TW462891B - Portal hypertension inhibitor - Google Patents

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4 6289 A' ]Γ 發、 五 明明兑 技說明a 域 領 術 技 ί__

Mji劑 ^ ^ 0 S 抑 1 if 係 之目Λι 明 } 明 發壓發 本脈本 靜 3J Ρ 壓 脈 3 ρ 為 做 物 合 化 素 腺 列 上U ^月 - 8^ 者 途 用 穎 新 之 劑 制 抑 進 亢 置 處 之 症 進 亢 壓 脈 門 之 用 有 為 做 可 劑 景 背 術 技 塞狀 由 。寶氏 或 態前金 阻之因 之昇起 系上。 脈壓類 靜脈大 肝門二 或致性 系専隙 脈而狀 門加寶 於增後 由力及 指阻性 係流隙 , 血 狀 症之寶 進脈前 亢門為 壓使分 _ 血因 門淤成 謂於其 所 症 栓 血 i e s BJ a p 6 有is 0 d 患，s 病in 之8k 性od 隙 u 狀病 寶 •ιϋ 穿 於奇 等 ί -, 請先間讀背面之注意事項再填寫本頁 .裝- 霍、 症 虫 血 吸 本 曰 有 °41Η 掲 患 病 性 隙 狀 寶 後 網 管 。 血 者微 病成 疾形 臟岐 心分 性脈 血靜 淤之 、 中 病 系 疾管 性血 塞指 姐係 脈系 靜脈 肝門、0 化 所 i * 通 肝 系 脈 。 門 成 體形 垂而 下流 與合 系 脈 脈靜 門 管 肝 腸 有 下 內 · 體上 人 、 ο 脈 糸 靜 脈 脾 靜 由 之 係 成 糸 而脈 流門 合肝 再 、 訂 經濟部中*標準扃負工消費合作社印製 前列腺素類（Μ下以PG表示）含於人類及其他哺乳類之 組織或器官中，為圼現廣泛範圍之生理學活性之有機羧酸 類。天然存在之PG類其一般構造特性為具有式（A)所示之 前列腺烷酸骨架。 '(αίΐ)

(A) (ω踉） 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210'乂297公犛） 310096

46289 K ，A7 ..油/：' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2 ) 另一方面有數種合成類似體擁有經修飾之母架。天然 PG類依其5員環之構造持性分類成PGA類、PGB類、PGC類、 PGD 類、PGE 類、PGF類、PGG類、PGH類、PGI類 K 及 PGJ類， 另外鐽之部分依不飽和及氧化之存在與否亦分類成 第1型.........13，14-不飽和-15 -0H 第2型.........5，6-及13，14_雙不飽和-15-(^第3型.........5.6-、13，14及17，18-三不飽和-15-〇卩。 再者，PGF類依9位上羥基之組態分類成α (羥基為 組態）以及点（羥基為乃組態）。 又，數種15-酮（亦即，15位上之羥基Μ氧代基取代）— PG類及13,14 -二氫-15 -酮-PG類，已知係於天然PG之代謝 中由於酵素作用而自然產生之物質。另外，15〜酮_pG化合 物記載於歐洲專利申請公報第0 28 1 2 3 9 (對應於特開平1-104040號）、欺洲專利申請公報第0284130(對應於特開昭 64-52753號）、歐洲專利申請公報第0289349(對應於特開 平1-151552號）、歐洲專利申請公報第0690049(對應於特 開平8-48665號）等之說明書中。 已確知PG類可影響血壓。例如，天然PG類之PGE 1具 -Ϊ壓 5 眠 1 毋 也 勘 反指 相常 通 ϊ >ΜΛ 用壓 作血 壓 ， 血而 降 然 有 ο G i 之 系 脈 門 之 绷 組 管 血 之 系 脈 掙 由 用對未 作，然 壓物全 血合則 昇化響 有之影 具壓種 則脈何 物動有 合银颳 化影血 之 類 G Ρ 然 天 於 0 個 數 有 響 影 之 壓 脈 0J Ρ 對 。 關 測有 預 能 稍 各 等 變 不 降 下 * 昇 上 有 估 評 其 對 前 0 告 報 之 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 2 (修正頁）3 1 0 0 9 6 (請先®讀背面之注意事項再填冩本頁) 46289 1 A"1 __Η 五、發明説明（3 ) 報告。另一方面，有關15-嗣-PG化合物對門脈壓有何種影 響則未知。 [發明之揭示] 本發明之目的在提供一種對抑制因種種原因而引起之 門脈壓亢進之處理上有用之門脈壓抑制劑。 本發明人等對有關15 -酮-PG化合物之生物活性深人研 究結果，發現15 -酮-PG化合物對門脈壓之亢進具抑制作用 ，而完成本發明。 亦即，本發明偽提供一種含前列腺素化合物作為有效 成份之門脈壓亢進抑制劑。 本發明中，「15-酮-前列腺素化合物（Μ下簡稱為15-酮-PG化合物）」包括與5員環之構造、a鐽、ω鍵上之雙 鍵數、其他取代基之存否Μ及Μ上部分之變形無關之前列 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝

'1T 有 所 之 物 合 化 之 代 取 基 代 氧 被 基 梭 之 上 位 5 之 架 骨 鍵 烧 腺 物 生 衍 其 或 物 代 取 所 \7 Α /IV 式 用 採 係 時 名 命 於 物 合 化 G Ρ - 嗣 - 5 11 之 明 發 本 號 編 之 上 酸 烷 腺 列 前 之 示 經濟部中央標率局員工消f合作社印製 有 具 為 xt/ A 式 述 上 明 發 本 但 物 合 化 之 架 骨 本 基 數 碳 之為 架編 骨碳 本之 基上 成鐽 構 α - 將 即 序 亦依 。 環 此 員 於 定 限 TTTv 11 並為 數酸 碳羧 之 Μ 物係 合 號 化媚 著 向 2 7 為 碳 之 上 環 員 為 號 0 之 上 鐽s 鍵 α 若 數 碳 上 鏈 α 當 號 編 去 消 序 依 起 位 2 自 時 少 減 數 碳 之 上 基 羧Μ 位 時 少 減 數 碳 時之 加上 增鍵 3 鐽 當 3 , 當 地而 樣 ， 同號 。 編 之之 名碳 命 少 基滅 代序 取依 之位 . ο 上 2 \Iy : 由 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规梏（210X297公矩） 3 310096 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制^ Α'/ ^ 3'----- tB7 ;ΐ1*|\.ίΕ _ W y «I % 五、發明說明（4) L----------- 上碳數增加時，第21M後之碳原子當做取代基命名。又， 有關立體配位，並無特別限制，係依據上逑骨架之立逋配 位而定。 又，例如P G D、P G E、P G F為9位及/或1 1位上具有羥基 之化合物，本發明亦包括以其他基取代此9位及/或11位上 羥基之化合物。對該等化合物加以命名時，M9 -脫羥-9-取代物或1卜脫羥-11-取代物之形式命名之。其中，羥基 被氫取代時，僅稱為9或11-脫羥化合物。 如上所述，本發明中-前列腺素化合物之命名係 依據前列腺烷酸骨架而命名之，上述化合物具有與前列腺 素同樣之部分構造時，為簡化起見使用P G之簡稱。此種情 況下，〇;鏈之骨架碳數延長2個之PG化合物，亦即ω鍵之 骨架碳數為10之化合物.命名為15 -萌- 20 -乙基-PG化合物 。又，亦可根據IUPAC命名法加Μ命名。 根據IUPAC命名時，例如，13，14-二氫-15-嗣-161{, 5-氟-卩0£2為（2)-7-{(11?，2!?,31〇-3-經基-2-[(41?，5)-氟-3 -氧代基-1-辛基]-5-氧代-環戊基}-庚-5-烯酸；13, 14-二 氫-20-乙基-11-脫羥-11R -甲基- PGE2甲酿為7-U1R, 2S,3S)-3 -甲基- 2- [3 -氧代基-1-癸基]-5 -氧代環戊基卜庚 -5-烯酸甲酯；13, 14二氫-6,15-二酮-19-甲基-PGE。乙酯 為 7-((lR,2S,3S)-3 -羥基- 2- (7 -甲基-3-氧代-1-辛基）-5-氧代環戊基）-6 -氧代庚酸乙酷。13, 14 -二氫-15 -酮- 20 -乙 基_卩0「2〇(異丙酯為（2)-7-[(11^211，31^5$)-3,5-二氫-2-(3 -氧代_卜癸基）環戊基]-庚-5-烯酸甲酯；13, 14 -二氫- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4(修正頁）310 09 6 --------— 11」\ --------訂*---------^£」 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6289 1 A ' ___ ]Γ 五、發明説明（5 ) 15-_ - 20 -甲基- PGF2a 甲酷為（Z )-7-[(lR,2R,3R，5S)-3, 5-二羥基-2 -【3-氧代基-1-1 士基}-環戊基]-庚-5-烯酸甲 酯。 本發明所使用之15 -嗣-PG化合物類可為15位之羥基被 氧代基取代之所有PG衍生物類，另外亦可為一個單鐽（15-嗣-PG第1型化合物類）、5位與6位之間有1個雙鍵（15 -嗣-PG第2型化合物）、或是5位與6位及17位與18位之間有2個 雙鍵（15-_-PG第3型化合物）者。 本發明所使用之代表例為，15 -嗣-PG第1型、15 -酮-PG第二型、15-_-PG第三型、13,14-二氫-15-酮-PG第1型 、13,14-二氫-15-_-PG第 2型、13,14-二氫-15-_-卩0第 3型等K及其衍生物。 取代物及衍生物為例如，上述15-_-PG類a鐽末端之 羧基被酯化之化合物，生理學上容許之塩，2〜3位之碳鍵 為雙鍵或5〜6位之碳鐽為三_之化合物、3位，5位，6位， 1δ位，17位，18位，19位及/或20位之碳鍵上有取代基之 化合物，9/11位之羥基Μ低趿烷基或羥基（低級）烷基替換 之化合物等。 本發明中3位、17位、18位及/或19位之碳原子上结合 之取代基可列舉例如碳數1〜4之烷基，特別是甲基、乙基 。16位碳原子上之取代基可列舉例如甲基、乙基等低级烷 基、羥基或氨、氟等鹵原子，三氟甲基苯酚等芳氧基。17 位碳原子上之取代基包括氯、氟等鹵素原子。20位碳原子 上结合之取代基包括Cl-4烷基等飽和或不飽和之低級垸基 讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2iOX Μ?公攰） 5 310096 4 6289 1

五、發明說明（6) 、（：1-4烷氧基等低级烷氧基。5位碳原子上之取代基包括 氯、氟等鹵原子。6位碳原子上之取代基包括形成羰基之 氧代基。9位及11位之碳原子上有羥基、低级烷基或低级（ 羥基）烷基取代基時，這些基之立體配位為α 、/3或其混 合物均可。 此外.上述衍生物之ω鐽可為較天然PG類為短之化合 物之ω鏈末端上具有烷氧基、笨氧基、苯基等取代基者。 特佳之化合物可列舉如，13-14位之碳鐽為單鍵之13, 14 -二氫-15酮-PG化合物，16位之碳上有1或2個氣、氟等 鹵原子之化合物（15，_-16單或二齒-PG化合物），5員環9 位之碳上有氧代基及1 1位之碳上有羥基之化合物U 5 -萌-PGE化合物）。 本發明中·所使用之較佳化合物為具式（I )之化合物：Υ <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 —1 1 —^1 1^— 一 a、d ^1 .^1 _____^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

