JPH03163024A - 高脂質血症処置・血中脂質成分低下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は高脂質血症処置剤および血中脂質成分低下剤
に関するものである。この薬剤の目的は、トリグリセリ
ド、コレステロールおよびリン脂質の濃度が上昇する状
態の処置において、トリグリセリド、コレステロールお
よびリン脂質濃度を低下させることを目的とするもので
ある。

［従来の技術］ プロスタグランジン類（以後プロスタグランジンはＰＣ
として示す）はひとおよび他の啼乳類の組織または器官
に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン
酸の１群である。天然に存在するＰＧ類は一般的な構造
特性として、ブロスタン酸骨格を有する。

（α鎖） 一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている
。天然ＰＣ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ類、
ＰＣ；ＢＭ，ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＣＦ類
、ＰＧＧ！Ｒ１ＰＧＨ類、ＰＣＩ類およびＰＧＪ類に分
類され、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在およ
び不存在によっても下付１．　．　．　　＋　５−０１
−ｒ下付２．．．５．６−不飽和−１５−０１−｛下付
３．．．５．６−および＋７，ｔｉｌｌ−ジ不飽和−１
５−ＯＨとして、 分類される。

さらに、ｒ＞　ｃ　ｒ；’類は９位の水酸基の配置によ
ってα（水酸括がアルファ一配置である）およびβ（水
酸括がベータ配１μである）に分類される。

天然１’Ｃ；ＩＥ．，ＰＧＥ．およびＰ　Ｇ　Ｅ３は血
管拡張、１１１１圧降下、冑液分泌減少、腸管運動冗進
、子宮収縮、ＩＩ＋尿、気管支拡張および抗ｆｉｉ瘍活
性をらっことが知られていろ。また、天然ｐ　Ｇ　Ｆ’
　，α、１３　Ｃ　Ｆ　，αおよびＰＧＦ，α（よＩｕ
圧上昇、血管収縮、腸青運動冗追性、子宮収縮、抗体追
行お上び気管収縮活性を行することか知られている。

また，幾つかの１５一ケト（すなわち、水酸基の代わり
に１５位に才キソ基を持つ）Ｉ’Ｇ類および１３．１４
〜ジヒドロ−１５−ケトーＰＧは、天然Ｐ　Ｇの代謝中
に酵素の作用によって自然に産生される物質として知ら
れている［アクタ・フィノ才ａノカ・スカンジナビカ（
Ａｃｔａ　　ｒ’ｌ＋ｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ　　Ｓ　ｃ
ａｎｄｉｎａｖｉｃａ）、６６巻、５０９ｒｒ、１９６
６年３。さらに、１５−ケトーＰＧＦ，αは抗妊娠活性
を持つことら報告されている。

また、１５−ケトーｒ’　Ｇ　Ｅ類は下剤として使用し
得ることが、ヨーロッパ特許出願公開第０３１０３０５
号に記載されている。しかし、１５一ケトープａスタグ
ランジン化合物かトリグリセリド、コレステロールまた
はリン脂質を低下する作用を有ずることについては従来
報告がない。

〔発明の構成］ この発明者らは、１５−ケトーブロスタグランジン化合
物の性質をさらに研究した結果、驚くべきことに、これ
らの化合物が血中のトリグリセリド、コレステロールま
たはリン脂質濃度を低下する作用を有することを見出し
、この発明を完成したのである。

すなわち、この発明は、１５−ケト−ブロスタグランジ
ンを有効成分とする、高脂質血症処置剤および血中脂質
低下剤を提供するものである。

「高脂質血症」は、血族中の晰質濃度が上昇している状
態を特徴とする疾患である。血液中の晰質成分としては
、トリグリセリド、（遊離および総）コレステロールお
よびリン脂質が含まれる。例えば、血液中のコレステロ
ール濃度が上昇している場合、上記疾患は高コレステロ
ール血症とも呼ばれる。

