CN100528166C - 门静脉高血压抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种抗门静脉高血压剂，它作为活性组分含有15-酮-前列腺素化合物。

Description

门静脉高血压抑制剂
技术领域
本发明涉及15-酮前列腺素类用作抗门静脉高血压剂的新用途。
本发明的药剂可用于治疗门静脉高血压。
背景技术
门静脉高血压是一种以因门静脉或肝脏的静脉系统闭塞或充血而引起的门静脉血流阻力增加和门静脉压增加为特征的疾病状态。引起这种病态的病因因素可分成窦状隙前的和窦状隙后的疾病。窦状隙前的疾病包括门静脉静脉血栓、日本血吸虫病和霍奇森氏病；而窦状隙后的疾病包括肝硬变、楔形的肝静脉闭塞疾病和充血性心脏病。
术语“门静脉系统”是血液系统的一部分，其中静脉或静脉组被分支形成毛细血管网，然后毛细血管合并形成静脉或静脉组。在人体中，有肝门静脉系统和垂体门静脉系统，并且在肝门静脉系统中，脾静脉和肠系膜上下静脉合并形成所述系统。
前列腺素类(下文称作PG(s))是有机羧酸类成员，它包含在人或大多数其他哺乳动物的组织或器官中，并且显示广泛的生理活性。天然PGs(原(primary)PGs)通常具有式(A)所示的前列腺烷酸骨架：
Figure C9880244700031
另一方面，某些合成的类似物具有改进的骨架。根据五元环部分结构，将PGs分为PGAs、PGBs、PGCs、PGDs、PGEs、PGFs、PGGs、PGHs、PGIs和PGJs，下文命名碳链部分存在或未存在不饱和键或氧化基团：
下标1：13，14-不饱和-15-OH
下标2：5，6-和13，14-二不饱和-15-OH
下标3：5，6-、13，14-和17，18-三不饱和-15-OH。
而且，根据9-位羟基构型，PGFs被分为α型(羟基为α-构型)和β型(羟基为β-构型)。
另外，某些15-酮(即，具有15位氧代基而不是羟基)前列腺素和13，14-二氢-15-酮-前列腺素已知是在原PGs代谢期间经酶作用而天然产生的物质。例如，在EP-A-0281239(相应于JP-A-104040/89)EP-A-0281480(相应于JP-A-52753/89)、EP-A-0289349(相应于JP-A-151552/89)和EP-A-0690049(相应于JP-A-48665/96)中已经描述了15-酮PGs。
PG衍生物影响血压在本领域中是公知的。例如，PGE1是一种原PG，已知具有降低血压的活性，而15-酮PGs具有增压活性。然而，术语“血压”通常用于“动脉血压”，所以，PGs(具有某些“动脉血压”活性)对门静脉系统(构成静脉血管系统)血压的影响是非常难以预测的。
关于PGs对门静脉压的影响，报告PGE1和PGE2(原PGs)具有某些作用。然而，由于在各报告中有不同的评价，所以在不同的报告中公开了PGs引起血压增加、降低和不改变。尚无报告说15-酮-前列腺素化合物如何影响门静脉压。
发明概述
本发明的目的是提供一种抗门静脉高血压剂，它可用于治疗或抑制因各种因素引起的门静脉压的升高。由此完成了本发明。
对15-酮-PG化合物的生物性质广泛研究的结果是，本发明人发现这些化合物具有抗门静脉高血压的活性。
即，本发明提供了一种抗门静脉高血压剂，它含有作为活性组分的PG化合物。
在本发明中，“15-酮-前列腺素化合物(下文称作15-酮-PG化合物)”包括在前列腺烷酸骨架的15位上具有氧代基而不是羟基的化合物的任何衍生物或取代的衍生物，不管五元环的构型如何或在α或ω链上双键的数量多少、存在或不存在取代基或任何其他改进。
本文15-酮-PG化合物的命名原则使用上文式(A)所示的前列腺烷酸的号码顺序。
尽管式(A)显示具有20个碳原子的基本骨架，但本发明使用的15-酮-PG化合物并不限于那些具有相同数目碳原子的化合物。式(A)中碳原子从邻近标为1号的羧基碳原子的α-碳原子开始并朝着五元环在α-链上标以2-7号，接着是五元环，从与α-链连接的碳原子开始在所述环上为8-12，以及从邻近环的碳原子开始在ω链上为13-20号。当α-链上的碳原子数目减少时，以从2位开始的次序删除编号；当α链增加碳原子数目时，化合物被称作在代替羧基(C-1)的1位上有各自取代基的取代衍生物。类似地，当ω链上的碳原子数目减少时，以从20位开始的次序删除编号；而当ω链中碳原子数目增加时，化合物被称作在20位具有各自取代基的取代衍生物。化合物的立体化学与上式(A)的是相同的，除非另有说明。
