JPS58225041A - 新規カルバシクリンエステル、その製法及び該エステルを含有する降圧作用を有する医薬 - Google Patents
新規カルバシクリンエステル、その製法及び該エステルを含有する降圧作用を有する医薬Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
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- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は祈規カルパシクリンエステル、その製法並びに
該エステルを含有する医薬に関すも西ドイツ画特許公開
第2845770号明細誓、同!2900352号明細
書、同第2902442号明細書、同第2904655
号明細書、同第2909088号明細書、同第3209
702号明細書、四@5204443号明細書、同第3
048909号明細書及び同第2912409号明細書
中に(5E)−及び(5Z)−6a−カルバプロスタグ
ランジン−Tw−IRH体が挙げられている。本発明に
よる化合物の名称はモルトン及びデロウカウ(Mort
on叉びBrokaw共著、” J、 Org、 ”’
Cbem、 ’、44巻、2880頁t′ (1979年)〕の提案に基いている。これら
・の化合物の合成で、(5E)又は(5z)により特徴
付けられる二重結合異性体2種が常に生じる。この基本
型の両方の異性体聖火の構造式により明記することがで
きる: HO(3HHO0H (5E)−6a−カルパブ (5Z)−6a−力ルバデ
ロロスタグランゾン−■2 スタグランゾンーエ2
デロスタシクリン及びその類縁体に関する広範な技術水
準から、この物質群類がその生物学的及び薬理学的性質
によりヒドン含めて哺乳動物の治療に好適であることが
知られている。しかし医薬としてのその使用にはしばし
ば困難が伴う。それというのもそれは治療目的には非常
に短い作用時間欠有するからである。すべての構造的変
更には作用時間並びに有効作用の1択性に高めるという
目的がある。
該エステルを含有する医薬に関すも西ドイツ画特許公開
第2845770号明細誓、同!2900352号明細
書、同第2902442号明細書、同第2904655
号明細書、同第2909088号明細書、同第3209
702号明細書、四@5204443号明細書、同第3
048909号明細書及び同第2912409号明細書
中に(5E)−及び(5Z)−6a−カルバプロスタグ
ランジン−Tw−IRH体が挙げられている。本発明に
よる化合物の名称はモルトン及びデロウカウ(Mort
on叉びBrokaw共著、” J、 Org、 ”’
Cbem、 ’、44巻、2880頁t′ (1979年)〕の提案に基いている。これら
・の化合物の合成で、(5E)又は(5z)により特徴
付けられる二重結合異性体2種が常に生じる。この基本
型の両方の異性体聖火の構造式により明記することがで
きる: HO(3HHO0H (5E)−6a−カルパブ (5Z)−6a−力ルバデ
ロロスタグランゾン−■2 スタグランゾンーエ2
デロスタシクリン及びその類縁体に関する広範な技術水
準から、この物質群類がその生物学的及び薬理学的性質
によりヒドン含めて哺乳動物の治療に好適であることが
知られている。しかし医薬としてのその使用にはしばし
ば困難が伴う。それというのもそれは治療目的には非常
に短い作用時間欠有するからである。すべての構造的変
更には作用時間並びに有効作用の1択性に高めるという
目的がある。
ところで、カルバシタリン誘導体のフェナシルエステル
がカルバシタリン誘導体の遊離酸よりも明らかに長時間
の作用を有することが判明した。本発明による化合物は
気管支拡張作用火有しかつ血小板凝集の阻止、血管拡張
による降圧及び胃酸分必の抑制に好適である。
がカルバシタリン誘導体の遊離酸よりも明らかに長時間
の作用を有することが判明した。本発明による化合物は
気管支拡張作用火有しかつ血小板凝集の阻止、血管拡張
による降圧及び胃酸分必の抑制に好適である。
本発明は、式I:
CH2
2
〔式中R1は置換されなかったか又は置換された芳香族
基を表わし、R2は遊離か又は官能的に変換されたヒド
ロキシ基を表わし、R3はアルキル基、シクロアルキル
基、場合により置換されたアリール基又はへテロ環式基
を表わし、Xは#lt素原子又は−CH2−基に表わし
、Aは−CH,−CH2−4、トランス−(JT=C)
T−基又は−〇aC−基を表わし、Wは遊離か又はぼ能
的に変換されたヒドロキシメチレン基又は遊離か又は官
能的基(nは0〜3である)、C原子1〜5個に有する
直鎖状飽和アルキレン基もしくはC原子2〜5個を有す
る分枝鎖状の飽和か又はii[鎖状又は分枝鎖状の不飽
和アルキレン基ケ表わし、それは弗素原子、1.2−メ
チレン基又はトリメチレン基によりm喚されていてもよ
く、Eは直接結合、−cmc−基又はR4及びR5が水
素原子又はC原子1〜5 if! >2有するアルキル
基である一CR4”CR6−基欠表わ丁〕の新規カルバ
シフリンエステルに関する。
基を表わし、R2は遊離か又は官能的に変換されたヒド
ロキシ基を表わし、R3はアルキル基、シクロアルキル
基、場合により置換されたアリール基又はへテロ環式基
を表わし、Xは#lt素原子又は−CH2−基に表わし
、Aは−CH,−CH2−4、トランス−(JT=C)
T−基又は−〇aC−基を表わし、Wは遊離か又はぼ能
的に変換されたヒドロキシメチレン基又は遊離か又は官
能的基(nは0〜3である)、C原子1〜5個に有する
直鎖状飽和アルキレン基もしくはC原子2〜5個を有す
る分枝鎖状の飽和か又はii[鎖状又は分枝鎖状の不飽