〇 [式中， X及Υ為氫、羥基、鹵素、低级烷基、羥基（低級）烷基 或氧代基（但，X及Υ之基内至少有一個氫Μ外之基，5員環 可至少有1個雙鏈）， Α為- CH20H、-COCH2OH、-COOH或其官能性衍生物· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） 6(修正頁）310096 4 6289 1 A7 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（7 ) 1 I B為- CH 2 ~ CH 2 - > -CH = CH —、 編 C笠 =C — N 1 I Q 1 及 Q 2 為 氫 處 素 或 低 级 烧 基 1 1 I R 1 為 未 取 代 或 被 鹵 素 、 氧 代 基 或 芳 基 取 代 之 價 飽 和 請 1 1 1 或 不 飽 和 低 中 級 脂 肪 族 烴 基 kj 閱 I 讀 1 為 未 取 代 或 鹵 背 R2 被 素 氧 代 基 、 羥 基 、 低 级 烷 氧 基 面 之 注 意 事 i f 低 級 综 陋 氧 基 、 低 级 環 烷 基 芳 基 或 芳 氧 基 取 代 之 飽 和 或 1 1 不 飽 和 低 中 级 脂 肪 族 烴 基 低 級 環 烷 基 芳 基 或 芳 氧 基]。 項 再 1 續一· 上 式 中 i R 1 及 R 2 之 敘 述 中 厂 不 飽 和 J 一 詞 係 指 主 總 或 本 頁 4- 1 枝 鐽 之 碳 原 子 間 之 結 合 至 少 含 有 1個或1個 Μ 上 獨 立 分 開 1 | 或 連 續 之 雙 鍵 及 /或三鍵C 依據- -般命名法， 連壤2個 位 置 1 1 | 間 間 之 不 飽 和 键 m 係 Μ 號 碼 較 小 者 表 示 之 * 不 連 嫌 之 二 個 位 置 1 ! 訂 之 不 飽 和 則 以 二 方 之 位 置 號 碼 表 示 之 0 較 佳 之 不 飽 和 1 情 況 為 2位之雙鍵及5位 之 鍵 或 三 键 〇 1 1 「低" -中级脂肪族烴」 -詞係指具有碳數1 14之 直 1 1 鍵 或 枝 鍵 (但枝鍵碳數為1 3者為宜）烴 ， 較 好 為 R 1 之 碳 數 1 '\ 為 4〜1 0 . 更好為6 8之烴， R 2以碳數1 1 0為佳 ， 碳數2 1 I 8為更佳< 1 1 I 厂 鹵 素 J —· 詞 包 括 氟 氯 溴 及 碘 0 1 丨 厂 低 級 J 一 詞 包 括 所 有 碳 數 1〜6之 基 0 1 1 Γ 低 級 ίΤΰ 基 J 1 詞 係 指 碳 數 1 - - 6之 直 m 或 枝 翻 之 飽 和 1 [ 烴 基 9 例 如 包 括 甲 基 % 乙 基 丙 基 、 異 丙 基 \ 丁 基 、 異 丁 t I 基 第 三 丁 基 、 戊 基 及 己 基 〇 1 I 厂 低 級 氧 基 J 詞 係 指 rftl 與 上 述 低 級 烷 基 相 同 定 義 之 1 1 I 低 级 烷 基 -C )- 0 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]0X 297公釐） 310096 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4 6289 s 五、發明説明（8 ) 「羥基（低级）烷基」一詞係指至少被1個羥基取代之 上述烷基等，例如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基及1-甲基 -：!-羥乙基。 「低级烷醢氧基」一詞係指式RC〇-〇-(此外之RCO -係 上述之低級烷基類氧化而生成之醢基，例如乙醯基）所示 之基。 「低级環烷基」一詞係指由含3個Μ上碳原子之上述 低級烷基類閉環而形成之基，例如環丙基、環丁基、環戊 基、環己基。 「芳基」一詞係包括可被取代之芳香性碳環或雜環（ 較好為單環性之基），例如苯基、甲苯基、二甲笨基及噬 聰基。取代基包括鹵素，鹵素取代之低級烷基（此外，鹵 原子及低级烷基之定義如同前述）。 「芳基氧基」一詞係指式Ar〇-(Ar係上述之芳基類）所 示之基。 A所示羧基之「官能性衍生物j 一詞係包括其塩（較好 為豁藥上容許之塩）、酯及醯胺類。 適當之「S藥上容許之塩」包括習用之無毒性塩類， 與無機鹼所成之塩例如鹸金屬塩（納塩、鉀塩等）、餘土金 雇塩（鈣塩、鎂塩等）、銨塩.與有機鹼所成之塩，例如胺 塩（例如甲基胺塩、二甲基胺塩、環己基胺塩、苯甲基胺 塩、哌啶塩、乙二胺塩、乙酵胺塩、二乙醇胺塩、三乙酵 胺塩、三（羥甲基胺基）乙烷塩、單甲基-單乙酵胺塩、離 胺酸塩、普魯卡因塩、咖啡因塩等），鹼性胺基酸塩（例如 (誚先閲讀背面之注意事項再楨寫本頁) -裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4«L格（210'乂297公寿） 8 310096 4 6289 1 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ____ 1Γ五、發明説明（g ) 精胺酸塩、離胺酸塩等）、四烷基銨塩等。上述塩類，例 如可由對應酸或鹸依常法或藉塩交換法而製得。 酯類可列舉如，甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酷、 異丁醅、第三丁酯、戊酯、1-環丙基乙酷等低級烷基醅、 乙烯酯、烯丙基酯等低級鍵烯酯、乙炔酯、丙炔酯等低级 鍵炔酯、羥基乙酯類之羥基（低级）烷酯、甲氧基甲酯、1-甲氧基乙酯等低級烷氧基（低級）烷酯類之脂族酯及例如笨 酯、甲苯醋、第三丁基苯酯、水楊酸酯、3,4 -二甲氧基笨 酯、笨並釀胺苯酯等被所欲基取代之芳基酯、笨甲基_、 三苯甲基酯、二苯甲基酯等芳基（低級）烷基酯。釀胺類可 列擧如甲基醢胺、乙基醯胺、二甲基醯胺等單或二低級烷 基醢胺、苯醢胺、甲笨豳睽胺等芳基醢胺，甲磺醯胺、乙 磺醢胺，甲苯磺醢胺等烷基或芳基磺醯胺等。 X及Y較佳之例為羥基、氧代基，更佳者X為羥基，Y為 氧代基，亦即具有所謂PGE型之5員環構造者。 A之較佳例為- COOH,其翳藥上容許之塩，酯，醯胺。 B之較佳者為- CH2-CH2-,亦即具有13,14 -二氫梨構造 者。 CU及Q2較好至少有一方為鹵素，較好二者均為鹵素。 最好為氟，即所謂具有16,16 -二氟型構造者。 較佳之Ιϊι為碳數4〜10之烴，特佳者為6〜8之烴。 較佳之為碳數1〜10之烴，特佳者為2〜8之烴，再 者碳數1有1或2個側鐽構造者為佳。 上述式（I )中，環、α及/或ω鐽之配位可與天然PG 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210Χ m公筇） „ , , Λ 9 310096 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝- 訂 l· 小 4 6289 t A， H' 五、發明説明（10) 類之配位相同或相異。然而，本發明係包括具有天然配位 之化合物及具有非天然化合物配位之化合物的混合物。 本發明之代表性化合物例如，13, 14 -二氫-15 -嗣-16 單或二、氟- PGE化合物Μ及其衍生物。 本發明所使用之15 -酮-PG化合物中，13, 14位飽和時， 11位之羥基與15位之酮間藉形成半縮醛而達到園一半縮醛 之平衡。 該類互變異構體存在時，兩種異構體之存在比率視其 他部分之構造或取代基之種類而改變，依情況亦可只有一 種異構體壓倒性的存在，但本發明係包括二者，不論有無 該類異構體之存在，化合物均可用_型構造式或命名法表 示，為方便起見並不排除半縮醛型之化合物。 本發明中，各互變異構體，其混合物或光學異構物及 其混合物，消旋體，其他立體異構物等異構物可使用於同 一目的。 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 (請先閲讀背面之注意事項再硪寫本頁} 本發明所使用之化合物有些可依據歃洲專利公報第 0281239(日本特開昭64-52753號）、歐洲專利公報第 0284180(日本特開平1-104040號）、歐洲專利公報第 0289349(日本特開平1-151519號）、歐洲專利公報第 0690049(日本特開平8-48665號）等記載之方法製得。另外 ，該類化合物可依上述之相同方法或已知方法而製得。 因上述15-萌-PG化合物，具有抑制門脈壓亢進之作用 ,在抑制由種種原因引起之門脈壓亢進之處置方面有效。 此外之”處置”包括預防、治療、減輕症狀、減退症狀 本紙張尺度適用中國國家標苹（CNS ) Λ4^格（210X 297公駿） ι 〇 3 1 0 096 4 62 8^ Α7 Η7 經消部中央標準局負工消f合作社印取 五、 發明説明（1 1 1 I 停 止 疾 病 之 進 行 等 管 理 方 法 〇 i I 上 述 活 性 i 可 依 據 搮 準 之 方 法 > 例 如 使 用 門 脈 壓 亢 進 1 1 I 症 之 老 鼠 (門脈狹窄橫式） 測 定 之 〇 1 1 先 1 本 發 明 所 使 用 之 藥 劑 1 可 作 為 人 類 及 動 物 用 m 劑 使 用 U\ 讀 1 > 通 常 係 全 身 或 局 部 投 藥 » 可 採 用 經 P 投 藥 靜 脈 内 給 藥 背 而 1 之 1 I (包括點滴） Λ 皮 下 給 藥 Λ 直 腸 内 • 陰 道 内 給 藥 等 方 法 0 投 注 意 1 1 項 再， 1 I 藥 量 可 視 人 類 或 動 物 等 對 象 之 種 類 年 龄 % 霣ιΜ» 體 重 > 欲 處 理 1 裝 I 之 症 狀 % 所 欲 之 治 療 效 果 投 m 方 法 處 理 期 間 等 而 改 變 Η 本 Τι 之 通 常 每 曰 Μ 分 開 2〜4次 給 藥 或 持 鑛 性 全 身 性 給 藥 時 •—· 1 I * 給 藥 量 Μ 0 . 001 - -100 mg /k g範圍為宜 ) 1 1 1 本 發 明 之 門 脈 壓 亢 進 抑 制 劑 可 做 為 P 服 藥 > 注 射 藥 1 1 ij 點 滴 藥 、 外 用 藥 、 錠 劑 舌 下 錠 栓 劑 及 陰 道 塞 劑 使 用 0 1 上 述 槩 劑 亦 可 與 生 理 學 上 容 許 之 適 當 添 加 劑 併 用 * 本 1 1 說 明 書 中 之 添 加 劑 係 指 賦 形 劑 Ί 稀 釋 劑 增 量 劑 溶 劑 、 1 1 光 Λ® 澤 劑 % 潤 滑 劑 補 肋 劑 结 合 劑 朋 壊 劑 包 覆 劑 、 膠 "丨- J 囊 化 劑 、 軟 齎 基 材 栓 劑 基 材 氣 霧 劑 材 乳 化 劑 分 散 .丨 I 劑 懸 濁 劑 、 增 粘 劑 、 等 張 化 劑 緩 衝 劑 止 痛 劑 保 存 1 ! 1 劑 % 抗 氧 化 劑 、 調 味 劑 、 除 臭 劑 、 芳 香 劑 Λ 著 色 劑 % 機 能 1 性 原 料 (例如環狀糊精 、生體内分解之高分子等） 等 與 15- 1 1 圓 前 列 腺 素 化 合 物 共 同 使 用 之 藥 劑 成 分 之 總 稱 〇 ! 1 配 製 本 發 明 門 脈 Μ 亢 進 抑 制 劑 所 用 之 1 5 -S3 ~ 刖 列 腺 素 1 1 化 合 物 之 量 依 藥 劑 之 形 態 而 異 赘 通 常 為 0 . 0 0 0 1 10 ·。重 1 | 最 % \ 更 好 為 0 . 001 〜1 .0重 最 % 〇 1 I 本 發 明 用 於 Ρ 服 時 之 固 體 組 成 物 包 括 錠 劑 口 含 片 Λ 1 1 本紙張尺度適用中國國家標苹（CNS ) 格（210X2叫:Μί 11 310096 462891 Λ; Η7 經濟部中央標嗥局另工消费合作社印製 五、 發明説明 (1 2 ) 1 i 膠 囊 九 劑 、 粉 劑 顆 粒 劑 等 〇 該 類 固 體 組 成 物 中 至 少 有 1 1 ( 一 種 或 一 種 以 上 之 活 性 物 質 與 至 少 種 之 惰 性 稀 釋 劑 混 合 1 1 〇 組 成 物 可 依 摟 常 法 含 有 光 澤 劑 、 崩 壊 劑 、 安 定 劑 0 錠 m [ I I 或 丸 劑 可 包 覆 Μ 胃 溶 性 或 腸 溶 性 之 膜 9 亦 可 吸 附 於 緩 釋 性 閲 1 1 材 料 上 9 或 者 亦 可 微 膠 囊 化 0 又 % 亦 可 包 覆 2層Μ上c P 背 而 I 之 1 服 用 之 液 體 組 成 物 包 括 液 劑 乳 劑 懸 濁 劑 、 糖 漿 劑 酏 江 意 1 l 劑 等 〇 一 般 用 之 惰 性 稀 釋 劑 可 含 有 例 如 精 製 水 乙 酵 等 Ψ 項 4- ί 〇 該 組 成 物 除 惰 性 稀 釋 劑 以 外 尚 可 含 有 >t=* 濕 潤 劑 、 懸 濁 化 劑 ψ, % 本 裝 1 等 補 助 劑 Λ 甘 味 劑 風 味 劑 > 芳 香 劑 、 防 腐 劑 等 〇 T\ 1 1 本 發 明 之 非 α 腋 用 之 注 射 劑 包 括 無 菌 之 水 性 或 非 水 性 1 1 之 液 劑 懸 濁 劑 % 乳 劑 等 0 水 性 之 介 質 可 為 例 如 注 射 用 蒸 ί 1 餾 水 、 生 理 食 塩 水 林 格 液 等 0 非 水 性 介 質 為 植 物 油 乙 訂 1 酵 等 〇 該 類 組 成 物 亦 可 另 外 含 有 防 腐 劑 濕 潤 劑 乳 化 劑 1 I Λ 分 散 劑 等 輔 肋 劑 〇 這 些 物 樹 m 可 藉 由 例 如 通 過 细 菌 滯 留 膜 1 1 I 之 過 m \ 配 合 殺 菌 劑 氣 體 滅 菌 或 m 射 滅 菌 等 使 之 热 菌 化 1 ..J Ί 〇 所 製 得 之 上 述 藥 劑 或 無 菌 之 固 m 組 成 物 ί 亦 可 在 使 用 前 1 以 無 菌 注 射 用 溶 劑 溶 解 後 使 用 0 1 i 直 腸 内 • 陰 道 内 投 藥 之 形 態 為 拴 劑 或 陰 道 塞 劑 0 亦 可 1 將 在 體 溫 下 會 軟 化 之 基 劑 與 有 效 成 分 混 合 而 製 成 0 1 [實胞本發明之最佳ί 杉態] 1 I [實施例] 1 1 I 下 係 Μ 試 驗 例 對 本 發 明 更 詳 细 加 K 說 明 » 但 本 發 明 1 1 Ι 並 非 限 定 於 此 0 1 1 [試驗例] t 1 本紙張尺度適用中國國家標车（CNS ) 44¾¾ ( 210X2W :H;: ) 1 2 3 1 0 0 9 6 46289 1 A7 H? 五、發明説明（13 ) 對門脈壓亢進症老鼠（門脈狹窄模式）之門脈壓的作用。 *試驗方法 本實驗使用雄性SD老鼠。於乙_麻醉下切開上腹部正 中央，露出肝門部之門脈。將前端弄鈍之20G注射針沿門 脈之長軸方向放置，在左右門脈合流部分之間將二者Μ 3 〜0線結紮。之後拔除注射針，封閉腹腔，即成門脈壓亢 進症老鼠。手術後經2〜3週，使動物絕食約1 6小時後，在 尿烷麻醉下於上腸間睜脈之分枝（回腸靜哌）處插入與壓力 傳導器相連结之固定導管，Μ測定門脈壓。被驗物質之投 與係介由插在十二指腸之固定導管而行之。 ♦試驗結果 結果示於下表。表中之數字係顯示投藥前之門脈壓與 測定時之門脈壓之差（△值土 S.E.mmHs)。由該结果明確得 知，投與被驗物質lOyg/kg時，對老鼠門脈壓症模式具有 有意義的Μ脈壓下降作用。 HI -· ^—^1 - I ^^^^1 ^ n^i - II 1 ^^^1 ^^^1--SJ ί -- (銷先閱讀背而之注意事項再本頁) 經满部中央標嗥局負工消費合作社印取 被驗物質 用量 動物 投槩後經過 之時間（分） u g / k g η 30 60 1 10 3 -1 · 3 ± 0 . 1 s * - 1 . 0 土 0 . 4 = s：i< 0.01、？< 0.05(依據Dunnet-t之檢定與投藥前數值之 比較） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS·) Λ4現格(210Χ297.;>«： ) 1 3 310096 4 6289 1

