JPH089544B2

JPH089544B2 - 腸内排泄剤

Info

Publication number: JPH089544B2
Application number: JP2210882A
Authority: JP
Inventors: 隆司上野; 弘宜長間
Original assignee: 株式会社上野製薬応用研究所
Priority date: 1989-08-09
Filing date: 1990-08-08
Publication date: 1996-01-31
Anticipated expiration: 2011-01-31
Also published as: JPH03163023A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕この発明は、非蛋白性窒素の腸内排泄剤に関するもの
である。この薬剤の目的は、例えば腎不全のような血液
中の非蛋白性窒素（尿素窒素、クレアチニン等）の濃度
が上昇する状態の処置において、対外透析または腹膜透
析等の上記物質除去処置に代るものとして腸管壁を通し
て非蛋白性窒素を排泄させること（「体内透析」と称す
る）を目的とするものである。

〔従来の技術および発明が解決しようとする課題〕

腎不全とは、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎硬化
症、腎がん、ループス腎炎等の腎臓疾患によって腎機能
が障害されて生ずる状態である。腎不全の指標となるの
は排泄機能であり、特に排泄障害によって体内に貯留し
てくる尿素、クレアチニン等の非蛋白性窒素電解質の血
中濃度である。上記貯留が進行すると、尿毒症の症状が
出現する。

従来から用いられている、腎不全の治療法として有効
な手段は、血液を半透膜を介して透析液と接触させ、浸
透圧勾配に基づく拡散現象により血液中の物質を除去す
る人工透析である。人工透析には、半透膜を備えた人工
腎に動脈血を導き静脈にもどす血液透析と、半透膜とし
て腹膜の毛細管を利用し、腹膜腔に透析液を入れて一定
時間毎に排液をくり返す腹膜透析があるが、前者を行な
うにはシャント造設術のような外科手術を必要とし、後
者は透析能率が劣る上に感染対策を要するという欠点が
あった。

〔先行文献〕

この発明者らは、先に15−ケト−16−ハロゲン置換プ
ロスタグランジン類がエンテロプーリング作用（腸内に
水を貯留させる作用）を有することを見出した（ヨーロ
ッパ特許出願公開第310305号）。そのほか、16,16−ジ
メチルプロスタグランジンE₂がエンテロプーリング作用
を有することが、プロスタグランジンズ（Prostaglandi
ns）11巻809−828頁（1976年）に記載されている。しか
し、腸内へ窒素を排泄する作用を有する化合物について
は従来報告がない。

〔発明の構成〕

この発明者らは、先にエンテロプーリング作用を有す
ることを見出した化合物の性質をさらに研究した結果、
驚くべきことに、これらの化合物が血中の非蛋白性窒素
を腸内へ排泄する作用を有することを見出し、この発明
を完成したのである。

すなわち、この発明は、プロスタン酸誘導体を有効成
分とする、非蛋白性窒素腸内排泄剤を提供するものであ
る。

上記「非蛋白性窒素」には、尿素、尿酸、クレアチ
ン、クレアチニン、アミノ酸およびアンモニア等が含ま
れるが、重要なのは尿素とクレアチニンである。「腸内
排泄」とは、十二指腸から大腸に至る腸管内、主として
小腸内へ、体液、主として血液内の物質（水、非蛋白性
窒素等）が能動的または受動的に輸送されることを意味
する。

プロスタン酸は、天然に存在するプロストグランジン
（PG）類の一般的構造特性をなす骨格化合物であり、下
記構造式で示される。

天然PG類は５員環の構造特性によって、PGA類、PGB
類、PGC類、PGD類、PGE類、PGF類、PGG類、PGH類、PGI
類およびPGJ類に分類され、さらに鎖部分が、不飽和お
よび酸化の存在および不存在によって下付1...15−OH 下付2...5,6−不飽和−15−OH 下付3...5,6−および17,18−ジ不飽和−15−OHとして、
分類される。

