JPH01287028A - 気管・気管支拡張剤 - Google Patents
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
る気管・気管支拡張剤に関する。
物の組織や臓器に含まれる多様な生理作用を示す一群の
脂肪酸に与えられた名称である。PG類は、下式で示さ
れるブロスタン酸 を基本骨格とするが、合成品の中には上記骨格に修飾を
加えたものも含まれる。PG類は、その五員環構造によ
り、PGA、PGB、PGC,PGD、PGE、PGF
、PGJ等に分類される。また5−6位の炭素結合が単
結合であるPG、類と5−6位の炭素結合が二重結合で
あるPGオ類さらに5−6位の炭素結合および17.1
8位の炭素結合が各々二重結合であるPG3類に分類さ
れる。これらPG類は13−14位の炭素結合が2重結
合で、15位の炭素に水酸基が結合している。
例えばPGE、、PGE、等には気管・気管支拡張作用
を有することが知られているが、同時に他の作用、例え
ば、腸管収縮作用、眼圧亢進作用などを有している。
炭素結合が飽和し、15位の炭素がカルボニル基の炭素
であるPGE類および13−14位の炭素結合が2重結
合で15位の炭素がカルボニル基の炭素であるPGE類
の存在が確認されている。これら13.14−ジヒドロ
−15−ケト−プロスタグランジンE類および15−ケ
ト−プロスタグランジンE類(以下、両者を単に15−
ケトーPGE類と云う)は、PGE類が生体内において
、酵素による代謝反応によって自然に代謝産生される物
質として知られている。これら15−ケ1−−PGE類
はPGE類が有する種々の生理活性をほとんど示さず、
薬理学的、生理学的に不活性な代謝物として報告されて
きた(アクタ・フィジオロジ力・スヵンジナビ力(Ac
ta Physiologica S candi
navica)第66巻、第509頁〜、1966)。
誘導体の薬理活性を評価するうち、代謝物であっても、
気管・気管支拡張を示すもののあることを見い出した。
塩類において極めて大きく、気管・気管支拡張作用が増
強されることを見い出した。さらに2−3位の炭素結合
が2重結合を有する化合物、5−6位の炭素結合が3重
結合を有する化合物、3位、6位、16位、17位、1
9位および/または20位の炭素に置換基を有する化合
物、11位の水酸基の代りに低級アルキル基あるいはヒ
ドロキシアルキル基を有する化合物において、より高い
気管・気管支拡張作用が発現することを見い出した。
効成分とする気管・気管支拡張剤を提供する。
仕方によって表記する。即ち、15−ケトーPGE類は
下記基本骨格: に基づき、この基本骨格のα鎖、ω鎖および5員環を構
成する炭素の番号はこれをそのまま用いる。
とじ5員環に向かって順に2〜7までをα鎖上の炭素に
、8〜12までを5員環の炭素に、13〜20までをω
鏡上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、
2位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合2位
にカルボキシル基(1位)に代わる置換基がついたもの
として命名する。炭素数がω鏡上で減少する場合、20
位から炭素の番号を順次減じ、ω鏡上で増加する場合、
21番目以後の炭素原子は置換基として命名する。
上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする。
合物を言うが、本明細書では11位の水酸基に代えて他
の基を有するものを包括してPGE類と称し、その場合
、11−デヒドロキシ−11置換体の形で命名する。
位の炭素結合が飽和し、15位の炭素がカルボニル基の
炭素であるPGE類が特に好ましいが単に15位の炭素
がカルボニル基の炭素であるPGE類であっても好結果
が得られる。
17−18位の炭素結合によって特に限定されるもので
はないが例えば、 13.14−ジヒドロ−15−ケト−PGE、およびそ
の誘導体、 13.14−ジヒドロ−15−ケト−PGE、およびそ
の誘導体、 13.14−ジヒドロ−15−ケト−PGE3およびそ
の誘導体、 15−ケト−PGE、およびその誘導体、15−ケト−
PGE、およびその誘導体、15−ケト−PGE、およ
びその誘導体などがあげられる。
発現するので、これら15−ケ1−−PGE類は気管・
気管支拡張jFlとして極めて有効である。またこの様
な気管・気管支拡張作用にもとづき気管支喘息治療薬、
あるいは気道抵抗の増大を伴う疾患の治療剤として用い
ることができる。
昭63−18326号に記載の方法等によって製造する
ことができる。これらの記載は本願明細書の一部とする
。
アルデヒド体(2)にジメチル(2−オキソヘプチル)
ホスホネートアニオンを反応させて、α、β−不飽和ケ
トン(3)を得、これを還元してケトン(4)を得、該
ケトンのカルボニル基をジオールと反応させてケタール
(5)として保護し、次いで脱p−フェニルベンゾイル
化によってアルコール(6)を得、この新たに生じた水
酸基をジヒドロビランで保護し、テトラピラニルエーテ
ル(7)とする。これによって、ω鎖が13.14−ジ
ヒドロ−15−ケトアルキル基であるプロスタグランジ
ンE類の前駆体を得る。
エーテル(7)をジイソブチルアルミニウムヒドリドな
どを用いて還元しラクトール(8)を得、これに(4−
カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムプロミド
から得たイリドを反応させ、次いでエステル化した後、
5,6−位の二重結合と9位の水酸基とをNBS又はヨ
ウ素を用いて環化してハロゲン化して、ハロゲン化物(
11)を得、これをDBU等を用いて脱ハロゲン化して
、6−ケト体(13)を得、ジョーンズ酸化後、保護基
を外すことによって得ることができる。
(7)を還元してラクトール(8)を得、これにく4−
カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムプロミド
から得たイリドを反応させてカルボン酸(16)を得、
次いでエステル化(17)した後、ジョーンズ酸化(1
8)L、次いで保護基を外すことにより得ることができ
る。