この発明において、「処置」の語は、予防、治療、軽減
、悪化防ｌ１：．または悪化の軽減を含めたあらゆる疾
虫の青理を包含ずる。

「１５−ケトープロスタグランノン化合物」は、以下１
５−ケト一ＰＧ化合物と略称するが、いずれも１３およ
び１４位の間の２重結合の存在または不仔往に関係なく
プａスタン酸骨格の１５１ケに水酸基の代わりにオキソ
基を持つあらゆるプロスタグランジン誘導体を含む。

この発明の１５一ケトーＰＧ化合物類の命名に際しては
式（Ａ）に示したブロスタン酸の番号を用いる。

前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本
発明では炭素敢がこれによって限定される乙ので（よな
い。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸
を１とし５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素
に、８〜ｌ２までを５員環の炭素に、１３〜２０までを
ω鎖上に付してぃるが、炭素数がα鎖上で減少する場合
、２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２
位にカルボキシル基（１位）に代わる置換基がついたも
のとして命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する
場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加
する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名
する。また、立体配置に関して（よ、特にことわりのな
いかぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従うものと
する。

従って、ω鎖に１０ｇの炭素原子を有する１５ケトーＰ
Ｇ化合物を１５一ケトー２０−エチルＰＧ類と命名する
。

上記式は最も典型的な配位である特定配置を示すが、こ
の明細書において、特にことわらない限り化合物は上記
の配置を有するものとする。

ＰＧＤ％ＰＧＥまたはＰＧＦとは、一般にプロスタン酸
の９位および／または１１位に水酸基を持つ化合物を指
すが、この発明の１５−ケト−プロスタグランジン化合
物は９位および／またはｌｌ位に他の基を有する化合物
類まで拡張して包含ずる。上記化合物類は９−デヒドロ
キシ−９一置換あるいは１１−デヒドロキシ−■！一置
換化合物類と弥ずろ。

前述のように、本明細書では１５−ケトーＰＧ化合物の
命名はブロスタン酸骨格に基づいて行う。

これをＩ　ＵＰＡＣに基づいて命名すると、例えば１３
．１４一ノヒドローｌ５−ケトー１６ｒ｛，Ｓフルオ（
７　−　ＰＧ　Ｅ　ｔは（Ｚ）−　７　−　（（Ｉ　Ｒ
，２　Ｒ，３１７）−３−１＝ドロキン−　２−［Ｃ４
　１１．８）−７ルオ【ｌ−３−オキソー１−才クチル
］−５−オキソソク口ペンヂル｝−ヘプトー５−エン酸
．１３．１４−ジヒドロ−１５一ケトー２０−エチル−
１１一デヒドロキソ−１１１−メヂルーＰＣＥ．メヂル
エステルはメチル　７　−　｛（Ｉ　ｎ，２　５．３　
Ｓ）３−メヂルー２−［３−オキソー１−デンルコ−５
才キソシク口ペンチル｝一ヘプトー５−エノエート：ｌ
３，＋４−ジヒドロ−６．１５−ジケトー１９−メチル
ーＰ　Ｇ　Ｅ　ｖエチルエステル１よエチル７−［（ｌ
　Ｉ？．２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキソ−２（７−メチ
ル−３−オキソー１−オクチル）一５オキソーシクロペ
ンチル｝−６−オキソヘプタノエートである。１３．１
４−ジヒドロー１５ケトー２０−エチルーＰＧＦ，αイ
ソブロビルエステルはイソブロビル（Ｚ）−　７−［（
Ｉ　Ｒ．２　Ｒ．３ｒｊ．５ｓ）−３．５一ジヒドロキ
シー２−｛３−オキソー１−デソル｝ンクロペンチル］
一ヘプト−５エノエートであり；１３，１４−ジヒドロ
ー１５ケトー２０−メヂルーＰＧＦ，αメチルエステル
はメチル　（Ｚ）−７−［（ＩＲ，２Ｒ．３Ｒ．５Ｓ）
３．５−ジヒドロキシ−２−｛３−オキソー１一ノニル
｝−シクロペンチル］一ヘブト−５−エノエートである
。

