的作用物質
である。艷に、相応するデロスタシクリンと比べて類似
の作用スペクトルで高い特異性及び就中著しく長時間の
有効性會有する。ＰＯ２，に比べてより高い安定性の点
で被れている。この新規カルバシフリンエステルの高い
組ｆａ特異性は例えばモルモット回腸又は副出したラビ
ットの気管のような平滑筋器官の試験で明らかであり、
天然プロスタグランシンＥ−１Ａ−又はＦ型の投与の場
合よりも著しく低い刺１枚が見られる。

新規カルパシクリン類縁体はデロスタシクリンの代表的
な性質χ何し、例えば末梢＠脈及び冠状血管の抵抗の低
減、血小板凝固の阻止、血小板血伶の溶解、心筋の細胞
保護、それ故拍出凌及び冠状血液に流量の低下なしに全
身系血圧の降下、即ち卒中発作の治療、冠状心疾患、冠
血栓症、心１ｉｆｔ硬届、末梢動脈疾叡、動脈硬化症及
び血除の予防及び治療、ＺＮＳ系の阻血性発作の予防及
び治療、ショックの治療、気管支狭窄の阻止、胃酸分泌
の抑制、胃粘膜及び腸粘膜の細胞保護、肝臓及び膵Ｉ臓
の＃ｉＢ胞保護、抗アレルギー性、肺動脈抵抗及び肺動
脈血圧の低減、腎臓血液暖流の促進、ヘパリン部位へ又
は血液透析のアジュバントとしての使用、保存血しよう
、特に保存血小板の貯蔵、１１１１桶の抑制、＠嫌中毒
１、　　　　　症の治療、脳血液真流の上昇等である。

更に、この新規カルバシフリン誘導体は抗１ｊａ５１１
性及び抗制瀉発現性を有する。不発明によるカルバシフ
リン火例えばβ−遮断剤又は利尿剤と組合せて１史用す
ることもできる。

この化合物をヒトに投与する場合、その投与量は１〜１
５００μｍ１７に９／日である。＃楽的に認容な賦形剤
に関する単位用喰は０．０１〜ｉ　ｏ　ｏ　ｒｔｕｉで
ある。

全身系投与後に新規カルバシフリンエステルは例えば遊
離酸に比べて著しく醍い作用を示す。

本発明の作用物質はが−レン弐製剤で知られている常用
の助剤と組合せて降圧剤の製造に有用である。それ故、
本発明は１式の化合物と常用の助剤及び賦形剤とにベー
スとする医薬に関する。

不発明による＃規化合物が有する薬理作用に関する実験
結果を次に記載する。

次に、本発明を実施例につき詳説する。

例　　１バープロスタグランシン−１ｇ１０８吋火アセトン６Ｉ
ＩＬｌ中に溶解シかつω−ブロム−４−フェニルアセト
フェノン８７ｔｎｙ及ヒドリエチルアミン１ｍ１ｙ＜加
えかつ１晩室温でアルイン下に攪拌する。次いで、エー
テル２００　ｍｌで稀釈しかつ水１回当りｉＱｍｌで２
回撮盪する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相ン真空中
で蒸発乾固させる。

１１１１１ｉ薄Ｌ−クロマトグラフィ（ＣＨ２ＣＩ！２
／イソゾロパノール（９＋１）及び酢酸エステルで溶１
ＩＩ）で′ｌｆＩ製後、表題化合物１５１．４１ｎ９が
油状物として得られる。

ＴＲ（ＣＨＣＡ’５）　：　３６００．２９３０．１７
４２．１７００、１６０５、９７０／例　　２例１と同様にして（５Ｅ）−（１６Ｒ８）−１６−メチ
ル−６−オキサ−ｉ　ｓ　、　ｉ　ａ　、　１９゜１９
−テトラデヒドロ−６ａ−カルバプロスタグランシンと
ω−ブロムアセトフェノンかう製造する。

ｒＲ（ｃＨｅ／、）　：　３６００．３４００（広Ｍ）
、２９２５．１７４０．１７０５．１６００．９７０／ｃＩＩＬ例　　３チル例１と同様に（５Ｆ）−（１６Ｒ８）−１３゜１４−ジ
デヒドロ−１６−メチル−ｉ　ｓ　、　ｉ　ｓ。