)の5位−6位の二重結合を接触還元し、次いで、保護
基を外すことにより得ることができる。
すようなモノアルキル銅錯体あるいはジアルキル銅錯体 を4R−t−ブチルジメチルシリルオキシ−2−シクロ
ペンテン−1−オンに1,4−付加して生じる銅エル−
トを6−カルボアルコキシ−1−ヨード−2−ヘキシン
あるいはこれの誘導体で捕捉することにより合成し得る
。
造できる。
ボキシル基はカルボン酸型のままでもよく、あるいは、
生理学的に許容される塩としてでもよく、あるいはエス
テル化されたもの、であってもよい。塩としては、例え
ばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩または生理学
的に許容し得るアンモニウム塩、例えばアンモニアメチ
ルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベ
ンジルアミン、ピペリジン、トロメタミン、モノエタノ
ールアミン、ジェタノールアミン、モノメチルモノエタ
ノールアミン、リジン、テトラアルキルアンモニウム塩
等があげられる。エステルとしては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブ
チル等の分枝を有していてもよい飽和または不飽和のア
ルキルエステル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル
等のヒドロキシアルキルエステル、フェニルエステル、
ベンジルエステル、アルキルシリルエステル、テトラヒ
ドロピラニルエステル等があげられる。
ボキシル基は、上記のいずれであってもかまわないが、
気管・気管支拡張作用の発現性などからみて、エステル
化されたもの、特に炭素数1〜4のアルキルエステルが
好ましい。
末端が上記いずれの型の場合でも、2−3位の炭素結合
が2重結合あるいは5−6位の炭素結合が3重結合を有
する化合物、3位、6位、16位、17位、19位およ
び/または20位の炭素に置換基を有する化合物におい
て、特に気管・気管支拡張作用を強く発現する。
素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数1〜4
のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基があ
げられる。16位の炭素原子結合する置換基としては、
例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、水酸
基あるいは塩素、フッ素などのハロゲン原子があげられ
る。20位の炭素原子に結合するの置換基としては、飽
和または不飽和の炭素数1〜4のアルキル基、アルコキ
シ基またはアルコキシ置換基を有する炭素数1〜4のア
ルキル基があげられる。6位の炭素はカルボニル基を構
成する炭素であってもよい。
混合物であってもよい。
級アルキル基を有する化合物は、気管・気管支拡張作用
の発現性が高いので好ましい。
アルコキシ基、フェノキシ基、フェニル基等の置換基を
有するものであってもよい。
体を包含する。11位の水酸基と15位のカルボニル基
間の互変異性体、あるいは光学異性体、幾何異性体等が
例示される。
は、16位に電子吸引性基を、例えばフッ素を有するも
のにおいて形成され易い。
ドロキシ化合物とへミアセクールの平衡混合物もそれぞ
れ単独の場合と同様の効果を示す。
−ケ1−−PGEの下記誘導体が例示される。
いて行う。これをIUPACに基づいて命名すると、例
えばPGE、は7−+(IR,2R。
−ヒドロキシ−1−アセチル]−5−オキソ−シクロペ
ンチル)−ペプタン酸; PGE!は(Z)−71−(
I R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−[(E)
−(3S)−3−ヒドロキシ−1−オクテニル]−5−
オキソ−シクロペンチル]−ヘプト−5−エン酸;13
,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−
PGE、は(Z)−7−+(l R。
−4−フロロ−3−オキソ−1−オクチル]−5−オキ
ソ−シクロペンチル)−ヘプト−5−エン酸;13,1
4−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−11−デヒ
ドロキシ−11R−メチル−PGE、メチルエステルは
メチル7−f(IR,2S、3R)−3−メチル−2−
[3−オキソ−1−デシル]−5−オキソ−シクロペン
チル)−ヘプト−5−エノエー);13,14−ジヒド
ロ6.15−ジケト−19−メチル−PGE、、エチル
エステルはエチル71(IR,2R,3R)−3−ヒド
ロキシ−2−(7−メチル−3−オキソ−1−オクチル
)−5−オキソ−シクロペンチル)=6−オキツーヘプ
タノエートである。
として使用してもよく、通常、全身的あるいは局所的に
経口、静脈内注射(点滴を含む)、皮下注射、廃剤、吸
引スプレー、塗布、うがい薬などの方法で使用される。
与方法、処理時間等により異なるが好ましくはo、oo
t〜500 mg/ kgである。
剤、トローチ、カプセル、粉剤、火剤、顆粒剤等が含ま
れる。このような固体組成物においては1つまたはそれ
以上の活性物質が、少なくとも1つの不活性な希釈剤、
例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリ
ビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
と混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤
以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのよう
な潤滑剤や繊維素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤
、α、βまたはγ−シクロデキストリン、ジメチル−α
−、ジメチル−β−、トリメチル−β−またはヒドロキ
シプロピル−β−シクロデキストリン等のエーテル化シ
クロデキストリン、グリコシルー、マルトシル−シクロ
デキストリン等の分枝シクロデキストリン、ホルミル化