本発明において用いられるｌ５−ケトーＰＧ化合物類は
１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有するあらゆるＰ
Ｇの誘導体類であり得、さらに１つの一重結合（１５一
ケトーＰＧタイプ１化合物類）、５位と６位の間に１つ
の二重結合（１５−ケト−ＰＧタイプ２化合物）、また
は５位と６位および１７位と１８位の間に２つの二重結
合（１５ケトーＰＧタイプ３化合物）を有し得る。

本発明に用い得ろ代表的な例は、Ｉ５−ケトＰＧタイプ
１、１５−ケトーＰＧタイプ２、１５ケトー１’Ｇタイ
ブ３、１３．１４一ノヒドロー１５一ケトーｐｃタイプ
１、１３．１４−ジヒドロー１５一ケトー１３Ｇタイブ
２、＋　３．１　４−ジヒドロ−１５一ケトーＰＧタイ
プ３等およびそれあの誘導体である。

置換体または誘導体の例は、上記１５−ケトＰＧ類のα
鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、生
理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合が２重結合
あるいは５−６位の炭素結合が３重結合を有する化合物
、３は、６位、１６位、１７位、１９位および／または
２（ｌの炭素に置換基を有する化合物、１１位の水酸基
の代りに低級アルキル基またはヒドロキン（低級）アル
キル基を有する化合物等である。

この発明において３位、１７位および／または１９位の
炭素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数１〜
４のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基が
あげられる。１６位の炭素原子に結合する置換基として
は、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、
水酸基あるいは塩素、ふ＞素などのハロゲン原子、トリ
フルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基があげ
られる。２０位の炭素原子に結合する置換基としては、
Ｃ１−４アルキルのような飽和または不飽和の低級アル
キル基、Ｃ，−，アルコキシのような低級アルコキシ基
、ＣＩ−４アルコキンーＣ，−４アルキルのような低級
アルコキシアルキルを含む。６位の炭素原子の置換基と
しては、カルボニル基を形成ずろオキソ基を含む。９位
および／または１！泣の炭素原子にヒド口キノ基、低級
アルキルまたは低級（ヒドロキシ）アルキル置換基を有
する場合のこれらの基の立体配置はα．βまたはそれら
の混合物であってもかまわない。

さらに、上記誘導体は、ω鎖が天然のＩ’Ｇ類より短い
化合物のω鎖末端にアルコキノ基、フエノキシ基、フェ
ニル基等の置換基を有するものであってもよい。

特に好ましい化合物は、１６位の炭素に例えば？チル２
■（、エチル］，％などの低級アルキル基を有する化合
物、塩水、ふっ素などのノ＼ロゲン原子を存ずる化合物
、１９位の炭素に例えばメチル基、エチル基などの低級
アルキル基を有する化合物、６俺の炭素にオキソ基を有
する化合物、２０位の炭素に例えばメチル基、エチル基
などの低級アルキル基を行する化合物であり、また、１
６｛狂の炭素以後のアルキル鎖の代わりにハロゲン原子
また（よハロゲン化アルキルＪ１（等の置換基を有する
ことらあるフエニル括あるい（よフエノキノ基か１６位
の戊素原子に結合した化合物である。

この発明に使用される好ましい化合物は式（１）Ｘ 〔式中、 Ｙ ＸおよびＹは水素、ヒドロキン、ノ＼ロゲン、低級アル
キル、ヒドロキン（低級）アルキルまたはオキソ（但し
、ＸおよびＹの基のうち少なくとも１つは、水素以外の
基であり、５員環は少なくとし１つの２重結合を有して
いてもよい）、 Ｚは水素またはハロゲン、 Ａは−ＣＩ−！ｔＯＨ，　−ＣＯＣＩ−１，ＯＨ，Ｃ　
Ｏ　Ｏ　■１またはその官能性誘導体、Ｒ１は非置換ま
たはハロ、オキソまたはアリールで置換された、二価の
飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、Ｒ！
は非置換またはオキソ、ヒドロキン、ハロ、低級アルコ
キノ、低級アルカノイル才キシ、ンクロ（低級）アルキ
ル、アリ一ルまた｛よアリールオキシで置換された、飽
和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水累残基（但し、
５員環側から数えて３個目の炭素原子は才キソ基で置換
されている）１ を（ｆずる。

