JP4091132B2 - 門脈圧亢進抑制剤 - Google Patents

Description

技術分野
この発明は、１５−ケト−プロスタグランジン化合物の門脈圧亢進抑制剤としての新規用途に関するものである。
この発明の抑制剤は、門脈圧亢進症の処置剤として有用である。
背景技術
門脈圧亢進症は、門脈系あるいは肝静脈系の閉塞またはうっ血によって、門脈の血流抵抗が増加し、門脈圧が上昇した状態をいう。成因は前シヌソイド性と後シヌソイド性に分けられる。前シヌソイド性の原因疾患には、門脈血栓症、日本住血吸虫症、Hodgkin病などがあり、後シヌソイド性には、肝硬変、肝静脈閉塞性疾患、うっ血性心疾患などがある。
門脈系は、血管系において静脈が分岐して毛細血管網をつくり、再び合流して静脈となる系をいう。ヒトでは肝門脈系と下垂体門脈系があり、肝門脈系は脾静脈、上・下腸管膜静脈が合流して形成される。
プロスタグランジン類（以後プロスタグランジンはＰＧとして示す）はひとおよび他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類は一般的な構造特性として、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する。

一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在および不存在によっても
下付１．．．１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ
下付２．．．５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ
下付３．．．５，６−、１３，１４−および１７，１８−トリ不飽和−１５−ＯＨ
として、分類される。
さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα（水酸基がアルファー配置である）およびβ（水酸基がベータ配置である）に分類される。
また、幾つかの１５−ケト（すなわち、水酸基の代わりに１５位にオキソ基を持つ）−ＰＧ類および１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ類は、天然ＰＧの代謝中に酵素の作用によって自然に産生させる物質として知られている。さらに１５−ケト−ＰＧ化合物は、ヨーロッパ特許出願公開第０２８１２３９（特開平１−１０４０４０号に対応）、ヨーロッパ特許出願公開第０２８４１８０（特開昭６４−５２７５３号に対応）、ヨーロッパ特許出願公開第０２８９３４９（特開平１−１５１５５２号に対応）、ヨーロッパ特許出願公開第０６９００４９（特開平８−４８６６５号に対応）等の明細書に記載されている。
ＰＧ類が血圧に影響を与えることはよく知られている。例えば、天然ＰＧ類であるＰＧＥ１では血圧下降作用を有することが、反対に１５−ケト−ＰＧ化合物が血圧上昇作用を有することが知られている。しかしながら、血圧とは、通常、動脈圧のことであり、動脈圧に影響を及ぼす化合物が、静脈系の血管組織で構成される門脈系の圧力にどのような影響を及ぼすかは、全く予測できない。
門脈圧に対する影響については、天然ＰＧ類であるＰＧＥ１やＰＧＩ２での報告がいくつかなされているが、その評価は様々であり上昇・下降・不変のいずれも報告されているのが現状である。一方、１５−ケト−ＰＧ化合物が門脈圧にどのような影響を与えるかについては知られていない。
発明の開示
この発明は、種々の要因による門脈圧の亢進を抑制するための処置に有用な門脈圧亢進抑制剤を提供することを目的とする。
この発明者は、１５−ケト−ＰＧ化合物の生物活性について鋭意研究の結果、１５−ケト−ＰＧ化合物が門脈圧亢進抑制作用を有することを見出し、この発明を完成したものである。
すなわち、この発明は、プロスタグランジン化合物を有効成分とする門脈圧亢進抑制剤を提供するものである。
この発明において、「１５−ケト−プロスタグランジン化合物（以下１５−ケト−ＰＧ化合物と略称する）」とは、５員環の構造、α鎖・ω鎖上の２重結合の数、その他置換基の存否および鎖上部分の変形にかかわりなく、プロスタン鎖骨格の１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有する化合物のあらゆる置換体または誘導体を包含する。
この発明の１５−ケト−ＰＧ化合物の命名に際しては式（Ａ）に示したプロスタン酸の番号を用いる。
前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本発明では炭素数がこれによって限定されるものではない。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボキシル基（１位）に代わる置換基がついたものとして命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、立体配置に関しては、特にことわりのないかぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする。
また、例えばＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦは、９位および／または１１位に水酸基を有する化合物をいうが、この発明では、９位および／または１１位の水酸基に代えて他の基を有するものも包含する。これらの化合物を命名する場合、９−デヒドロキシ−９−置換体あるいは１１−デヒドロキシ−１１−置換体の形で命名する。なお、水酸基の代わりに水素を有する場合は、単に９あるいは１１−デヒドロキシ化合物と称する。
前述のように、この発明では１５−ケト−プロスタグランジン化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行うが、上記化合物がプロスタグランジンと同一の部分構造を有する場合には、簡略化のためＰＧの略名を利用することがある。この場合、ω鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちω鎖の骨格炭素数が１０である化合物は、１５−ケト−２０−エチル−ＰＧ化合物と命名する。なお、命名はこれをＩＵＰＡＣ命名法に基づいて行うことも可能である。
