JPH03130227A - カリウム低減・排泄剤 - Google Patents
カリウム低減・排泄剤Info
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- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
体外排泄剤に関するものである。この薬剤の目的は、例
えば高カリウム血症または腎不全のような血液中のカリ
ウムイオンの濃度が上昇する状態の処置・において、血
中カリウムイオンを低減し、またはカリウムイオンを体
外に排泄することを目的とするものである。一般にカリ
ウムイオンを体外に排泄させる経路としては、腎臓を通
じて尿とともに排泄されるが、この発明によると、上記
排泄のもう1つの大きな経路としては、腸管壁を通して
行なわれるものであり、これにより腎臓の機能が低下あ
るいは失活した患者に対しても適応が可能となる。この
ような排泄方式を「体内透析」と称する。
全とは、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎硬化症、腎
がん、ループス腎炎等の腎臓疾屯によって腎機能が障害
されて生ずる状態である。腎不全の指標となるのは排泄
機能であり、排泄障害によって体内に貯留してくるカリ
ウムイオンの血中濃度が含まれる。上記貯留が進行する
と、高カリウム血症の症状が出現する。
な手段は、血液を半透膜を介して透析液と接触させ、浸
透圧勾配に基づく拡散現象により血液中の物質を除去す
る人工透析である。人工透析には、半透膜を備えた人工
腎に動脈血を導き静脈にもどす血液透析と、半透膜とし
て腹膜の毛細管を利用し、腹膜腔に透析液を入れて一定
時間毎に排液をくり返す腹膜透析があるが、面者を行な
うにはシャント造設術のような外科手術を必要とし、後
者は透析能率が劣る上に感染対策を要するという欠点が
あった。
プロスタグランジン類がエンテロプーリング作用(場内
に水を貯留させる作用)を有することを見出した(ヨー
ロッパ特許出願公開第310305号)。そのほか、1
6.16−シメチルブロスタグランジンE、がエンテロ
プーリング作用を有することが、プロスタグランジンズ
(P rostaglanding)I 1巻809−
828頁(1976年)に記載されている。しかし、プ
ロスタン酸誘導体がカリウムイオンを排泄する作用を有
することについては従来報告がない。
ことを見出した化合物の性質をさらに研究した結果、驚
くべきことに、これらの化合物が血中のカリウムイオン
濃度を低減し、カリウムイオンを排泄する作用を有する
ことを見出し、この発明を完成したのである。
とする、血中カリウム低減剤およびカリウムイオン体外
排泄剤を提供するものである。
管壁、主として小腸壁を経て尿または糞便へ、体液、主
として血液内の物質が能動的または受動的に輸送される
ことを意味する。
PG)類の一般的構造特性をなす骨格化合物であり、下
記構造式で示される。
Cl3類、PGC類、PGD類、PGF類、PGF類、
PGC類、PGH類、PCI類およびPGJ類に分類さ
れ、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在および不
存在によって 下付1.、.15−OH 下付2.、.5.6−不飽和−1,5−OH丁付3.、
.5.6−およびI 7,18−シネ飽和−15−OH
として、分類され る。
基がアルファー配置である)およびβ(水酸基がベータ
配置である)に分類される。
っている。
されるプロスタン酸の構造の任意の部分か他の基で置き
変えられるかまたは省かれている化合物を意味する。こ
のような誘導体には、上記合成PC類似体でなされてい
ると同様な修飾およびそれ以外の修飾が含まれる。
)に示したプロスタン酸の番号を用いる。
発明では炭素数がこれによって限定されるものではない
。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を
1とし5員環に向って順に2〜7までをα鎖上の炭素に
、8〜I2までを5員環の炭素に、13〜20までをω
畝上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、
2位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合2位
にカルボキシル基(1位)に代わる置換基がついたもの
として命名する。同様に、炭素数がω畝上で減少する場
合、20位から炭素の番号を順次減じ、ω畝上で増加す
る場合、21番目以後の炭素原子は置換基として命名す
る。また、立体配置に関しては、特にことわりのないか
ぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする
。
または11位に水酸基を有する化合物をいうが、この発
明では、9位および/または11位の水酸基に代えて他
の基を有するものも包含する。これらの化合物を命名す
る場合、9−デヒドロキシ−9−置換体あるいは1!−
デヒドロキシ11−置換体の形で命名する。
はプロスタン酸骨格に基づいて行う。また、上記誘導体
がプロスタグランジンと同一の部構造を有する場合には
、簡単化のためPGの略名をも利用することがある。こ
れをI UPACに基づいて命名すると、例えばta、
t4−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フルオロ−