さらにPGF類は９位の水酸基の配置によってα（水酸
基がアルファー配置である）およびβ（水酸基がベータ
配置である）に分類される。

一方幾つかの合成PG類似体は修飾された骨格を持って
いる。

この発明において、「誘導体」とは、上記式（Ａ）で
示されるプロスタン酸の構造の任意の部分が他の基で置
き変えられるかまたは省かれている化合物を意味する。
このような誘導体には、上記合成PG類似体でなされてい
ると同様な修飾およびそれ以外の修飾が含まれる。

この発明のプロスタン酸誘導体の命名に際しては式
（Ａ）に示したプロスタン酸の番号を用いる。

前記式（Ａ）はＣ−20の基本骨格のものであるが、本
発明では炭素数がこれによって限定されるものではな
い。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸
を１とし５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素
に、８〜12までを５員環の炭素に、13〜20までをω鎖上
に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位
から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカ
ルボキシル基（１位）に代わる置換基がついたものとし
て命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、
20位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場
合、21番目以後の炭素原子は置換基として命名する。ま
た、立体配置に関しては、特にことわりのないかぎり、
上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする。

また、例えばPGD、PGE、PGFは、９位および／または1
1位に水酸基を有する化合物をいうが、この発明では、
９位および／または11位の水酸基に代えて他の基を有す
るものも包含する。これらの化合物を命名する場合、９
−デヒドロキシ−９−置換体あるいは11−デヒドロキシ
−11−置換体の形で命名する。

前述のように、この発明ではプロスタン酸誘導体の命
名はプロスタン酸骨格に基づいて行う。また、上記誘導
体がプロスタグランジンと同一の部構造を有する場合に
は、簡単化のためPGの略名をも利用することがある。こ
れをIUPACに基づいて命名すると、例えば13,14−ジヒド
ロ−15−ケト−16R,S−フルオロ−PGE₂は（Ｚ）−７−
｛（1R,2R,3R）−３−ヒドロキシ−２−［（4R,S）−４
−フルオロ−３−オキソ−１−オクチル］−５−オキソ
−シクロペンチル｝−ヘプト−５−エン酸;13,14−ジヒ
ドロ−15−ケト−20−エチル−11−デヒドロキシ−11R
−メチル−PGE₂メチルエステルはメチル７−｛（1R,2S,
3S）−３−メチル−２−［３−オキソ−１−デシル］−
５−オキソシクロペンチル｝−ヘプト−５−エノエー
ト;13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−19−メチル−PGE₂
エチルエステルはエチル７−｛（1R,2S,3S）−３−ヒ
ドロキシ−２−（７−メチル−３−オキソ−１−オクチ
ル）−５−オキソ−シクロペンチル）−６−オキソヘプ
タノエートである。13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−
エチル−PGF₂αイソプロピルエステルはイソプロピル
（Ｚ）−７［（1R,2R,3R,5S）−3,5−ジヒドロキシ−２
−｛３−オキソ−１−デシル｝シクロペンチル］−ヘプ
ト−５−エノエートであり;13,14−ジヒドロ−15−ケト
−20−メチル−PGF₂αメチルエステルは、メチル
（Ｚ）−７−［（1R,2R,3R5S）−3,5−ジヒドロキシ−
２−（３−オキソ−１−ノニル）−シクロペンチル］−
ヘプト−５−エノエートである。

この発明で使用するプロスタン酸誘導体としては、プ
ロスタン酸の15位の炭素がカルボニル基を形成している
か、プロスタン酸骨格上にハロゲン原子を有している
か、またはこれら両方の構造特性を有するものが好まし
く、５−６位の炭素結合が単結合である15−ケト−PG₁
類、二重結合である15−ケト−PG₂類、５−６位の炭素
結合および17−18位の炭素結合がいずれも二重結合であ
る15−ケト−PG₃類のいずれであってもよい。

上記「ハロゲン原子」としては、ふっ素、塩素、臭素
およびよう素が含まれるが、ふっ素が好ましい。

誘導体の例としては上記プロスタン酸のα鎖末端のカ
ルボキシル基がエステル化された化合物、生理学的に許
容し得る塩、２−３位の炭素結合が２重結合あるいは５
−６位の炭素結合が３重結合を有する化合物、３位、６
位、16位、17位、19位および／または20位の炭素に置換
基を有する化合物、９位および／または11位の水酸基の
代りに低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキ
ル基を有する化合物等がある。