A ； IP 五、發明説明（14 質 物 驗 被 氫二 酮 氟二 前 1 基 甲 1i E 素 腺 列 性 能 可 之 用 利 上 業 產 壓 脈 an F 制 抑 之 強 極 有 具 劑 制 抑 進 亢 壓 脈 HJ ΗΓ 之 明 發 本 置 處 之 進 亢 壓 脈 3 P 之 起 引 因 原 CBC 種 CHE 種 由 制 抑 在 用 作 之 進 亢 效 有 面 方 内 在 JE 、 理 防管 預切 括 一 包等 ’行 進 之 謂狀 所症 處止 此 停 狀 li~ 理 處 療 治 症 退 減 、 狀 症 輕 減 (¾先閱讀背面之注悫事項再珀朽本' 裝.

'IT 經濟部中央標麥局貝工消費合作社印褽 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4规枋（210ΧΝ7公尨） 4 _ 310096

Claims (1)

1. S28S -I? 8711648¾¾1^ 補充實例 Η3 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 實施例1 : 1 ： Z*7 (90年1月15曰 [(1艮2艮311>2-(4,4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)_3-羥基_5-氧 代環戊基]庚-5-烯酸（1314_二氫_15酮基_1616，二氟] PGE2)(12)的製備 〇

   以：（18风祕，爪)-6-办4,4-二氟-7-甲基-3-氧代辛-1-稀基)_7_(四 氣吼痛氧基)-2-氧雜二環[3 3 〇]辛_3剩⑷ Cr0 〇

   ⑴

   (CH3〇)2i Ο)

   將C〇rey内輯’即(lS，5R，6R，7R)-6-(經甲基)-7-(四氩11比鳴氧基)-2_ 氧雜二環[3.3.0]辛-3-酮（l)(6.800g)的二氣曱烷(40ml)溶液通過 Swern 氧化反應用草醢氣(2M二氣甲烷溶液，30ml)的二氣甲烷(100ml)溶液、 DMSO(8.45ml)、及三乙胺（16.9ml)來氧化。經通常處理後。得到Corey 1紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公釐) ~~ 1 310096

   醛’即(13,511，6&，711)-6_甲醯基-7-(四氫吼喃氧基)_2-氧雜二環[33〇]辛 -3-酮(2)。 向氫化鈉(60%，1.273g)的THF(50ml)懸浮液中加入(3,3-二氟_6_ 甲基-2-氧代庚基)膦酸二甲酯(3)(8.664g)的THF(lOml)溶液，攪拌1小 時後’加入氣化辞(4_337g)，將生成物再攪拌1小時，加入Corey醛(2) 的THF(20ml)溶液’接著在室溫下攪拌15小時〇經通常的處理後得到 的粗物質經硅膠色譜法純化，用正己烷和乙酸乙酯（3/1)混合溶劑洗 蘇，得到化合物(4) 產量：6.144g(57.8%)。 h2 : (13,511，611，711)-6-(4,4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-7-(四氫吡喃 氧基)-2-氧雜二環[3.3.0]辛-3-酮(5)

   經濟部中央標準局員Η福利委員會印製 向化合物(4)(6· 144g)的THF(40ml)溶液中加入二甲基苯基甲硅烷 (3.17ml)和Wilkinson’s催化劑(0142g)。接著在5〇<t攪拌2小時將 經通常處理後獲得的粗物質在_上進行色譜法純化，用正己统和乙 酸乙酯(2/1-3/2)混合溶劑洗脫，得到化合物(5)。 產量：3.386g(54.8°/〇)。 1^1 : (13风611，711>6十，4_二氟_3(叫經基_7_甲基辛基}_7_(四氮 吡喃氧基)-2-氧雜二環[3_3,〇]辛，3-酮⑹ 本紙張Μ適用中國國雜準（CNS)A4規格（210X297公缝) 2 310096 4、’ --- H3

   將蝴氫化鈉（0.13 8g)加入到化合物(5)(3.3 86g)的甲醇(50ml)溶液 中’接著在0°C婕拌10分鐘。經通常處理後獲得的粗產物在硅膠上進 行色譜法純化’用正己烷和乙酸已酯（]/1)混合溶劑洗脫，得到化合物 ⑹。 產量：3_183g(93.5%) hi : 2-7_[(1只，211，311，58)冬{4,4_二氟_3(1^)_羥基_7_甲基辛基15-經基-3-(四氛吡喃氧基)環戍基]庚_5_稀酸⑻

   經濟部中央標準局員Η福利委員會印製 將化合物(6)(2.883g)的甲苯(7〇ml)溶液在-78°C冷卻，接著加入氫 化二異丁基鋁（1M甲苯溶液’ 17.8ml)，將生成物攪拌1小時，經通常 處理後’得到乳醇(7) ’ 即{18,3(1?^)，611，711}-6-{4,4-二氟-3(1^)-羥基-7-甲基辛基H-(四氫吡喃氧基)-2-氧雜二環[3·3·0]辛-3-醇⑺。 用叔丁醇鉀(1Μ THF溶液，57.0ml)處理溴化(4-羧基丁基)三苯基 本紙張尺度適用中國B家標準（CNS)A4規格（210X297公爱） 3 310096 .62 v ^ --------------H3 __ _________ 鎮(12.64g)的THF(50ml)懸浮液，得到相應的内鎗鹽。將乳醇⑺的 (30ml)溶液加入到冷卻在_3〇°c的所得内鐵鹽中，接著攪拌時， 經通常處理後，得到所述羧醆’即2-7-[(设，211，311，58)_2_{4,4、二氟_ 3(RS)-羥基·7-甲基辛基卜5-羥基-H四氫吡喃氧基)環戊基]庚_5烯酸 ⑻。 1^:2-7-[(1尺，2只，3尺，58)-2_{4,4-二氟-3(1^)-羥基„7_甲基辛基}_5_ 羥基-3-(四氫吡喃氧基)環戊基]庚_5_烯酸笨甲醯甲酯(9)

   經濟部中央標準局員工福利委員會印製 4 將二異丙基乙基胺(4.73ml)和苯甲醯甲基溴（5.67g)加入到叛酸(8) 的乙腈(50ml)溶液中，並將生成物在4_5°C加熱2小時。經通常處理後 獲得的粗物質在娃躍上進行色譜法純化，用正己燒和乙酸乙酯(3/2)混 合溶劑洗脫’得到化合物(9)。 產量：3.618g(對於三個反應步騨而言收率為83.4%)。 U : 2-7-[(讯，211，3尺)-2-(4,4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-3-(四氫吡 喃氧基)-5-氧代環戊基]庚烯酸苯甲醯甲基酯(1〇)

   將化合物(9)通過Swem氧化反應，採用草醯氣(2M二氣甲烷溶 液’ 17 8ml)的二氣甲烷(50ml)稀溶液、DMSO(5.1ml)和三乙胺（1.0ml) 氧化。經通常處理後獲得的粗產物經硅膠色譜法純化，用正己烷和乙 酸乙醋(2/1)混合溶劑洗脫，得到化合物。 本紙張幻t適用τ困國緖準（CNS)A4規格（21〇x 297公褒) ' 310096 4 621' H3 產量：3.034g(84.4。/。）。 .乙-7-[(11^，2尺，311)-2-(4,4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)_3-經基-5-氧代環戊基]庚-5-烯酸苯f醯甲酯（11)

   (11) 將化合物(10)(3.034g)在乙酸、THF和水(3/1/1)的混合溶劑中的溶 液在50°C保持3小時《經通常處理後獲得的粗產物經硅膠色譜法純 化’用正己烷和乙酸乙酯(3/1)混合溶劑洗脫，得到化合物(u)。 產量：i.945g(74.4%)。 U : 2-74(111,211,311)-:2-(4,4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)_3·經基_5· 氧代環戊基]庚_5_烯酸(12)