和アルキレン基ケ表わし、それは弗素原子、1.2−メ
チレン基又はトリメチレン基によりm喚されていてもよ
く、Eは直接結合、−cmc−基又はR4及びR5が水
素原子又はC原子1〜5 if! >2有するアルキル
基である一CR4”CR6−基欠表わ丁〕の新規カルバ
シフリンエステルに関する。
1式の化合物は(5E)異性体及び(5Z)異性体ン含
む。
む。
未tt換の芳f族基R1としてはフェニル、α−す7チ
ル及びβ−ナフチルが該当し、これはF、C1又はBr
のようなハロゲン原子1〜3個により置換されていてよ
いフェニル基1〜3 im。
ル及びβ−ナフチルが該当し、これはF、C1又はBr
のようなハロゲン原子1〜3個により置換されていてよ
いフェニル基1〜3 im。
C工〜C4−アルコキシ基1〜31固又はハロゲン原子
(y、 cl、 Br ) 1〜3115により置美さ
れていてよい。その都度単純な置換基、これらのウチで
はフェニル、01〜C2−アルコキシ、塩素又は臭素Y
llFfするものが優れている。
(y、 cl、 Br ) 1〜3115により置美さ
れていてよい。その都度単純な置換基、これらのウチで
はフェニル、01〜C2−アルコキシ、塩素又は臭素Y
llFfするものが優れている。
ヒドロキシ基R2及びW中のそれは例えばエーテル化又
はエステル化により官能的に変換さ−れていてよ(、そ
の際W中の遊離しているか又は変換されたヒドロキシ基
はα位又はβ位であってよい。遊離ヒドロキシ基が優れ
ている。
はエステル化により官能的に変換さ−れていてよ(、そ
の際W中の遊離しているか又は変換されたヒドロキシ基
はα位又はβ位であってよい。遊離ヒドロキシ基が優れ
ている。
エーテル基及びアシル基としては当業者に公知の基が該
当する。簡単に脱端町H8なエーテル基、例えばテトラ
ヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、α−エト
キシエチル基、トリメチルシリル基、ジメチル−t−ブ
チル−シリル基及びトリーベンゾルーシリル基が優れて
いる。アシル基としては当業者に公知の基が該当する。
当する。簡単に脱端町H8なエーテル基、例えばテトラ
ヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、α−エト
キシエチル基、トリメチルシリル基、ジメチル−t−ブ
チル−シリル基及びトリーベンゾルーシリル基が優れて
いる。アシル基としては当業者に公知の基が該当する。
例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル
が挙げられる。
が挙げられる。
アルキル基R3としては、直鎖状及び分校鎖状の、飽和
及び不飽和の、殊に飽和のC原子1〜10個、殊に1〜
711!IV有するアルキル基が該当し、場合によりこ
れは場合により置換されたアリールにより置換されてい
てよい。例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、フラニル、イソブテニル、プロペニル、
ペンテニル、ヘキセニル、ペンシル及びp−クロルペン
シルが挙ケラれる。
及び不飽和の、殊に飽和のC原子1〜10個、殊に1〜
711!IV有するアルキル基が該当し、場合によりこ
れは場合により置換されたアリールにより置換されてい
てよい。例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、フラニル、イソブテニル、プロペニル、
ペンテニル、ヘキセニル、ペンシル及びp−クロルペン
シルが挙ケラれる。
シクロアルキルJR3は環中にC原子3〜10個、殊に
5〜6個1’tWしてよい。この環はC原子1〜418
火有するアルキル基によりtW@されていてよい。例え
ばシクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘ
キシル及ヒアダマンチルが挙げられる。
5〜6個1’tWしてよい。この環はC原子1〜418
火有するアルキル基によりtW@されていてよい。例え
ばシクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘ
キシル及ヒアダマンチルが挙げられる。
置換されたもしくは置換されなかった了り−ル基R3と
しては例えば次のものが該当する:それぞれハロゲン原
子1〜3個、フェニル基、それぞれC原子1〜4個を有
するアルキル基1〜31d、クロルメチル基、フルオル
メチル基、トリフルオルメチル基、カル♂キシルi、C
,〜C4−アルコキシ基又はヒドロキシ基により置換さ
れていてよい、フェニル% 1−f)’y−ル及び2
−ナフチル。例えば、フェニル環の3及び4位で弗素、
塩素、01〜c4−アルコキシ又はトリフルオルメチル
により又は4位でヒドロキシにより置換されていると優
れている。
しては例えば次のものが該当する:それぞれハロゲン原
子1〜3個、フェニル基、それぞれC原子1〜4個を有
するアルキル基1〜31d、クロルメチル基、フルオル
メチル基、トリフルオルメチル基、カル♂キシルi、C
,〜C4−アルコキシ基又はヒドロキシ基により置換さ
れていてよい、フェニル% 1−f)’y−ル及び2
−ナフチル。例えば、フェニル環の3及び4位で弗素、
塩素、01〜c4−アルコキシ又はトリフルオルメチル
により又は4位でヒドロキシにより置換されていると優
れている。
ヘテロ環式基R3としては、ヘテロ原子、殊に窒素、酸
素又は硫黄中なくとも1間欠含有する5又は6員のへテ
ロ環が該当する。例えば2−フリル、2−チェニル、2
−ビリゾル、3−ビリゾル、4−ビリゾル、3−フリル
、3−チエール等が挙げられる。