一般来说，PGDs、PGEs和PGFs表示在9和/或11位具有羟基的化合物，并且在本说明书中，它们也包括在9和/或11位具有除羟基之外的其他基团的PG。这类化合物被称作9-脱羟基-9-取代的-PG化合物或者11-脱羟基-11-取代的PG化合物。在羟基由氢代替的情况下，简单地称为9或11-脱羟基化合物。
如上所述，15-酮-PG化合物命名规则基于前列腺烷酸骨架。然而，如果化合物与前列腺素有类似的部分结构时，则可以使用“PG”缩写。因此，ω链延长2个碳原子(即在ω链上具有10碳原子的)的15-酮-PG化合物被命名为15-酮-20-乙基-PG。然而，这些化合物也可根据IUPAC命名系统来命名。
根据IUPAC命名系统，例如，13，14-二氢-15-酮-16R，S-氟-PGE2为(Z)-7-{(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(4R，S)-氟-3-氧代-1-辛基]-5-氧代环戊基}-庚-5-烯酸；13，14-二氢-15-酮-20-乙基-11-脱羟基-11R-甲基-PGE2甲酯为7-{(1R，2S，3S)-3-甲基-2-[3-氧代-1-癸基]-5-氧代环戊基}-庚-5-烯酸甲酯；而13，14-二氢-6，15-二酮-19-甲基-PGE2乙酯为7-{(1R，2S，3S)-3-羟基-2-[7-甲基-3-氧代-1-辛基]-5-氧代环戊基}-6-氧代-庚酸乙酯。13，14-二氢-15-酮-20-乙基-PGF2α异丙酯为(Z)-7-{(1R，2R，3R，5S)-3，5-二氢-2-[3-氧代-1-癸基]环戊基}-庚-5-烯酸异丙酯；而13，14-二氢-15-酮-20-甲基-PGF2α甲酯为(Z)-7-{(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-[3-氧代-1-壬基]环戊基}-庚-5-烯酸甲酯。
本发明使用的15-酮-PG化合物可以是PG的任何衍生物，只要它们在15位上具有氧代基代替羟基，可在13与14位之间具有一个双键(15-酮-PG 1型化合物)、在13与14位以及5与6位之间具有两个双键(15-酮-PG 2型化合物)或在13与14位、5与6位和17与18位之间具有三个双键(15-酮-PG 3型化合物)，并且可在13与14位之间具有单键(13，14-二氢-15-酮-PG化合物)。
本发明使用的化合物的典型实例包括15-酮-PG 1型、15-酮-PG 2型、15-酮-PG 3型、13，14-二羟基-15-酮-PG 1型、13，14-二氢-15-酮-PG 2型、13，14-二氢-15-酮-PG 3型及其衍生物。
上述化合物的取代产物或衍生物的实例包括上述PGs中α-链末端的羧基被酯化的化合物；生理可接受的盐；在2与3位之间具有双键或在5与6位之间具有叁键的不饱和衍生物；在3、5、6、16、17、18、19和/或20位碳原子上具有取代基的取代衍生物；和在9和/或11位代替羟基具有低级烷基或羟基(低级)烷基的化合物。
本发明中，在3、17和/或19位碳原子上优选的取代基包括具有1-4个碳原子的烷基，特别是甲基和乙基。在16位碳原子上优选的取代基包括低级烷基(如甲基和乙基)、羟基、卤原子(如氯和氟)和芳基氧基(如三氟甲基苯氧基)。在17位碳原子上的优选的取代基包括卤原子(如氯和氟)。在20位碳原子上优选的的取代基包括饱和和不饱和的低级烷基(如，C1-4烷基)、低级烷氧基(如，C1-4烷氧基)和低级烷氧基烷基(如，C1-4烷氧基-C1-4烷基)。在5位碳原子上优选的取代基包括卤原子，如氯和氟。在6位碳原子上优选的取代基包括形成羰基的氧代基。在9和11位碳原子上具有羟基、低级烷基或低级(羟基)烷基取代基的PGs的立体化学可以是α、β或其混合物。
ω链比原PGs短时，所述衍生物还可以在该链的末端具有烷氧基、苯氧基或苯基。