シクロデキストリン、硫黄含有シクロデキストリン、ミ
ソプロドール、リン脂質のような安定剤を含んでいても
よい。上記シクロデキストリン類を用いた場合はシクロ
デキストリン類と包接化合物を形成して安定性が増大す
る場合がある。また、リン脂質を用いたリポソーム化す
ることにより安定性が増大する場合がある。錠剤または
火剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被
覆してもよいし、また、2以上の層で被覆してもよい。
してもよい。
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、−射的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、サポニン等の粘
着剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していて
もよい。
それ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により
処方されるスプレー剤が含まれる。
たものであって、フロン等の噴霧剤に主剤微粉末を界面
活性剤と共に懸濁させたもの等が例示される。
水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する
。水性の溶液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用
蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液が例示される。
レングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油
のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポ
リソルベート等がある。このような組成物は、さらに防
腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んで
いてもよい。
殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌によって無菌
化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使
用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用す
ることもできる。
、速吸収性の製剤としてもよい。舌下錠としては主剤を
グリセリン、乳糖、マンニトール、ソルビトール等に溶
解または混合したものであってよい。
支炎、慢性気管支炎等の気道抵抗の増大を伴う疾患の治
療に有用である。
切断して、水を注ぎながら瀉血した。気管を摘出した後
、これを気管平滑筋と反対側で縦に切開し、鎖状に7個
の気管の輪を糸でつなぎマグヌス管につるした。
ヒスタミン5.4X10−’Mを投与し、収縮がピーク
に達してから供試薬剤を6分ごとに累積投与し、ヒスタ
ミンによる収縮に対する抑制率を求めた。抑制率が20
%あるいは50%である被験薬の濃度をIC,、値ある
いはIC6゜値として表わし、第1表に示した。
ルエステル 3 13.14−ジヒドロ−15−ケト−△!−PGE
。
メチルエステル 5 13.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE
、メチルエステル 6 13.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE
、エチルエステル 7 (±)13.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−
PGE、エチルエステル 8 13.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE
、n−ブチルエステル 9 13.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R
,S−メチル−PGE、メチルエステル 10 13.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−1f
3R,S−メチル−PGE、エチルエステル 11 13.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16
,16−シメチルーPGE、エチルエステル 12 13.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16
R,S−フロロ−PGE、エチルエステル 13 13.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−19
−メチル−PGE、メチルエステル 14 13.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−19
−メチル−PGE、エチルエステル 15 13.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−20
−メチル−PGE、エチルエステル 16 13.14−ジヒドロ−15−ケト−PGE。
チルエステル 18 13.14−ジヒドロ−15−ケトーPGE、エ
チルエステル 19 13.14−ジヒドロ−15−ケトーPGE、n
−プロピルエステル 20 13.14−ジヒドロ−15−ケトーPGE、n
−ブチルエステル 21 13.14−ジヒドロ−15−ケトーPGE、ベ
ンジルエステル 22 13.14−ジヒドロ−15−ケト−PGE、ヒ
ドロキシエチルエステル 23 13.14−ジヒドロ−15−ケトーPGE、イ
ソプロピルエステル 24 13.14−ジヒドロ−15−ケトー△1−PG
E、メチルエステル 25 13.14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−
メチル−PGE、メチルエステル26 13.14−ジ
ヒドロ−15−ケト−3R,S−メチル−PGE、エチ
ルエステル27 13.14−ジヒドロ−15−ケト−