   (12) 在挽拌下，將化合物（ll)(0.362g)的乙酸溶液用鋅(〇/724g)處理幾 小時。經通常處理後獲得的粗產物經娃藤色讀法純化，用二氣甲院和 甲醇(25/1)混合溶劑洗脫，得到化合物(12)» 經濟部中央標準局員工福利委貝會印製 產量：0.235g(8.4°/。）。 n. rrw. (CDCI3) δ : 0.92 (6Η, d, J=6‘0Hz)，1.33~2.74 (19Η, m), 2·36 (2H. tf J=7.0H2)t 4.19 {1H. m). 5.40 (2H. m). 質譜 m/z : 402(M+)，384(M+-H20)，366(M+-2H20)， O

   本紙張尺度適用中國國家禮準（CNS)A4規格（210X 297公费) 5 310096 Η3 Η3 實施例2 : 2 : H(lR,2R,3R).2-(4,4- 氟1甲基-3·氧代辛基)-3-羥基_5_氧代 ]庚酸(2-16)(13,14-二氫·15_ 網基_1616 二氣 _19—甲基_pGE)的 製備。 X^s^COOH

   (2-16) 公.（1S，5R，3㈣，6R，7R}-6-(叔丁基二甲基甲娃烧氣基甲基)·7· (四氫吼味氡基)-2-氧雜二環[33〇]辛_3_醇(22) 〇Λ CC〇s+* OH

   cy (2-1 ) 在-78 C用氫化二異丙基鋁(1M曱苯溶液，61ml)處理c〇rey内酯’ 即(18,5尺风7尺)各(叔丁基二甲基甲娃院氧基甲基)_7_(四氫0比喃氧 基)-2-氧雜二環[3.3.0】辛-3-酮（l)(l5.〇g)的甲苯(75ml)溶液〇經通常處理 得到乳醇(2-2)。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 產量：15_32g(104%)。 2=2 : 2-7-[(1尺，211，311，55)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-5-羥 基_3-(四氫吡喃氧基)環戊基]庚烯酸(2_3) HO

   COOH 本紙張尺度適用中國a家標準（CNS )Λ4規格（210 X 297公爱） (2—3) 310096 46289 1 -----------------H3_ 在〇°c用叔丁醇鉀(1MTHF溶液，247ml)處理溴化(4羧基丁基） 三苯基鱗的THF(ll〇mi)懸浮液，得到相應的内鐵鹽。將乳醇(2_2)的 THF(50ml)溶液加入到所得内鎩鹽中，接著在室溫攪拌】5小時經通 常處理，得到羧酸(2-3)。 產量：36,62g。 . 2-7-[(1只，2尺，3尺，53)-2-(叔丁基二甲基甲娃烧氛基甲基)_5„經 基-3-(四氬吡喃氧基)環戊基]庚_5_烯酸異丙酯(2_4) HO

   COOiPr (2 — 4

   經濟部中央標準局員工福利委員會印製 在室溫下’用異丙基峨(24.0ml)和DBU(36.0ml)處理羧酸(2-3)的乙 腈(150ml)溶液，得到相應的異丙酯(2_4)。經通常處理後獲得的粗產物 經硅膠色譜法純化，用正己烷和乙酸乙酯（5/1-3/1)混合溶劑洗脫，得 到化合物(2-4)。 產量：18.32g(對於三個反應步驟而言，為90.7%)。 2=i: Z-7-[(lR，2R,3R,5S)-5-乙醯氧基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基 甲基)-3-(四氫吡喃氧基)環戊基]庚_5-烯酸異丙酯(2-5) AcO 'COOiPr (2-5) £r° 在〇°C下，將吡啶(8·9ιη1)和乙醯氣(7.8ml)加入到化合物(2· 4)(18.32g)的二氣甲烷(90ml)溶液中，接著攪拌30分鐘’並在室溫下 攪拌1.5小時。經通常處理後，得到化合物(2-5)。 產量：20.09g。 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS )A4規格（210 X 297公爱) 7 310096 66289 1 ---- H3 Z-7_[(lR,2R，3R，5S)-5-乙酿氧基-2-(經 τ 基氫吡喃㈣ 環戊基]庚-5-烯酸異丙酯(2-6) ^ AcO

   COOiPr αό (2 —* 6 ) 向化合物(2-5)(20.09g)的THF(50ml)溶液中加入氟 THF溶液，74.3ml)，接著在室溫下攪拌過夜。經通常處理後獲得的粗 產物經硅膠色譜法純化，用正己烷和乙酸乙酯(2/3)現合溶劑洗脫，得 到化合物(2-6)。 產量：15.50g(對於兩個反應步蘇而言，為98.9%)。 M : 7-[(lR,2R,3R，5S)-5-乙醯氧基-2-(羥甲基)_3_(四氫哦喊氧基） 環戊基]庚酸異丙酯(2-7)

   (2-7) 在氫氣氛下，用5%Pd/碳還原化合物(2-6)(15.50g)與乙酸乙酯 (20ml)的混合物》 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 產量：15.50g。 2-7 : 7-[(lR,2R,3R，5S)-5-乙醯氧基！甲醯基-3-(四氩吡喃氧基)環 戊基]庚酸異丙酯(2-8) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS )A4规格（210X 297公爱) 8 310096 4 6289 1 H3

   將化合物(2-7)(15.50g)與二氣甲烷(100ml)的混合物經Swern氧化 反應採用草醯氣(2M二氣甲烷溶液，54,3ml)、DMSO(15.4ml)和三乙胺 (50.0ml)氧化。經通常處理後獲得的粗產物經硅膠色譜法純化，用正 己烷和乙酸乙酯(7/3)混合溶劑洗脫，得到化合物(2-8)。 產量：15.21g(98.1%)。 : 7-[(lR，2R，3R,5S)-5_乙醯氧基-2-(Ε·4,4-二氟-7-甲基-3胃氧代辛 -1-烯基）-3-(四氫吡喃氧基)環戊基]庚酸異丙酯(2-1〇)

   經濟部中央標準局員工福利委具會印製 向叔丁醇鉀(2MTHF溶液，14.9ml)溶液中加入(3,3-二氟-6-甲基_ 2-氧代庚基)膦酸二甲酯(2-9)(4.079g)的THF(20.4ml)溶液，接著在室溫 下換拌30分鐘。向該溶液中加入氯化鋅(2.〇27g)，接著在室溫下攪拌 30分鐘，加入酸^(2-8)(2.8838)與THF(14ml)的混合物後，將反應混合 物加熱回流62小時》經通常處理後獲得的粗物質經硅膠色譜法純化， 用正己烷和乙酸乙酯(4/1)混合溶劑洗脫，得到化合物(2-10)。 產量：3.393g(87.5%)。 7-[(lR，2R，3R，5S)-5-乙醯氧基-2-(4,4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基) -3-(四氫吡喃氧基)環戊基]庚酸異丙酯(2-11) 本紙張尺度適用中國國家福準（CNS)A4規格（210X297公董) 9 310096 4 6283 ; H3 AcO

   (2-11) 在氫氣氛下，用5%Pd/碳(0.200g)氫化化合物(2-10)(2.000g)與乙 酸乙酯(20ml)的混合物。 產量：1.995g(99.4%)。 : 7-[(lR,2IUR，5S)-2-(4,4-二氟·7-甲基-3_氧代辛基）—5-羥基 3(四氫吡喃氧基)環戊基]庚酸(2-12) HO

   (2-12) 將氫氧化鈉水溶液(6N，5,8ml)加到化合物(2-ll)(〗.995g)的甲醇 (20ml)溶液中，接著攪拌15小時。經通常處理後，得到粗產物(2-12) 產量：1.828g〇 2J1: 7-[(lR，2R，3R,5S)-2-(4,4-二氟-7甲基·3-氧代辛基)-5-幾基-3(四氫吡喃氧基)環戊基]庚酸〒基酯(2-13) HO

   (2-13) 經濟部中央標準局員Η福利委員會印製 在室溫下用DBU(1.04ml)和苄基碘(〇.83ml)處理化合物(2-12) (1.828g)與乙腈(18ml)的混合物達2,5小時。 產量：1.717g(兩步收率84.7%)。 本紙張疋度通用中國國家標準（CNS )Α4規格（210Χ 297公#) 10 310096 … 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 6 4

   11 H3 2=12:7-[(111，211，3艮53)-2-(4,4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-3-(四氫吡 喃氧基)-5-氧代環戊基]庚酸苄基酯(2-14)

   (2-14) 將化合物(2-13)(1.700g)與二氮曱烷(17ml)的混合物經Swern氧化 反應採用草酿氣(O.Slml)的二氣甲烷(5.lmi)溶液、DMSO(0.83ml)和三 已胺(3.27ml)氧化。經通常處理後獲得的粗產物經硅膠色譜法純化， 用正己烷和乙酸乙酯(3/1)混合溶劑洗脫，得到化合物(2_14)。 產量：1.574g(92.8%)。 : 7_[(1!1，211，311)-2-(4,4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-3-經基_5-氧 代環戊基]庚酸〒基酯(2-15) (2-15) 在搜拌下，將化合物(2-14)(1.565g)在乙酸、水和THF(4/2/l)混合 溶劑(70ml)中的溶液在45〇c保持3小時。經通常處理後獲得的粗產物 經硅膠色譜法純化，用正己烷和乙酸乙酯(4/1)混合溶劑洗脫，得到化 合物(2-15)。 產量：1.169g(87%)。 ' 2-14 : 7-[(1艮2心311)-2-(4,4-二氟1甲基-3-氧代辛基)_3_幾基-5_乳 代環戊基】庚酸(2-16) 本紙張尺度適用中理國家揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公褒) 310096 H3 H3 **ns-x^v1^nis^CO〇H FVF

   (2-16) 在氫氣氛下，用5%Pd/炭(0.23〇g)氫化化合物(2-15)(1.150g)與乙醇 (20ml)的混合物。經通常處理後獲得的粗產物經硅膠色譜法純化，用 正己烷和乙酸乙酯（100/0-40/60)混合溶劑洗脫，得到化合物(2_16)。 產量：0.731 g(78%)。 n. m. r. (CDCI3) S : 0.92 (6H，d, J=6.0Hz>, 1.20-2,13 (22H，m), 2.26 (1H, dd, J=17.5Hz. J*11.5Hz), 2.60 (1H, dd, J=*17.5Hz. J*7.〇Hz), 4.19 (1H, m). 質譜：m/z : 404(M+), 386(M+-H20), 368(M+-2H20：|，

   O 經濟部中央標準局員工福利委員會印製

   12 實施例3 : ! ‘ 7-[(1尺，2尺，3只)-2-{4,4-二氟-5(11)-甲基-3-氧代辛基}，3_經基_5_ 氧代環戊基]庚酸(3-10)(13,14-二氫-15-酮基-16，16-二氣-17(尺)_甲基_ PGE〇的製備 (3-10) U : 7-[(111，211,3氏53)-5-乙醯氧基-2-作，4,4-二氟-5(1^_甲基_3_氧 代辛-1-烯基}-3-(四氩吡喃氧基)環戊基]庚酸甲酯(3_3) 本紙張尺度速用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公董) 310096 4 6289 ； ___ H3 AcO

   CHO (3 — 1 (3-2 AcO te •Vs^X^s^COOCHg

   (3-3) 將由(dl)-2,2-二氟-3-甲基己酸和(R)-(+)-笨乙胺製得的醯胺的兩 種異構體通過正相色譜法彼此分離開。在室溫下將由上述具有較短保 留時間的醯胺製備的{3,3-二氟-4(R)-甲基庚基}膦酸二甲酯(3_ 2)(0.796g)在 THF(5ml)中用叔丁醇鉀(1MTHF 溶液，2.63ml)處理，並 經濟部中央標準局員工福利委貝會印製 挽拌30分鐘，接著加入氣化鋅(〇.340g)。將生成物攪拌！小時。向生 成物中加入按實施例2所述方法、所不同的是用碘甲烷代替異丙基破 製備的醛，即7-[(lR，2R，3R，5S)-5-乙醯氧基-2-甲醯基-3-(四氩吡喃氧基） 環戊基]庚酸甲醋(3-l)(0.825g)與THF(5ml)的混合物，接著加熱回流3 天。經通常處理獲得的粗產物經硅膠色譜法純化，用正己烷和乙酸乙 酯(3Λ)混合溶劑洗脫，得到化合物(3-3)。 產量：0.664g(59%)。 : 7-[(lR，2R，3R，5S)-5-乙醯氧基-2·{4,4-二氟-5(R)-甲基-3-氧代 辛基}-3-(四氫吡喃氧基)環戊基]庚酸甲酯(3-4) 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)A4規格（210X297公發) 13 310096 d 62^9 _______ H3 AcO F