素又は硫黄中なくとも1間欠含有する5又は6員のへテ
ロ環が該当する。例えば2−フリル、2−チェニル、2
−ビリゾル、3−ビリゾル、4−ビリゾル、3−フリル
、3−チエール等が挙げられる。
アルキレン基りとしてはC原子1〜5個火有する直鎖状
の飽和アルキレン基もしくはC原子2〜5個ン有する分
枝鎖状の飽和か又は直鎖状又は分枝鎖状の不飽和のアル
キレン基が該当し、これは場合により弗素原子、1.2
−メチレン又はi、i−トリメチレンにより置換されて
いてよい。例えば、メチレン、フルオルメチレン、エチ
レン、1.2−7’ロビレン、エチルエチレン、トリメ
チレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、1−メチル
テトラメチレン、1−メチル−トリメチレン、1.1−
トリメチレンエチレンが挙げられる。
の飽和アルキレン基もしくはC原子2〜5個ン有する分
枝鎖状の飽和か又は直鎖状又は分枝鎖状の不飽和のアル
キレン基が該当し、これは場合により弗素原子、1.2
−メチレン又はi、i−トリメチレンにより置換されて
いてよい。例えば、メチレン、フルオルメチレン、エチ
レン、1.2−7’ロビレン、エチルエチレン、トリメ
チレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、1−メチル
テトラメチレン、1−メチル−トリメチレン、1.1−
トリメチレンエチレンが挙げられる。
本発明の特に優れている化合物は、Eが−C==C−又
は=cR,=cR,−であるものであり、その際R4及
びR5は両方ともC原子1〜5個に有するアルキル基ン
表わす。
は=cR,=cR,−であるものであり、その際R4及
びR5は両方ともC原子1〜5個に有するアルキル基ン
表わす。
史に、本発明は1式のカルパシクリンエステルの製法に
関し、これは弐u二 OH2 2 〔式中R2、R3、X%A、W、D及びEは前記のもの
ン表わす〕の化合物乞、場合により存在する遊離ヒドロ
キシ着火保護した後で式■二1 H&/−CH2−C−R4([1) 〔式中R1は前記のものχ表わし、かつHalはハO)
y’ y ノCA! 、 ”B”r Y 表h j ]
17) ω−/\O/l’ y 、+ケトン
欠周いて塩基の存在においてエステル化し、かつ場合に
より次いで保禮されていたヒドロキシ基を遊離しかつ遊
離とPロキシ基欠エステル化又はエーテル化しかつ異性
体を分離することンI+1徴とする。
関し、これは弐u二 OH2 2 〔式中R2、R3、X%A、W、D及びEは前記のもの
ン表わす〕の化合物乞、場合により存在する遊離ヒドロ
キシ着火保護した後で式■二1 H&/−CH2−C−R4([1) 〔式中R1は前記のものχ表わし、かつHalはハO)
y’ y ノCA! 、 ”B”r Y 表h j ]
17) ω−/\O/l’ y 、+ケトン
欠周いて塩基の存在においてエステル化し、かつ場合に
より次いで保禮されていたヒドロキシ基を遊離しかつ遊
離とPロキシ基欠エステル化又はエーテル化しかつ異性
体を分離することンI+1徴とする。
一般式Uの化合物と一般弐■のω−ノ\ロデンケトンと
の反応は温度−60〜60°C1殊に10〜40゛Cで
、不活性溶剤、例えばアセトン、アセトニトリル、ジメ
チルアセタミド、ジメチルホルムアミド又はジメチルス
ルホキシr中で行なう。塩基としてはそのようなエステ
ル化に関して当業者に公知の塩基、殊に第三塩基、例エ
バトリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルア
ミン、トリオクチルアミン、ビリシン、N、N−ジエチ
ルインプロピルアミン、更にまたAggO1Na2CO
3、K2CO3、NaHCO3、K)TCO,が該当す
る。
の反応は温度−60〜60°C1殊に10〜40゛Cで
、不活性溶剤、例えばアセトン、アセトニトリル、ジメ
チルアセタミド、ジメチルホルムアミド又はジメチルス
ルホキシr中で行なう。塩基としてはそのようなエステ
ル化に関して当業者に公知の塩基、殊に第三塩基、例エ
バトリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルア
ミン、トリオクチルアミン、ビリシン、N、N−ジエチ
ルインプロピルアミン、更にまたAggO1Na2CO
3、K2CO3、NaHCO3、K)TCO,が該当す
る。
■式の化合物は冒頭で挙げた西ドイツ国特許公開明細書
から公知である。■式の化合物は文献から公知である。
から公知である。■式の化合物は文献から公知である。
遊@ 0)T基の官能的変換は当業者に公知の方法によ
り行なう。例えば、エーテル保Fa基の導入に当っては
塩化メチレン又はクロロホルム中例えばp−)ルエンス
ルホン酸のような酸性縮合剤の使用下にジヒドロビラン
と反応させる、ジヒドロビランは過剰量で、殊に理論的
必要量の4〜10倍敗で使用する。一般に、反応は0〜
60℃で15〜60分後に終結する。
り行なう。例えば、エーテル保Fa基の導入に当っては
塩化メチレン又はクロロホルム中例えばp−)ルエンス
ルホン酸のような酸性縮合剤の使用下にジヒドロビラン
と反応させる、ジヒドロビランは過剰量で、殊に理論的
必要量の4〜10倍敗で使用する。一般に、反応は0〜
60℃で15〜60分後に終結する。
アシル保護基の導入は、1式の化合vlJを公知方法で
例えば酸塩化物、酸無水物等のようなカルイン[M導体
と反応させることにより行なう。
例えば酸塩化物、酸無水物等のようなカルイン[M導体
と反応させることにより行なう。
1式の化合物の官能的に変換されTCOH基の遊離は公
知方法で行なう。例えば、エーテル保護基の脱離は例え