１９．１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルパープロスタ
グランシンーエ２及びω−ブロム−４−フェニルアセト
フェノンから製造ｊる。

ｒＲ（ｃＨｃＪ、）　：　５６００．３４００．２９６
０．１７４０．１７０４．１６０５／Ｃ１ｎ例　　４例１と同様に、（５ｇ）−１８，１８，１９゜１９−テ
トラデヒドロー１（５，１（Ｓ−トリメチレン−６ａ−
カルパープロスタグランシン−Ｉ。

及ヒω−デロムー４−フェニルアセトフェノンから製造
する。

ｒＲ（Ｃ）（Ｃ１３）　：　３６００．３４００（広幅
）、２９２５、１７３８、１７００．１６０５、９７０／ｃＩＬ例　　５ ’／ＩＩ　１と同様に、（５Ｅ）−（１６Ｒ８）−１６
−メチル−１８，１８ｒ１９．１９−テトラデヒドロ−
６ａ−カルパープロスタグランシン−ｒａ及ヒω−ブロ
ム−２，５−ジメトキシアセトフェノンから製造する。

Ｉ　Ｒ（ＣＭ（Ｊ　、　）　　二　３６００　、３４０
０　　（広＃）　　、２９３０．１７４５．１７００．１６０６．９７０／Ｃｍｌ１６エステル例１と同様にして、（５Ｋ　）　−（１６Ｒ８）−１６
−メチル−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドＣＪ
−６ａ−カルバープロスタグランシン−Ｔａ＆びω−ブ
ロム−アセトフェノンから製造する。

ＴＲ（ＣＨＣ１３）　：　３６００．２９２５．１７４
６．１７０５．１６００．９７０／ａπ 例　　７例１と同様にして、（５Ｆ）−（１６Ｒ８）−１！１．
１４−ゾデヒ「ロー１６−メチル−１８，１８，１９，
１９−テトラデヒげロー６ａ−力ルパープロスタグラン
シン−１２及びω゛−デロムーアセトフエノンう製造す
る。

ＴＲ（ＣＨＣ１３）　二３６００．３４００　（広幅）
、２９３０、１７４０、１６０５／ｃｍ例　　８エステル例１と同様にして、（５Ｅ）−１８，１８゜１９．１９
−テトラデヒドロ−１６，１６−ドリメチレンー６ａ−
カルバ−プロスタグランシン−Ｔ２及びω−ブロムアセ
トフェノンから製造する。

ＴＲ（ＣＨＣ！ｌｓ）　：　５６００．３４００（広幅
）、２９５０．１７４５．１７ｏ２．１６００．９６５／ｃｍ例　　９土例１と同様にして、（５Ｋ）−１６，１６−ジメチル−
１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カル
バ−プロスタグランシン−■２及ヒω−ブロム−アセト
フェノンかう製造する。

ＴＲ（ＣＨＣ１３）　：　３６００．６４００．２９２
５．１７４６．１７０５．１６００．９７０／ｃｍ例１０（５Ｅン−（１６Ｒ８）−１６，２０−ジメチル−１８
，１８，１９，１９−テトラデヒドｏ−６ａ−カルパー
デロスタグランゾンーエ２及ヒω−ブロム−アセトフェ
ノンから製造スる。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ／　３ン：！ｚｓＯＯ１３４００（広幅
）、２９６０．１７４５．１７０１．１６０５．９６５／ｃｔｎ例１１（５Ｅ）−２０−メチル−１８，１８，１９゜シン−６
ａ−カルパーデロスタゲランゾンー１２例１と同様にし
て、（５ｍ）−２０−メチル、＋　１８　、１８　、１
９　、１９−テトラデヒげロー１６．１６−ドリメチレ
ンー６ａ−カルパープロスタグランシンーエ２及びω−
ブロムアセトフェノンから製造する。

ＴＲ（ＣＨＣＪ３）　：　３６００．３４００（広幅）
、２９２５．１７４０．１７００．１６００．９７０／ｃｒＩＬ例１２２土　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　・１例１と同様にして、（５Ｋ）−１３，１４−
ゾデヒげロー２０−メチル−１８、１８、１９゜１９−
テトラデヒドロ−１６，１６−）すメチレン−６ａ−力
ルパープロスタグランシン−ＩＩａ及ヒω−ブロムアセ
トフェノンから製造する。