   (3— 4) 在氫氣氛下，用5%Pd/碳(0.065g)氫化化合物(3_3)(〇 632g)與乙酸 乙酯（10ml)的混合物，得到化合物(3-4)。 產量：0.631g(100%)。 公：7-[(1尺，211，311，58)-5-乙醯氧基-2-{4,4-二氟-3(1^)-羥基-5(11)- 甲基辛基}_3_(四氫吡喃氧基)環戊基]庚酸甲酯(3-5) HF

   (3—5) 在-40°C用硼氩化鈉(〇.〇44g)還原化合物(3_4)(0.630g)與甲醇(10ml) 的混合物。經通常處理後獲得的粗產物經硅膠色譜法純化，用正己烷 和乙酸乙酯(2/1)混合溶劑洗脫，得到化合物(3_5)。 產量：0.619g(98%)。 7-[(1尺，2民311，53)-；2-{4,4-二氟_3({15)-羥基-5(11)-甲基辛基}-5- 經濟部中央標準局員工福利委貝會印製 經基-3-(四氫吡喃氧基)環戊基]庚酸(3-6) HO

   (3-6) 在室溫下’在攪拌下用1N氫氡化納水溶液⑴3mi)處理化合物 (3-5)(0.619g)與乙醇(11ml)的混合物，得到化合物(3〇。 本紙張财Η ®緖準（C N S ) A 4 21G X 297公爱) --- 14 310096 4 __H3__ 產量：0.583g。 ：^:'[(111，211，311，53)-2-{4,4-二氟-3(1^)-經基-5(11)-甲基辛基卜5_ 羥基-3-(四氫吡喃基氧基)環戊基]庚酸苄基酯(3-7) (3-7) 採用二異丙基乙基胺(0.79ml)和〒基溴(〇.54ml)將化合物(3-6) (0‘583g)轉化為相應的苄基酯(3-7)。所得化合物經硅膠色譜法純化，用 正己烷和乙酸乙酯(3/2)混合溶劑洗脫。 產量：0.633g(對於兩個反應步驟收率為96%)。 7_[(111，2尺，311)-2-{4,4-二氟-5(尺)-甲基-3-氧代辛基}-3-(四氫[1比 读氡基)-5-氧代環戊基]庚酸节基醋(3-8) (3-8) 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 H0

   將化合物(3-7)(0‘633g)與二氣甲烷(7m】)的混合物經Swern氧化反 應’採用草醯氣(0.47ml)的二氣甲烷(l〇mi)溶液、DMs〇(〇.77ml)和三 乙胺(l，89ml)氧化’經通常處理後獲得的粗產物經娃膠色譜法純化， 用正己烷和乙酸乙酯(4/1)混合溶劑洗脫，得到化合物(3·8)。 產量：0.593g(94°/〇)。 IrZ : 7-[(111，211，311)*2-{4,4-二氟-5(11)-甲基_3-氧代辛基}-3-羥基-5- 氧代環戊基]庚酸苄基酯(3-9) 本紙張尺度逋用中Η國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公金:) 15 310096 H3

   (3-9) 將化合物(3-8)(0.590g)溶於THF(5ml)中，接著加入乙酸(2〇ml)和 水(10ml)。將生成物在45°C保持3.5小時。經通常處理後獲得的粗產 物經娃膠色譜法· ’肛己燒和乙酸乙酷(7/3)混合溶織脫，得到 化合物(3-9)。 產量：O.4〇7g(810/0)。 . 7-[(lR,2R，3R)2-{4,4-二氟-5(R)-甲基-3-氧代辛基}_3經基„5-氧代環戊基]庚酸(3-10；)

   在氫氣氛下，用10%卩(1/碳氫化化合物(3-8)(0,4〇78)與乙醇(151111) 的混合物。粗產物經硅膠色譜法純化，用正己烷和乙酸乙g旨（]〇〇/〇_ 30/70)混合溶劑洗脫，得到化合物(3-10)。 產量：0.153g(46%) > n. m. r. (CDCI3) δ ; 0.91 (3H, t. J*7.0 Hz), 1.00 (0.6H, d, J»7.〇 Hz), 1.10 (0.4H, d, J^.OHz), 1.13-2.30 (21H, m), 2.34 (2H, t. J«7.5Hz)( 2.58 (1H, dd, J=17.5Hz, J=7.5H2), 2.62 (1H, dd, J=17.5Hz, J«7.5H2), 2.90 (1H, t. J-7.5H2), 4.02-4^8 (1H, m) ’ 質譜：m/z : 404(NT)，386(M+-H20)，368(M+-2H20), 本紙張尺度適用中國國家樵準（CNS )A4規格（210 X 297公》) 16 310096 H3 462891 ο 2sa

   實施例 4:7-_风聊2-丨4,4.二15(以基_3_氧代辛基}挪基_5_氧 代環戊基]庚酸(4-1)(13,14-二氫-15-祕-16，16·二氟_17⑶_甲基·PGEl) 的製備 RF

   (4-1) 4zi:化合物(4-1)是按實施例3所述方法製備的’所不同的是使用 了 {3,3·二氟-4(S)·甲基庚基}膦酸二甲酿(4-2) ’該化合物是由在經正相 色譜法分離由(dl)_2,2·二氟·3·甲基己紗⑻(+)_苯乙胺製得的酿胺 的兩種異構體Bf所得的具有較長保留時間的醯胺異構體製備的。 O FF (4-2) Ο矣 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 n. m. r. (CDCI3) δ ; 0.90 (3H, t, J=7.〇H2), 0.98 (0.6H, d, J«7.0Hz), 1.09 (0.4H. dt ^7.0Ηζ), 1.14-2.30 {21H. m). 2.34 (2H, t J=7.SH2). 2.67 (1H, dd, J*17.5Hz, ϋ*7.5Ηζ). 2.70 (1H, dd, J=17.5Hz, J=7.5Hz), 2.90 (1H, t, J=7.5H2), 4.04-4.26 質譜 _· m/z : 404(M )，386(M+-H20)，368(M+-2H20)， 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公翁) 3ΤΌ0951 4 6289 1 H3 258

   實施例5 : i: 7-[(伙,211,31〇-2-{4,4-二氟-5(11),7-二甲基-3-氧代辛基}-3-羥基 -5-氡代環戊基】庚酸(5-1)(13,14-二氫-15-酮基-16,16-二氟-17(R), 19-二 甲基AGEO的製備 F'F

   (5-1) 化合物(5-1)是按實施例3所述方法製備的，所不同的是使用 了 {3,3-二氟-4(R), 6-二曱基-2-氧代庚基}膦酸二曱酯(5-2)，它是由在經 正相色譜法分離由(dl)-2,2-二氟-3,5-二曱基己酸和(尺)-(+)-苯乙胺製得 的醯胺的兩種異構體時獲得的具有較短保留時間的醯胺異構體製備 的。 5-2) (CH30)2P "frr 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 n. m. r. (CDCle) δ : 0.86 (4H, d, J-7.0Hz), 0.94 {2H, d, J«7.0Hz), 0.98 (0.7H, d, J*7.0Hz), 1.08 (0.3H, d( ϋ=：7.0Η2), 1.13-2.43 {20H, m), 2.34 (2H, t, Js6.5Hz), 2.58 (1H, dd, J=17.5Hz, ϋ=7.5Ηζ), 2.71 (1H, dd, J=17.SHz, J=7.5Hz), 3.91 (1H, t, J=7.5Hz), 4.03-4.30 (1H, m). 質譜：m/z : 418(M+), 400(M'H20)，382(M+-2H20), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公爱) 18 310096 46289 1 _ H3

   實施例6 : t 7-[(lR，2R)-2<4,4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-5-氧代環戊基]庚酸 (6-3)(13，14-二氫-15_酮基_U_去羥基_1616_二氟_19甲基-pGED的製備 Ο

   H : 7-[(^，21?>2-{4,4-二氟-7-甲基-3，氧代辛基}-5-氧代環戊-3-烯基]庚酸(6-2)

   經濟部中央標準局員工福利委貝會印製 在7〇°C下’將按實施例2所述方法製備的7-[(lR，2R，3R)-3-經基- 2-(4,4-一氟-7-甲基-3-氧代辛基)-5-氧代環戊基]庚酸(6-1)(〇.533g)的乙 酸(l〇ml)溶液加熱過夜。經通常處理後獲得的粗產物經硅膠色譜法純 化，用二氣甲烷和甲醇(20/1)混合溶劑洗脫，得到化合物(心2)。 產率：0.3969g(77,9%)。 匕2.7-[(lR，2R)-2-(4,4-—氟-7-甲基-3-氧代辛基)-5-氧代環戊基】 庚酸(6-3) 本纸張尺度適用中8H家標準（CNS)A4規格（210X297公兼) 19 310096 ^39 ^39 G 經濟部中央標準局員工福利委貝會印製 4 RF

   F'F

   (7-2) 20 H3 (6-3) 在氫氣氛下，用1〇%卩(1/碳(0.0281呂)氫化化合物(6-2)(0.533§)與甲 醇的混合物。粗產物經硅膠色譜法純化，用二氯甲烷和甲醇(20/1)混合 溶劑洗脫，得到化合物(6-3) 〇 產量：0.4576g(81.0%)。 n. m. r. (CDC13)5 : 0.92 (6H, d, J=6.0Hz), 1.17-2.23 (22H, m), 2.34 (3H, t, J«7.5H2), 2.77 {2H, m). 質譜：m/z : 388(M+) 實施例7 : 2:7-[(1尺，2幻-2-{4,4-二氟-5-氓)，7-二甲基-3-氧代辛基}-5-氧代環 戊基]庚酸(7-7)(13,14-二氫-15.酮基-11-去幾基-16,16-二氟-17(R)，19-二甲基-PGE〇的製備 0 (7-7) 2^:7-[(18,5艮6尺，711)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-7-(4，笨 基苯甲醯氧基)-2-氧雜二環[3.3.0]辛-3-嗣(7-2) Ο

   OH PhPhCOO (7-1) 將Corey内酯’即（lS,5R，6R，7R)-6-(輕f基)_7_(4-苯基苯甲醯氣 本f 01Η 準（CNS )A4規格（210 X 297公梦)— — 31〇〇96 46289 1 __ H3 基)-2-氧雜二環[3 3 0]辛·3-酮(7_1)(5 000g)在 DMF(7mi)中用咪唑(2.9g) 和叔丁基二甲基甲硅烷基氣化物(4.28g)處理，得到化合物(7-2)。 : (1 S，5R，6R，7R)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-7-羥基-2-氧雜二環[3.3.0]辛-3-酮(7-3) Ο

   (7-0) 將化合物(7-2)與甲醇(40ml)的混合物用碳酸鉀(3.920g)轉化為化 合物(7-3)。粗產物經硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯和正己烷(1/2)混合 溶劑洗脫，得到化合物(7-3)。 產量：3，196g(78.60/〇)。 : (1 S，5R，6R，7R)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-7-( 1 -哺唑 硫代羰基氧基)-2-氧雜二環[3.3.0]辛-3-酮(7·4)

   經濟部中央標準局員工福利委員會印製 用硫代羰基二咪唑(2_273g)處理化合物(7-3)(2.500g)與二氣甲烷 (20ml)的混合物，製得化合物(7-4)。粗產物經硅膠色譜法純化，用乙 酸乙酯和正己烧(1/1)混合溶劑洗脫。 產量：3‘45】g(99.7%) 7-4 : (lS，5R，6R)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-氧雜二環[3.3.0] 辛-3-網(7-5) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公瘦) 21 310096 H3 H3

   ff (7-5) 在加熱回流的同時’將化合物(7_4)(3.450g)的甲苯溶液滴加到氫化 三丁基錫(5.06g)的甲苯(130ml)落液中’製得化合物(7_5)。 : (lS，5R，6R)-6-(羥甲基)-2-氧雜二環[3 3 〇]辛-3_嗣(7·6) <Χ〇Η (7-6) 用濃鹽酸(3.50ml)將化合物(7-5)與THF(70ml)的混合物轉化為化 合物(7-6)。粗產物經硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫。 產量：1.206g(88.8%) M : (lS，5R，6R)-6-甲醯基-2-氧雜二環[3,3.0]辛-3-酮(7-7)