15R,S−メチル−PGE、メチルエステル 2g 1.3.14−ジヒドロ−15−ケト−15R
,S−メチル−PGE、エチルエステル 29 13.14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S、
16R,S−ジメチル−PGE。
−シメチルーPGE、メチルエステル 31 13.14−ジヒドロ−15−ケト−16,16
−シメチルーPGE、エチルエステル 32 13.14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S
−ヒドロキシ−PGE、エチルエステル 33 13.14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S
−フロロ−PGE。
−フロロ−PGE、メチルエステル 3513.14−ジヒドロ−15−ケト−15R,S−
フロロ−PGE、エチルエステル 36 13.14−ジヒドロ−15−ケト−1f3R,
S−フロロ−20−メチル−PGE、メチルエステル 37 13.14−ジヒドロ−15−ケト−15R,S
−フロロ−11−デヒドロキシ−IIR−メチル−PG
E、エチルエステル38 13.14−ジヒドロ−15
−ケト−11−デヒドロキシ−11R−メチル−PGE
、エチルエステル 39 13.14−ジヒドロ−15−ケト−17S−メ
チル−PGE、メチルエステル40 13.14−ジヒ
ドロ−15−ケト−19−メチル−PGE、メチルエス
テル 41 13.14−ジヒドロ−15−ケト−19−メチ
ル−PGE、エチルエステル 42 13.14−ジヒドロ−15−ケト−20−メト
キシ−PGE!メチルエステル43 13.14−ジヒ
ドロ−15−ケト−20−メトキシ−△’−PGE、メ
チルエステル 44 13.14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−
メチル−20−メトキシ−PGE、メチルエステル 45 13.14−ジヒドロ−15−ケト−16,16
−シメチルー20−メトキシ−PGE、メチルエステル 46 13.14−ジヒドロ−15−ケト−5,6−ジ
ヒドロ−20−メトキシ−PGE、メチルエステル 47 13.14−ジヒドロ−15−ケト−18−メト
キシ−19,20−ジノル−PGE、メチルエステル 48 13.14−ジヒドロ−15−ケト−20−イソ
ビリデン−PGE。
ビリデン−PGE、メチルエステル 50 13.14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチ
ル−PGE、メチルエステル 51 13.14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチ
ル−PGE、エチルエステル 52 13.14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチ
ル−11−デヒドロキシ−11R−メチル−PGE、メ
チルエステル 53 13.14−ジヒドロ−15−ケト−20−n−
プロピル−PGE、メチルエステ合成チャートエ (つ
づき) Br (!5) R:Et又はMe 合成チャート肛 n 1+11’ 1)IF (18) ”9)5415−ケ
ト−pGE。
エステル 56 PGE。
ランジンE類あるいは15−ケト−プロスタグランジン
E類を有効成分として含有する気管拡張剤は気管支喘息
、喘息性(様)気管支炎、慢性気管支炎等の気道抵抗の
増大を伴う疾患の治療剤として有用である。
士 青 山 葆 はか1名手続補正書 1、事件の表示 昭和63年 特許願 第115409号2、発明の
名称 気管・気管支拡張剤 住所 大阪府大阪市中央区高麗橋2丁目4番8号名称
株式会社 上野製薬応用研究所 4、代理人 自発 6゜補正の対象 明細書全文 7、補正の内容 別紙の通り 全文訂正明細書 16発明の名称 気管・気管支拡張剤 2、特許請求の範囲 1.15−ケトープロスタグランジンE類ヲ有効成分と
して含有する気管・気管支拡張剤。
−ジヒドロ−15−ケト−プロスタグランジン類である
第1項記載の気管・気管支拡張剤。
端カルボキシル基がエステル化されたものである第1項
記載の気管・気管支拡張剤。
炭素結合が二重結合である第1項記載の気管・気管支拡
張剤。
にメチル基を有する第1項記載の気管・気管支拡張剤。
ジケト−プロスタグランジンE類である第1項記載の気
管・気管支拡張剤。
素原子に結合する水素原子が炭素数1〜4のアルキル基
またはアルコキシ基で置換されている第1項記載の気管
・気管支拡張剤。
る気管・気管支拡張剤に関する。
物の組織や臓器に含まれる多様な生理作用を示す一群の
脂肪酸に与えられた名称である。PG類は、下式で示さ
れるブロスタン酸 を基本骨格とするが、合成品の中には上記骨格に修飾を
加えたものも含まれる。PG類は、その五員環構造によ
り、PGA、PGB、PGC,PGD%PGE、PGF
%PGJ等に分類される。また5−6位の炭素結合が単
結合であるPG、類と5−6位の炭素結合が二重結合で
あるPO2類さ・らに5−6位の炭素結合および17−
18位の炭素結合が各々二重結合であるPG、類に分類
される。これらPG類は13−14位の炭素結合が2重
結合で、15位の炭素に水酸基が結合している。
例えばPGE、、PGE、等には気管・気管支拡張作用
を有することが知られているが、同時に他の作用、例え
ば、腸管収縮作用、眼圧亢進作用などを有している。
炭素結合が飽和し、15位の炭素がカルボニル基の炭素
であるPGE類および13−14位の炭素結合が2重結
合で15位の炭素がカルボニル基の炭素であるPGE類
の存在が確認されている。これら13.14−ジヒドロ
−15−ケト−プロスタグランジンE類および15−ケ
ト−プロスタグランジンE類(以下、両者を単に15−
ケI−−PGE類と云う)は、PGE類が生体内におい
て、酵素による代謝反応によって自然に代謝産生される
物質として知られている。これら15−ケトーPGE類
はPGE類が有する種々の生理活性をほとんど示さず、
薬理学的、生理学的に不活性な代謝物として報告されて
きた(アクタ・フィジオロジ力・スカンジナビ力(Ac
ta Physiologica 5candin