３位、17位および／または19位の炭素原子に結合する
置換基としては、例えば炭素数１〜４のアルキル基があ
げられ、特にメチル基、エチル基があげられる。16位の
炭素原子に結合する置換基としては、例えばメチル基、
エチル基などの低級アルキル基、ヒドロキシ基または塩
素、置換基を有することもあるフェニル基またはフェノ
キシ基があげられる。20位の炭素原子に結合する置換基
としては、C_1-4アルキルのような飽和または不飽和の低
級アルキル基、C_1-4アルキルのような低級アルコキシ
基、C_1-4アルコキシ−C_1-4アルキルのような低級アルコ
キシアルキルを含む。６位の炭素原子の置換基として
は、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。９位及び
／または11位の炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキル
または低級（ヒドロキシ）アルキル置換基を有する場合
の立体配置はα，βまたはそれらの混合物であってもか
まわない。

さらに、上記誘導体は、ω鎖が天然のPG類より短い化
合物のω鎖末端にアルコキシ基、フェノキシ基、フェニ
ル基等の置換基を有するものであってもよい。

本発明において、ハロゲン原子が、上記プロスタン酸
誘導体上に少なくとも１個存在しているものが好まし
く、その位置は、特に限定されないが、好ましくはω鎖
上、特に好ましくは、16位に１個または２個のハロゲン
原子が存在する。

この発明に使用される好ましい化合物は式（Ｉ）［式中、ＸおよびＹは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低
級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ
（但し、ＸおよびＹの基のうち少なくとも１つは、水素
以外の基であり、５員環は少なくとも１つの２重結合を
有していてもよい）、Ｚは水素またはハロゲン、Ａは−CH₂OH、−COCH₂OH、−COOHまたはその官能性誘
導体、 R₁は非置換またはハロ、オキソまたはアリールで置換
された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化
水素残基、R₂は非置換またはオキソ、ヒドロキシ、ハ
ロ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ
（低級）アルキル、アリールまたはアリールオキシで置
換された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素
残基（但し、５員環側から数えて３個目の炭素原子はオ
キソ基で置換されている）］を有する。

上式中、R₁およびR₂における「不飽和］の語は、主鎖
または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つ
またはそれ以上の２重結合および／または３重結合を孤
立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命
名法に従って、連続する２の位置間の不飽和は若い方の
位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの
位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。好ま
しい不飽和は、２位の２重結合および５位の２重結合ま
たは３重結合である。

「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜14の
直鎖または分枝鎖［ただし、側鎖は炭素数１〜３のもの
が好ましい］を有する炭化水素を意味し、好ましくはR₁
の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、R₂の場合炭素数
６〜12の炭化水素である。

「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素、臭素およびよう
素を包含する。

「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数
１〜６を有する基を包含するものである。

「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖ま
たは分枝鎖の飽和炭化水素基を包含し、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。

「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同
意義である低級アルキル−Ｏ−基を意味する。

「ヒドロキシ（低級）アルキの」の語は、少なくとも
１つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアルキル
を意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエ
チル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒ
ドロキシエチルである。

「低級アルカノイルオキシ」の語は、式RCO−Ｏ−
（ここで、RCO−は上記のような低級アルキルが酸化さ
れて生じるアシル、例えばアセチル）で示される基を意
味する。

「シクロ低級アルキル」の語は、上記のような低級ア
ルキル基が閉環して生ずる基を意味する。

「アリール」の語は、置換されていてもよい芳香性炭
素環または複素環基（好ましくは単環性の基）を包含
し、例えばフェニル、トリル、キシリルおよびチエニル
を含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン、置換低
級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキ
ル基は前記の意味）が含まれる。

「アリールオキシ」の語は、式ArO−（ここで、Arは
上記のようなアリール基）で示される基を意味する。

Ａで示されるカルボキシル基の「官能性誘導体」の語
は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エステル
およびアミド類を含む。