   將化合物(7-6)(1.200g)經Swern氧化反應，採用草醯氯(2.93g)與 二氣甲烷(40nd)、DMSO(3.60g)、及三乙胺(6.22g)的混合物氧化，得到 化合物(7-7)。 產量：0.9109^76 9%)。

   22 310096 H3 以：（18,511，611)-6-厌-4,4“二氟-5(1〇,7-二甲基-3-氧代辛-1-烯基卜 2_ 氧雜二環[3.3.0]辛_3_酮(7-8)

   (7-8) 將{3-3-二氟-4(R), 6·二甲基_2_氧代庚基}膦酸二甲酯(7-9)(0.882g) 的 THF(2.4ml)溶液， (CH30)2P

   (7-9) 通過向其中加入氫化鈉(63,8%，0.1103g)的THF(1.5ml)懸浮液來處理， 接著加入化合物(7-7)(0.5202g)的THF(4ml)溶液。經通常的後處理後得 到化合物(7_8)。其中化合物(7-9)與實施例5中所用的膦酸酯(5_2)是相 同的’它是由在經正相色譜法分離由(dl)-2,2·二氟·3,5-二甲基己酸和 (R)-(+)-苯乙胺製備的醯胺的兩種異構體時獲得的具有較短的保留時 間的酿胺異構體製備的6 產量：0_6651g(72.1%)。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 : (1 S,5R,6R)-6-{4,4-二氟-5(R), 7-二甲基各氡代辛基卜2-氧雜 二環[3.3.0]辛-3-酮(7-10) Ο

   (7-10) 用5%卩(1/碳和氫氣氫化化合物〇8)(0.66458)與乙醇的混合物。產 物不經純化直接用於下一步反應肀。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公董) 23 310096 H3 M : (lS,5R，6R)-2-{4,4-二氟-5(R)，7-二甲基_3(rs)·羥基辛基卜2- 氧雜二環[3.3.0]辛-3-酮(7-11)

   7-11 在-40°C用蝴氫化納(0.040g)處理化合物(7-1〇)與甲醇(14ml)的混 合物。經通常處理後獲得的粗產物經硅膠色譜法純化，用正己烷和乙 酸乙酯(3/2)混合溶劑洗脫，得到化合物(7-11)。 產量：0.6499g(對於兩個反應步驟而言收率為96.6%)。 {18,3(!^)，511，611}-6_{4,4-二氟-5(11)，7-二甲基-3(1^)-羥基辛 基}-2-氧雜二環[3.3.0]辛-3-醐(7-12)

   7-12 ) 在-78°C用氫化二異丁基鋁(1.5M甲苯溶液，2.86ml)處理化合物 (7-ll)(0.6495g)與甲苯(3ml)的混合物。經通常處理得到化合物(7-12)。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 LI1 : 2-7-[(1艮211，53)-2-{4,4-二氟-3(1^)-羥基-5(尺)，7-二甲基辛 基}-5-羥基環戊基]庚-5-烯酸(7-13) HO

   COOH (7-T 3 } 將化合物(7-12)的THF(9ml)溶液加入到由溴化(4-羧基丁基)三苯 基媾(3.16g)的THF(9ml)懸浮液經用叙丁醇鉀（1MTHF溶液，14.3ml) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公梦) 24 310096 H3 處理得到的内鏺鹽中，得到化合物(7-13)。 l=Xl ： z-7-[(1R>2R,5S)-2-{4,4.j=.4-3(RS)-mi--5(R), 7-^.f 基}-5-羥基環戊基]庚烯酸苄基酯(714)

   7-14) 用卞基溴(1.57g)和二異丙胺(！ 19g)處理化合物(7_13)與乙腈(19ιη1) 的混合物，得到化合物(7-14)。經通常處理後獲得粗產物經硅膠色譜 法純化。 產量：0.9257g(91.7%)。 Ldl : Z-7-[(lR,2R)-2-{4,4-二敦_5(R)，7_二甲基_3_氧代辛基卜5_氧 代環戊基]庚-5-烯酸T基酯(7-15)

   7-15 將化合物(7-14)(0.9255g)與二氣甲烷(35ml)的混合物經Swern氧 化反應、採用草醯氣(l,19g)的二氣甲烷(2〇ml)溶液、DMSO(1.46g)和三 乙胺(2.37g)氧化。經通常處理後獲得的粗產物經硅膠色譜法純化，用 正己燒和乙酸乙酯(8/1)混合溶劑洗脫。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 產量：0.8701(94.8%)。 2^1:7-[(111，2幻-2-{4,4-二氟-5(1〇,7-二甲基-3-氧代辛基卜5-氧代 環戊基】庚酸(7-16)

   (7-16) 用10%Pd/碳和氫氣氫化化合物(7-15)(0.8695g)與乙醇(9ml)的混 本紙張疋度適用中國國家揉準（CNS )A4規格（210 X 297公褒） 25 310096 4 6289 1 H3 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 合物，得到化合物(7-16)。 產量：0.5549(77.8%)。 n. m. r. (CDCI3) δ : 0.86 (3Η, d, J*6.6H2), 0.93 {3H, d. J=6.6Hz), 0.9B (3H, d, J=7.1H2), 1.11-2.50 (22H,m), 2.34 (2H, t, J=7.6Hz). 2.74 {2H, t, m), 7-9 (1H. br). ’ 質譜：m/z : 402(M+), 274

   實施例8 : S: 7-[(1艮211，311)-2-{4,4-二氟-6(3)-甲基-3-氧代辛基}-3-經基_5-氧 代環戊基]庚酸(8-7)(13,14-二氫-15-酮基-16,16-二氟-18(S)-甲基-PGEJ 的製備

   以：4(S)-甲基己酸乙酯(8_2)

   (8-1 ) (6-7) EtOOCC

   (8-2 由從市場上可購得的2(s)-甲基-1-溴丁烷(8-l)(l〇.〇g)的乙醚(l〇ml) 溶液和Mg(l‘61g)與乙醚(2〇ml)混合物製備溴化2(S)-甲基-1-丁基鎂β 使所得的格利雅試劑與草酸二乙醋(7.74g)在乙醚中反應’得到化合物 (8-2)。 產量：4.82g(53%) 〇 本紙張尺度適用中國a家樵準（CNS )A4規格（210X 297公爱） 26 3100% 46289 1 H3 匕2: 2,2-二氟-4(S)-甲基-己酸乙酯(8-3) EtOOCCF

   用三氟化二▼氨基硫(4.1ml)將化合物(8-2)(4.82g)轉化為化合物 (8-3)。 產量：4.13g(76%)，b. p.66 至 70°C/10mmHg。 匕1: {3,3-二氟-5(S)-甲基-2-氧代庚基}膦酸二甲酯(8-4) (CH30)2P 使化合物(8-3)(4.09g)與在-78°c由甲基膦酸二甲酯(5.23g)與THF (60ml)的混合物和正丁基裡(1.6M己烧溶液，25.8ml)製備的膦酸脂陽 離子反應。粗產物經硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯和己烷(7/3)混合溶 劑洗脫。 產量：4.66g(81%)， 8-4 : 7-[(设，2尺，311)-2-{4,4-二氟-6(3)-甲基-3-氧代辛基}-3-經基_5_ 氧代環戊基]庚酸(8-6) 經濟部中央標準局員工福利委員會印製

   (8-6) 按實施例3所述方法，所不同的是不進行催化氫化反應，由醛 i紙張適财0 0緖準（CNS )A4規格（210 X 297公爱) 27 310096 4 6289 1 H3 即2-7-[(1艮2尺,311,53)-5-乙醯氧基-2-甲醯基各(四氫吡喃氧基)環戊基] 庚-5-烯酸甲酯(8-5)和{3,3-二氟-5(S)-甲基1氧代庚基}膦酸二甲酯(8-4)製備化合物(8-6)。 n. m. r. (CDC13) δ : 0.89 (3H, t. J=7.6Hz). 1.01 (3Ht d, J=5.6Hz), 1.12-2.14 (21H, m), 2.26 (1H, dd, J=17,7Hzt J=10.1H2), 2.35 (2H, t, J»7.6Hz), 2.58 (1H, dd, J=17.7Hz, J=7.6Hz), 4.18 (1H, m). 質譜：m/z : 404(M+), 386(M+-H20),

   實施例9 : 2 : 7-[(1尺，2尺)-2-{4,4-二氟-6(8)-甲基-3-氧代辛基}-5-氧代環戊基] 庚酸(9-3)(13,14-二氫-15-酮基-11-去羥基-16,16-二氟-18(S)-甲基-PGED 的製備

   經濟部中央標準局員工福利委員會印製 2=1: 7-[(lR,2R)-2-{4,4-二氟-6(S)-甲基-3-氧代辛基}-5-氧代環戊-3-烯基]庚酸T基酯(9-2) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公釐) 28 310096 4 6289 t

   將在實施例3中所得的合成中間趙，即7 [(1R 2R，叫2卞心 _6(s)-甲基—3·氧代辛基卜3_·_5·城環戊基]庚酸节基醋㈣⑼ 的乙酸(15ml)溶液在70至8(rc加熱2Μ、時，得到化合物(9_2)。粗產 物經娃膠色譜法純化’用乙酸乙酷和己烧(1/4)混合溶劑洗脫。 產量：0.3"g(79%)。 ^2:^[(爪，2办2-{4,4-二氟-6(3)-甲基-3-氧代辛基卜5_氧代環戊基] 庚酸(9-3)

   在氫氣氛中用5% Pd/破氫化化合物(3)(0.399g)與乙醇(2〇ml)的混 合物。產物經硅膠色譜法純化，得到化合物(9 3)。 產量：0.260g(80%)。 經 部 t 央 標 準 局 n. m. r. (CDC13> δ : 0·90 (3H，t. J=7.8Hz), 0.98 (3H, d, J=6.6Hz), 1.13-2.50 (23H, m), 2.35 (2H, t, J=7.6H2), 2.73 (2H, m). 質譜：m/z : 388(M+)， 福

   O 利 委 員 會 印 製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公董) 29 3100% H3 -------- —--—--—--- 實施例10 : ia:7-[(lR,2l〇K4,4_二氟_5(R)-甲基-3-氧代辛基}-5-氣代環戊基] 庚暖(10-3)(13,14->氮-15-明基…-去羥基]6，16·二氣_17(11)-甲基· pGEJ的製備 (1M) 10-1 : 7-[(lR，2R)~2-{4,4-二氟_5(R)-甲基-3-氧代辛基卜5-氧代環戊 基]庚酸(10-3)

   經濟部中央標準局貝工福利委員會印製 30 按實施例9所述方法，將按實施例3所述方法製備的化合物，即 7-[(m，2R，3R)-2-丨4,4-二氟-5(尺)-甲基_3_氧代辛基}_3_經基·5_氧代環戊 基]庚酸〒基酯(l〇-D(該物質與實施例3令化合物(3-9)相同）轉化為無 色油狀物質（10-3)。 n. m. MCDCW S ·· 〇_92 (3H, t. J:6.6Hz), 1_〇〇 (3H· d, J：s6 6Hz) 1.08-2.50 (23H, m), 2.34 (2H. t. ^7.6Hz), 2.74 (2H, m). 質譜：m/z : 388(M+)， 實施例11 : IL·! : 7-((111,211,311)-2-(4,4-二氣-5(S)，7-二甲基_3_氧代辛基卜3· 羥基-5-氧代環戊基]庚酸(Ιΐ·ι)(ΐ3,ΐ4_二氫-15-明基_16，i6二氣_17(s)， 19-二甲基-PGEt)的製備 本紙張认適用中國國緖準（CNS) A4規格（210 x 297錄) ~ ~ -- 310096 經濟部中央標準局員工福利委員會印製

   31 H3 η- 化合物(11-1)是按實施例5所述方法製備的，所不同的是使用了 {3,3-二氟-4(S), 6-二甲基-2-氧代庚基}膦酸二甲酯(11-2); C 11*2) 化合物(11-2)是由在經正相色譜法分離由(dl)-2,2-二氟-3,5-二甲基己 酸和(R)-(+)_苯乙胺製得的醯胺的兩個異構體時得到的具有較長保留 時間的醯胺異構體製備的。 η- m. r. {CDCI3) δ : 0.86 (3H, d, J=6.6Hz), 0.94 (3H, d, J=6.6H2}( 〇.98 (2H, d, J=7.1H2), 1.08 (1H, d, J=7.1Hz), 1.16-2.48 (21H, m), 2.35 {2H, t J-7.6Hz), 2.50-2.80 (1Ht m), 2.92 (1H, br). 4.05-4.30 (1H, m), S.5-7.5 ' (1H, br). ; ’ 質譜：m/z : 418(M+)，400(M+-H20), 272