上式中、Ｒ１むよびＲ．における「不飽和］の語は、主
鎖また（上側梢の炭素原子間の結合として、少むくと６
１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合
を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常
の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若
い方のは置番号を表示することにより示し、連続しない
２つの億置間の不飽和は両方゛の位置番号を表示して示
す。好ましい不飽和は、２蛯の２重結合および５立の２
重結合または３重結合である。

「低〜中級脂肪族炭化水素」の語（よ、炭素数１〜１４
の直鎖または分枝鎖［ただし、側鎖は炭素数１〜３の乙
のが好ましい］を有する炭化水素を會味し、好ましくは
１１，の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、Ｒ，の場
合炭素数６〜１２の炭化水素である。

「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素、臭素およびよう素
を包含する。

「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１
〜６を有する基を包含するものである。

「低級アルキル」の語は、炭素原子数！〜６の直鎖また
は分枝鎖の飽和炭化水素基を包含し、例えばメヂル、エ
チル、プロビル、イソプロビル、ブチル、イソブヂル、
ｔ−ブチル、ベンヂルおよびヘキンルを含む。

「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意
義である低級アルキルーＯ−基を意味する。

「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１
つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアルキルを
意味し、例えばヒドロキシメチル、１ーヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチルーｌ−ヒド
ロキシエチルである。

「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ０−（こ
こで、ｒｔｃｏ一は上記のような低級アルキルか酸化さ
れて生じるアシル、例えばアセチル）で示される基を意
味する。

「シクロ低級アルキル」の語は、上記のような低級アル
キル基が閉環して生ずる基を意味する。

「アリール」の語｛よ、置換されていてもよい芳香性炭
素環または複素環基（好ましくは単環性の基）を包含し
、例えばフェニル、トリル、キシリルおよびヂエニルを
含む。置換基としては、ハＣ７ゲン、ハロゲン置換低級
アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル
基は前記の意味）が含まれる。

「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒ
は上記のようなアリール基）で示されろ基を意味する。

Ａで示されるカルボキシル基の「官能性誘導体」の語は
、塩（好ましくは、医薬上許容し得ろ塩）、エステルお
よびアミド類を含む。

適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非
毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩
（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ上類金属塩
（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩
、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミ
ン、ノメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ペン
ジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンノアミン塩、エ
タノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタ，
ノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エ
タン塩、モノメチルーモノエタノールアミン塩、ブロカ
イン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えば
アルギニン塩、リジン塩等）テトラアルキルアンモニウ
ム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば対応する
酸および塩基から常套の方法によってまたは塩交換によ
って製造し得る。

エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステ
ル、プロビルエステル、イソプロビルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、
ペンチルエステル、Ｉ−シクロプ口ピルエチルエステル
等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエ
ステル等の低級アルケニルエステル、エヂニルエステル
、プロビニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒ
ト口キシエヂルエステルのようなヒドロキノ（低級）ア
ルキルエスデル、メトキシメチルエステル、１−メトキ
シエヂルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキル
エステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニル
エステル、トシルエステル、ｔ−ブヂルフェニルエステ
ル、サリチルエステル、３．４−ジメトキシフェニルエ
ステル、ペンズアミドフェニルエステル等の所望により
置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリ
ヂルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（
低級）アルキルエステルがあげられる。