ば酢酸、プロピオニy9等のような有機酸の水溶液中で
又は例えば塩酸のような薇機酸の水#液中で実施する。
知方法で行なう。例えば、エーテル保護基の脱離は例え
ば酢酸、プロピオニy9等のような有機酸の水溶液中で
又は例えば塩酸のような薇機酸の水#液中で実施する。
溶解性1火改良するために水と混合可能な不活性有機溶
剤を加えると有利である。好適な有機溶剤は例えばメタ
ノール及びエタノールのようなアルコール、ジメトキシ
エタン、ジオキサン及びテトラヒドロフランのようなエ
ーテルである。テトラヒドロフランを使うと唆れている
。脱離は温度20〜80℃で実施すると有利である。
剤を加えると有利である。好適な有機溶剤は例えばメタ
ノール及びエタノールのようなアルコール、ジメトキシ
エタン、ジオキサン及びテトラヒドロフランのようなエ
ーテルである。テトラヒドロフランを使うと唆れている
。脱離は温度20〜80℃で実施すると有利である。
例えば、シリルエーテル保護基の脱離はテトラブチルア
ンモニウムフルオリげで行なう。例えば溶剤としてはテ
トラヒげロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、塩
化メチレン等が好適である。脱離は殊に温度0〜80℃
で実施する。
ンモニウムフルオリげで行なう。例えば溶剤としてはテ
トラヒげロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、塩
化メチレン等が好適である。脱離は殊に温度0〜80℃
で実施する。
例えば、アシル基のけん化はアルコール又はアルコール
の水溶液中でアルカリ又はアルカリ土類炭酸塩もしくは
一水酸化物で行なう。アルコールとしては、例えばメタ
ノール、エタノール、フタノール等、殊にメタノールの
ような脂肪族アルコールが該当する。アルカリ炭酸塩及
び−水酸化物としてはカリウム塩及びナトリウム塩が挙
げうれ、カリウム塩が優れている。例えば、アルカリ土
類炭酸塩及び−水酸化物としては炭酸カルシウム、水酸
化カルシウム及び炭酸バリウムが好適である。反応は一
10〜70’O。
の水溶液中でアルカリ又はアルカリ土類炭酸塩もしくは
一水酸化物で行なう。アルコールとしては、例えばメタ
ノール、エタノール、フタノール等、殊にメタノールの
ような脂肪族アルコールが該当する。アルカリ炭酸塩及
び−水酸化物としてはカリウム塩及びナトリウム塩が挙
げうれ、カリウム塩が優れている。例えば、アルカリ土
類炭酸塩及び−水酸化物としては炭酸カルシウム、水酸
化カルシウム及び炭酸バリウムが好適である。反応は一
10〜70’O。
殊に25℃で行なう。
本発明の化合物は降圧及び気管支拡張の作用ンする。史
に、それは血小板凝固の阻止に好適である。それ故、1
式の新規カルバシタリン誘導体は有用な製薬的作用物質
である。艷に、相応するデロスタシクリンと比べて類似
の作用スペクトルで高い特異性及び就中著しく長時間の
有効性會有する。PO2,に比べてより高い安定性の点
で被れている。この新規カルバシフリンエステルの高い
組fa特異性は例えばモルモット回腸又は副出したラビ
ットの気管のような平滑筋器官の試験で明らかであり、
天然プロスタグランシンE−1A−又はF型の投与の場
合よりも著しく低い刺1枚が見られる。
に、それは血小板凝固の阻止に好適である。それ故、1
式の新規カルバシタリン誘導体は有用な製薬的作用物質
である。艷に、相応するデロスタシクリンと比べて類似
の作用スペクトルで高い特異性及び就中著しく長時間の
有効性會有する。PO2,に比べてより高い安定性の点
で被れている。この新規カルバシフリンエステルの高い
組fa特異性は例えばモルモット回腸又は副出したラビ
ットの気管のような平滑筋器官の試験で明らかであり、
天然プロスタグランシンE−1A−又はF型の投与の場
合よりも著しく低い刺1枚が見られる。
新規カルパシクリン類縁体はデロスタシクリンの代表的
な性質χ何し、例えば末梢@脈及び冠状血管の抵抗の低
減、血小板凝固の阻止、血小板血伶の溶解、心筋の細胞
保護、それ故拍出凌及び冠状血液に流量の低下なしに全
身系血圧の降下、即ち卒中発作の治療、冠状心疾患、冠
血栓症、心1ift硬届、末梢動脈疾叡、動脈硬化症及
び血除の予防及び治療、ZNS系の阻血性発作の予防及
び治療、ショックの治療、気管支狭窄の阻止、胃酸分泌
の抑制、胃粘膜及び腸粘膜の細胞保護、肝臓及び膵I臓
の#iB胞保護、抗アレルギー性、肺動脈抵抗及び肺動
脈血圧の低減、腎臓血液暖流の促進、ヘパリン部位へ又
は血液透析のアジュバントとしての使用、保存血しよう
、特に保存血小板の貯蔵、1111桶の抑制、@嫌中毒
1、 症の治療、脳血液真流の上昇等である。
な性質χ何し、例えば末梢@脈及び冠状血管の抵抗の低
減、血小板凝固の阻止、血小板血伶の溶解、心筋の細胞
保護、それ故拍出凌及び冠状血液に流量の低下なしに全
身系血圧の降下、即ち卒中発作の治療、冠状心疾患、冠
血栓症、心1ift硬届、末梢動脈疾叡、動脈硬化症及
び血除の予防及び治療、ZNS系の阻血性発作の予防及
び治療、ショックの治療、気管支狭窄の阻止、胃酸分泌
の抑制、胃粘膜及び腸粘膜の細胞保護、肝臓及び膵I臓
の#iB胞保護、抗アレルギー性、肺動脈抵抗及び肺動
脈血圧の低減、腎臓血液暖流の促進、ヘパリン部位へ又
は血液透析のアジュバントとしての使用、保存血しよう
、特に保存血小板の貯蔵、1111桶の抑制、@嫌中毒
1、 症の治療、脳血液真流の上昇等である。
更に、この新規カルバシフリン誘導体は抗1ja511
性及び抗制瀉発現性を有する。不発明によるカルバシフ
リン火例えばβ−遮断剤又は利尿剤と組合せて1史用す
ることもできる。
性及び抗制瀉発現性を有する。不発明によるカルバシフ