特别优选的化合物包括在13与14位之间具有单键的13，14-二氢-15-酮-PG化合物；在16位具有一个或两个卤原子(如氯和氟)的15-酮-16-单或二卤素的PG化合物；在五元环的9位具有氧代基并在11位具有羟基的15-酮-PGE化合物。
本发明所使用的一组优选的化合物具有式(I)结构：
Figure C9880244700071
其中X和Y是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基或氧代基，条件是X和Y至少一个不为氢，并且五元环可有至少一个双键；A为-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其功能性衍生物；B为-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；Q1和Q2为氢、卤素或低级烷基；R1为二价的饱和或不饱和的、低级或中链脂肪族烃残基，可以是未取代的或被卤素、氧代基或芳基取代的；R2为饱和或不饱和的、低级的或中链脂肪族烃残基，可以是未取代的或被卤素、氧代基、羟基、低级烷氧基、低级链烷酰基氧基、低级环烷基、芳基或芳氧基取代的。
在上式中，R1和R2定义中的术语“不饱和的”包括在主链和/或侧链的碳原子之间孤立地、分离地或连续地存在的至少一个或多个双键和/或叁键。根据常用的命名规则，两个连续位置之间的不饱和键通过所述两个位置中的较小号码来表示，两个远程位置之间的不饱和键用这两个位置来表示。优选的不饱和键是在2位上有一个双键和在5位上有一个双键或叁键。
术语“低级的或中链脂肪族烃残基”指具有1-14个碳原子(对于侧链来说，优选1-3个碳原子)的直链或支链烃基并且对于R1来说优选4-10，特别是6-8个碳原子，而对于R2来说优选1-10，特别是2-8个碳原子。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
除非另有说明，整个说明书中术语“低级”包括具有1-6个碳原子的基团。
术语“低级烷基”指含有1-6个碳原子的饱和的和直链或支链的烃基，包括例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
术语“低级烷氧基”指低级烷基-O-基团，其中低级烷基定义同上。
术语“羟基(低级)烷基”指上文定义的低级烷基，它被至少一个羟基取代，如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基和1-甲基-1-羟乙基。
术语“低级链烷酰基氧基”指下式基团：RCO-O-，其中RCO是由上文定义的低级烷基氧化而形成的酰基，如乙酰基。
术语“低级环烷基”指由上文定义的低级烷基环化而形成的环状基团，但如上定义包含三个或多个碳原子，包括例如环丙基、环戊基和环己基。
术语“芳基”包括未取代的或取代的芳族碳环或杂环(优选单环)基团，例如苯基、甲苯基、二甲苯基和噻吩基。取代基的实例是卤素和卤素(低级)烷基，其中卤素和低级烷基定义同上。
术语“芳氧基”指下式基团：ArO-，其中Ar为上文定义的芳基。
作为A的羧基的“功能性衍生物”术语包括盐(优选可药用盐)、酯和酰胺。
合适的“可药用盐”包括常规的无毒性盐，并且可以是与无机碱形成的盐，例如，碱金属盐(如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(如，钙盐和镁盐)、铵盐，与有机碱形成的盐，例如胺盐(如甲胺盐、二甲胺盐、环己基胺盐、苯甲胺盐、哌啶盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟基甲基氨基)乙烷盐、单甲基单乙醇胺盐、普鲁卡因盐和咖啡因盐)、碱性氨基酸盐(如精氨酸盐和赖氨酸盐)、四烷基铵盐等。这些盐可通过常规方法来制备，例如由相应的酸和碱或者通过盐的交换来制备。