avica)第66巻、第509頁〜、1966)。
誘導体の薬理活性を評価するうち、代謝物であっても、
気管・気管支拡張を示すもののあることを見い出した。
塩類において極めて大きく、気管・気管支拡張作用が増
強されることを見い出した。さらに2−3位の炭素結合
が2重結合を有する化合物、5−6位の炭素結合が3重
結合を有する化合物、3位、6位、16位、17位、1
9位および/または20位の炭素に置換基を有する化合
物、11位の水酸基の代りlこ低級アルキル基あるいは
ヒドロキシアルキル基を有する化合物において、より高
い気管・気管支拡張作用が発現することを見い出した。
分とする気管・気管支拡張剤を提供する。
仕方によって表記する。即ち、15−ケ1−−PGE類
は下記基本骨格: に基づき、この基本骨格のα鎖、ω鎖および5員環を構
成する炭素の番号はこれをそのまま用いる。
とじ5員環に向かって順に1〜7までをα鎖上の炭素に
、8〜12までを5員環の炭素に、13〜20までをω
鏡上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、
2位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合2位
にカルボキシル基(1位)に代わる置換基がついたもの
として命名する。炭素数がω鏡上で減少する場合、20
位から炭素の番号を順次減じ、ω鏡上で増加する場合、
21番目以後の炭素原子は置換基として命名する。
上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする。
合物を言うが、本明細書では11位の水酸基に代えて他
の基を有するものを包括してPGE類と称し、その場合
、ll−デヒドロキシ−1l置換体の形で命名する。
位の炭素結合が飽和し、15位の炭素がカルボニル基の
炭素であるPGE類が特に好ましいが単に15位の炭素
がカルボニル基の炭素であるPGE類であっても好結果
が得られる。
は17−18位の炭素結合によって特に限定されるもの
ではないが例えば、 13.14−ジヒドロ−15−ケト−PGE、およびそ
の誘導体、 13.14−ジヒドロ−15−ケト−PGE、およびそ
の誘導体、 13.14−ジヒドロ−15−ケト−PGE、およびそ
の誘導体、 15−ケト−PGE、およびその誘導体、15−ケト−
PGE2およびその誘導体、15−ケト−PGE、およ
びその誘導体などがあげられる。
管支拡張作用は、特に一般式:[式中、RIは水酸基、
ヒドロキシアルキル基またはアルキル基; Yは飽和または不飽和の、炭素数が2〜6の炭化水素鎖
(該炭化水素鎖を構成する炭素の一部はカルボニル基を
形成してよく、また炭化水素鎖は、他の原子又は基によ
って置換されていてもよい);2は飽和または不飽和の
直鎖あるいは環を構成してもよい炭化水素基(該炭化水
素基は1またはそれ以上の基または原子によって置換さ
れていてもよい); R2は水素原子、生理学的に許容し得る塩またはエステ
ルを形成する基; をそれぞれ表わす] で表わされるPGE類において顕著である。
としては、アルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖等
の炭化水素鎖があげられ、特に好ましくは炭素数6の炭
化水素鎖である。
、類、5,6−ゾヒドローPGE、類の他、例えば2−
3位の炭素結合が不飽和であるPGE類が例示される。
ニル基を形成していてもよく、その典型的な例は6位の
炭素がカルボニル基を形成する6−ケドーPGE、類で
ある。
または基によって置換されていてもよい。
ン原子、典型的にはフッ素原子;メチル、エチルなどの
アルキル基:水酸基等であり、その典型的な例は3位の
炭素に1またはそれ以上のアルキル基を有する15−ケ
トーPGE類である。
い。炭素数5の直鎖ものはω鎖の炭素数が8である一般
的なPG類に該当するものである。
数が6以上のものはω鎖の20位の炭素原子に置換基を
有するPGE類として表現する。(即ち、Zの炭素数が
6のPGE類は20−メチル−PGE類と云う。) 不飽和結合は、Zのいかなる位置にあってもよいが、不
飽和結合を有さないものの方が好ましい。
は17位の炭素自体を環構成炭素とするシクロペンチル
基やシクロヘキシル基等がある。
って置換されていてもよい。これらの原子または基はハ
ロゲン原子、特にフッ素; アルキル基、例えばメチル
、エチル、イソプロピル、イソプロペニル; アルコキ
シ基、例えばメトキシ、エトキシ; 水酸基; フェニ
ル基; フェノキシ基等である。置換する原子または基
の位置は限定的ではないがω鎖の炭素番号で表わして1
6位、17位、19位および/または20位が典型的で
ある。特に16位にlまt;は2個の同一または異なる
原子、例えばフッ素などのハロゲン原子または置換基、
例えばメチル、エチルなどのアルキル基、水酸基、置換
基を有することもあるフェニル基、ベンジル基、フェノ
キシ基あるいは、16位の炭素を構成員子とするシクロ
ペンチル、シクロヘキシルなどのシクロアルキル基;
17位または19位にメチル、エチルなどのアルキル基
;20位にメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イ
ソプロピルなどのアルキル基、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシなどのアルコキシ基等を有する化合物が好まし
い。
11位の炭素に水酸基を有するブロスタン酸骨格を有す
る化合物を総称するが、本明細書では、11位の水酸基
に代えて、例えばヒドロキシアルキル基またはアルキル
基を有する化合物もPGE類に包含されるものとして扱
かう。従って本発明の15−ケトーPGE類には一般式
[I]のR1が水酸基、ヒドロキシアルキル基またはア
ルキル基である化合物が含まれる。ヒドロキシアルキル
基としてはヒドロキシメチル基、■−ヒドロキシエチル
基、2−ヒドロキシエチル基、l−メチル−1−ヒドロ
キシエチル基が好ましく、アルキル基としては低級アル
キル基、特にメチル基、エチル基等が好ましい。
結合は二重結合であるが、本発明ではその様なPGE類
に加えて、13−14位が飽和した1 3.14−ジヒ
ドロ体J二おいても好結果が得られる。むしろ、13.