適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される
非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属
塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属
塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム
塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルア
ミン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベ
ンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、
エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタ
ノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エ
タン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカ
イン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えば
アルギニン塩、リジン塩等）テトラアルキルアンモニウ
ム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば対応する
酸および塩基から常套の方法によってまたは塩交換によ
って製造し得る。

エステルの例としては、メチルエステル、エチルエス
テル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチ
ルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステ
ル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエス
テル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリ
ルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエス
テル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステ
ル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（低
級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−
メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）ア
ルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えばフ
ェニルエステル、トシルエステル、ｔ−ブチルフェニル
エステル、サリチルエステル、3,4−ジメトキシフェニ
ルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望に
より置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、
トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリー
ル（低級）アルキルエステルがあげられる。

アミドとしては、メチルアミド、エチルアミド、ジメ
チルアミド等のモノもしくはジ低級アルキルアミド、ア
ニリド、トルイジド等のアリールアミド、メチルスルホ
ニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニ
ルアミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミ
ド等があげられる。

好ましいＡ基の例は、−COOH、−COOCH₃、−COOCH₂CH
₃、−COOCH（CH₃）_２、−CONHSO₂CH₃である。

上記式（Ｉ）中、環、αおよば／またはω鎖の配置
は、天然のプロスタグランジン類の配置と同様かまたは
異なっていてもよい。しかしながら、この発明は、天然
の配置を有する化合物および非天然の配置を有する化合
物の混合物も包含する。

この発明の典型的な化合物類の例は、15−ケト−PG
類、13,14−ジヒドロ−15−ケト−PG類および６−ケト
誘導体、△^２−誘導体、3R,S−メチル誘導体、16R,S−
メチル誘導体、16,16−ジメチル誘導体、16R,S−フルオ
ロ誘導体、16,16−ジフルオロ誘導体、17S−メチル誘導
体、19−メチル誘導体、20−メチル誘導体および16−デ
ブチル−16−フェノキシ誘導体である。

この発明で用いる15−ケト−PGE化合物において、13,
14位が飽和している場合に11位のヒドロキシと15位のケ
ト間のヘミアセタール形成により、ケト−ヘミアセター
ル平衡を生ずる場合がある。

このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存
在比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動
し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在するこ
ともあるが、この発明においてはこれら両者を含むもの
とし、このような異性体の存在の有無にかかわりなくケ
ト型の構造式または命名法によって化合物を表わすこと
があるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール
型の化合物を排除しようとするものではない。

この発明においては、個々の互変異性体、その混合物
または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立
体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能
である。

この発明に使用する化合物のあるものは、特開昭64−
52753号に記載の方法によって製造し得る。別法とし
て、これらの化合物は、ここで記述したのと同様の方法
または既知方法によって製造し得る。

この発明で用いる化合物は動物およびヒト用の薬剤と
して使用することができ、通常、全身的あるいは局所的
に経口、静脈注射（点滴を含む）、皮下注射、直腸内投
与などの方法で使用される。投与量は動物またはひと等
のような対象の種類、年令、体重、処置されるべき症
状、所望の治療効果、投与方法、し処置期間等により変
化するが、通常１日２から４分割用量または持続形態で
投与する場合0.001〜500mg/kgの投与量で通常十分な効
果がえられる。

この発明による経口投与のための固体組成物として
は、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸剤、散剤、
顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物においては
１つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも１つの不
活性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ぶどう
等、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セルロー
ス、でんぷん、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常法に従っ
て、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸
マグネシウムのような滑沢剤や繊維素グルコン酸カルシ
ウムのような崩壊剤、α，βまたはγ−シクロデキスト
リン、ジメチル−α−、ジメチル−β−、トリメチル−
β−またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン等のエーテル化シクロデキストリン、グリコシル−，
マルトシルーシクロデキストリン等の分枝シクロデキス
トリン、ホルミル化シクロデキストリン、硫黄含有シク
ロデキストリン、ミソプロトール、りん脂質のような安
定剤を含んでいてもよい。上記シクロデキストリン類を
用いた場合はシクロデキストリン類と包接化合物を形成
して安定性が増大する場合がある。また、りん脂質を用
いたリポソーム化することにより安定性が増大する場合
がある。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性
物質のフィルムで被覆してもよいし、また、２以上の層
で被覆してもよい。更にゼラチンのような崩壊され得る
物質のカプセル剤としてもよい。速効性を必要とすると
きは、舌下錠としてもよい。基剤としてはグリセリン、
乳糖等を用いればよい。