酯的例子包括脂肪族酯，例如低级烷基酯，如甲酯、乙酯、丙基酯、异丙基酯、丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯、戊基酯和1-环丙基乙基酯；低级链烯基酯，如乙烯基酯和烯丙基酯；低级炔基酯，如乙炔基酯和丙炔基酯；炔基(低级)烷基酯，如羟乙基酯；低级烷氧基(低级)烷基酯，如甲氧基甲基酯和1-甲氧基乙基酯；芳族酯，例如取代或未取代的芳基酯如苯基酯、甲苯基酯、叔丁基苯基酯、邻羟苯基酯、3，4-二甲氧基苯基酯和苯甲酰氨基苯基酯；和芳基(低级)烷基酯如苄基酯、三苯甲基酯和二苯甲基酯。酰胺的例子是单或二低级烷基酰胺，如甲基酰胺、乙基酰胺和二甲基酰胺；芳基酰胺，如N-酰基苯胺和N-酰基甲苯胺；和低级烷基-或芳基-磺酰基酰胺，如甲磺酰基酰胺、乙磺酰基酰胺和甲苯磺酰基酰胺。
X和Y的优选例子包括羟基和氧代基，特别是，X为羟基并且Y为氧代基，其具有所谓的PGE型的五元环结构。
A的优选例子包括-COOH及其可药用盐或酯、酰胺。
B的优选例子是-CH2-CH2-，具有所谓的13，14-二氢型结构。
Q1和Q2的优选例子是，它们两个中至少一个为卤素，更优选它们两个均为卤素，特别是氟，具有所谓的16，16-氟型结构。
优选的R1为含有4-10个碳原子，特别是6-8个碳原子的烃。
优选的R2为含有1-10个碳原子，特别是2-8个碳原子的烃并且还具有一个或两个由一个碳原子组成的侧链。
上式(I)中的环和α-和/或ω链的构型与原PGs中的构型可以是相同的或不同的。然而，本发明也包括具有原构型的化合物和非原构型化合物的混合物。
本发明典型化合物的例子是13，14-二氢-15-酮-16-单或二氟PGE化合物及其衍生物。
本发明的15-酮-PG化合物在13和14位之间具有饱和键时，这些化合物可以通过11位羟基和15位酮之间形成半缩醛而处于酮-半缩醛平衡中。
两个互变异构的异构体(存在时)的比例随分子的其余部分的结构或存在的任何取代基的种类而变，有时，与其他异构体比较，一种异构体可以是主要的。然而，在本发明中，应理解，本发明使用的化合物包括两种异构体。另外，尽管本发明使用的化合物可通过酮形式的结构或名称来表示而不管存在或不存在所述异构体，但应该注意的是此结构和名称并不排除半缩醛型的化合物。
根据本发明，任何互变异构体、其混合物或光学异构体、其混合物、外消旋混合物和其他异构体如立体异构体都可用于相同目的。
本发明所使用的一些化合物可通过在下列文献中公开的方法来制备：EP-A-0281239(相应于JP-A-52753/1989)EP-A-0284180(相应于JP-A-104040/1989)、EP-A-0289349(相应于JP-A-151519/1989)和EP-A-0690049(相应于JP-A-48665/96)。另外，这些化合物可通过与这些文献中所描述的方法或与本领域已知的任何方法类似的方法来制备。
由于上文所述的15-酮-PG化合物具有抗门静脉高血压活性，所述化合物可用于治疗由各种因素诱导的门静脉高血压。
本文所使用的术语“治疗”或“处理”指控制疾病的任何方法，包括预防、治愈和减轻该疾病并且阻止或缓减疾病的发展。
这些活性可通过常规方法来确定，例如使用门静脉高血压大鼠的方法(大鼠门静脉结扎模型)。
本发明的药剂可作为用于动物和人的药物组合物来使用。通常，全身或局部地使用该组合物，给药方法如口服、静脉注射(包括输注)、皮下注射或直肠或阴道栓剂给药等。尽管剂量可根据被治疗动物或人来变化，如年龄、体重、被治疗的疾病、所需治疗作用、给药途径、治疗期限等，但全身给药剂量可在0.001-100mg/kg左右，每天分2-4个分剂量或持续给药。
本发明的抗门静脉高血压剂可被配制成口服、注射、输注或外用给药的药物组合物、片剂、舌下片或直肠和阴道栓剂等形式。
这些组合物还可含有生理可接受的添加剂。按照本说明书，术语“添加剂”表示任何与15-酮-前列腺素化合物一起使用的药用组合物的组分，如赋形剂、稀释剂、增量剂、溶剂、平滑剂、润滑剂、辅助剂、粘合剂、崩解剂、囊化剂、软膏基质、栓剂基质、气雾剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂、粘度增加剂、等渗剂、缓冲剂、去痛剂、防腐剂、抗氧剂、芳香剂、气味改善剂、香料、着色剂，功能材料如环糊精或生物可降解聚合物。合适的添加剂可根据本领域已知的与制备药物相关的常用书籍来选择。
根据本发明，组合物中15-酮-前列腺素化合物的量可根据配制的化合物来变化，一般来说，可以是0.0001-10.0重量％，更优选0.001-10.0重量％。