14−ジヒドロ体の方が好ましい。
を発現するので、これら15−ケトーPGE類は気管・
気管支拡張剤として極めて有効である。またこの様な気
管・気管支拡張作用にもとづき気管支喘息治療薬、ある
いは気道抵抗の増大を伴う疾患の治療剤として用いるこ
とができる。
昭63−18326号に記載の方法等によって製造する
ことができる。これらの記載は本願明細書の一部とする
。
しては、合成チャート(I)、(I[)および(III
)に示すごとく、市販の(−)−コーリーラクトン(1
)にコリンズ酸化して得たアルデヒド体(2)にジメチ
ル(2−オキソヘプチル)ホスホネートアニオンを反応
させて、a1β−不飽和ケトン(3)を得、これを還元
してケトン(4)を得、該ケトンのカルボニル基をジオ
ールと反応させてケタール(5)七して保護し、次いで
脱p−フェニルベンゾイル化によってアルコール(6)
を得、この新だに生じた水酸基をジヒドロビランで保護
し、テトラヒドロピラニルエーテル(7)とする。これ
によって、Φ鎖が13.14−ジヒドロ−15−ケトア
ルキル基であるプロスタグランジンE類の前駆体を得る
。
テトラヒドロピラニルエーテル(7)をジイソブチルア
ルミニウムヒドリドなどを用いて還元しラクトール(8
)を得、これに(4−カルボキシブチル)トリフェニル
ホスホニウムプロミドから得たイリドを反応させ、次い
でエステル化しI;後、5゜6−位の二重結合と9位の
水酸基とをNBS又はヨウ素を用いて環化してハロゲン
化し、ハロゲン化物(l l)を得、これをDBU等を
用いて脱ハロゲン化水素化して、6−ケト体(13)を
得、ジョーンズ酸化後、保護基を外すことによって得る
ことができる。
ドロピラニルエーテル(7)を還元してラクトール(8
)を得、これに(4−カルボキシブチル)トリ7ヱニル
ホスホニウムブロミドから得t;イリドを反応させてカ
ルボン酸(16)を得、次いでエステル化(17)した
後、ジョーンズ酸化(18)L、次いで保護基を外すこ
とにより得ることができる。
、 であるプロスタグランジンE2類と同様にし、得られた
化合物(18)の5位−6位の二重結合を接触還元し、
次いで、保護基を外すことにより得ることができる。5
−26−および7−位の炭化水素鎖 である5、6−デヒドロ−PGE2類の合成は、下に示
すようなモノアルキル銅錯体あるいはジアルキル銅錯体 を4R−t−ブチルジメチルシリルオキシ−2−シクロ
ペンテン−1−オンに1.4−付加して生じる銅エル−
トを6−カルボアルジキシ−l−ヨード−2−ヘキシン
あるいはこれの誘導体で捕捉することにより合成し得る
。
造できる。
シレートの9位の水酸基をジメチル銅錯体でジョーンズ
酸化することにより得られるPGA類を反応させて得ら
れる。代りにPGA類はp−フェニルベンゾイル基を除
去して得られるアルコールをトシレートにすることによ
り調整してもよい。ドアレートをDBUで処理し、不飽
和ラクトンを得、これをラクトールに変え、ウィティッ
ヒ反応を用いて、σ−鎖を導入し、得られたアルコール
(9位)を酸化することにより得てもよい。
ボキシル基はカルボン酸型のままでもよく、あるいは、
生理学的に許容される塩としてでもよく、あるいはエス
テル化されたもの、であってもよい。塩易しては、例え
ばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩または生理学
的に許容し得るアンモニウム塩、例えばアンモニアメチ
ルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベ
ンジルアミン、ピペリジン、トロメタミン、モノエタノ
ールアミン、ジェタノールアミン、モノメチルモノエタ
ノールアミン、リジン、テトラアルキルアンモニウム塩
等があげられる。
、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、(−ブチル
、2−エチルヘキシル等の分校を有していてもよい飽和
または不飽和のアルキルエステル; シクロプロピル、
シクロペンチル、シクロヘキシル等の脂環式エステル;
置換基を有していてもよいベンジル、フェニル等の芳
香族エステル; ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル
、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシプロピル、ポリ
ヒドロキシエチル、ポリヒドロキシイソプロピル、メト
キシエチル、エトキシエチル、メトキシイソプロピル等
のヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルエステ
ル; トリメチルシリル、トリエチルシリルエステル等
のトリアルキルシリルエステル、テトラヒドロピラニル
エステル等;テトラヒドロピラニルエステル等の異項環
式エステル等があげられる。本発明の好ましいエステル
類は側鎖を有していてもよい低級アルキルエステル、例
えばメチル、エチル、プロピル、n−ブチル、イソプロ
ピル、t−ブチル; ベンジルエステル; ヒドロキシ
アルキルエステル、例えばとドロキシエチル、ヒドロキ
シイソプロピル等である。
ボキシル基は、上記のいずれであってもかまわないが、
気管・気管支拡張作用の発現性などからみて、エステル
化されたもの、特に炭素数1〜4のアルキルエステルが
好ましい。
末端が上記いずれの型の場合でも、2−3位の炭素結合
が2重結合あるいは5−6位の炭素結合が3重結合を有
する化合物、3位、6位、16位、17位、19位およ
び/または20位の炭素に置換基を有する化合物におい
て、特に気管・気管支拡張作用を強く発現する。
炭素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数1〜
4のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基が
あげられる。16位の炭素原子結合する置換基としては
、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、水
酸基あるいは塩素、フッ素などのハロゲン原子があげら
れる。20位の炭素原子に結合するの置換基としては、
飽和まt;は不飽和の炭素数1〜4のアルキル基、アル
コキシ基またはアルコキシ置換基を有する炭素数1〜4
のアルキル基があげられる。6位の炭素はカルボニル基
を構成する炭素であってもよい。
混合物であってもよい。
級アルキル基を有する化合物は、気管・気管支拡張作用
の発現性が高いので好ましい。
アルコキシ基、フェノキシ基、フェニル基等の置換基を
有するものであってもよい。
体を包含する。11位の水酸基と15位のカルボニル基
間の互変異性体、あるいは光学異性体、幾何異性体等が
例示される。
は、16位に電子吸引性基を、例えばフッ素を有するも
のにおいて形成され易い。
ドロキシ化合物とへミアセタールの平衡混合物もそれぞ
れ単独の場合と同様の効果を示す。
−ケト−PGHの下記誘導体が例示される。
いて行う。これをIUPACに基づいて命名すると、例
えばPGE、は7−((IR,2R。
−ヒドロキシ−1−オクテニル1−5−オキソ−シクロ
ペンチル)−ペブタン酸、PGE、1iCZ)−7−(
−(IR,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−[(E
)−(3S)−3−ヒドロキシ−1−オクテニル〕−5
−オキソ−シクロペンチル1−ヘプト−5−エン酸;1