アミドとしては、メヂルアミド、エチルアミド、ジメチ
ルアミド等のモノもしくはジ低級アルキルアミド、アニ
リド、トルイジド等のアリールアミド、メヂルスルホニ
ルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニル
アミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド
等があげられる。

好ましいＡ基の例は、−ＣｏＯＩ＋、−ｃｏｏｃＨ．、
　　　　　ＣＯＯＣＨｔＣＨ　３、　　−　　Ｃ　　０
　　０　　Ｃ　　｝Ｉ（ＣＩ＋３ハ、Ｃ　Ｏ　Ｎ　ｌ−
Ｉ　Ｓ　Ｏ　．　Ｃ　Ｈ　３てある。

上記式（！）中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、
天然のプロスタグランジン類の配置と同様かまたは異な
っていてらよい。しかしながら、この発明（よ、天然の
配置を有ずる化合物および非天然の配置を有する化合物
の混合物も包含する。

この発明の典型的む化合物類の例は、 １５−ケトーＰＧ類、１３．１４−ノヒドロー１５一ケ
トーＰＧ類および６−ケト誘導体、△２一誘導体、３Ｒ
．Ｓ〜メチル誘導体、＋６１１，Ｓ−メチル誘導体、ｌ
　６，＋　６−ジメチル誘導体、＋６ＲＳ−７ルオロ誘
導体、１６．１６−ノフルオロ誘導体、１７ｓ−メチル
誘導体、１９−メチル誘導体、２０−メチル誘導体およ
び１６−デブチル１６−フェノキソ誘導体である。

この発明で用いる！５−ケトーＰＧ化合物において、１
３．１４位が飽和している場合にＩｎのヒドロキンと１
５位のケト間のへミアセタール形成ｊこより、ケトーへ
ミアセクール平衡を生ずる場合がある。

このような互変異性体が存在する場合、両兄性体の仔在
比串（よ他の部分の構造または置換基の種類により変動
し、場合によっては一方の衣性体が圧倒的に仔在ずるこ
ともあるが、この発明においてはこれら両者を含む乙の
とし、このような異性体の存在の有｛１ｌ（にかかわり
なくケト型の構造式または命名俵によって化合物を表わ
すことがあるが、これ｛よ便宜−Ｌのらのであってヘミ
アセクール型の化合物を排除しようとずろらのではない
。

この発明において（よ、個々の互変’ｒ％　ｒｌ体、そ
のｄＺ合物または光学異ｅｌ体、その混合物、ラセミ体
、その泄のＡ′Ｌ（４．異ｔ’ｌＥ体等の異性体ら、同
じ目的に使１１１することが可能である。

この発明に使用する化合物のある乙のは、特開昭６４−
５２７５３号に記載の方法によって製造し得る。別法と
して、これらの化合物は、ここで記述したのと同様の方
法または既知方法によって製遣し得る。

この発明で用いる化合物は動物およびヒト用の薬剤とし
て使用することができ、通常、全身的あるいは局所的に
経口、静脈注射（点滴を含む）、皮下注射、直腸内投与
などの方法で使用される。投与量は動物またはひと等の
ような対象の種類、年令、体重、処置されるべき症状、
所望の治療効果、投与方法、処置期間等により変化する
が、通常ｌ日２から４分割用屯または持続形態で投与す
る場合０．００１〜５　０　０　ｍｇ／ｋｇの投与量で
通常十分な効果かえられる。

