JPH01294624A - 呼吸促進剤 - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
呼吸促進剤に関するものである。
)の語は、ひとおよび動物の組織や臓器に含まれる多様
な生理作用を示す一群の脂肪酸に与えられた名称である
。天然に存在するPGは、式(A) で示されるブロスタン酸 を基本骨格とするが、合成品の中には上記骨格に修飾を
加えたものも含まれる。
オキソ基と11α−水酸基と15α−水酸基を持つもの
で、側鎖部分にΔ13.ΔS’!3.Δゝ。
。
、胃液分泌抑制、腸管運動亢進、子宮収縮、利尿、気管
支拡張、抗潰瘍作用などの生理活性を有することが知ら
れている。また、15位の炭素がカルボニルである15
−ケト−PGEおよび13.14位の2型詰合が飽和さ
れ15位の炭素がカルボニルである1 3.14−ジヒ
ドロ−15−ケト−PGEは生体中でPCBが酵素によ
る代謝反応によって産生ずる物質として知られているが
、生理学的、薬理学的には不活性な物質として考えられ
ている[アクタ・フィジオロジカ・スカンジナビカ(A
cta Physiologica 5candi
navica)66巻、第509頁、1966年]。
然のPGEが呼吸回数増加作用を有することを見出した
。また、従来不活性と考えられていた上記代謝産物も同
様な活性を有することを見出した。この発明は、このよ
うな知見に基づいて完成されたものである。
吸促進剤を提供するものである。
として、下記式(1) [式中、Yは=0または−CHt AはOR3低級アルキルまたはヒドロキシアルキル、 R1はオキソまたはアリールで置換されていてもよい2
価の飽和または不飽和低〜中級脂肪族炭化水素鏑、Zは
−cFrtoHニーC0CH,OH,−COOHまたは
その誘導体、 R2はオキソ、−o r−r、ハロゲン、低級アルコキ
シ、低級アルカノイルオキシ、シクロ低級アルキル、ア
リールおよびアリールオキシからなる群から選ばれた基
で置換されていてもよい飽和または不飽和低〜中級脂肪
族炭化水素基を意味する] で示される構造を有するものである。
ロスタン酸の番号を用いる。
発明では炭素数がこれによって限定されるものでない。
向って順に2〜7までをα鎖上の炭素に、8〜12まで
を5員環の炭素に、13〜20までをω噴上の炭素に付
しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、2位から
順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合、2位にカル
ボキシ基(1位)に代る置換基がついたものとして命名
し、ω噴上で減少する場合20位から炭素の番号を順次
減じ、ω噴上で増加する場合、21番目以降の炭素原子
は20位の置換基として命名する。
の炭素原子は置換基として命名する。
トのような動物が呼吸する際の1呼吸当りの換気量およ
び/または1分間当りの呼吸回数の増加を引起こす薬剤
を意味する。
することができほか、例えば特願昭63−18326号
に記載の方法等によって製造することができる。
、主鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくと
も1つまたはそれ以上の2重結合および/または3重結
合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。好
ましい不飽和は、2位、13位および17位の2重結合
並びに5位の2重結合または3重結合である。低〜中級
脂肪族炭化水素とは、炭素数1−14の直鎖または分枝
鎖[ただし、側鎖は炭素数1〜3のものが好ましいコを
有する炭化水素を意味し、好ましくはR8の場合炭素数
2〜8の炭化水素であり、R7の場合炭素数6〜12の
炭化水素である。
臭素およびよう素を包含する。
〜6の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を包含し、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、t−ブチルを含む。
ここで、Rは上記のような低級アルキル基)で示される
基を意味する。
Act−(ここで、Acは上記のような低級アルキル基
が酸化されて生じるアシル、例えばアセチル)で示され
る基を意味する。
ような低級アルキル基が閉環して生ずる基を意味する。
よい芳香性炭素環または複素環基(好ましくは単環性の
基)を包含し、例えばフェニル、トリル、キシリルおよ
びチエニルを含む。置換基としては、ハロゲン原子、ハ
ロゲン置換低級アルキル基(ここで、ハロゲン原子およ
び低級アルキル基は前記の意味)が含まれる。
(ここで、Arは上記のようなアリール基)で示される
基を意味する。
ステルおよびアミド類があげられる。
金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金
属塩または生理学的に許容し得るアンモニウム塩、例え
ばアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロ
ペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、トロメ