リン火例えばβ−遮断剤又は利尿剤と組合せて1史用す
ることもできる。
この化合物をヒトに投与する場合、その投与量は1〜1
500μm17に9/日である。#楽的に認容な賦形剤
に関する単位用喰は0.01〜i o o rtuiで
ある。
500μm17に9/日である。#楽的に認容な賦形剤
に関する単位用喰は0.01〜i o o rtuiで
ある。
全身系投与後に新規カルバシフリンエステルは例えば遊
離酸に比べて著しく醍い作用を示す。
離酸に比べて著しく醍い作用を示す。
本発明の作用物質はが−レン弐製剤で知られている常用
の助剤と組合せて降圧剤の製造に有用である。それ故、
本発明は1式の化合物と常用の助剤及び賦形剤とにベー
スとする医薬に関する。
の助剤と組合せて降圧剤の製造に有用である。それ故、
本発明は1式の化合物と常用の助剤及び賦形剤とにベー
スとする医薬に関する。
不発明による#規化合物が有する薬理作用に関する実験
結果を次に記載する。
結果を次に記載する。
次に、本発明を実施例につき詳説する。
例 1
バープロスタグランシン−1g108吋火アセトン6I
ILl中に溶解シかつω−ブロム−4−フェニルアセト
フェノン87tny及ヒドリエチルアミン1m1y<加
えかつ1晩室温でアルイン下に攪拌する。次いで、エー
テル200 mlで稀釈しかつ水1回当りiQmlで2
回撮盪する。Na2SO4上で乾燥後、有機相ン真空中
で蒸発乾固させる。
ILl中に溶解シかつω−ブロム−4−フェニルアセト
フェノン87tny及ヒドリエチルアミン1m1y<加
えかつ1晩室温でアルイン下に攪拌する。次いで、エー
テル200 mlで稀釈しかつ水1回当りiQmlで2
回撮盪する。Na2SO4上で乾燥後、有機相ン真空中
で蒸発乾固させる。
11111i薄L−クロマトグラフィ(CH2CI!2
/イソゾロパノール(9+1)及び酢酸エステルで溶1
II)で′lfI製後、表題化合物151.41n9が
油状物として得られる。
/イソゾロパノール(9+1)及び酢酸エステルで溶1
II)で′lfI製後、表題化合物151.41n9が
油状物として得られる。
TR(CHCA’5) : 3600.2930.17
42.1700、1605、970/ 例 2 例1と同様にして(5E)−(16R8)−16−メチ
ル−6−オキサ−i s 、 i a 、 19゜19
−テトラデヒドロ−6a−カルバプロスタグランシンと
ω−ブロムアセトフェノンかう製造する。
42.1700、1605、970/ 例 2 例1と同様にして(5E)−(16R8)−16−メチ
ル−6−オキサ−i s 、 i a 、 19゜19
−テトラデヒドロ−6a−カルバプロスタグランシンと
ω−ブロムアセトフェノンかう製造する。
rR(cHe/、) : 3600.3400(広M)
、2925.1740.1705. 1600.970/cIIL 例 3 チル 例1と同様に(5F)−(16R8)−13゜14−ジ
デヒドロ−16−メチル−i s 、 i s。
、2925.1740.1705. 1600.970/cIIL 例 3 チル 例1と同様に(5F)−(16R8)−13゜14−ジ
デヒドロ−16−メチル−i s 、 i s。
19.19−テトラデヒドロ−6a−カルパープロスタ
グランシンーエ2及びω−ブロム−4−フェニルアセト
フェノンから製造jる。
グランシンーエ2及びω−ブロム−4−フェニルアセト
フェノンから製造jる。
rR(cHcJ、) : 5600.3400.296
0.1740.1704.1605 /C1n 例 4 例1と同様に、(5g)−18,18,19゜19−テ
トラデヒドロー1(5,1(S−トリメチレン−6a−
カルパープロスタグランシン−I。
0.1740.1704.1605 /C1n 例 4 例1と同様に、(5g)−18,18,19゜19−テ
トラデヒドロー1(5,1(S−トリメチレン−6a−
カルパープロスタグランシン−I。
及ヒω−デロムー4−フェニルアセトフェノンから製造
する。
する。
rR(C)(C13) : 3600.3400(広幅
)、2925、1738、1700. 1605、970/cIL 例 5 ’/II 1と同様に、(5E)−(16R8)−16
−メチル−18,18r19.19−テトラデヒドロ−
6a−カルパープロスタグランシン−ra及ヒω−ブロ
ム−2,5−ジメトキシアセトフェノンから製造する。
)、2925、1738、1700. 1605、970/cIL 例 5 ’/II 1と同様に、(5E)−(16R8)−16
−メチル−18,18r19.19−テトラデヒドロ−
6a−カルパープロスタグランシン−ra及ヒω−ブロ
ム−2,5−ジメトキシアセトフェノンから製造する。
I R(CM(J 、 ) 二 3600 、340
0 (広#) 、2930.1745.1700. 1606.970/Cm l16 エステル 例1と同様にして、(5K ) −(16R8)−16
−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドCJ
−6a−カルバープロスタグランシン−Ta&びω−ブ
ロム−アセトフェノンから製造する。
0 (広#) 、2930.1745.1700. 1606.970/Cm l16 エステル 例1と同様にして、(5K ) −(16R8)−16
−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドCJ
−6a−カルバープロスタグランシン−Ta&びω−ブ
ロム−アセトフェノンから製造する。
TR(CHC13) : 3600.2925.174
6.1705.1600.970/ aπ 例 7 例1と同様にして、(5F)−(16R8)−1!1.