経口投与のための液体組成物としては、乳剤、液剤、
懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示される。一
般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタ
ノール等を含んでいてもよい。この組成物は不活性な希
釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、
風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、１つまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。

この発明による非経口投与のための注射剤としては無
菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含す
る。水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用
蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。

非水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油
のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポ
リソルベート等がある。このような組成物は、さらに防
腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んで
いてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルター
を通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌
によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物
を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶
解して使用することもできる。

別の形態は坐薬または腟坐薬である。これらの坐薬は
カカオ脂等の体温で軟化する基剤に有効成分を混合して
作ることができ、適当な軟化温度を有する非イオン界面
活性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。

［効果］この発明の非蛋白性窒素腸内排泄剤は、体液または血
液中の尿素窒素、クレアチニン等を含めた非蛋白性窒素
化合物の腸内へのまたは糞便としての排泄を促進する作
用を有する。

それ故、この発明の剤は、種々の疾患、薬物投与など
の原因のいかんを問わず、高非蛋白性窒素状態および尿
毒症の処置（例えば予防、治療、悪化の軽減、維持等）
に有用である。

または、この発明の剤は、腎不全などのように腎機能
が低下あるいは、停止することにより、腎臓からの非蛋
白性窒素の排泄が困難な場合においても、有用である。

［実施例］以下、この発明を製造例および試験例によりさらに詳
細に説明するが、これらはこの発明を限定するものでは
ない。

製剤例１ 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フルオロPGE₂50mg 乳糖 200mg 上記を混合し、ゼラチン硬カプセルに充填する。

製剤例２（注射用粉末）（重量部） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロPGE₂ ^※ １マンニトール５滅菌水 0.4 上記成分を混合し、攪拌し、滅菌し、ろ過してから凍
結乾燥して注射用粉末を得た。

製剤例３（注射用溶液）（重量部） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジメチルPGE₂ 0.2 非イオン性界面活性剤２注射用滅菌水 98 上記成分を混合してから滅菌して注射可能な溶液を得
た。

製剤例４メタノール（10ml）に13,14−ジヒドロ−15−ケト−1
6,16−ジフルオロ−20−エチル−PGE₂（50mg）を溶解
し、さらに生成溶液をマンニトール（18.5g）と混合し
た。混合物をふるい（孔径:30mm）に掛け、30℃で90分
間乾燥させてから再度ふるいに掛けた。生成粉末を微粒
子シリカゲル（アエロシル、200g）と混合し、混合物を
３番硬ゼラチンカプセル（100）に充填した。カプセル
は、１カプセル当たり0.5mgの13,14−ジヒドロ−15−ケ
ト−16,16−ジフルオロ−20−エチル−PGE₂を含有する
腸溶性カプセルである。

製剤例５（経口投与用粉末）（重量部） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−PGF₂αメチルエステル５軽量無水けい酸５アビセル 20 ラクトース 70 上記成分を混合しで、経口投与用粉末を得た。

製剤例６（ゼラチン軟カプセル）（重量部） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−メチル −PGE₂メチルエステル１パナセート（Panasate） 899 上記成分を混合して、ゼラチン軟カプセルに充填し
た。