3.14−ジヒド1ff−15−’7−ト 16R,S
70a PGExは(Z) 7 ((IR,
2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−[(4R,5)−
4−フルオロ−3−オキソ−1−オクチル]−5−オキ
ンーシク口ペンチル)−ヘプト−5−エン酸;13.1
4−ジヒドロ−15−ケト−20〜エチル−11−デヒ
ドロキシ−11R−メチル−PGE2メチルエステルは
メチル7− ((IR,23,3R)−3−メチル−2
−[3−オキソ−1−デシル]−5−オキソ−シクロペ
ンチル)−ヘプト−5−エノエート;13.14−ジヒ
ドロ−6,15−ジケト−19−メチル−PGE、エチ
ルエステルはエチル7−((IR,2R,3R)−3−
ヒドロキシ−2−(7−メチル−3−オキソ−1−オク
チル)−5−オキソ−シクロペンチル)−6−オキツー
ヘプタノエートである。
として使用してもよく、通常、全身的あるいは局所的に
経口、静脈内注射(点滴を含む)、皮下注射、廃剤、吸
引スプレー、塗布、うがい薬などの方法で使用される。
与方法、処理時間等により異なるが好ましくはo、oo
i〜50Q mg/kgである。
剤、トローチ、カプセル、粉剤、火剤、顆粒剤等が含ま
れる。このような固体組成物においては1つまたはそれ
以上の活性物質が、少なくとも1つの不活性な希釈剤、
例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリ
ビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
と混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤
以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのよう
な潤滑剤や繊維素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤
、α、βまたはγ−シクロデキストリン、ジメチル−α
−、ジメチル−β−、トリメチル−β−またはヒドロキ
シプロピル−β−シクロデキストリン等のエーテル化シ
クロデキストリン、グリコシルー、マルトシル−シクロ
デキストリン等の分校シクロデキストリン、ホルミル化
シクロデキストリン、硫黄含有シクロデキストリン、ミ
ソプロドール、リン脂質のような安定剤を含んでいても
よい。上記シクロデキストリン類を用いた場合はシクロ
デキストリン類と包接化合物を形成して安定性が増大す
る場合がある。まI;、リン脂質を用いたリポソーム化
することにより安定性が増大する場合がある。錠剤また
は火剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで
被覆してもよいし、また、2以上の層で被覆してもよい
。更にゼラチンのような吸収され得る物質のカプセル剤
としてもよい。
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、−射的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、サポニン等の粘
着剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していて
もよい。
それ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により
処方されるスプレー剤が含まれる。
たものであって、フロン等の噴霧剤に主剤微粉末を界面
活性剤と共に懸濁させたもの等が例示される。
水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する
。水性の溶液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用
蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液が例示される。
レングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油
のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポ
リソルベート等がある。このような組成物は、さらに防
腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んで
いてもよい。
殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌によって無菌
化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使
用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用す
ることもできる。
、速吸収性の製剤としてもよい。舌下錠としては主剤を
グリセリン、乳糖、マンニトール、ソルビトール等に溶
解または混合したものであってよい。
支炎、慢性気管支炎等の気道抵抗の増大を伴う疾患の治
療に有用である。
切断して、水を注ぎながら瀉血した。気管を摘出した後
、これを気管平滑筋と反対側で縦に切開し、鎖状に7個
の気管の輪を糸でつなぎマグヌス管につるした。
ヒスタミン5.4XIO−’Mを投与し、収縮がピーク
に達してから供試薬剤を6分ごとに累積投与し、ヒスタ
ミンによる収縮に対する抑制率を求めた。抑制率が20
%あるいは50%である被験薬の濃度をIC3゜値ある
いはIC5o値として表わし、第1表に示した。
ルエステル 3 13.14−ジヒドロ−15−ケト−Δ3−PGE
。
E l メチルエステル 5 13.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−P G
E 、メチルエステル 6 13.14−ジヒドロ−6,15−ジケトP G
E rエチルエステル 7 (±)13.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−
PGE、エチルエステル 8 13.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE
、n−ブチルエステル 9 13.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R
,S−メチル−P G E rメチルエステル 1013.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R
,S−メチル−PGE、エチルエステル 11 13.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16
,16−シメチルーPGE、エチルエステル 12 13.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16
R,s−フロロ−PGE、エチルエステル 13 13.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−19
−メチル−P G E +メチルエステル 1413.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−19−
メチル−PGEIエチルエステル 1513.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−20−