14−ゾデヒ「ロー16−メチル−18,18,19,
19−テトラデヒげロー6a−力ルパープロスタグラン
シン−12及びω゛−デロムーアセトフエノンう製造す
る。
6.1705.1600.970/ aπ 例 7 例1と同様にして、(5F)−(16R8)−1!1.
14−ゾデヒ「ロー16−メチル−18,18,19,
19−テトラデヒげロー6a−力ルパープロスタグラン
シン−12及びω゛−デロムーアセトフエノンう製造す
る。
TR(CHC13) 二3600.3400 (広幅)
、2930、1740、1605 /cm 例 8 エステル 例1と同様にして、(5E)−18,18゜19.19
−テトラデヒドロ−16,16−ドリメチレンー6a−
カルバ−プロスタグランシン−T2及びω−ブロムアセ
トフェノンから製造する。
、2930、1740、1605 /cm 例 8 エステル 例1と同様にして、(5E)−18,18゜19.19
−テトラデヒドロ−16,16−ドリメチレンー6a−
カルバ−プロスタグランシン−T2及びω−ブロムアセ
トフェノンから製造する。
TR(CHC!ls) : 5600.3400(広幅
)、2950.1745.17o2. 1600.965/cm 例 9 土 例1と同様にして、(5K)−16,16−ジメチル−
18,18,19,19−テトラデヒドロ−6a−カル
バ−プロスタグランシン−■2及ヒω−ブロム−アセト
フェノンかう製造する。
)、2950.1745.17o2. 1600.965/cm 例 9 土 例1と同様にして、(5K)−16,16−ジメチル−
18,18,19,19−テトラデヒドロ−6a−カル
バ−プロスタグランシン−■2及ヒω−ブロム−アセト
フェノンかう製造する。
TR(CHC13) : 3600.6400.292
5.1746.1705.1600. 970/cm 例10 (5Eン−(16R8)−16,20−ジメチル−18
,18,19,19−テトラデヒドo−6a−カルパー
デロスタグランゾンーエ2及ヒω−ブロム−アセトフェ
ノンから製造スる。
5.1746.1705.1600. 970/cm 例10 (5Eン−(16R8)−16,20−ジメチル−18
,18,19,19−テトラデヒドo−6a−カルパー
デロスタグランゾンーエ2及ヒω−ブロム−アセトフェ
ノンから製造スる。
I R(CHC/ 3ン:!zsOO13400(広幅
)、2960.1745.1701. 1605.965/ctn 例11 (5E)−20−メチル−18,18,19゜シン−6
a−カルパーデロスタゲランゾンー12例1と同様にし
て、(5m)−20−メチル、+ 18 、18 、1
9 、19−テトラデヒげロー16.16−ドリメチレ
ンー6a−カルパープロスタグランシンーエ2及びω−
ブロムアセトフェノンから製造する。
)、2960.1745.1701. 1605.965/ctn 例11 (5E)−20−メチル−18,18,19゜シン−6
a−カルパーデロスタゲランゾンー12例1と同様にし
て、(5m)−20−メチル、+ 18 、18 、1
9 、19−テトラデヒげロー16.16−ドリメチレ
ンー6a−カルパープロスタグランシンーエ2及びω−
ブロムアセトフェノンから製造する。
TR(CHCJ3) : 3600.3400(広幅)
、2925.1740.1700. 1600.970/crIL 例12 2土
・1例1と同様にして、(5K)−13,14−
ゾデヒげロー20−メチル−18、18、19゜19−
テトラデヒドロ−16,16−)すメチレン−6a−力
ルパープロスタグランシン−IIa及ヒω−ブロムアセ
トフェノンから製造する。
、2925.1740.1700. 1600.970/crIL 例12 2土
・1例1と同様にして、(5K)−13,14−
ゾデヒげロー20−メチル−18、18、19゜19−
テトラデヒドロ−16,16−)すメチレン−6a−力
ルパープロスタグランシン−IIa及ヒω−ブロムアセ
トフェノンから製造する。
IR(CHC13):3600.3400 (広幅)、
2930.1745.1700. 1605/(1!+1! 例13 ル 例1と同様に、(5F)−(16RB)−16゜19−
ジメチル−18,19−ゾデヒドロ−6a−カルパープ
ロスタグランシンー■、−7エナシルエステル及ヒω−
ブロム−アセトフェノンから製造する。
2930.1745.1700. 1605/(1!+1! 例13 ル 例1と同様に、(5F)−(16RB)−16゜19−
ジメチル−18,19−ゾデヒドロ−6a−カルパープ
ロスタグランシンー■、−7エナシルエステル及ヒω−
ブロム−アセトフェノンから製造する。
TR(CHC13) : 3600.3400.293
0.1745.1705.970/ aτ 例14 (5g)−(1,6式B)−15−メチル−18゜例1
と同様に、(5E) −(16R8) −16−メチル
−18,18,19,19−テトラデヒげロー6a−カ
ルバ−プロスタグランシン−12&ヒω−ブロム−4−
メトキシアセトフェノンから製造する。
0.1745.1705.970/ aτ 例14 (5g)−(1,6式B)−15−メチル−18゜例1
と同様に、(5E) −(16R8) −16−メチル
−18,18,19,19−テトラデヒげロー6a−カ
ルバ−プロスタグランシン−12&ヒω−ブロム−4−
メトキシアセトフェノンから製造する。
IR(C)((Js) : 3600.6400.29
25.1740.1700.1600. 970/crn 例15 例1と同様にして、(5K)−(16Rs)−16−メ