この発明による経口投与のための固体組成物としては、
錠剤、トローチ、舌下綻、カプセル、丸剤、散剤、顆粒
剤等が含まれる。このような固体組成物においては１つ
またはそれ以上の活性物質が、少なくとし１つの不活性
な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ぶどう糖、ヒ
ドロキシブ口ピルセルロース、微品性セルロース、でん
ぷん、ポリビニルビロリドン、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活
性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネン
ウムのような滑沢剤や繊維素グルコン酸カルンウムのよ
うな１０１均剤、α，βまたはγシクロデキストリン、
ジメヂルーα一、ノメチルβ一　トリメヂルーβ〜また
はヒドａキノブ口ビル−β−ンクロデキストリン等のエ
ーテル化ノク［７デキストリン、グリコソルー．マルト
シルーソク口デキストリン等の分技ノクロデキストリン
、ホルミル化シクロデキストリン、硫黄含有ノクロデキ
ストリン、ミソプロトール、りん指質のような安定剤を
含んでいてもよい。上記ンクロデキストリン類を用いた
場合はシクロデキストリン植と包接化合物を形成して安
定性が増大ずる場合がある。また、りん脂質を用いたリ
ポソーム化することにより安定性が増大ずろ場合がある
。錠剤また（よ丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒド
ロキシプ口ピルセルロース、ヒドロキノブ口ビルメチル
セルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶セｔ物
質のフィルムで被覆してもよいし、また、２以上の層で
披覆してしよい。更にゼラヂンのような崩壊され得る物
質のカプセル剤としてもよい。

速効性を必要とするときは、舌下錠としてもよい。

基剤としてはグリセリン、乳糖等を用いればよい。

経口投与のための肢体組成物としては、乳剤、岐剤、懸
濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示される。一般
的に用いられる不活性な希釈剤、例えば清製氷、エタノ
ール等を含んでいてもよい。

この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、＠濁化剤の
ような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有
していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、１つまたは
それ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により
処方されるスプレー剤が含まれる。

この発明による非経口投与のための注射剤としては無菌
の水性または非水性の液剤Ｊ＠濁剤、乳剤を包含する。

水性の岐剤、懸濁剤用媒体としては、飼えば注射用蒸留
水、生理食塩水およびリンゲル肢が含まれる。

非水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油の
ような植物油、エタノールのようなアルコール角、ポリ
ソルベート等がある。このような組戚物は、さらに防腐
剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のようなｈｉ助剤を含んで
いてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルター
を通ず濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放Ａｔ線滅
菌によって１ｌｉｔ菌化される。これらはまた無菌の固
体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用
溶媒に溶解して使用することもできる。

別の形態は坐薬または腟坐薬である。これらの坐薬はカ
カオ脂等の体，・話で軟化する基剤に有効戊分を屁合し
て作ることができ、適当な軟化温度を打ずる非イオン界
面活性剤を用いて吸収性を向上さＵ・てもよい。

［効果］ この発明の高脂質血症処置剤むよび血中脂質低下剤（よ
、血液中のトリグリセリド、コレステロールまたはリン
脂質を低減する作用を有する。また、この発明の剤の１
つの作用機構は、トリグリセリド、コレステロールまた
はリン脂質の体外排泄によるものであり、これは、血液
中のトリグリセリド、コレステロールまたはリン脂質の
腸内へまたはふん便としての排泄を促進する作用に基づ
く。

それ故、この発明の剤は種々の疾患、薬剤投与あるいは
食餌性などの原因のいかんを問わず、血清中のコレステ
ロール異常、トリグリセリド異常またはリン脂質異常の
処理、例えば予防、治療、悪化の軽減、維持に有用であ
る。また、この発明の剤は、肥満症を伴う場合の上記異
常の処置にも適ずろ。

［実施例１ 以下、この発明を製剤例および試験例によりさらに詳細
に説明するが、これらはこの発明を限定するものではな
い。

製剤例ｌ（ゼラチン硬カプセル） １３．１４−ジヒドローｌ５−ケト １６Ｒ，Ｓ−フルオＯＰＧＥｔ　　　　　　５００　　
ｍｇ乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　２００　　
Ｈ上記を混合し、ゼラチン硬カプセルに充填する。

製剤例２（注射用粉末） （重量部） １３．１４−ノヒドロー１５一ケト １６．１６−−ノフルオａ　Ｐ　Ｇ　Ｅ　ｔ※ｌ マンニトール　　　　　　　　　　　　　５滅菌水　　
　　　　　　　　　　　　　　　０４−Ｆ．　，ｉＱ　
戊分を混合し、撹拌し、滅菌し、ろ過してから凍結乾燥
して注射用粉末を得た。