本发明使用的口服固体组合物包括片剂、锭剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂等。固体组合物可含有与至少一种非活性稀释剂混合的一种或多种活性物质。组合物也可含有常规添加剂，例如润滑剂、崩解剂和稳定剂。片剂或丸剂可以是胃溶或肠溶包衣的制剂，它可以通过将活性组分吸附到允许持续释放该组分的材料中来形成，或者是微胶囊形式。另外，它可以进行两层或多层包衣。口服液体组合物可以是液体制剂、乳剂、悬浮剂、糖浆、酏剂等。此制剂可含有常规的非活性稀释剂如纯水或乙醇。该组合物可含有除非活性稀释剂外的辅剂，如湿润剂和悬浮剂、甜味剂、香料、芳香剂和防腐剂。
非胃肠道给药的本发明可注射制剂可包括无菌的水或非水溶液、悬浮液和乳液。水溶液或悬浮液的稀释剂包括例如注射用蒸馏水、生理盐水和Ringer’s溶液。非水溶液和悬浮液的稀释剂包括例如丙二醇、聚乙二醇、植物油和乙醇。该组合物可含有其他添加剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂等。这些都经过灭菌，例如通过滞留细菌的滤器过滤、用灭菌剂处理、气体或放射灭菌。可注射制剂也可由灭菌固体组合物在使用时溶解在注射用灭菌溶剂中来制备。
本发明的另一制剂是直肠或阴道栓剂。可通过混合本发明活性化合物和栓剂基质来制备，该栓剂基质在体温时软化。
实施本发明的最好模式
通过参考下列试验实施例将更完全了解本发明。这些实施例仅仅是以说明的目的提供的而绝不是来限定本发明的范围的。
试验实施例
15-酮-PG对门静脉高血压大鼠的影响(大鼠门静脉结扎模型)
作为试验动物，使用雄性SD大鼠。乙醚麻醉，沿中线切开大鼠腹部皮肤，暴露肝门静脉系统中的门静脉。沿门静脉的纵向放置钝的末端的20号计量针头，并将门静脉与针头在左侧和右侧门静脉之间的位置结扎在一起并用3-0丝结扎线缝合。然后，取出针头，缝合腹部以提供门静脉高血压大鼠。手术后2或3周，将动物禁食16小时，然后将管插入分叉处的肠系膜上的静脉(回肠静脉)并固定在那儿。插管与压力计量转换器连接以监测门静脉血压。经插入并固定在那儿的插管将试验化合物给予十二指肠。
结果
结果显示在下表中。表中的值显示在给予化合物前后门静脉血压的差别(Δ值±S.E.mmHg)。如结果所示，在大鼠门静脉高血压模型中通过给予10μg/kg的试验化合物观察到显著的门静脉降压活性。
Figure C9880244700121
**＜0.01  *＜0.05(与给药前的值比较；Dunnet-t检验)
试验化合物1：13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-18S-甲基-前列腺素E1
工业实用性
因为本发明抗门静脉高血压剂具有强的抗门静脉高血压活性，所以它可用于治疗由各种因素引起的门静脉高血压。
本文所用的术语“治疗”或“处理”指控制疾病的任何方法，包括预防、治愈和减轻该疾病并且阻止或减缓疾病的发展。

Claims (4)

1.13，14-二氢-15-酮-16-单或二氟前列腺素E化合物在制备用于治疗因门静脉的静脉系统闭塞或充血而引起的门静脉高血压的药物组合物中的用途，其中所述的13，14-二氢-15-酮-16-单或二氟前列腺素E化合物是13，14-二氢-15-酮-16，16-双氟-18-甲基前列腺素E1。
2.权利要求1的用途，其中所述13，14-二氢-15-酮-16-单或二氟前列腺素E化合物是13，14-二氢-15-酮-16，16-双氟-18S-甲基前列腺素E1。
3.13，14-二氢-15-酮-16-单或二氟前列腺素E化合物在制备门静脉降压剂中的用途，其中所述的13，14-二氢-15-酮-16-单或二氟前列腺素E化合物是13，14-二氢-15-酮-16，16-双氟-18-甲基前列腺素E1。
4.权利要求3的用途，其中13，14-二氢-15-酮-16-单或二氟前列腺素E化合物是13，14-二氢-15-酮-16，16-双氟-18S-甲基前列腺素E1。
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