ＩＲ（ＣＨＣ１３）：３６００．３４００　（広幅）、
２９３０．１７４５．１７００．１６０５／（１！＋１！例１３ル例１と同様に、（５Ｆ）−（１６ＲＢ）−１６゜１９−
ジメチル−１８，１９−ゾデヒドロ−６ａ−カルパープ
ロスタグランシンー■、−７エナシルエステル及ヒω−
ブロム−アセトフェノンから製造する。

ＴＲ（ＣＨＣ１３）　：　３６００．３４００．２９３
０．１７４５．１７０５．９７０／ａτ 例１４（５ｇ）−（１，６式Ｂ）−１５−メチル−１８゜例１
と同様に、（５Ｅ）　−（１６Ｒ８）　−１６−メチル
−１８，１８，１９，１９−テトラデヒげロー６ａ−カ
ルバ−プロスタグランシン−１２＆ヒω−ブロム−４−
メトキシアセトフェノンから製造する。

ＩＲ（Ｃ）（（Ｊｓ）　：　３６００．６４００．２９
２５．１７４０．１７００．１６００．９７０／ｃｒｎ例１５例１と同様にして、（５Ｋ）−（１６Ｒｓ）−１６−メ
チル−１８，１８，１９，１９−テトラデヒＰ　Ｈ−６
ａ−カルパーデロスタブランシン−■２及びω−デロム
ー４−クロルアセトフェノンから製造する。

ＩＲ：　３６００．３４００　（広幅）、２９３５．１
７４３．１７０６．９７０／ｃｍ例１６例１と同様にして、（５Ｅ）−（１６Ｒ８）−１６−メ
チル−１８，１８，１９，１９−テトラデヒＰロー６ａ
−カルパープロスタグランゾンーエ２′＆ヒω、４−シ
ブロムアセトフェノンから製造する。

ｒＲ：３６００．３４００（広幅）、２９３０．１７４
４．１７０２．９７２／ｃｌｒＬ例１７シフエナシルエステル例１と同様にして、（５１１）　−（１６Ｒ８）−１６
−メチル−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−
６ａ−カルバーデロスタゲランソンー１３及びω−ブロ
ム−２−メトキシアセトフェノンから製造する。

ＩＲ：　３６００．３４００　（広幅）、２９３０．１
７４４．１７００，９７０／ｃｍ第１頁の続き０発　明　者　へルムート・フォアプリュツゲンドイツ連邦共和国ベルリン２７ヴイルケシコトラーセ７＠発明者ケルダ・マンネスマンドイツ連邦共和国ケルン１ザクセンリング２２−２４０発　明　者　ボブ・ニューヴ工−バードイッ連邦共和
国ベルリン４５力ルステンシュトラーセ４４０発　明　者　マイケルーハロルド・タウンドイツ連邦
共和国ベルリン４７ブーフスバウムヴエーり３