PGE、は(Z)−7−((I R,2R,3R)−3
−ヒドロキシ−2−[(4R,5)−4−フルオロ−3
−オキソ−1−オクチル]−5−オキソ−シクロペンチ
ル)−ヘプト−5−エン酸;t a、tt−ジヒドロ−
15−ケト−20−エチル−11−デヒドロキシ−1I
R−メチル−PGE、メチルエステルはメチル7−((
I R,2S、3S)−3−メチル−2−[3−オキソ
−1−デシル]−5−才キソシク口ペンチル)−ヘプト
−5−エノエート;I g、14−ジヒドロ−6,15
−ジケト−19−メチル−PGE、エチルエステルはエ
チル 7−((IR,2S3S)−3−ヒドロキシ−
2−(7−メチル−3−才キソー1−オクチル)−5−
オキソ−シクロペンチル)−6−オキツヘブタノエート
である。13.14−ジヒドロ−15−ケト−20−エ
チルPGF*αイソプロピルエステルはイソプロピル(
Z)−7−[(IR,2R,3R,5S)−3,5ジヒ
ドロキシ−2−(3−オキソ−1−デシル)シクロペン
チル]−ヘプトー5−エノエートであり;13.14−
ジヒドロ−15−ケト−20−メチル−P G F t
αメチルエステルは、メチル (Z)7−[(lR,2
R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−(3−
オキソ−1−ノニル)−シクロペンチル]−ヘプトー5
−エノエートである。
スタン酸の15位の炭素がカルボニル基を形成している
か、プロスタン酸骨格上にハロゲン原子を有しているか
、またはこれら両方の構造特性を有するものが好ましく
、5−6位の炭素結合が単結合である15−ヶ)−PC
,類、二重結合である15−ケトーPGt類、5−6位
の炭素結合および17−18位の炭素結合がいずれも二
重結合である15−ケトーPG、1類のいずれであって
もよい。
よびよう素が含まれるが、ふっ素が好ましい。
ボキシル基がエステル化された化合物、生理学的に許容
し得る塩、2−3位の炭素結合が2重結合あるいは5−
6位の炭素結合が3重結合を有する化合物、3位、6位
、16位、17位、19位および/または20位の炭素
に置換基を有する化合物、9位および/または11位の
水酸基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ(低級
)アルキル基を有する化合物等がある。
る置換基としては、例えば炭素数1〜4のアルキル基が
あげられ、特にメチル基、エチル基があげられる。16
位の炭素原子に結合する置換基としては、例えばメチル
基、エチル基などの低級アルキル基、ヒドロキシ基また
は塩素、ふっ素などのハロゲン原子、トリフルオロメチ
ルフェノキシ等のアリールオキシ基があげられる。20
位の炭素原子に結合する置換基としては、C+−aアル
キルのような飽和または不飽和の低級アルキル基、Cl
−4アルキルのような低級アルコキシ基、CI−4アル
コキシ−CI−4アルキルのような低級アルコキシアル
キルを含む。6位の炭素原子の置換基としては、カルボ
ニル基を形成するオキソ基を含む。9位及び/または2
位の炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまたは低級
(ヒドロキシ)アルキル置換基を有する場合の立体配置
はα、βまたはそれらの混合物であってもかまわない。
合物の°ω鎖末端にアルコキシ基、フェノキシ基、フェ
ニル基等の置換基を有するものであってもよい。
、エチル基などの低級アルキル基を有し、塩素、ふっ素
などのハロゲン原子を有する化合物、20位の炭素に例
えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基を有する
化合物であり、また、16位の炭素以後のアルキル鎖の
代わりにハロゲン原子またはハロゲン化アルキル基等の
置換基を有することもあるフェニル基またはフェノキシ
基か16位の炭素原子に結合した化合物である。
、XおよびYは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アル
キル、ヒドロキシ(低級)アルキルまたはオキソ(但し
、XおよびYの基のうち少なくともiつは、水素以外の
基であり、5員環は少なくとも1つの2重結合を有して
いてもよい)、 Zは水素またはハロゲン、 Aは−CH,OH,−COCH,OH。
された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化
水素残基、R1は非置換またはオキソ、ヒドロキシ、ハ
ロ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ
(低級)アルキル、アリールまたはアリールオキシで置
換された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素
残基(但し、5員環側から数えて3個目の炭素原子はオ
キソ基で置換されている月 を有する。
鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとし1
つまたはそれ以上の2重結合および/または3重結合を
孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の
命名法に従って、連続する2つの位置間の不飽和は若い
方の位置番号を表示することにより示し、連続しない2
つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。