これをＩＵＰＡＣに基づいて命名すると、例えば１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ−フルオロ−ＰＧＥ₂は（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−〔（４Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−オキソ−１−オクチル〕−５−オキソ−シクロペンチル｝−ヘプト−５−エン酸；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−１１−デヒドロキシ１１Ｒ−メチル−ＰＧＥ₂メチルエステルはメチル ７−｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−〔３−オキソ−１−デシル〕−５−オキソシクロペンチル｝−ヘプト−５−エノエート；１３，１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−１９−メチル−ＰＧＥ₂エチルエステルはエチル ７−｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（７−メチル−３−オキソ−１−オクチル）−５−オキソ−シクロペンチル｝−６−オキソヘプタノエートである。１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステルはイソプロピル（Ｚ）−７−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロ−２−｛３−オキソ−１−デシル｝シクロペンチル〕−ヘプト−５−エノエートであり；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−メチル−ＰＧＦ₂αメチルエステルはメチル （Ｚ）−７−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−｛３−オキソ−１−ノニル｝−シクロペンチル〕−ヘプト−５−エノエートである。
本発明において用いられる１５−ケト−ＰＧ化合物類は１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有するあらゆるＰＧの誘導体類であり得、さらに１つの一重結合（１５−ケト−ＰＧタイプ１化合物類）、５位と６位の間に１つの二重結合（１５−ケト−ＰＧタイプ２化合物）、または５位と６位および１７位と１８位の間に２つの二重結合（１５−ケト−ＰＧタイプ３化合物）を有し得る。
本発明に用い得る代表的な例は、１５−ケト−ＰＧタイプ１、１５−ケト−ＰＧタイプ２、１５−ケト−ＰＧタイプ３、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧタイプ１、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧタイプ２、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧタイプ３等およびそれらの誘導体である。
置換体または誘導体の例は、上記１５−ケト−ＰＧ類のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合が２重結合あるいは５−６位の炭素結合が３重結合を有する化合物、３位、５位、６位、１６位、１７位、１８位、１９位および／または２０位の炭素に置換基を有する化合物、９／１１位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキル基を有する化合物等である。
この発明において３位、１７位、１８位および／または１９位の炭素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数１〜４のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基があげられる。１６位の炭素原子に結合する置換基としては、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、水酸基あるいは塩素、ふっ素などのハロゲン原子、トリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基があげられる。１７位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ素等のハロゲン原子が挙げられる。２０位の炭素原子に結合する置換基としては、Ｃ_1-4アルキルのような飽和または不飽和の低級アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシのような低級アルコキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。５位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ素などのハロゲン原子を含む。６位の炭素原子の置換基としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。９位および１１位の炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまたは低級（ヒドロキシ）アルキル置換基を有する場合のこれらの基の立体配置はα，βまたはそれらの混合物であってもかまわない。
さらに、上記誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、フェノキシ基、フェニル基等の置換基を有するものであってもよい。
特に好ましい化合物としては、１３−１４位の炭素結合が単結合となった１３，１４−ジヒドロ−１５ケト−ＰＧ化合物、１６位の炭素に塩素、フッ素などのハロゲン原子を１個または２個有する化合物（１５−ケト−１６モノまたはジハロゲン−ＰＧ化合物）、５員環の９位の炭素にオキソ基および１１位の炭素に水酸基を有する化合物（１５−ケト−ＰＧＥ化合物）があげられる。
この発明に使用される好ましい化合物は、式（Ｉ）