Claims

【特許請求の範囲】１、式！：ＣＨ２２〔式中Ｒ１は置換されなかったか又は置換された芳香族
基を表わし、ＲＢは遊離か又は官能的に変換されたヒＰ
ロキシ基を表ゎＬ　、　Ｒ。はアルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよ
いアリール基又はヘテＣＩｊＪ式ｉｖ表わし、Ｘは酸素
原子又は−ＣＨ，−基に表わし、Ａは−ＣＨ２−ＣＨＩ
−基、トランス−ＣＨ＝：ＣＨ−基又は−ｃｍｃ−基を
表わし、Ｗは遊離か又は官能的に変換されたヒＰロキシ
メチレン基又は遊離か又は官能的に変換された鎖状飽和アルキレン基もしくはＣ原子２〜５個火有する
分校鎖状の飽和か又は直鎖状又は分枝鎖状の不飽和アル
キレン基′？１１−表わし、それは弗素原子、１．２−
メチレン基又はトリメチレン基により置換されていても
よ（、Ｅは直接結合、−〇＝ｌｌｌＣ−基又はＲ４及び
Ｒ６が水素原子又はＣ原子１〜５個を有するアルキル基
である一〇Ｒ，＝ＣＲδ−基に表わす〕の新規カルパシ
クリンエステル。２、　　（５Ｆ　）　−（１６Ｒ８）　−１６−メチル
ー１８．１８．１９．１９−テトラデヒドロ−６ａ−カ
ルパープロスタグランジンー１２−４−フェニルフェナ
シルエステルであル％ｉｆｆ請求の範囲第１項記載のエ
ステル。３、　　（５１１ｉｉ　）　−（１６Ｒ８）　−１６−
メチル−６−オキサ−１８，１８，１９，１９−テトラ
デヒドロ−６ａ−カルパープロスタグランジンー■、−
フェナシルエステルであル％許請求の範囲第１項記載の
エステル。４、　　（５Ｋ　）　−（１６Ｒ８）　−１３、１４−
ジデヒドロ−１６−メチル−１８、１８、１９゜１９−
テトラデヒドロ−６ａ−カルパープロスタグランジンー
Ｔ２−４−フェニルフェナシルエステルである％許請求
の範囲第１項記載のエステル。５、　　（５Ｅ）−１８，１８，１９，１９−テトラデ
ヒドロ−１６，１６−ドリメチレンー６ａ−カルパープ
ロスタグランシン−Ｔａ−４−フェニルフエナシルエス
テルテアル％許請求の範囲第１項記載のエステル。６、　　（５Ｋ　）　−（１６Ｒ８）　−１６−メチル
−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カ
ルパープロスタグランシン−Ｔ、　−２，５−ジメトキ
シフェナシルエステルである特許請求の範囲４１項記載
のエステル。７、　　（５Ｅ　）　−（１６Ｒ８）−１６−メチル−
１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−乙ａ−カル
パープロスタグランシン−Ｔ２−フェナシルエステルで
ある特ｆｆ１ｉ１１求の範囲第１項記載のエステル。８、　　（５Ｅ）　−（１６Ｒ８）　−１５、１４−ジ
デヒドロ−１６−メチル−１８，１８，１９゜１９−テ
トラデヒドロ−６ａ−カルバーデロスタグランゾンーエ
２−フェナシルエステルである特許請求の範囲第１項記
載のエステル。９、　　（５Ｋ）−１８，１８，１９，１９−テトラデ
ヒドロ−１＜５．１６−１リメチレン−６ａ−カルバー
デロスタグランソンー１２−フ　　　　　□−エナシル
エステルである特許請求の範囲ｇ１項記載のエステル。１０、　　（５Ｅ）−１６，１６−ジメチル−１８゜１
８．１９．１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバーデロ
スタグランゾンーエ２−フェナシルエステルである特許
請求の範囲第１項記載のエステル。１１、　　（５Ｆ）−（１６Ｒ８）−１６，２０−ゾ〆
チル−１８，１８，１９，１９−テトラデヒｌ’ｏ−６
ａ−カルバープロスタグランシン−Ｔ、−７エナシルエ
ステルである待ｆ！ｆ請求の範囲第１項記載のエステル
。１２、　　（５Ｆ　）　−２０−メチル−１８，１８゜
１９．１９−テトラデヒドロ−１６，１６−ドリメチレ
ンー６ａ−カルパープロスタグランジンーエ２−フェナ
シルエステルである特許請求の範囲第１項記載のエステ
ル。１３、　　（５Ｅ）　−１３、１４−ジデヒドロ−２０
−メチル−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロー
１６．１６−）リメチレンー６ａ−カルバープロスタグ
ランシン−■２−７エナシルエステルである特許請求の