合または3重結合である。
直鎖または分枝鎖[ただし、側鎖は炭素数1〜3のもの
が好ましいコを有する炭化水素を意味し、好ましくはR
1の場合炭素数2〜8の炭化水素であり、R7の場合炭
素数6〜12の炭化水素である。
を包含する。
〜6を存する基を包含するものである。
は分枝鎖の飽和炭化水素基を包含し、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
義である低級アルキル−〇−基を意味する。
つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアルキルを
意味し、例えばヒドロキシメチル、!−ヒドロキシエチ
ル、2−ヒドロキンエチルお上びl−メチル−1−ヒド
ロキシエチルである。
ここで、RCO−は上記のような低級アルキルが酸化さ
れて生じるアシル、例えばアセチル)で示される基を意
味する。
キル基が閉環して生ずる基を意味する。
環または複素環基(好ましくは単環性の基)を包含し、
例えばフェニル、トリル、キシリルおよびヂエニルを含
む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アル
キル基(ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は
萌記の意味)が含まれる。
は上記のようなアリール基)で示される基を意味する。
、塩(好ましくは、医薬上許容し得る塩)、エステルお
よびアミド類を含む。
毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩
(ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩
(カルシウム塩、マグネシウム塩等)、アンモニウム塩
、有機塩基との塩、例えばアミン塩(例えばメチルアミ
ン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベン
ジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エ
タノールアミン塩、ジェタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノ)エタ
ン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロ力イ
ン塩、カフェイン塩等)、塩基性アミノ酸塩(例えばア
ルギニン塩、リジン塩等)テトラアルキルアンモニウム
塩等があげられる。これらの塩類は、例えば対応する酸
および塩基から常套の方法によってまたは塩交換によっ
て製造し得る。
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、t−ブチルエステル、
ペンデルエステル、■−ンクロプロピルエチルエステル
等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエ
ステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル
、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒ
ドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ(低級)ア
ルキルエステル、メトキシメチルエステル、1−メトキ
シエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)アルキル
エステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニル
エステル、トシルエステル、L−ブチルフェニルエステ
ル、サリチルエステル、3.4−ジメトキシフェニルエ
ステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により
置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリ
チルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール(
低級)アルキルエステルがあげられる。
ルアミド等のモノもしくはジ低級アルキルアミド、アニ
リド、トルイシド等の了り−ルアミド、メチルスルホニ
ルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニル
アミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド
等があげられる。
00CH* CHa、−COOCH(CI+3)、、−
CONHSO2CHaである。
天然のプロスタグランジン類の配置と同様かまたは異な
っていてもよい。しかしながら、この発明は、天然の配
置を有する化合物および非天然の配置を有する化合物の
混合物も包含する。
トーPG類および6−ケト誘導体、△2−誘導体、3R
,S−メチル誘導体、16R,S−メチル誘導体、16
.16−ジメチル誘導体、!6R5S−フルオロ誘導体
、16.16−ジフルオロ誘導体、17S−メチル誘導
体、19−メチル誘導体、20−メチル誘導体およびI
6−デブチル16−フェノキシ誘導体である。
13.14位が飽和している場合に11位のヒドロキシ
と15位のケト間のへミアセタール形成により、ケト−
ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し
、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在すること
もあるが、この発明においてはこれら両者を含むものと
し、このような異性体の存在の育無にかかわりなくケト
型の構造式または命名法によって化合物を表わすことが
あるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型
の化合物を排除しようとするものではない。
たは光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体
異性体等の異性体ら、同じ目的に使用することが可能で
ある。
52753号に記載の方法によって製造し得る。別法と
して、これらの化合物は、ここで記述したのと同様の方
法または既知方法によって製造し得る。
て使用することができ、通常、全身的あるいは局所的に
経口、静脈注射(点滴を含む)、皮下注射、直腸内投与
などの方法で使用される。投与量は動物またはひと等の
ような対象の種類、年令、体重、処置されるべき症状、
所望の治療効果、投与方法、処置期間等により変化する
が、通常1日2から4分割用量または持続形態で投与す
る場合0.001〜500mg/kgの投与量で通常十
分な効果かえられる。
錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、火剤、散剤、顆粒
剤等が含まれる。このような固体組成物においては1つ
またはそれ以上の活性物質が、少なくとも1つの不活性
な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ぶどう糖、ヒ
ドロキンプロピルセルロース、微品性セルロース、でん
ぷん、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活
性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシ
ウムのような滑沢剤や繊維素グルコン酸カルシウムのよ
うな崩壊剤、α、βまたはγシクロデキストリン、ジメ
ヂルーα−、ジメチルβ−、トリメチル−β−またはヒ
ドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等のエーテ
ル化ンクロデキストリン、グリコシルー、マルトンルー
シク[lデキストリン等の分岐シクロデキストリン、ホ
ルミル化シクロデキストリン、硫黄合作シクロデキスト
リン、ミソプロドール、りん脂質のような安定剤を含ん
でいてもよい。上記シクロデキストリン類を用いた場合
はシクロデキストリン類と包接化合物を形成して安定性
が増大する場合がある。また、りん脂質を用いたリポソ
ーム化することにより安定性が増大する場合がある。錠
剤または火剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィ
ルムで被覆してしよいし、また、2以上の層で被覆して
もよい7.更にゼラチンのような崩壊され得る物質のカ
プセル剤としてらよい。
濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示される。−船
釣に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノ
ール等を含んでいてもよい。
ような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有
していてしよい。
それ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により
処方されるスプレー剤が含まれる。
菌の水性または非水性の液剤、!1ffJ剤、乳剤を包
含する。水性の液剤、IJ濁剤用媒体としては、例えば
注射用蒸留水、生理食塩水およびリンケル液が含まれる
。
ングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油の
ような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリ
ソルベート等がある。このような組成物は、さらに防腐
剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでい
てもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを
通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌に
よって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を
製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解
して使用することもできる。
カオ脂等の体温で軟化する基剤に有効成分を混合して作
ることができ、適当な軟化温度を有する非イオン界面活
性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。
オンを低減する作用を有する。また、この発明のカリウ
ムイオン体外排泄剤は、体液または血液中のカリウムイ
オンの腸内へまたは糞便としての排泄を促進する作用を
有する。
食餌性などの原因のいかんを問わず、高カリウム状態お