チル−18,18,19,19−テトラデヒP H−6
a−カルパーデロスタブランシン−■2及びω−デロム
ー4−クロルアセトフェノンから製造する。
25.1740.1700.1600. 970/crn 例15 例1と同様にして、(5K)−(16Rs)−16−メ
チル−18,18,19,19−テトラデヒP H−6
a−カルパーデロスタブランシン−■2及びω−デロム
ー4−クロルアセトフェノンから製造する。
IR: 3600.3400 (広幅)、2935.1
743.1706.970/cm 例16 例1と同様にして、(5E)−(16R8)−16−メ
チル−18,18,19,19−テトラデヒPロー6a
−カルパープロスタグランゾンーエ2′&ヒω、4−シ
ブロムアセトフェノンから製造する。
743.1706.970/cm 例16 例1と同様にして、(5E)−(16R8)−16−メ
チル−18,18,19,19−テトラデヒPロー6a
−カルパープロスタグランゾンーエ2′&ヒω、4−シ
ブロムアセトフェノンから製造する。
rR:3600.3400(広幅)、2930.174
4.1702.972/clrL例17 シフエナシルエステル 例1と同様にして、(511) −(16R8)−16
−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバーデロスタゲランソンー13及びω−ブロ
ム−2−メトキシアセトフェノンから製造する。
4.1702.972/clrL例17 シフエナシルエステル 例1と同様にして、(511) −(16R8)−16
−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバーデロスタゲランソンー13及びω−ブロ
ム−2−メトキシアセトフェノンから製造する。
IR: 3600.3400 (広幅)、2930.1
744.1700,970/cm 第1頁の続き 0発 明 者 へルムート・フォアプリュツゲン ドイツ連邦共和国ベルリン27ヴ イルケシコトラーセ7 @発明者ケルダ・マンネスマン ドイツ連邦共和国ケルン1ザク センリング22−24 0発 明 者 ボブ・ニューヴ工−バードイッ連邦共和
国ベルリン45力 ルステンシュトラーセ44 0発 明 者 マイケルーハロルド・タウンドイツ連邦
共和国ベルリン47ブ ーフスバウムヴエーり3
744.1700,970/cm 第1頁の続き 0発 明 者 へルムート・フォアプリュツゲン ドイツ連邦共和国ベルリン27ヴ イルケシコトラーセ7 @発明者ケルダ・マンネスマン ドイツ連邦共和国ケルン1ザク センリング22−24 0発 明 者 ボブ・ニューヴ工−バードイッ連邦共和
国ベルリン45力 ルステンシュトラーセ44 0発 明 者 マイケルーハロルド・タウンドイツ連邦
共和国ベルリン47ブ ーフスバウムヴエーり3
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式!: CH2 2 〔式中R1は置換されなかったか又は置換された芳香族
基を表わし、RBは遊離か又は官能的に変換されたヒP
ロキシ基を表ゎL 、 R。 はアルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよ
いアリール基又はヘテCIjJ式iv表わし、Xは酸素
原子又は−CH,−基に表わし、Aは−CH2−CHI
−基、トランス−CH=:CH−基又は−cmc−基を
表わし、Wは遊離か又は官能的に変換されたヒPロキシ
メチレン基又は遊離か又は官能的に変換された 鎖状飽和アルキレン基もしくはC原子2〜5個火有する
分校鎖状の飽和か又は直鎖状又は分枝鎖状の不飽和アル
キレン基′?11−表わし、それは弗素原子、1.2−
メチレン基又はトリメチレン基により置換されていても
よ(、Eは直接結合、−〇=lllC−基又はR4及び
R6が水素原子又はC原子1〜5個を有するアルキル基
である一〇R,=CRδ−基に表わす〕の新規カルパシ
クリンエステル。 2、 (5F ) −(16R8) −16−メチル
ー18.18.19.19−テトラデヒドロ−6a−カ
ルパープロスタグランジンー12−4−フェニルフェナ
シルエステルであル%iff請求の範囲第1項記載のエ
ステル。 3、 (511ii ) −(16R8) −16−
メチル−6−オキサ−18,18,19,19−テトラ
デヒドロ−6a−カルパープロスタグランジンー■、−
フェナシルエステルであル%許請求の範囲第1項記載の
エステル。 4、 (5K ) −(16R8) −13、14−
ジデヒドロ−16−メチル−18、18、19゜19−
テトラデヒドロ−6a−カルパープロスタグランジンー
T2−4−フェニルフェナシルエステルである%許請求
の範囲第1項記載のエステル。 5、 (5E)−18,18,19,19−テトラデ
ヒドロ−16,16−ドリメチレンー6a−カルパープ
ロスタグランシン−Ta−4−フェニルフエナシルエス
テルテアル%許請求の範囲第1項記載のエステル。 6、 (5K ) −(16R8) −16−メチル
−18,18,19,19−テトラデヒドロ−6a−カ
ルパープロスタグランシン−T、 −2,5−ジメトキ
シフェナシルエステルである特許請求の範囲41項記載
のエステル。 7、 (5E ) −(16R8)−16−メチル−
18,18,19,19−テトラデヒドロ−乙a−カル
パープロスタグランシン−T2−フェナシルエステルで
ある特ff1i11求の範囲第1項記載のエステル。 8、 (5E) −(16R8) −15、14−ジ
デヒドロ−16−メチル−18,18,19゜19−テ