タミン、モノエタノールアミン、ジェタノールアミン、
モノメチルモノエタノールアミン、リジン、テトラアル
キルアンモニウム塩等があげられる。
ロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル等の分枝を有
していてもよい飽和または不飽和のアルキルエステル、
ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等のヒドロキシア
ルキルエステル、フェニルエステル、ベンズアミドフェ
ニルエステル、ベンジルエステル等があげられる。
アミド、ジメチルアミド等のモノもしくはジ低級アルキ
ルアミド、アニリド、トルイシド等のアリールアミド、
メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、ト
リルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールス
ルホニルアミド等があげられる。
上記のいずれであってもかまわないが、呼吸促進作用の
発現性などからみて、エステル体、特に炭素数1〜4の
アルキルエステルが好ましい。
体が存在し得る場合には、天然形または非天然形の異性
体またはそれらの混合物が使用される。
フェニルのようなアリール基で置換されていてもよく、
R2の炭化水素基はオキソ基、水酸基、ハロゲン原子、
メトキシのような低級アルコキシ基、アセトキシのよう
な低級アルカノイル゛オキシ基、シクロペンチルまたは
シクロヘキシルのようなシクロ低級アルキル基、フェノ
キシのようなアリールオキシ基で置換されていてもよい
。
7位、19位および/または20位の炭素に置換基を有
する化合物、および11位の炭素に水酸基を有する化合
物にあっては水酸基の代りにメチル、エチル等の低級ア
ルキル基あるいはヒドロキシメチル、l−ヒドロキシエ
チル、2−ヒドロキシエチル、l−メチル−1−ヒドロ
キシメチル等のヒドロキシアルキル基を有する化合物が
含まれる。これらは呼吸促進作用を強く発現する化合物
である。
であっても、他の置換基、例えばオキソ基であってもよ
い。3位、17位および/または19位の置換基として
は、例えば炭素数1〜4のアルキル基があげられ、特に
メチル基、エチル基があげられる。6位の置換基として
は、例えばオキソ基があげられる。16位の置換基とし
ては、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基
、水酸基あるいは塩素、ふっ素などのハロゲン原子があ
げられる。20位の置換基としては、飽和または不飽和
の炭素数1〜4のアルキル基、アルコキシ基またはアル
コキシ置換基を有する炭素数1〜4のアルキル基があげ
られる。11位の炭素に関する立体配置はα、βまたは
それらの混合物であってもかまわない。
ロ−15−ケトーPGE類はPGE類か示す腸管収縮等
の副作用を示すことなく強い呼吸促進作用を発現するの
で好ましい。
,)、−1CHt CH= CH(CH* ) 5−1
−(C)1x)tcH=cH(CHt)z−1CH*
CO(CHり4−1 CHt CO(CHt)*−1−
(CHt)、CH=CH−1−C)lICH=C=CH
(CH,)!−1−CH,CH=CHCH,CH=CH
−1(CHz)4CH(CH,ンCHt−1−CH,−
CH=CHCHtC1l(CHs)CHt−1CHt−
Co (CHa)tCH(CHa)CHt−1(CH
a)sC(CHs)tCH3−等である。
*CHOH(CHa)40H3CH=CHCO(CHt
)4 CHs −CH=CHCHOH(CHり4〜CI(。
CHCCHs OH(CH* )4CHsCI −C
HCH(OH)C(CHs)t(CIt)s−CH。
CH=CHCH(OH)CHtO−メタクロロフェニル −CH=CHCH(OH)CH,O−メタトリフルオロ
フェニル −CH=CHCH(OH)CI−1,0−3−チエニル CH= CHCH(010(CHt)t−フェニルCH
=CHCH(OH)CHaCH(CHsXCH*)s
CH。
−CH。
OCH2CH2 −CH=CHCI((OCOCHs)C(CHs)tC
Ht O(CH* ) t CH* −CH=CHCH,C(OHXCH=CH)(CHt)
s CH5 −CH=CHCH(OI()−シクロペンチル−CH=
CHCH(OH)−シクロへキシル−CsCCH(OH
XGHz)yシクロへキシル−Cト■ = CHCH(
OH)Cト■ICH(CR3)(cHz)*CH=C(
CHs)* −CH=CHCH(OH)CH(CH3)C:H,CO
H CH=CHCHaC(OHXCHsXCHt)4cH5 (CHt)tcHs (CHa)scHi (CHa)tcOCH(CHJsCHaCHa CHa ■ (CHa)tcOcH(CHt)sCHsOR3 (CHa)tcOcH(CHt)sCHs(CHz)t
co(CHt)sCHCHsCH。
現するので呼吸促進剤として有用である。
仮死、手術時、麻酔剤使用時、麻薬、催眠剤中毒、熱性
疾患、慢性呼吸不全、麻酔覚醒遅延、溺水、吃逆、肝炎
の際の呼吸障害治療薬として用いることができる。
然PGEの代謝産物である15−ケトーPGE、13.