   實施例12 : 12U : 7-[(1尺，21〇-2-{4,4-二氟-5(8)，7-二甲基_3-氧代辛基卜5-氧代 環戊基]庚酸(Π-2)(13,14·二氫-15-_基-11-去羥基-16,16-二氟-17(3), 19-二甲基-PGEt)的製備 本紙張尺度適用中國菌家標準（CNS)A4規格（210X297公董) 310096 4 621 ^ \ H3 ο

   -COOH R F

   (V2-2) 化合物（12-2)是按實施例9和10所述方法、採用在實施例11中 獲得的化合物(1M)製備的。 Ο

   K F ： 12-1) δ --\v^*as<^*ssXC〇OH RF

   (12-2) n. m. r. (CDCI3) δ : 0.86 (3H, d, J=6.6Hz), 0,94 (3H, d, J=6.6Hz), 0.98 (3H, d, Js7.1Hz): 1.11-2.50 (22H, m), 2.34 (2H, t, J=7.6Hz), 2.75 (2H, m), 8-10 (1H, br).質譜：m/z : 402(M+), O274 經濟部中央標準局員工福利委員會印製

   實施例13 :U : 7-[(1^2^3^-2-(4,4-氧代環戊基]庚酸(13-2)(13,14-· PGEJ的製備 -氟-6,6-二甲基-3-氧代辛基)-3-羥基-5-氮-15-銅基-16,16-二氣-18,18-二甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公寶) 32 310096 H3 Ο

   HO Κ F

   (13-2) 化合物(13-2)是按實施例3所述方法，所不同的是使用（3,3-二|L-5,5-二甲基-2-氧代庚基)膦酸二甲脂（13-1)製備的。 (<：η30)2ρ

   (13-1 ) n. m. r. (CDCI3) δ : 0.84 (3H, t, J=7.1Hz), 1.01 (6H, s), 1.13-2 12 (21H, m), 2.25 ΠΗ, dd, J=17.7Hz. J，11.6Hz), 2.34 (2H, t, .,7.6Hz), 2.68 (1H, dd, J=11.SHz, J=6.6H2), 4.17 (1H( m). 實施例14 : 7-[(lR,2R，3R)-2-{4,4-二氟各乙基-3-氧代辛基}-3-羥基-5-氧代環 戊基]庚酸(14-2)(13,14-二氫-15-酮基-16,16-二氟-18-乙基-PGEJ的製 備

   (14-2} 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 化合物(14-2)是按實施例3所述方法製備的，所不同的是使用了 (3,3-二氟-5-乙基-2-氧代庚基)膦酸二甲酯（144)。

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公») 33 310096 H3 n. m. r. (CDU3)5 : 0.86 (3H, t, J=7.1Hz), 1.2-2.1 (23H, m), 2.25 (1H, dd, J»17.7Hi, J*11.1Hz)t 2.33 (2H, t, J*6.6H2), 2.58 (1H, dd, J=17.7H2) J^e.eHz), 4.18 (1H, m). 質譜：m/Z : 418(M ), 400(M+-H20)，382(M+-2H20)， O

   272 實施例15 : ?-[(111，211，3尺)-2-(4,4-二氟-6-甲基-3-氧代庚基)-3-經基-5-氧代環 戊基]庚酸(15-9)(13,14-二氫-15·酮基-16,16-二氟-18-甲基-20-去甲-PGE0的製備

   (15-9) : (13,5艮,611，7尺)-6-作-4,4-二氟-3(1^)-羥基-6-甲基庚-1-烯 基}-7-(四氫吡喃氧基)·2·氧雜二環[3.3,0]辛-3-酮(15-3) <Α

   經濟部中央標準局員工福利委員會印製

   在氣化鉋七水合物的存在下，用硼氫化鈉與甲醇(5〇ml)的混合物 處理(13,5^_，6匕711)-6-译-4,4-二氟-6-甲基-3-氧代庚-1_缔基卜7-(四氫11比 喃氧基)-2-氧雜二環[3.3.0]辛-3-酮(15-l)(2.285g)，得到化合物(15_3)。 產量：l_989g(86.6%)。 化合物(15-1)是按實施例1所述方法製備的，所不同叫且产用了 本紙張尺度適用中國S家標準（c N S ) A 4规格（210 X 297公爱) " 34 310096 “289 1 --—__ H3 (3,3-二氟-5-甲基-2-氧代己基)膦酸二甲酯（ι5·2) β (CH30)2P

   05-2) 似：{18,3呢)，讯，服，711}各恥4,4-二氟_3抑>經基—6、甲基庚 μ稀基卜7_(四氫吡嘀氧基)-2-氧雜二環[3.3.〇]辛_3醇(15_4)

   (1S-4) 用氫化二異丁基鋁與甲苯(40ml)的混合物處理化合物(15、3) (1.989g)，得到化合物(15-4)。 lizl . 2-7-[(1尺，2尺，3尺，58)-2-{£-4,4-二氟-3(尺8)-經基-6-甲基庚_1· 烯基}-5-經基-3-(四II吡喃氧基)環戊基]庚-5-烯酸(15-5) HQ

   (15-5) 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 向由溴化(4-羧基丁基)三笨基鱗(7.490g)在THF中用叔丁醇鉀(1M THF溶液，33,8ml)處理製得的内鑷鹽中加入化合物(15-4)的THF溶 液’得到化合物(15-5)。 : Z-7-{(lR,2R,3R,5S)-2-{E-4,4-二氟-3(RS)-羥基-6-甲基庚小 烯基}·5-羥基-3-(四氫吡喃氧基)環戊基]庚-5-烯酸苄基醋（15-6) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X 297公董) 35 310096 4 H3 4 HO

   Π 5-6 ) 在乙腈(30ml)中用苄基溴（1.83ml)和二異丙胺(2.68ml)處理化合物 05-5)，得到化合物(15·6)。 產量：1.613g(對於兩個反應步驟收率為55.8%)。 llzi : 2-7-[(1只，211，311,58)-2-{丑-4,4-二氟-6-甲基-3-氧代庚-1-烯 基氧代-3-(四氩吡喃氧基)環戊基]庚-5-烯酸苄基醋(15-7)

   Cr° δ Ο 15-7) 將化合物(15-6)(1.613g)經Swern氧化反應、採用草醯氣(2Μ二氣 甲坑溶液，7.14ml)的二氣甲烷(70ml)稀溶液、DMSO(2.47ml)和三乙胺 (2.4ml)氡化。 產量：1.218g(76.1%)。 經濟部中央標準局員工福利委貝會印製 m : 2-7-[(1心211，311，53)-2-丨£-454-二氟-6-甲基-3-氧代庚_1-烯 基}-3-羥基-5-氧代環戊基】庚-5-烯酸苄基酯(15、8)

   (15-8) 將化合物(15-7)(1.150g)與乙酸、THF和水(3/1/〗）混合溶劑的混合 物在5(TC加熱2小時，製得化合物(15-8) » 產量：0.812g(83.1%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公«) 36 310096 4 6289 1 H3 15-7 : 7-[(111，21^311，53)-2-(4,4-二氟各甲基-3-氧代庚基)-3-羥基-5-氧代環戊基]庚酸(15-9)

   HO E.F

   (T5-3) 在氫氣氣氛中用5% Pd/碳氮化化合物（i5-8)(0.739g)與乙酸乙酯 (30ml)的混合物，得到化合物（15-9)。 產量：0.5053g(83.4%)。 n. m. r. (CDCI3) 5 : 1.00 (6H, d, J=6.1Hz)t 1^-2.15 (20H, m), 2.24 {1H, dd, 17.7Hzf J=11.6Hz), 2-33 (2H, t, J=7.1Hz), 2.56 {1H, dd, J=17.7Hz, ϋ=6.6Η2), 4.17 (1H, m). 質譜：in/z : 390(M+), 354(M+-H20), 244

   經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (16-2) 37 實施例16 : 乜：7-[(lR,2R,3R)-2-{4,4-二氟-6(R)-甲基-3-氧代辛基}-3-羥基，5-氧代環戊基]庚酸(16-2)(13,14-二氫-15-酮基-16,16·二氟-18(R)-甲基-PGEJ的製備 Ο

   HO 化合物（16-2)是按實施例8所述方法製備的，所不同的是使用了 由(R)-2-甲基丁醇製備的{3,3-二氟-5(R)-甲基-2-氧代庚基}膦酸二甲酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X 297公#) 310096 4 6289 1 H3 (16-1)。 n. rn. r. (CDC13) δ : 0.90 (3H, t, J=7.1Hz), 1.00 {3H, d, J=6.6Hz), 1.15-2.15 (22H, m), 2.25 (1H, dd, J=17.7Hz, J=11.1Hz), 2.35 (2H, t, J=6.6Hz), 2.58 (1H, ddt J=17.7Hz, J=6.6Hz), 4.18 (1H, m). 質譜：m/z : 404(M+), 386(M+-H20), 368(M+-2H20),

   258 實施例17 : II: 7-[(111，211,311)-2-(4,4-二氟-8_甲基-3-氧代壬基)-3-羥基-5-氧代 環戊基]庚酸(17-2)(13,14-二氫_15-酮-16，16-二氟-20,20-二甲基氺〇£1) 的製備

   (17-2) 化合物(17-2)按實施例3所述方法製備，所不同的是使用了（3,3· 二氟-7-甲基-2-氧代辛基)膦酸二甲酯(17-1)。 (CHsOhP

   經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (17-1 ) n. m. r. {CDCI3) δ : 0.90 {6H, d, J=：6.1H2}( 1.15-2.15 {23H, m), 2.24 (1H, dd, ύ^Ί.ΙΗζ, ϋ=11.1Ηζ), 2.36 {2H, t, J=6.6Hz), 2.59 (1H, dd, J«17.7Hz, J-6.6HZ), 4.18 (1Ht m). 質譜：m/z : 502(M+), 484(M+-H2O)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公笼) 38 310096 4 6289 1 --- - H3 286

   實施例18 : U : H(1R，2R)-1(4,4-二氟-8_甲基-2·氧代壬基)_5-氧代環戊基]庚 酸(18-1)(13,14-二氳]5__ 基]去經基 _16,16-二氟.20,20-二甲基-PGEJ的製備

   (18^1 化合物(18-1)按實施例6所述方法、使用在實施例17中製備的化 合物(Π-2)製備。 （CDC㈣：〇 89 (6H. d，㈣6Hz)，】脱 2s (27h,叫 2 J=7.1H2), 2.78 (1H, m) ^ 實施例19 : 7-[(伙，2尺)-2-{4,4-二氟-6-(11)-甲基-3-氧代辛基}-5-氧代環戊基1庚 酸(19-2)(13，14-二氫七-m 基-11-去幾基-16，16-二氟-18(R)-甲基 _pGEi) 的製備 1 經濟部中央標準局員工福利委負會印製

   Π9-2) 按照實施例6所述方法，使用在實施例16中獲得的合成中間體， 即7-[(lR，2R，3R)-2-{4,4-二氣，6(R)_甲基氧代辛基卜3_經基_5—氧代塌 戊基]庚酸T基酯（19-1)製備了標題化合物。 本·紙張尺度適用中國困家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 310096 39 4 6289 H3 &

   HO (19-1 ) n. m. r. (CDCI3) 5 : 0.88 (3H, t, J=7.1Hz), 0.97 (3H, d, J=6.1Hz), 1.1-2.25 (25H, m}, 2.34 (2Hf t, J=t6.6Hz), 2.76 (1H, m). 質譜：m/z : 404(M〇, 386(M+-H20), 368(M+-2H20)。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公褒) 40 310096 d 6289

   H3

   公告；q 87、1 6 4 8 )號#請案 申請專利範圍修正本 (90年1月1 5日） 附件 一種門脈壓亢進抑剌劑，係含有下式一般式（1)所示之 15-_-前列腺素化合物作為有效成分者： B——C—C——R2 X及Y為氫、羥基、鹵素、Ci-s烷基、羥基Ci-6烷 基或氧代基（但，X及Y之基至少有一個不為氣，5員環 可至少有1個雙_ )， A為- CH2OH、-COCH2OH、-C00H或其官能性衍生物， B 為- CHs-CHs-、-CHsCH-·' -C 三 C-、 Ql及Q2為氫、鹵素或ci-6烷基、 經濟部中央標準局員工福利委員會印^ V