製剤例７（腸用性カプセル）メタノール（10ml）に16−デスブチル−13,14−ジヒ
ドロ−15−ケト−16−（ｍ−トリフルオロメチル）フェ
ノキシ−PGF₂αメチルエステル（50mg）を溶解し、さら
に生成溶液をマンニトール（18.5g）と混合した。混合
物をふるい（孔径:30mm）に掛け、30℃で90分間乾燥さ
せてから再度ふるいに掛けた。生成粉末を微粒子シリカ
ゲル（アエロシル、200g）と混合し、混合物を３番硬ゼ
ラチンカプセル（100）に充填した。カプセルは、１カ
プセル当たり0.5mgの13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−
デスブチル−16−（ｍ−トリフロオロメチル）フェノキ
シ−PGF₂αメチルエステルを含有する腸溶性カプセルで
ある。

試験例１雄性Crj:ウイスター系ラット30頭（５週令、チャール
ス・リバー社から入手）を約１週間検疫も、順化させ
た。ついで、動物を、平均体重および標準偏差がほぼ同
一になるように数群に分けた。全動物を個別ステンレス
ケージ（190×380×180mm）中、24±１℃、湿度55±５
％、12時間明暗サイクル（照明8:00−20:00時）、滅菌
空気中で飼育した。食物（NMF、オリエンタル酵母社）
および水を自由に与えたが、投薬最終日は絶食させた。

試験化合物として、13,14−ジヒドロ−15−ケトー16
−R,S−フルオロプロスタグランジンE₂をエタノールに
溶かし、溶媒を試験管中で窒素ガスで蒸発させ、残留物
に所定量の蒸留水を加えて超音波処理で均質化した。

動物に14日間、試験液（1ml/1kg、投薬直前の体重に
基づく）をラット用経口投与針を備えたプラスチック製
デイスポーザブルシリンジ（1ml）で１日１回（9:00−1
2:00の間）投与した。

投与区分は下表の通りとした。群用量（mg/kg）動物数１０５２ 0.1 ５３ 2.0 ５全部の動物を、１日２回（但し最終日は剖検直前に１
回のみ）生死および下痢等の一般状態について観察し
た。体重および食餌量を毎日所定の時刻（9:00−10:0
0）の投薬前に測定した。13日目の投薬後から14日目の
投薬前の24時間絶食下の尿量を測定した。

最後の投薬後に動物を頸椎脱臼法により殺し、開腹し
た。幽門部および盲腸上部で結さつして小腸全体を摘出
し、腸管内部の貯留物をとり、量を測定後1000rpmで遠
心し、上清を採取した。採取した尿、血清、上清につい
て、尿素窒素、非蛋白性窒素濃度を測定した。

結果を下表に示す。

これらの結果から明らかなように試験化合物の投与群
において、尿素窒素および非蛋白窒素の腸内排泄量が容
量依存的に増加した。また、試験化合物投与群において
も体重および摂餌量に対する影響は、ほとんど認められ
なかった。

試験例２雄性ウイスター系ラット（８週令）をペントバルビタ
ール40mg/kg（腹腔内）で麻酔し、左腎の皮質を部分的
に切除した。３〜７日後に右腎を摘出し、最終的に１
3/4〜１ 4/5の腎組織を切除した。試験化合物として、
13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−R,S−フルオロプロス
タグランジンE₂メチルエステルを蒸留水に懸濁し、2mg/
kg/mlの割合で、腎摘出の２週間後から２週間連続経口
投与した（１群３匹）。途中、検体投与後下痢を起こさ
なくなったので、10日目以降は3mg/kgに増量した。対象
群には同量の蒸留水を経口投与した。投与開始の１週間
後に尾静脈から採血し、血清中の尿素窒素（UN）、クレ
アチニン（CRE）の各濃度を測定した。

また、投与開始の２週間後には腹大動脈から全採血、
血清中の尿素窒素およびクレアチニンを測定した。

最終投薬の２時間後にラットの糞便を集め、所定量の
蒸留水で抽出し、遠心後上清について尿素窒素およびク
レアチニンの排泄量を調べた。ラットの体重、飲水量に
ついてはほぼ毎日測定した。