14−ジヒドロ−15−ケト−PGEおよびそれらの誘
導体も呼吸促進作用を示すことを見出し、しかもそれら
が、天然PGEが呼吸促進作用と同時に示す腸管収縮等
の副作用を示さないという利点を有することを見出した
。さらに15−ケト−PGEおよび13.14−ジヒド
ロ−15−ケト−PGEを含めて、本発明のPGE類は
、α−鎖末端のカルボキシル基をエステル化すること、
並びにカルボン酸型・塩類・エステル体を問わず2位の
炭素が2重結合、または5位の炭素が3重結合を有する
誘導体、3位、6位、16位、17位、19位および/
または20位に置換基を有する誘導体、11位の炭素の
水−基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシアルキ
ル基を有する誘導体などにすることによって、呼吸促進
作用の発現性が増強されることを見出した。
ヒトに対して呼吸促進のための医薬として使用すること
ができる。使用に際しては、通常、全身的あるいは局所
的に経口、静脈内注射(点滴を含む)、皮下注射、直腸
内(坐剤)、呼吸器内(エアゾル)などの方法で投与さ
れる。投与量は対象の種類(動物、ヒト)、年令、体重
、症状、目的とする効果、投与方法、治療期間等により
異なるが、通常1日0.001−100mg/kg程度
である。
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このよう
な固体組成物においては、1種またはそれ以上の活性物
質が、少なくとも1種の不活性な希釈剤、例えば、乳糖
、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、微品性セルロース、デンプン、ポリビニルピロリ
ドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される
。
例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維
素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤、α、βまたは
γ−シクロデキストリン、ジメチル−α−、ジメチル−
β−、トリメチル−β−またはヒドロキシプロピル−β
−シクロデキストリン等のエーテル化シクロデキストリ
ン、グルコシル−、マルトシル−シクロデキストリン等
の分岐シクロデキストリン、ホルミル化シクロデキスト
リン、硫黄含有シクロデキストリン、ミソプロドール、
リン脂質のような安定剤を含んでいてもよい。上記シク
ロデキストリンを用いた場合はシクロデキストリン類と
包接化合物を形成することによって安定性が増大する場
合がある。またリン脂質を用いたリポソーム化すること
により安定性が増大する場合がある。錠剤または乳剤は
必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
などの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆して
もよく、さらに2以上の層(糖衣を含む)で被覆しても
よい。また、粉末または顆粒はゼラチンのような崩壊も
しくは溶解し得る物質の殻に入れてカプセル剤としても
よい。
剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み
、一般に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エ
タノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿
潤剤、懸濁化剤、溶解補助剤のような補助剤、甘味剤、
風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
、1種またはそれ以上の活性物質を含み、推進剤として
不活性ガスを含むかまたは用時空気を圧縮して噴出され
るエアゾル剤が含まれる。
液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。水性の液剤、懸濁剤の
希釈剤としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水およ
びリンゲル液が含まれる。
ルグリコール、ポリエチレングリコールのような多価ア
ルコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのよ
うな低級アルコール類、ポリソルベート等がある。上記
のような液体組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤
、分散剤、等張化剤、局所麻酔剤のような補助剤を含ん
でいてもよい。これらは例えば濾過滅菌、殺菌剤の配合
、ガス滅菌または放射線滅菌によって無菌化される。
無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用すること
もできる。
上の活性物質を含み、固形担体として例えばカカオ脂、
カーボワックスを含む球形または紡錘形製剤またはゼラ
チン軟カプセル剤のような坐剤が含まれる。
験例によりこの発明の効果を明らかにする。なお、実施