   Q- [式中， 6 Ri為未取代或被鹵素、氧代基或單環或雙環之芳 基碳環基或雜環基取代之二價飽和或不飽和Ci-i0脂肪 族烴基、 R2為未取代或被鹵素、氧代基、羥基、Ci-6烷氧 基、Ci-S烷豳氧基、C3-6環烷基、單環或雙環之芳基 碳環基或雜環或單環或雙環之芳基碳環氧基或雜環氧 基取代之飽和或不飽和C 1 - i 〇脂肪族烴基、C 3 - 6環烷基 、軍環或雙環之芳基碳環基或雜環或單環或雙環之芳 基碳環氧基或雜環氧基]。 本紙張又度適用中國國家·標並CCNS )A4規格（.210X 297公釐）1 4 6289 i H3 第基 圍之 範基 利代 專氧 請及 申基 如羥 2 氫 白 選 係 Y 及 X 中 其 劑 制 抑 之 項 選 係 環 雑 或 環 碳 族 芳 環 雙 或 環 單 或氧 環 笨 單 甲 及 、 , 基 基氧 之 苯 基自 吩選 as係 及基 基氧 苯環 甲雜 二 或 、 基 基氧 苯環 甲碳 、 族 基芳 苯環 自 雙 基 之 基 氧 吩 、 項 及第 基圍 氧範 苯利 甲專 二 請 、 申 基如 3 之 中 其 劑 制 抑 之 腺 列 前- 氫二 4 第 1’圃 3 范 5 1 1 為利為 物專物 合 請合 化申化 素如素 腺 。 列 者前 物-合 化15 素 之 腺中 列其 前 ，素 .劑鹵 制 二 抑或 之單 項6- 者 物 合 嗣化 5-素 L腺 列 前 嗣 一 5 1-_ 之 中 其 劑 制 抑 之 項 1± 第 圍 範 利 專 請 申 如 5 為 物 合 化 素 氫二 調 素 鹵二 或 單 腺 腺 列列 前 前 6 之 中 其 劑 制 抑 之 項 第 圍 。 範 者利 物專 合 請 化申 素如 腺 歹 言 - 麵 0 氫二 第 4 圍,1 5 范 3 1 1 為利為 物專物 合 請合 化申化 素如素 劑 二 制 或抑 單之 6-項 者 物 合 素 腺 列 前 I 氟 之 中 其 腺 列 同 麵 素 腺 前列 i前 酮 - ΙΟ 氣二 或 單 經濟部中央標準局員工福利委負會印製 素 腺 列 前 第， 圍 範15 。 利為 者專物 物請合 合申化 化如素 8 嗣 之 。 中者 其物 , 合 劑化 nHU $ 抑 之 項 氫二 第 4 圍1* 範13 两為 E 專物素 請合腺 申化列 如素前 9 者 之 中 u.t·'· 其 劑 制 抑 之 項 銅 氟 腺 前 I 同 腺 列 前- 嗣 基 甲 有 含 係 劑 制 抑 之 項 一 任 項 9 至 一—_ 第 圍 範 利 專 請 ¢ 如 物 合 ib 素 腺 列 前 者 劑 加 添 之 用 m 使 至 許 容 學 里 Ϊ 生 及 % 量 重 -核 國 國 中 用 適 準 N 公 -7 29 X ]0 2 格 規 46289 K ，A7 ..油/：' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2 ) 另一方面有數種合成類似體擁有經修飾之母架。天然 PG類依其5員環之構造持性分類成PGA類、PGB類、PGC類、 PGD 類、PGE 類、PGF類、PGG類、PGH類、PGI類 K 及 PGJ類， 另外鐽之部分依不飽和及氧化之存在與否亦分類成 第1型.........13，14-不飽和-15 -0H 第2型.........5，6-及13，14_雙不飽和-15-(^第3型.........5.6-、13，14及17，18-三不飽和-15-〇卩。 再者，PGF類依9位上羥基之組態分類成α (羥基為 組態）以及点（羥基為乃組態）。 又，數種15-酮（亦即，15位上之羥基Μ氧代基取代）— PG類及13,14 -二氫-15 -酮-PG類，已知係於天然PG之代謝 中由於酵素作用而自然產生之物質。另外，15〜酮_pG化合 物記載於歐洲專利申請公報第0 28 1 2 3 9 (對應於特開平1-104040號）、欺洲專利申請公報第0284130(對應於特開昭 64-52753號）、歐洲專利申請公報第0289349(對應於特開 平1-151552號）、歐洲專利申請公報第0690049(對應於特 開平8-48665號）等之說明書中。 已確知PG類可影響血壓。例如，天然PG類之PGE 1具 -Ϊ壓 5 眠 1 毋 也 勘 反指 相常 通 ϊ >ΜΛ 用壓 作血 壓 ， 血而 降 然 有 ο G i 之 系 脈 門 之 绷 組 管 血 之 系 脈 掙 由 用對未 作，然 壓物全 血合則 昇化響 有之影 具壓種 則脈何 物動有 合银颳 化影血 之 類 G Ρ 然 天 於 0 個 數 有 響 影 之 壓 脈 0J Ρ 對 。 關 測有 預 能 稍 各 等 變 不 降 下 * 昇 上 有 估 評 其 對 前 0 告 報 之 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 2 (修正頁）3 1 0 0 9 6 (請先®讀背面之注意事項再填冩本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制^ Α'/ ^ 3'----- tB7 ;ΐ1*|\.ίΕ _ W y «I % 五、發明說明（4) L----------- 上碳數增加時，第21M後之碳原子當做取代基命名。又， 有關立體配位，並無特別限制，係依據上逑骨架之立逋配 位而定。 又，例如P G D、P G E、P G F為9位及/或1 1位上具有羥基 之化合物，本發明亦包括以其他基取代此9位及/或11位上 羥基之化合物。對該等化合物加以命名時，M9 -脫羥-9-取代物或1卜脫羥-11-取代物之形式命名之。其中，羥基 被氫取代時，僅稱為9或11-脫羥化合物。 如上所述，本發明中-前列腺素化合物之命名係 依據前列腺烷酸骨架而命名之，上述化合物具有與前列腺 素同樣之部分構造時，為簡化起見使用P G之簡稱。此種情 況下，〇;鏈之骨架碳數延長2個之PG化合物，亦即ω鍵之 骨架碳數為10之化合物.命名為15 -萌- 20 -乙基-PG化合物 。又，亦可根據IUPAC命名法加Μ命名。 根據IUPAC命名時，例如，13，14-二氫-15-嗣-161{, 5-氟-卩0£2為（2)-7-{(11?，2!?,31〇-3-經基-2-[(41?，5)-氟-3 -氧代基-1-辛基]-5-氧代-環戊基}-庚-5-烯酸；13, 14-二 氫-20-乙基-11-脫羥-11R -甲基- PGE2甲酿為7-U1R, 2S,3S)-3 -甲基- 2- [3 -氧代基-1-癸基]-5 -氧代環戊基卜庚 -5-烯酸甲酯；13, 14二氫-6,15-二酮-19-甲基-PGE。乙酯 為 7-((lR,2S,3S)-3 -羥基- 2- (7 -甲基-3-氧代-1-辛基）-5-氧代環戊基）-6 -氧代庚酸乙酷。13, 14 -二氫-15 -酮- 20 -乙 基_卩0「2〇(異丙酯為（2)-7-[(11^211，31^5$)-3,5-二氫-2-(3 -氧代_卜癸基）環戊基]-庚-5-烯酸甲酯；13, 14 -二氫- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4(修正頁）310 09 6 --------— 11」\ --------訂*---------^£」 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 6289 1

   五、發明說明（6) 、（：1-4烷氧基等低级烷氧基。5位碳原子上之取代基包括 氯、氟等鹵原子。6位碳原子上之取代基包括形成羰基之 氧代基。9位及11位之碳原子上有羥基、低级烷基或低级（ 羥基）烷基取代基時，這些基之立體配位為α 、/3或其混 合物均可。 此外.上述衍生物之ω鐽可為較天然PG類為短之化合 物之ω鏈末端上具有烷氧基、笨氧基、苯基等取代基者。 特佳之化合物可列舉如，13-14位之碳鐽為單鍵之13, 14 -二氫-15酮-PG化合物，16位之碳上有1或2個氣、氟等 鹵原子之化合物（15，_-16單或二齒-PG化合物），5員環9 位之碳上有氧代基及1 1位之碳上有羥基之化合物U 5 -萌-PGE化合物）。 本發明中·所使用之較佳化合物為具式（I )之化合物：Υ <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 —1 1 —^1 1^— 一 a、d ^1 .^1 _____^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

   〇 [式中， X及Υ為氫、羥基、鹵素、低级烷基、羥基（低級）烷基 或氧代基（但，X及Υ之基内至少有一個氫Μ外之基，5員環 可至少有1個雙鏈）， Α為- CH20H、-COCH2OH、-COOH或其官能性衍生物· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） 6(修正頁）310096 4 6289 1

   5 5 A B 附件四 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 以劑 關制 有抑 係進 明亢 發壓 本脈 ΗΓΤ 分 成 效 有 為 作 物 合 化 素 腺 列 前 - 0 英文發明摘要（發明之名稱 :PORTAL HYPERTENSION INHIBITOR The present invention provides a门 anii-portal hypertensive agent comprising a 15-keto-prostaglandin compound as an active ingredient. -----^ — ^-----「—裝------訂— -----線ί ΐ, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各櫚) 本紙張尺度逆用中國a家f票準（CNS) A4現格丨210 X 297公货） 2 (修正頁）310096 d 6289

   H3

   公告；q 87、1 6 4 8 )號#請案 申請專利範圍修正本 (90年1月1 5日） 附件 一種門脈壓亢進抑剌劑，係含有下式一般式（1)所示之 15-_-前列腺素化合物作為有效成分者： B——C—C——R2 X及Y為氫、羥基、鹵素、Ci-s烷基、羥基Ci-6烷 基或氧代基（但，X及Y之基至少有一個不為氣，5員環 可至少有1個雙_ )， A為- CH2OH、-COCH2OH、-C00H或其官能性衍生物， B 為- CHs-CHs-、-CHsCH-·' -C 三 C-、 Ql及Q2為氫、鹵素或ci-6烷基、 經濟部中央標準局員工福利委員會印^ V

   Q- [式中， 6 Ri為未取代或被鹵素、氧代基或單環或雙環之芳 基碳環基或雜環基取代之二價飽和或不飽和Ci-i0脂肪 族烴基、 R2為未取代或被鹵素、氧代基、羥基、Ci-6烷氧 基、Ci-S烷豳氧基、C3-6環烷基、單環或雙環之芳基 碳環基或雜環或單環或雙環之芳基碳環氧基或雜環氧 基取代之飽和或不飽和C 1 - i 〇脂肪族烴基、C 3 - 6環烷基 、軍環或雙環之芳基碳環基或雜環或單環或雙環之芳 基碳環氧基或雜環氧基]。 本紙張又度適用中國國家·標並CCNS )A4規格（.210X 297公釐）1 S28S -I? 8711648¾¾1^ 補充實例 Η3 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 實施例1 : 1 ： Z*7 (90年1月15曰 [(1艮2艮311>2-(4,4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)_3-羥基_5-氧 代環戊基]庚-5-烯酸（1314_二氫_15酮基_1616，二氟] PGE2)(12)的製備 〇

   以：（18风祕，爪)-6-办4,4-二氟-7-甲基-3-氧代辛-1-稀基)_7_(四 氣吼痛氧基)-2-氧雜二環[3 3 〇]辛_3剩⑷ Cr0 〇

   ⑴

   (CH3〇)2i Ο)

   將C〇rey内輯’即(lS，5R，6R，7R)-6-(經甲基)-7-(四氩11比鳴氧基)-2_ 氧雜二環[3.3.0]辛-3-酮（l)(6.800g)的二氣曱烷(40ml)溶液通過 Swern 氧化反應用草醢氣(2M二氣甲烷溶液，30ml)的二氣甲烷(100ml)溶液、 DMSO(8.45ml)、及三乙胺（16.9ml)來氧化。經通常處理後。得到Corey 1紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公釐) ~~ 1 310096