〔式中、
ＸおよびＹは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、またはオキソ（但し、ＸおよびＹの基の内少なくとも１つは水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの２重結合を有していてもよい）、
Ａは−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体、
Ｂは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、
Ｑ₁およびＱ₂は水素、ハロゲンまた低級アルキル
Ｒ₁は非置換またはハロゲン、オキソもしくはアリールで置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、
Ｒ₂は非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級シクロアルキル、アリールまたはアリールオキシで置換された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、低級シクロアルキル基、アリール基またはアリールオキシ基である〕
を有する。
上式中、Ｒ₁およびＲ₂における「不飽和」の語は、主鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。好ましい不飽和は、２位の２重結合および５位の２重結合または３重結合である。
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素を意味し、好ましくはＲ₁の場合炭素数４〜１０、特に好ましくは６〜８の炭化水素であり、Ｒ₂の場合炭素数１〜１０、特に好ましくは２〜８の炭化水素である。
「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素、臭素およびよう素を包含する。
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味する。
「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示される基を意味する。
「低級シクロアルキル基」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
「アリール」の語は、置換されていてもよい芳香性炭素環または複素環基（好ましくは単環性の基）を包含し、例えばフェニル、トリル、キシリルおよびチエニルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。
「アリールオキシ」の語は、式ＡrＯ−（ここで、Ａrは上記のようなアリール基）で示される基を意味する。
Ａで示されるカルボキシル基の「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エステルおよびアミド類を含む。
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、リジン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）テトラアルキルアンモニウム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の方法によってまたは塩交換によって製造し得る。
エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニルエステル、トシルエステル、t−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルがあげられる。アミドとしては、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド等のモノもしくはジ低級アルキルアミド、アニリド、トルイジド等のアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等があげられる。
好ましいＸおよびＹの例は、ヒドロキシ、オキソであり、特に好ましくはＸがヒドロキシでありＹがオキソであり、いわゆるＰＧＥタイプと称される５員環構造を有するものである。
好ましいＡの例は−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステル、アミドである。
好ましいＢは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり、いわゆる１３，１４−ジヒドロタイプと称される構造を有するものである。
好ましいＱ₁およびＱ₂は少なくとも一方がハロゲンであり、好ましくは両方がハロゲンである。特に好ましくはフッ素であり、１６，１６−ジフルオロタイプと称される構造を有するものである。
好ましいＲ₁は炭素数４〜１０の炭化水素であり、特に好ましくは６〜８の炭化水素である。
好ましいＲ₂は炭素数１〜１０の炭化水素であり、特に好ましくは２〜８の炭化水素であり、さらに炭素数１の側鎖を１または２有する構造が好ましい。
上記式（Ｉ）中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、この発明は、天然の配置を有する化合物および非天然の化合物の配置を有する化合物の混合物も包含する。
この発明の典型的な化合物の例は、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジ−フルオロ−ＰＧＥ化合物およびその誘導体である。
この発明で用いる１５−ケト−ＰＧ化合物において、１３，１４位が飽和している場合に１１位のヒドロキシと１５位のケト間のヘミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、この発明においてはこれら両者を含むものとし、このような異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。