よび体液または血液の電解質バランス異常の処置、例え
ば予防、治療、悪化の軽減、維持に有用である。
に説明するが、これらはこの発明を限定するものではな
い。
g乳糖 200 N
上記を混合し、ゼラチン硬カプセルに充填する。
トール 滅菌水 0.4上記
成分を混合し、撹拌し、滅菌し、ろ過してから凍結乾燥
して注射用粉末を得た。
非イオン性界面活性剤 2注射用滅
菌水 98上記成分を混合
してから滅菌して注射可能な溶液を得た。
5−ケト−16,16−ジフルオロ−20−エチル−P
cEt(s Omg)を溶解し、さらに生成溶液をマ
ンニトール(18,5g)と混合した。混合物をふるい
(孔径:30mm)に掛け、30℃で90分間乾燥させ
てから再度ふるいに掛けた。生成粉末を微粒子シリカゲ
ル(アエロジル、200g)と混合し、混合物を3番硬
ゼラヂンカプセル(100)に充填した。カプセルは、
!カプセル当たり0.5mgの13.14−ジヒドロ−
15−ケト−16,16−ジフルオロ−20−エチル−
PGE。
水けい酸 5アビセル
20ラクトース
70L記成分を混合して、経
口投与用粉末を得た。
ト(Panasate) 899
上記成分を混合して、ゼラチン軟カプセルに充填した。
I4−ジヒドロ−15−ケト−16−(m−トリフルオ
ロメチル)フェノキシ−PGPtαメチルエステル(5
0i9)を溶解し、さらに生成溶液をマンニトール(1
8,59)と混合した。混合物をふるい(孔径:30m
m)に掛け、30℃で90分間乾燥させてから再度ふる
いに掛けた。生成粉末を微粒子シリカゲル(アエロジル
、200g)と混合し、混合物を3番硬ゼラチンカプセ
ル(100)に充填した。
−ジヒドロ−15−ケト−16−ジスブチル−16−(
n+−)リフルオロメチル)フェノキシPGF、αメチ
ルエステルを含有する腸溶性カプセルである。
ールス・リバー社から入手)を約1週間検疫も、順化さ
せた。ついで動物を、平均体重および標準偏差がほぼ同
一になるように数群に分けた。
0mm)中、24±1’C,湿度55±5%、12時間
明暗サイクル(照明8:00−20:00時)、無菌空
気中で飼育した。食物(NMF、オリエンタル酵母社)
および水を自由に与えたが、投薬最終日は絶食させlこ
。
−16−R,S−フルオロプロスタグランジンE、をエ
タノールに溶かし、溶媒を試験管中で窒素ガスで蒸発さ
せ、残留物に所定量の蒸留水を加えて超音波処理で均質
化した。
体重に基づく)をラット用経口投与針を備えたプラスチ
ック製ディスポーザブルシリンジ(1mQ)で1日1回
(9:Oo−12+00の間)投与した。
0.1 53
2.0 5全部の動物
を、1日2回(但し最終日は剖検直前に1回のみ)生死
および下痢等の一般状態について観察した。体重および
食餌億を毎日所定の時刻(9・00−10:00)の投
薬前に測定した。13日口の投薬後3時間給食下の尿量
を測定した。
。幽門部および盲腸上部で結さつして小腸全体を摘出し
、腸管内部の貯留物をとり、量を測定後11000rp
で遠心し、上清を採取した。
の結果から明らかなように試験化合物の投与群において
、カリウムイオンの腸内排泄量が容量依存的に増加した
。また、試験化合物投与群においても体重および摂餌量
に対する影響は、はとんど認められなかった。
ル4019/kg(腹腔内)で麻酔し、左前の皮質を部
分的に切除した。3〜7日後に右前を摘出し、最終的に
13/4〜1415の腎組織を切除した。試験化合物と
して、+ 3.14−9ヒドロ−15−ケト−16−R
,S−フルオロプロスタグランジンE、メチルエステル
を蒸留水に懸濁し、23!9/ kg/ mQの割合で
、腎摘出の2週間後から2週間連続経口投与した(1群
3匹)。途中、検体投与後下痢を起こさなくなったので
、10日目量降は3xg/kHに増量した。対象群には
同量の蒸留水を経口投与した。投与開始の1週間後に尾
静脈から採血し、血清中のNa、に、CQの各濃度を測
定した。
血清中のNa、におよびCQを測定した。
留水で抽出し、遠心後上清について電解質の排泄量を調
べた。ラットの体重、飲水量についてはほぼ毎日測定し
た。
ムの濃度は無処理群に比べて、約1割増加していた。こ
の腎不全モデル動物は投薬2週間後、カリウム濃度は投
薬群において有意に低くなった。
ころ、投薬群の方が対照群に比べ12倍の高値であった
。
ー16,1!3−ジフルオロ−PGE、をLOng/に
9用いた以外は試験例2と同様に試験した。
度を以下に示す。
Claims (10)
- (1)プロスタン酸誘導体を有効成分とする、血中カリ
ウムイオン低減剤。 - (2)プロスタン酸誘導体を有効成分とする、カリウム
イオン体外排泄剤。 - (3)腸管を通じて排泄させるものである、請求項2記
載の剤。 - (4)高カリウム血症を処置するためのものである、請
求項2記載の剤。 - (5)腎機能の低下を補償するためのものである、請求
項1〜2記載の剤。 - (6)腎不全を処置するためのものである、請求項1〜
2記載の剤。 - (7)プロスタン酸誘導体が16位にハロゲン原子を有
するものである、請求項1〜2記載の剤。 - (8)プロスタン酸誘導体が15位にオキソ基を有する
ものである、請求項1〜2記載の剤。 - (9)プロスタン酸誘導体が13〜14位が飽和されて
いるものである、請求項1〜2記載の剤。 - (10)プロスタン酸誘導体がプロスタグランジン誘導
体である、請求項1〜2項記載の剤。
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