結果を下表に示す。

これらの結果から、以下のことが明らかである。表に
示すように、腎摘出の２週間後には、血中の尿素窒素お
よびクレアチニンの濃度は無処理群に比べて、各々3.7
倍および3.4倍増化していた。この腎不全モデル動物は
投薬１週間後、対照群では血中の尿素窒素およびクレア
チニンの濃度が高値のままであったが、化合物投与群で
は両者ともに減少が認められた。また、投薬後２時間の
糞便中の尿素窒素およびクレアチニンの排泄量をみたと
ころ、投薬群の方が対照群に比べて４倍程度高値であっ
た。

試験例３雄性ウイスター系ラット（８週令）をペントバルビタ
ール40mg/kg（腹腔内）で麻酔し、左腎の皮質を部分的
に切除した。３〜７日後に右腎を摘出し、最終的に１
3/4〜１ 4/5の腎組織を切除した。試験化合物として、
13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−フルオロプロスタグ
ランジンE₂を蒸留水に加え、超音波処理で均質化し、3m
g/kg/mlの割合で、腎摘出の２週間後から２週間連続経
口投与した（１群３匹）。対象群には同量の蒸留水を経
口投与した。

１週間後にそれぞれ糞便を、また、２週間後に腹内容
物を採取して尿素窒素（UN）、クレアチニン（CRE）の
総排泄量について測定した。

さらに、投与開始の１週間後、非麻酔下に頸静脈から
血液を採取し、尿素窒素、クレアチニンについて測定し
た。なお、試験期間の直前から試験期間中、体重と飲水
量を測定した。

結果を下表に示す。

＊Ｐ＜0.1、＊＊Ｐ＜0.05、＊＊＊Ｐ＜0.01で有
意差あり。

これらの結果から、投薬群では血清中の尿素窒素およ
びクレアチニン濃度が有意に低下することが理解され
る。

また、投薬群においても、体重および摂餌量に対する
影響はほとんど認められなかった。

これらの結果から、投薬群では尿素窒素およびクレア
チニンが有意に糞便あるいは腸内容物中に排泄されてい
ることが明らかである。

試験例４試験化合物として13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16
−ジフルオロ−PGE₂を1.0mg/kg用いた以外は試験例３と
同様に試験した。投与開始後５日目の糞便中の濃度、14
日目の腸内容物中の濃度を以下に示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】プロスタン酸誘導体を有効成分とする、非
蛋白性窒素腸内排泄剤。
【請求項２】血液中の非蛋白性窒素濃度を低減させるた
めのものである、請求項１記載の剤。
【請求項３】非蛋白性窒素が尿素窒素またはクレアチニ
ンである、請求項１記載の剤。
【請求項４】16位にハロゲン原子を有するプロスタン酸
誘導体である、請求項１記載の剤。
【請求項５】15位にオキソ基を有するプロスタン酸誘導
体である、請求項１記載の剤。
【請求項６】13−14位が飽和されているプロスタン酸誘
導体である、請求項１項記載の剤。
【請求項７】プロスタン酸誘導体がプロスタグランジン
誘導体である、請求項１記載の剤。
【請求項８】プロスタグランジン誘導体が15−ケト−プ
ロスタグランジン誘導体である、請求項７記載の剤。
【請求項９】非蛋白性窒素を腸内へ排泄させることによ
って腎機能の低下を補償するためのものである、請求項
８記載の剤。
【請求項１０】非蛋白性窒素を腸内へ排泄させることに
よって腎不全を処置するためのものである、請求項８記
載の剤。
【請求項１１】プロスタグランジン誘導体が15−ケト−
16−ハロゲン−プロスタグランジン誘導体である、請求
項７記載の剤。
【請求項１２】プロスタグランジン誘導体が13,14−ジ
ヒドロ−15−ケト−プロスタグランジン誘導体である、
請求項７記載の剤。
【請求項１３】プロスタグランジン誘導体が13,14−ジ
ヒドロ−15−ケト−16−ハロゲン−プロスタグランジン
誘導体である、請求項７記載の剤。
【請求項１４】プロスタグランジン誘導体が13,14−ジ
ヒドロ−15−ケト−16−ハロゲン−プロスタグランジン
Ｅ誘導体である、請求項７記載の剤。