例中、有効成分とあるのはこの発明で用いるPGE類の
任意の1種である。
れをマンニトール18.5gに混合し、30開メツシユ
のふるいを通して30℃で90分間乾燥した後、再び3
0−メツシュのふるいに通した。得られた粉末にエアロ
シル(ミクロファインシリカ)200gを加えてNo、
3のハードゼラチンカプセル100個に充填して、lカ
プセル当たり0.5111gの有効成分を含有する腸溶
カプセルを得た。
O,1マンニトール
5蒸留水
0.4上記成分を混合、撹拌、滅菌、ろ過後凍結乾
燥して注射用粉末を得た。
性界面活性剤 2注射用蒸留水
98上記成分を混合後、滅菌して注射液
を得た。
酸 5アビセル
20乳糖 7
0上記成分を混合して経口用粉末を得た。
899上記液剤を軟質カプセルに
充填してカプセル剤を得た。
5g/&9腹腔内投与により麻酔さ什た。呼吸ピックア
ップをラットの鼻先へ固定し、呼吸曲線をポリグラフ上
へ描かせ、同時にタコメーターを駆動させて呼吸回数を
測定した。
。エタノール含量は最大でも2%とし、実験ごとにエタ
ノール含有リンゲル液を対照として投与した。被検薬は
ラットのl R97に9の用量で尾静脈内へ投与し、投
与前の呼吸数に対する変化率(%)を求め、呼吸促進作
用として評価した。
内につるした。アセチルコリン1×10−”9/1i(
lにより数回収縮させ、同じ大きさの収縮が2回以上得
られた後、被検薬の投与を行った。
RQによる収縮を100%とした比率で表わし、50%
の収縮を示す濃度をE Cs。値とした。
−PGE、メチルエステル 4.13.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE
。
、メチルエステル 6.13.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE
、エチルエステル 7、(±)13.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−
PGE、エチルエステル 8.13.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE
+ n−ブチルエステル 9.13.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R
,S−メチル−PGE、メチルエステル10.13.1
4−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−メチル
−PGE、エチルエステル11.13.14−ジヒドロ
−6,15−ジケト−16,16−シメチルーPGE、
エチルエステル12.13.14−ジヒドロ−6,15
−ジケト−16R,S−フルオロ−PGE、エチルエス
テル13.13.14−ジヒドロ−6、■5−ジケトー
!9−メチルーPGE、メチルエステル 14.13.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−!9
−メチルーPGE、エチルエステル 15、 13.、 + 4−ジヒドロ−6,15−ジケ
ト−20−メチル−PGE、エチルエステル 16.13.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−1l
−デヒドロキシ−11R−メチル−PGE、エチルエス
テル 17.13.14−ジヒドロ−15−ケト−PGE。
tn−−ブチルエステル 22.13.14−ジヒドロ−15−ケト−P G E
tベンジルエステル 23.13.14−ジヒドロ−15−ケト−P G E
tヒドロキシエチルエステル 24.13.14−ジヒドロ−!5−ケトー△1pGE
、メチルエステル 25.13.14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−
メチル−PC;E、メチルエステル 26.13.14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−
メチルーPGE、エチルエステル 27.13.14−ジヒドa−15−ケト−16R1S
−メチル−PGE、メチルエステル 2g、13.14−ジヒドロ−15−ケト−1611゜
S−メチル−P G E tエチルエステル29.13
.14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−16R,S
−ジメチル−PGE!メチルエステル 30.13.14−ジヒドロ−15−ケト−16,16
−シメチルーPGE!メチルエステル31.13.14
−ジヒドロ−15−ケト−16,16−シメチルーP
G E tエチルエステル32.13.14−ジヒドロ
−15−ケト−16R。
13.14−ジヒドロ−15−ケト−16R。
3.14−ジヒドロ−15−ケト−16R1S−フルオ
ロ−!!−デヒドロキシー11R−メチルーP G E
!エチルエステル35.13.14−ジヒドロ−I5
−ケト−11−デヒドロキシ−11R−メチル−P G
E xエチルエステル 36.13.14−ジヒドo−15−ケトー179−メ
チル−PGE、メチルエステル 37.13.14−ジヒドロ−15−ケト−19−メチ
ル−PGE、メチルエステル 38.13.14−ジヒドロ−15−ケト−19−メチ