製剤例３（注射用溶肢） （重量部） １３．１４−ジヒドロ−１５一ケト １６．１６−ジメヂルＰＧＥｔ　　　　　　　　Ｏ，２
非イオン性界面活ｖＬ剤　　　　　　　　　　２注射用
滅菌水　　　　　　　　　　　　　　９８上記成分を混
合してから滅菌して注射可能な溶液を得た。

製剤例４ メタノール（１０ｍｌ）に１３．１４−ジヒドロ＋５一
ケトー１６．１６〜ノフルオロー２０−エチルーＰＧＥ
ｔ（５０ｍｇ）を溶解し、さらに生戊溶液をマンニトー
ル（１８．５ｇ）と混合した。，昆合物をふるい（孔径
：３０ｍｍ）に掛け、３０゜Ｃで９０分間乾燥させてか
ら再度ふるいに掛けた。生成七末を微粒子シリカゲル（
アエロンル、２００ｇ）と，昆合し、，昆合物を３番硬
ゼラヂンカプセル（１００）に充填した。カプセルは、
！カプセル当たり０．５ｆｆｌｇの１３．１４一ジヒド
ロー１５−ケトー１　６．１　６−ジフルオａ−２０−
ｘヂルーＰＧＥをｔＴＴずる腸溶性カプセルである。

製剤例５（経口投与用粉末） （重！￥ｔ部） １３．１４−ジヒドローｌ５−ケ１・ １　６．１　６−ジフルオロ− １）　Ｇ　Ｆ　，αメチルエステル　　　　　　　　５
軽帛）１ｌ（水けい酸　　　　　　　　　　　　　５ア
ヒセル　　　　　　　　　　　　　　　　２０ラクトー
ス　　　　　　　　　　　　　　　７０上記成分を混合
して、経口投与用粉末を得た。

製剤例６（ゼラチン軟カプセル） （重量部） １３．１４−ジヒドロ−１５一ケト ２０〜メチルーＰＧＥ， メチルエステル　　　　　　　　　　　　　ｌパナセー
ト（Ｐａｎａｓａｔｅ）　　　　　　　　　　　８９９
−Ｌ記成分を混合して、ゼラヂン軟カプセルに充填した
。

製剤例７（腸溶性カプセル） メタノール（１０１１２）に１６−デスブチル−１３，
ｌ４−ノヒドロー１５一ケトー１６−（ｎ＋−トリフル
才ロメヂル）フェノキシーｒ’ＧＦｔαメチルエステル
（５０ｚｇ）を溶解し、さらに生成溶戚をマンニトール
（１８．５９）と混合した。混合物をふるい（孔径・３
０問）に掛け、３０℃で９０分間乾燥させてから再度ふ
るいに掛けた。生成わ｝末を＠位子シリカゲル（アエａ
ンル、２００ｇ）と混合し、混合物を３番硬ゼラヂンカ
プセル（＋００）に充填した。

カプセルは、ｌカプセル当たり０．５Ｈの１３１・１−
ノヒドロー１５一ケトー１６−デスブチル１６−（ｍ−
トリプルオロメチル）フエノキンＩ）　Ｃ　Ｆ　，αメ
チルエステルを含有する腸溶性カプセルである。

試験例！ 雄性ウイスタ一系ラット（８週令）をベントバルビター
ル４０１９／ｋｇ（腹腔内）で麻酔し、左腎の皮質を部
分的に切除した。３〜７日後に右腎を摘出し、最終的に
＋　３／４〜１　４／５の腎組織を切除した。試験化合
物として、ｌ３　１４−ジヒトロ−１５一ケトー１６１
１．Ｓ−フル才ロプロスタグランノンＥ，を蒸留水に加
え、超音波処理して均質化し、３　ｔｘ９／　ｋｇ／　
ｔａ（ｌの割合で、腎摘出の２週間後から２週間連続経
口投与した（１群３匹）。