メチル−PGE、エチルエステル 1613.14−ジヒドロ−15−ケト−PGE。
チルエステル 1813.14−ジヒドロ−15−ケトーPGE、エチ
ルエステル 1913.14−ジヒドロ−15−ケト−PGE1n−
プロピルエステル 2013.14−ジヒドロ−15−ケトーPGE、n−
ブチルエステル 21 13.14−ジヒドロ−15−ケトーPGE、ベ
ンジルエステル 2213.14−ジヒドロ−15−ケトーPGE、ヒド
ロキシエチルエステル 2313.14−ジヒドロ−15−ケトーPGE、イソ
プロピルエステル 24 13.14−ジヒドロ−15−ケトーΔ寞P G
E tメチルエステル 2513.14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−メ
チル−PGE、メチルエステル26 13.14−ジヒ
ドロ−15−ケト−3R,S−メチル−PGE、エチル
エステル2713.14−ジヒドロ−15−ケト−16
R,S−メチル−PGE、メチルエステル 28 13.14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S
−メチル−PGE、エチルエステ2913.14−ジヒ
ドロ−15−ケト−3R,S、16R,S−ジメチル−
PGE!メチルエステル 3013.14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−
シメチルーPGE、メチルエステル 31 13.14−ジヒドロ−15−ケト−16,16
−シメチルーPGE、エチルエステル 3213.14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−
ヒドロキシ−PGE、エチルエステル 3313.14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−
フロロ−PGE。
−70ローPGE2メチルエステル 3513.14−ジヒドロ−15−ケト−16R,5−
70ローPGE2エチルエステ3613.14−ジヒド
ロ−15−ケト−15R,5−70ロー20−メチル−
PGE、メチルエステル 3713.14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−
フロロ−11−デヒドロキシ−1IR−メチル−PGE
、エチルエステル3813.14−ジヒドロ−15−ケ
ト−11−デヒドロキシ−11R−メチル−PGE、エ
チルエステル 39 13.14−ジヒドロ−15−ケト−17S−メ
チル−PGE!メチルエステル40 13.14−ジヒ
ドロ−15−ケト−19−メチル−PGEオメチルエス
テル 41 13.14−ジヒドロ−15−ケト−19−メチ
ル−PGE、エチルエステル 4213.14−ジヒドロ−15−ケト−20−メトキ
シ−PGE、メチルエステル4313.14−ジヒドロ
−15−ケト−20−メトキシ−△”−PGE、メチル
エステル 44 13.14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−
メチル−20−メトキシ−PGE、メチルエステル 4513.14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−
シメチルー20−メトキシ−PGE、メチルエステル 4613.14−ジヒドロ−15−ケト−5,6−ジヒ
ドロ−20−メトキシーPGE!メチルエステル 4713.14−ジヒドロ−15−ケト−18−メトキ
シ−19,20−ジノル−PGE2メチルエステル 4813.14−ジヒドa−15−ケト−20−インプ
ロピリデンーPGE。
プロピリデン−PGE2メチルエステル 5013.14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル
−PGE、メチルエステル 51 13.14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチ
ル−PGE、エチルエステル 5213.14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル
−11−デヒドロキシ−11R−メチル−PGEffi
メチルエステル 53 13.14−ジヒドロ−15−ケト−20−n−
プロピル−PGE、メチルエステル 5415−ケト−PGE。
エステル 56 PGE。
チル−PGE、エチルエステル 5913.14−ジヒドロ−15−ケト−20−メチル
−PGE。
15−ケト−17s−メチル−PGE!エチルエステル 6213.14−ジヒドロ−15−ケト−16R。
メチル−PGE、エチルエステル 6413.14−ジヒドロ−15−ケト−16R。
価した。13.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−1
6R,S−メチルーPGEIメチルエステル(供試薬)
を少量のエタノールに溶解し、これに蒸留水を加えてI
Oμg/m12濃度の溶液を調製した。各供試薬溶液を
4人のパネラ−(K、D。
:オムロン(株)製)を用い2 mQ1分の割合でスプ
レーし、刺激の強さを測定した。結果を表−2に示す。
ンの1.5g/kg i、p、投与で麻酔し、気管に
カニユーレを挿入後、臭化パンクロニウムの0゜3 m
g/kg i、v、投与で非動化して、小動物用人工
呼吸装置を用いて人工呼吸した。気道抵抗を、ブロンコ
スバズム トランスデューサーヲ介シてレコーダー上に
記録した。
t;。ヒスタミンの3μg/kg i、v、投与を3
0分間隔で3回行い、気道抵抗の上昇を測定後、4回目
のヒスタミン投与の1分前に被検物質を静脈内投与した
。被検物質投与の前後におけるヒスタミン投与による気
道抵抗の上昇を比較し、被検物質投与による抑制率を計
算した。
ランジンE類あるいは15−ケト−プロスタグランジン
E類を有効成分として含有する気管拡張剤は気管支喘息
、喘息性(様)気管支炎、慢性気管支炎等の気道抵抗の
増大を伴う疾患の治療剤として有用である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、15−ケト−プロスタグランジンE類を有効成分と
して含有する気管・気管支拡張剤。 2、15−ケト−プロスタグランジンE類が13,14
−ジヒドロ−15−ケト−プロスタグランジン類である
第1項記載の気管・気管支拡張剤。 3、15−ケト−プロスタグランジンE類がそのα鎖末
端カルボキシル基がエステル化されたものである第1項
記載の気管・気管支拡張剤。 4、15−ケト−プロスタグランジンE類の2−3位の
炭素結合が二重結合である第1項記載の気管・気管支拡
張剤。 5、15−ケト−プロスタグランジンE類の3位の炭素
にメチル基を有する第1項記載の気管・気管支拡張剤。 6、15−ケト−プロスタグランジンE類が6,15−
ジケト−プロスタグランジンE類である第1項記載の気
管・気管支拡張剤。 7、15−ケト−プロスタグランジンE類の20位の炭
素原子に結合する水素原子が炭素数1〜4のアルキル基
またはアルコキシ基で置換されている第1項記載の気管
・気管支拡張剤。
Priority Applications (8)
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---|---|---|---|
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