この発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
この発明に使用する化合物のあるものは、ヨーロッパ特許出願公開第０２８１２３９（特開昭６４−５２７５３号に対応）、ヨーロッパ特許出願公開第０２８４１８０（特開平１−１０４０４０号に対応）、ヨーロッパ特許出願公開第０２８９３４９（特開平１−１５１５１９号に対応）、ヨーロッパ特許出願公開第０６９００４９（特開平８−４８６６５号に対応）等に記載の方法によって製造し得る。別法として、これらの化合物は、ここで記述したのと同様の方法または既知方法によって製造し得る。
上記１５−ケト−ＰＧ化合物は、門脈圧の亢進を抑制する作用を有するので、種々の要因による門脈圧亢進を抑制するための処置に有効である。
ここにいう「処置」には、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれる。
このような活性は、標準的な方法、例えば門脈圧亢進症ラット（門脈狭窄モデル）等を用いて測定することができる。
本発明で用いる剤は、ヒト及び動物用の薬剤として使用することができ、通常、全身的あるいは局所的に、経口投与、静脈内投与（点滴を含む）、皮下投与、直腸内・膣内投与などの方法で使用される。投与量は、ヒトまたは動物等の対象の種類、年齢、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与方法、処置期間等により変化するが、通常、１日２〜４分割用量または持続形態で全身投与する場合、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度の投与量でよい。
本発明門脈圧亢進抑制剤は経口投与薬、注射薬、点滴薬、外用薬、錠剤、舌下錠、座薬および膣座薬等として使用できる。
これらの薬剤は生理学的に許容される適当な添加剤と併用しても良く、本明細書では添加剤としては賦形剤、希釈剤、増量剤、溶剤、滑沢剤、潤滑剤、補助剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、カプセル化剤、軟膏基材、座薬用基材、エアゾール材、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤、抗酸化剤、矯味剤、矯臭剤、芳香剤、着色剤、機能性素材（例えばシクロデキストリン、生体内分解高分子など）など１５−ケト−プロスタグランジン化合物と共に使用される薬剤成分を総称して用いる。これらの添加剤の詳細については製剤学に関する一般書籍に記載されているものから適宜選定すればよい。
本発明門脈圧亢進抑制剤に配合される１５−ケト−プロスタグランジン化合物の量は薬剤の形態にもよるが、通常０．０００１〜１０．０重量％、より好ましくは０．００１〜１．０重量％である。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、トローチ、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物においては、１つまたはそれ以上の活性物質が少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合される。組成物は常法に従って、さらに滑沢剤、崩壊剤、安定剤を含んでいてもよい。錠剤または丸剤は胃溶性あるいは腸溶性のフィルムで被覆してもよいし、徐放性材料に吸着してもよく，あるいはマイクロカプセル化してもよい。また、２以上の層で被覆してもよい。経口投与のための液体組成物としては、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が含まれる。一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノール等を含んでいてもよい。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤等の補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤等を含んでいてもよい。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性あるいは非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等が含まれる。水性の媒体としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液等がある。非水性の媒体としては、植物油、エタノール等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス減菌または放射滅菌等によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌注射用媒体に溶解して使用することもできる。
直腸内・膣内投与の形態としては、座薬または膣座薬である。体温で軟化する基剤に有効成分を混合して作ることができる。
発明を実施するための最良の形態
実施例
以下、この発明を試験例により、さらに詳細な説明をするが、これはこの発明を限定するものではない。
試験例
門脈圧亢進症ラット（門脈狭窄モデル）の門脈圧に対する作用
・試験方法
実験には、雄性ＳＤラットを用いた。エーテル麻酔下で上腹部正中切開を行い、肝門部で門脈を露出した。先端を鈍端にした２０Ｇ針の注射針を門脈の長軸方向に沿って置き、左右門脈合流部の間で両者を３−０絹糸で結紮した。その後、注射針を抜去し、閉腹し、門脈圧亢進症ラットを作成した。術後２〜３週間後に、動物を約１６時間絶食後、ウレタン麻酔下で上腸間膜静脈の分岐（回腸静脈）に挿入固定したカテーテルを圧力トランスデゥーサーに連結し、門脈圧を測定した。被験物質の投与は、十二指腸に挿入固定したカテーテルを介して行った。
・試験結果
結果を下記表に示す。なお、表中の数字は、投与前の門脈圧と測定時の門脈圧との差（Δ値±Ｓ．Ｅ．ｍｍＨｇ）を示す。この結果から明らかなように、被験物質１０μｇ／ｋｇの投与により、ラット門脈圧症モデルに対する有意な門脈圧下降作用が認められた。