対象群には同量の蒸留水を経口投与した。

段与開始直後、投与開始２日後、１週間後にそれぞれ糞
便を、また、２週間後に腹内容物を採取してトリグリセ
リド（ＴＧ）、リン脂質（ＰＬ）、遊離コレステロール
（Ｆ−ＣＩ−［０）、総コレステロール（’ｒ−ＣＨＯ
）の総排泄量について測定した。

さらに、投与開始の１週間後、非麻酔下に頚静脈から血
液を採取し、総蛋白！（ＴＰ）、アルブミン（ＡＬＢ）
、グルコース（（；　Ｌ　Ｕ）、トリグリセリド、リン
脂質、遊離コレステロール、総コレステロールについて
測定した。なお、試験期間の直前から試験期問中、体重
と飲水量を測定した。

結果を下表に示す。

＊Ｊ）＜０．１、＊＊　　Ｐ＜０．０５、＊＊＊　　Ｐ
＜０．０１で有意差あり。

第１表： 体重・飲水量 第２表； 血？？！ これらの結果から、投薬群では血清中のリン脂質、遊離
コレステロール、総コレステロールおよびトリグリセリ
ド濃度が有意に低下することが理解される。

また、投薬群においても、体重および摂餌量に対する影
響（よほとんど認められなかった。

さらに投薬群と対照昨の血清中の総蛋白質、アルブミン
およびグルコースΩ度にもまったく差が認められず、投
薬群における血清中の栄養状態に対４゜る影響ら認めら
れなかった。

第３表： 糞便 試験例２ 試験化合物として１３．１４−ジヒドローｌ５ケトー１
　６．１　６−ジフルオロ−ＰＧＥ，を１０ｘｔｉ／ｋ
９用いた以外は試験例ｌと同様に試験した。

投与開始後５日目のふん便中の総量、１４日目の腸内容
物中の総ｑ１ １４日目の血清中の濃度を以 下に示す。

第５表．ふん便 第６表：腸内容物 第７表：血清 試験例３ Ｃ　ｒｊ　：Ｗ　ｉｓｔｅｒ系ラットを１群５匹用い、
試験化合物として１３」４−ノヒド口ー１５一ケト２０
一エチルーＰＧＦ２αイソプロビルエステルを生理食塩
水に溶解し、投与ｉｆｆｌｆｆｉ　５　１（１／ｋ９で
１日１回背部皮下に連続１４日間投与した。試験化合物
の段与亀は１日２０ｎ／ｋ９とした。なお、対照群には
生理食塩水のみを投与した。１４日後の血清中のトリグ
リセリド（ＴＧ）の４度を以下に示す。

第８表 これらの結果から、段薬群ではトリグリセリド、コレス
テロール、リン脂質が有意に糞便あるいは腸内容物中に
排泄されていることが明らかである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成
   分とする、高脂質血症処置剤。 （２）１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成
   分とする、血中脂質成分低下剤。（３）脂質成分がトリ
   グリセリド、コレステロールまたはリン脂質である、請
   求項１または２記載の剤。 （４）高脂血症を処置するためのものである、請求項１
   または２記載の剤。 （５）高コレステロール血症を処置するためのものであ
   る、請求項１または２記載の剤。（６）１５−ケト−プ
   ロスタグランジン化合物が、１６−モノまたはジハロ−
   １５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項
   １または２記載の剤。 （７）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，
   １４−ジヒドロ−１６−モノまたはジフルオロ−１５−
   ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項１また
   は２記載の剤。 （８）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、６，
   １５−ジケト−プロスタグランジン化合物である、請求
   項１または２記載の剤。 （９）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１５
   −ケト−１６−デスブチル−１６−フェノキシ−プロス
   タグランジン化合物である、請求項１または２記載の剤
   。