ル−P G E !エチルエステル39.13.14−
ジヒドa−15−!yトー20−メトキシ−P G E
tメチルエステル40.13.14−ジヒドロ−15
−ケト−20=メトキシ−へ’−PGE、メチルエステ
ル41.13.14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S
−メチル−20−メトキシ−PGE、メチルエステル 42.13.14−ジヒドロ−15−ケト−20−イソ
プロピリデン−PGE。
プロピリデン−P G E tメチルエステル44.1
3.14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−PG
E、メチルエステル 45、PGE。
ること、およびその中で15−ケトPGE類と13.1
4−ジヒドロ−15−ケトPGE類は副作用としての腸
管収縮作用を有しないことがわかった。
Claims (4)
- (1)プロスタグランジンE類を有効成分とする、呼吸
促進剤。 - (2)プロスタグランジンE類が15−ケト体である、
請求項1記載の呼吸促進剤。 - (3)プロスタグランジンE類が13,14−ジヒドロ
体である、請求項1記載の呼吸促進剤。 - (4)プロスタグランジンE類が13,14−ジヒドロ
−15−ケト体である、請求項1記載の呼吸促進剤。
Priority Applications (7)
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---|---|---|---|
JP12530388A JPH089543B2 (ja) | 1988-05-23 | 1988-05-23 | 呼吸促進剤 |
ES89305163T ES2055051T3 (es) | 1988-05-23 | 1989-05-22 | Un metodo para la fabricacion de un medicamento eficaz para aumentar la presion sanguinea. |
AT89305163T ATE88637T1 (de) | 1988-05-23 | 1989-05-22 | Hypersphyxia verursachende zusammensetzung. |
EP89305163A EP0343904B1 (en) | 1988-05-23 | 1989-05-22 | Hypersphyxia causing composition |
DE1989606193 DE68906193T2 (de) | 1988-05-23 | 1989-05-22 | Hypersphyxia verursachende zusammensetzung. |
US07/672,758 US5169863A (en) | 1988-05-23 | 1991-03-22 | Hypersphyxia-causing methods |
GR920403217T GR3007748T3 (ja) | 1988-05-23 | 1993-04-29 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12530388A JPH089543B2 (ja) | 1988-05-23 | 1988-05-23 | 呼吸促進剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01294624A true JPH01294624A (ja) | 1989-11-28 |
JPH089543B2 JPH089543B2 (ja) | 1996-01-31 |
Family
ID=14906750
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP12530388A Expired - Fee Related JPH089543B2 (ja) | 1988-05-23 | 1988-05-23 | 呼吸促進剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH089543B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH03218315A (ja) * | 1989-11-22 | 1991-09-25 | Ueno Seiyaku Oyo Kenkyusho:Kk | ガス交換機能不全処置剤 |
-
1988
- 1988-05-23 JP JP12530388A patent/JPH089543B2/ja not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JPH03218315A (ja) * | 1989-11-22 | 1991-09-25 | Ueno Seiyaku Oyo Kenkyusho:Kk | ガス交換機能不全処置剤 |
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JPH089543B2 (ja) | 1996-01-31 |
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