範囲第１項記載のエステル。１４、　　（５Ｅ）　−（１６Ｒ８）　−１６、１９−
ゾメ千ルー１８．１９−ゾデヒドロ−６ａ−カルバーデ
ロスタグランソンー■２−７エナシルエステルである特
許請求の範囲第１項記載のエステル。１５、　　（５Ｅ）　−（１６８８）　−１６−メチル
−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−力
ルバーデロスタグランゾンーエ２−４−メトキシフェナ
シルエステルである’Ｆｌ請求の範囲ａ１．１項記載の
エステル。１６、　　（５Ｂ　）　−（１６Ｆｔ８　）　−１６−
メチル−１８，１８，１９，１９−テトラデヒＰロー６
ａ−カルパープロスタグランクン−１２−４−クロルフ
ェナシルエステルで、Ｌる％許請求の範囲第１項記載の
エステル。１７、　　（５ＩＩ　）　−（１６Ｒｅ　）　−１６−
メチル−１８，１８，１９，１９−テトラデヒＰロー６
ａ−カルバープロスタグランシン−Ｔ、　−４−ブロム
フェナシルエステルであル％　許８１４求の範囲第１項
記載のエステル。１８．　　（５Ｅ　）　−（１６Ｒ８）　−１６−メチ
ル−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−
カルパーデロスタゲランソンー■２−２−メトキシフエ
ナシルエステルテアル％許請求の範囲第１項記載のエス
テル。１９　　式Ｉ：？Ｈ２／′ＩＴＪ責２〔式中Ｒ１は＋１換されなり・つたか又はｌｔ換された
芳香族基を表わし、Ｒ５１は遊能か又は官能的に変換さ
れたヒドロキシ基火表わし、Ｒ３はアルキル基、シクロ
アルキル基、置換されていてもよいアリール基又はヘテ
ロ環式基を表わし、ＸはＭ素原子又は−ＣＨａ−基χ表
わし、Ａは−ＣＨ１Ｉ−ＣＨ２−基、トランス−ｃＨ＝
ｃ’Ｈ−基又は−（）−Ｃ−基を表わし、Ｗは遊離か又
は′ぎ能的に変換されたヒドロキシメチレン基又は遊離
かＨの際にＯ）Ｔ基はα位又はβ位であってよく、原子１〜
５ｆｔｉ’に有する直鎖状飽和アルキレン基もしくはＣ
原子２〜５個′Ｉｋ：有する分枝鎖状の飽和か又は直鎖
状又は分枝鎖状の不飽和アルキレン基欠表わし、それは
弗素原子、１゜２−メチレン基又はトリメチレン基によ
り置換されていてもよく、Ｅは直接結合、−Ｃ−Ｃ−基
又はＲ４及びＲ６が水素原子又はＣ原子１〜５個を有す
るアルキル基であるーＣＲ４＝ＯＲ，−基を表わす〕の
新規カルパシクリンエステルヶ製造する方法において、
式Ｉｌ：ＣＥ（２２〔式中Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１Ａ、Ｗ、Ｄ及びＥは前記のもの
ｙｌ−表わす〕の化合物な、場合により存在する遊離ヒ
ドロキシ着火保護した後で式：％式％（）〔式中Ｒ１は前記のもの火表わしかつＨａｌはハロゲノ
のＣ＃、Ｂｕｔ？表わす〕のω−ノーロゲンケトンに用
いて塩基の存在においてエステル化し、かつ場合により
次いで保護されていたヒドロキシ基χ遊離しかつ遊離ヒ
ドロキシーａｉｒエステル化又はエーテル化すること火
特徴とするｆｒ現カカルシクリンエステルの製法。２０、式■：Ｈ２Ｃ）Ｔ２〔式中Ｒ０は直換されなかったか又は置換された芳香族
基欠表わし、Ｒ２は遊離か又は官能的に変換されにヒｒ
ロキシ基火表わし、Ｒ３はアルキル基、シクロアルキル
基、ｔＩｔ侯されていてもよいアリール基又はヘテロ環
式基を表わし、Ｘは酸素原子又は−ＣＨ２−基に表わし
、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ，−基、トランス−Ｃ恥ＣＭ−基
又は−Ｃ■Ｃ−基を表わし、Ｗは遊離か又は官能的に変
換されたヒげロキシメチレン基又は遊離か１ｔ−１の際にＯＨ基がα位又はβ位であってよ（、Ｃ原子１〜
５１１に有する直鎖状飽和アルキレン基もしくはＣ原子
２〜５個料有する分枝鎖状の飽和か又は直鎖状又は分枝
鎖状の不飽和アルキレン基欠表わし、それは弗素原子、
１．２−メチレン基又はトリメチレン基により置換され
ていてもよ（、Ｅは直接結合、−（）Ｃ−基又はＲ４及
びＲ５が水素原子又はＣ原子１〜５ｆｔ！ｌ’ｉｆｆ有
するアルキル基である一ＣＲ，＝ＣＲ，−基欠表わす〕
の新規カルバシフリンエステル１１重又は数、ｌｆｉ　
ｇＩｔびに常用の助剤及び賦形剤とより成る新規カルパ
シクリンエステル火含有する降圧作用を有する医薬。