産業上の利用可能性
この発明の門脈圧亢進抑制剤は、極めて強い門脈圧亢進を抑制する作用を有するので、種々の要因による門脈圧亢進を抑制するための処置に有効である。
ここにいう「処置」には、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれる。

Claims (27)

1. 下記一般式（Ｉ）で表される１５−ケト−プロスタグランジン化合物：
   

   

   〔式中、
   ＸおよびＹは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル、ヒドロキシ（炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖）アルキル、またはオキソ（但し、ＸおよびＹの基の内少なくとも１つは水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの２重結合を有していてもよい）、
   Ａは−ＣＨ ₂ ＯＨ、−ＣＯＣＨ ₂ ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその塩、エステルまたはアミド、
   Ｂは−ＣＨ ₂ −ＣＨ ₂ −、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、
   Ｑ ₁ およびＱ ₂ は水素、ハロゲンまた炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル
   Ｒ ₁ は非置換またはハロゲン、オキソもしくはアリール置換された、二価の飽和または不飽和、炭素原子数１〜１４の直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素残基、
   Ｒ ₂ は非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖アルコキシ、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖アルカノイルオキシ、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、アリールまたはアリールオキシで置換された、飽和または不飽和、炭素原子数１〜１４の直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素残基、炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、アリール基またはアリールオキシ基である〕
   を有効成分とする、門脈圧亢進抑制剤。
2. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の剤。
3. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−１６モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の剤。
4. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の剤。
5. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−１６モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の剤。
6. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の剤。
7. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物である、請求項１記載の剤。
8. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−１８−メチル−プロスタグランジンＥ１である、請求項１記載の剤。
9. １５−ケト−プロスタグランジン化合物０．０００１〜１０．０重量％および生理学的に許容し得る添加剤を含む請求項１〜８いずれかに記載の剤。
10. 下記一般式（Ｉ）で表される１５−ケト−プロスタグランジン化合物：
    

    

    〔式中、
    ＸおよびＹは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル、ヒドロキシ（炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖）アルキル、またはオキソ（但し、ＸおよびＹの基の内少なくとも１つは水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの２重結合を有していてもよい）、
    Ａは−ＣＨ ₂ ＯＨ、−ＣＯＣＨ ₂ ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその塩、エステルまたはアミド、
    Ｂは−ＣＨ ₂ −ＣＨ ₂ −、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、
    Ｑ ₁ およびＱ ₂ は水素、ハロゲンまた炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル
    Ｒ ₁ は非置換またはハロゲン、オキソもしくはアリールで置換された、二価の飽和または不飽和、炭素原子数１〜１４の直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素残基、
    Ｒ ₂ は非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖アルコキシ、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖アルカノイルオキシ、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、アリールまたはアリールオキシで置換された、飽和または不飽和、炭素原子数１〜１４の直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素残基、炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、アリール基またはアリールオキシ基である〕
    を有効成分とする、門脈圧低下剤。
11. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項１０記載の剤。
12. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−１６モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物である、請求項１０記載の剤。
13. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物である、請求項１０記載の剤。
14. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−１６モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物である、請求項１０記載の剤。
15. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物である、請求項１０記載の剤。
16. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物である、請求項１０記載の剤。
17. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−１８−メチル−プロスタグランジンＥ１である、請求項１０記載の剤。
18. １５−ケト−プロスタグランジン化合物０．０００１〜１０．０重量％および生理学的に許容し得る添加剤を含む請求項１０〜１７いずれかに記載の剤。
19. 下記一般式（Ｉ）で表される１５−ケト−プロスタグランジン化合物：
    

    

    〔式中、
    ＸおよびＹは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル、ヒドロキシ（炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖）アルキル、またはオキソ（但し、ＸおよびＹの基の内少なくとも１つは水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの２重結合を有していてもよい）、
    Ａは−ＣＨ ₂ ＯＨ、−ＣＯＣＨ ₂ ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその塩、エステルまたはアミド、
    Ｂは−ＣＨ ₂ −ＣＨ ₂ −、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、
    Ｑ ₁ およびＱ ₂ は水素、ハロゲンまた炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル
    Ｒ ₁ は非置換またはハロゲン、オキソもしくはアリールで置換された、二価の飽和または不飽和、炭素原子数１〜１４の直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素残基、
    Ｒ ₂ は非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖アルコキシ、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖アルカノイルオキシ、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、アリールまたはアリールオキシで置換された、飽和または不飽和、炭素原子数１〜１４の直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素残基、炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、アリール基またはアリールオキシ基である〕
    を有効成分とする、門脈狭窄を処置するための剤。
20. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項１９記載の剤。
21. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−１６モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物である、請求項１９記載の剤。
22. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物である、請求項１９記載の剤。
23. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−１６モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物である、請求項１９記載の剤。
24. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物である、請求項１９記載の剤。
25. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物である、請求項１９記載の剤。
26. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−１８−メチル−プロスタグランジンＥ１である、請求項１９記載の剤。
27. １５−ケト−プロスタグランジン化合物０．０００１〜１０．０重量％および生理学的に許容し得る添加剤を含む請求項１９〜２６いずれかに記載の剤。