トラデヒドロ−6a−カルバーデロスタグランゾンーエ
2−フェナシルエステルである特許請求の範囲第1項記
載のエステル。 9、 (5K)−18,18,19,19−テトラデ
ヒドロ−1<5.16−1リメチレン−6a−カルバー
デロスタグランソンー12−フ □−エナシル
エステルである特許請求の範囲g1項記載のエステル。 10、 (5E)−16,16−ジメチル−18゜1
8.19.19−テトラデヒドロ−6a−カルバーデロ
スタグランゾンーエ2−フェナシルエステルである特許
請求の範囲第1項記載のエステル。 11、 (5F)−(16R8)−16,20−ゾ〆
チル−18,18,19,19−テトラデヒl’o−6
a−カルバープロスタグランシン−T、−7エナシルエ
ステルである待f!f請求の範囲第1項記載のエステル
。 12、 (5F ) −20−メチル−18,18゜
19.19−テトラデヒドロ−16,16−ドリメチレ
ンー6a−カルパープロスタグランジンーエ2−フェナ
シルエステルである特許請求の範囲第1項記載のエステ
ル。 13、 (5E) −13、14−ジデヒドロ−20
−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロー
16.16−)リメチレンー6a−カルバープロスタグ
ランシン−■2−7エナシルエステルである特許請求の
範囲第1項記載のエステル。 14、 (5E) −(16R8) −16、19−
ゾメ千ルー18.19−ゾデヒドロ−6a−カルバーデ
ロスタグランソンー■2−7エナシルエステルである特
許請求の範囲第1項記載のエステル。 15、 (5E) −(1688) −16−メチル
−18,18,19,19−テトラデヒドロ−6a−力
ルバーデロスタグランゾンーエ2−4−メトキシフェナ
シルエステルである’Fl請求の範囲a1.1項記載の
エステル。 16、 (5B ) −(16Ft8 ) −16−
メチル−18,18,19,19−テトラデヒPロー6
a−カルパープロスタグランクン−12−4−クロルフ
ェナシルエステルで、Lる%許請求の範囲第1項記載の
エステル。 17、 (5II ) −(16Re ) −16−
メチル−18,18,19,19−テトラデヒPロー6
a−カルバープロスタグランシン−T、 −4−ブロム
フェナシルエステルであル% 許814求の範囲第1項
記載のエステル。 18. (5E ) −(16R8) −16−メチ
ル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−6a−
カルパーデロスタゲランソンー■2−2−メトキシフエ
ナシルエステルテアル%許請求の範囲第1項記載のエス
テル。 19 式I: ?H2 /′ITJ 責2 〔式中R1は+1換されなり・つたか又はlt換された
芳香族基を表わし、R51は遊能か又は官能的に変換さ
れたヒドロキシ基火表わし、R3はアルキル基、シクロ
アルキル基、置換されていてもよいアリール基又はヘテ
ロ環式基を表わし、XはM素原子又は−CHa−基χ表
わし、Aは−CH1I−CH2−基、トランス−cH=
c’H−基又は−()−C−基を表わし、Wは遊離か又
は′ぎ能的に変換されたヒドロキシメチレン基又は遊離
かH の際にO)T基はα位又はβ位であってよく、原子1〜
5fti’に有する直鎖状飽和アルキレン基もしくはC
原子2〜5個′Ik:有する分枝鎖状の飽和か又は直鎖
状又は分枝鎖状の不飽和アルキレン基欠表わし、それは
弗素原子、1゜2−メチレン基又はトリメチレン基によ
り置換されていてもよく、Eは直接結合、−C−C−基
又はR4及びR6が水素原子又はC原子1〜5個を有す
るアルキル基であるーCR4=OR,−基を表わす〕の
新規カルパシクリンエステルヶ製造する方法において、
式Il: CE(2 2 〔式中R2、R3、X1A、W、D及びEは前記のもの
yl−表わす〕の化合物な、場合により存在する遊離ヒ
ドロキシ着火保護した後で式: %式%() 〔式中R1は前記のもの火表わしかつHalはハロゲノ
のC#、But?表わす〕のω−ノーロゲンケトンに用
いて塩基の存在においてエステル化し、かつ場合により
次いで保護されていたヒドロキシ基χ遊離しかつ遊離ヒ
ドロキシーairエステル化又はエーテル化すること火
特徴とするfr現カカルシクリンエステルの製法。 20、式■: H2 C)T 2 〔式中R0は直換されなかったか又は置換された芳香族
基欠表わし、R2は遊離か又は官能的に変換されにヒr
ロキシ基火表わし、R3はアルキル基、シクロアルキル
基、tIt侯されていてもよいアリール基又はヘテロ環
式基を表わし、Xは酸素原子又は−CH2−基に表わし
、Aは−CH2−CH,−基、トランス−C恥CM−基
又は−C■C−基を表わし、Wは遊離か又は官能的に変
換されたヒげロキシメチレン基又は遊離か1t−1 の際にOH基がα位又はβ位であってよ(、C原子1〜
511に有する直鎖状飽和アルキレン基もしくはC原子
2〜5個料有する分枝鎖状の飽和か又は直鎖状又は分枝
鎖状の不飽和アルキレン基欠表わし、それは弗素原子、
1.2−メチレン基又はトリメチレン基により置換され
ていてもよ(、Eは直接結合、−()C−基又はR4及
びR5が水素原子又はC原子1〜5ft!l’iff有
するアルキル基である一CR,=CR,−基欠表わす〕
の新規カルバシフリンエステル11重又は数、lfi
gItびに常用の助剤及び賦形剤とより成る新規カルパ
シクリンエステル火含有する降圧作用を有する医薬。
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