JPH089543B2 - 呼吸促進剤 - Google Patents
呼吸促進剤Info
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- JPH089543B2 JPH089543B2 JP12530388A JP12530388A JPH089543B2 JP H089543 B2 JPH089543 B2 JP H089543B2 JP 12530388 A JP12530388 A JP 12530388A JP 12530388 A JP12530388 A JP 12530388A JP H089543 B2 JPH089543 B2 JP H089543B2
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Description
ランジンE類を有効成分とする呼吸促進剤に関するもの
である。
る)の後は、ひとおよび動物の組織や臓器に含まれる多
様な生理作用を示す一群の脂肪酸に与えられた名称であ
る。天然に存在するPGは、式(A) で示されるプロスタン酸 を基本骨格とするが、合成品の中には上記骨格に修飾を
加えたものも含まれる。
−オキソ基と11α−水酸基と15α−水酸基を持つもの
で、側鎖部分に△13,△5′13,△5′13′17′の二重
結合をもつものがあり、それぞれE1,E2およE3とよばれ
る。これらは血管拡張、血圧降下、胃液分泌抑制、腸管
運動亢進、子宮収縮、利尿、気管支拡張、抗潰瘍作用な
どの生理活性を有することが知られている。また、15位
の炭素がカルボニルである15−ケト−PGEおよび13,14位
の2重結合が飽和され15位の炭素がカルボニルである1
3,14−ジヒドロ−15−ケト−PGEは生体中でPGEが酵素に
よる代謝反応によって産生する物質として知られている
が、生理学的、薬理学的には不活性な物質として考えら
れている[アクタ・フィジオロジカ・スカンジナビカ
(Acta Physiologica Scandinavica)66巻、第509
頁、1966年]。
従来不活性と考えられていた13,14−ジヒドロ−15−ケ
トPGEが呼吸回収増加作用を有することを見出した。ま
た、13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGEは、天然のPGEが
有する副作用を分離していること見出した。また、従来
不活性と考えられていた上記代謝産物も同様な活性を有
することを見出した。この発明は、このような知見に基
づいて完成されたものである。
−PGE類を有効成分とする、呼吸促進剤を提供するもの
である。
として好適な化合物は、環部として、下記式(I) [式中、Yは=Oまたは=CH2 AはOH、低級アルキルまたはヒドロキシアルキル、 R1はオキソまたはアリールで置換されていてもよい2
下の飽和または不飽和低〜中級脂肪族炭化水素鎖、Zは
−CH2OH、−COCH2OH、−COOHまたはその誘導体、 R2は式: で表される基、R3は−OH、ハロゲン、低級アルコキシ、
低級アルカノイルオキシ、シクロ低級アルキル、アリー
ルおよびアリールオキシからなる群から選ばれた基で置
換されていてもよい飽和または不飽和低〜中級脂肪族炭
化水素基を意味する] で示される構造を有するものである。
際しては式(A)に示したプロスタン酸の番号を用い
る。
発明では炭素数がこれによって限定されるものではな
い。骨子となる炭素の番号は、カルボン酸を1とし5員
環に向って順に2〜7までをα鎖上の炭素に、8〜12ま
での5員環の炭素に、13〜20までをω鎖上の炭素に付し
ているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、2位から順
次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合、2位にカルボ
キシ基(1位)に代る置換基がついたものとして命名
し、ω鎖上で減少する場合20位から炭素の番号を順次減
じ、ω鎖上で増加する場合、21番目以降の炭素原子は20
位の置換基として命名する。R1およびR3が分枝を有する
炭化水素である場合の枝の炭素原子は置換基として命名
する。
ットのような動物が呼吸する際の1呼吸当りの換気量お
よび/または1分間当りの呼吸回数の増加を引起こす薬
剤を意味する。
GE類は既知の方法により製造することができほか、倒え
ば特願昭63−18326号に記載の方法等によって製造する
ことができる。
主鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも
1つまたはそれ以上の2重結合および/または3重結合
を孤立、分離または連続して含むこと意味する。好まし
い不飽和は、2位、13位および17位の2重結合並びに5
位の2重結合または3重結合である。低〜中級脂肪族炭
化水素とは、炭素数1〜14の直鎖または分枝鎖[ただ
し、側鎖は炭素数1〜3のものが好ましい]を有する炭
化水素を意味し、好ましくはR1の場合炭素数2〜8の炭
化水素であり、R3場合炭素数4〜10の炭化水素である。
素、臭素およびよう素を包含する。
1〜6の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を包含し、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、t−ブチルを含む。
(ここで、Rは上記のような低級アルキル基)で示され
る基を意味する。
式AcO−(ここで、Acは上記のような低級アルキル基が
酸化されて生じるアシル、例えばアセチル)で示される
基を意味する。
のような低級アルキル基が閉環して生ずる基を意味す
る。
もよい芳香性炭素環または複素環基(好ましくは単環性
の基)を包含し、例えばフェニル、トリル、キシリルお
よびチエニルを含む。置換基としては、ハロゲン原子、
ハロゲン置換低級アルキル基(ここで、ハロゲン原子お
よび低級アルキル基は前記の意味)が含まれる。
(ここで、Arは上記のようなアリール基)で示される基
を意味する。
エステルおよびアミド類があげられる。
リ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類
金属塩または生理学的に許容し得るアンモニウム塩、例
えばアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、シク
ロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、トロ
メタミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、モノメチルモノエタノールアミン、リジン、テトラ
アルキルアンモニウム塩等があげられる。
プロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル等の分枝を
有していてもよい飽和または不飽和のアルキルエステ
ル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等のヒドロキ
シアルカリエステル、フェニルエステル、ベンズアミド
フェニルエステル、ベンジルエステル等があげられる。
ルアミド、ジメチルアミド等のモノもしくはジ低級アル
キルアミド、アニリド、トリイジド等のアリールアミ
ド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミ
ド、トリルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリ
ールスルホニルアミド等があげられる。
α鎖末端のカルボキシ基は、上記のいずれであってもか
まわないが、呼吸促進作用の発現性などからみて、エス
テル体、特に炭素数1〜4のアルキルエステルが好まし
い。
類の化学構造にもとずく異性体が存在し得る場合には、
天然形または非天然形の異性体またはそれらの混合物が
使用される。
フェニルのようなアリール基で置換されていてもよく、
R2の炭化水素基は式: で表されるオキソ基を有し、R3は水酸基、ハロゲン原
子、メトキシのような低級アルコキシ基、アセトキシの
ような低級アルカノイルオキシ基、シクロペンチルまた
はシクロヘキシルのようなシクロ低級アルキル基、フェ
ノキシのようなアリールオキシ基で置換されていてもよ
い。飽和または不飽和低〜中級脂肪族炭化水素基であ
る。好ましい置換の態様としては、3位、6位、16位、
17位、19位および/または20位の炭素に置換基を有する
化合物、および11位の炭素に水酸基を有する化合物にあ
っては水酸基の代りにメチル、エチル等の低級アルキル
基あるいはヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、
2−ヒドロキシエチル、1−メチル−1−ヒドロキシメ
チ等のヒドロキシアルキル基を有する化合物が含まれ
る。これらは呼吸促進作用を強く発現する化合物であ
る。
えば炭素数1〜4のアルキル基があげられ、特にメチル
基、エチル基があげられる。6位の置換基としては、例
えばオキソ基があげられる。16位の置換基としては、例
えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、水酸基
あるいは塩素、ふっ素などのハロゲン原子があげられ
る。20位の置換基としては、飽和または不飽和の炭素数
1〜4のアルキル基、アルコキシ基またはアルコキシ置
換基を有する炭素数1〜4のアルキル基があげられる。
11位の炭素に関する立体配置はα,βまたはそれらの混
合物であってもかまわない。
PGE類が示す腸管収縮等の副作用を示すことなく強い呼
吸促進作用を発現するので好ましい。
−、−CH2CH=CH(CH2)3−、−(CH2)2CH=CH(C
H2)2−、−CH2CO(CH2)4−、−CH2CO(CH2)2−、
−(CH2)4CH=CH−、−CH2CH=C=CH(CH2)2−、−
CH2CH=CHCH2CH=CH−、−(CH2)4CH(CH3)CH2−、−
CH2−CH=CHCH2CH(CH3)CH2−、−CH2−CO−(CH2)2C
H(CH3)CH2−、−(CH2)4C(CH3)2CH2−等である。
類は、強い呼吸促進作用を発現するので呼吸促進剤とし
て有用である。またこの様な呼吸促進作用に基づき、シ
ョック、新生児仮死、手術時、麻酔剤使用時、麻薬、催
眠剤中毒、熱性疾患、慢性呼吸不全、麻酔覚醒遅延、溺
水、吃逆、肝炎の際の呼吸障害治療薬として用いること
ができる。
天然PGEの代謝産物である13,14−ジヒドロ−15−ケト−
PGEおよびそれらの誘導体も呼吸促進作用を示すことを
見出し、しかもそれらが、天然PGEが呼吸促進作用と同
時に示す腸管収縮等の副作用を示さないという利点を有
することを見出した。さらに13,14−ジヒドロ−15−ケ
ト−PGEを含めて、本発明のPGE類は、α−鎖末端のカル
ボキシル基をエステル化すること、並びにカルボン酸型
・塩類・エステル体を問わず2位の炭素が2重結合、ま
たは5位の炭素が3重結合を有する誘導体、3位、6
位、16位、17位、19位および/または20位に置換基を有
する誘導体、11位の炭素の水酸基の代りに低級アルキル
基またはヒドロキシアルキル基を有する誘導体などにす
ることによって、呼吸促進作用の発現性が増強されるこ
とを見出した。
−ケト−PGE類は、動物およびヒトに対して呼吸促進の
ための医薬として使用することができる。使用に際して
は、通常、全身的あるいは局所的に経口、静脈内注射
(点滴を含む)、皮下注射、直腸内(坐剤)、呼吸器内
(エアゾル)のどの方法で投与される。投与量は対象の
種類(動物、ヒト)、年令、体重、症状、目的とする効
果、投与方法、治療期間等により異なるが、通常1日0.
001−100mg/kg程度である。
錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このよ
うな固体組成物においては、1種またはそれ以上の活性
物質が、少なくとも1種の不活性な希釈剤、例えば、乳
糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル
ロース、微晶性セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合され
る。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加
剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や
繊維素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤、α、βま
たはγ−シクロデキストリン、ジメチル−α−、ジメチ
ル−β−、トリメチル−β−またはヒドロキシプロピル
−β−シクロデキストリン等のエーテル化シクロデキス
トリン、グルコシル−、マルトシル−シクロデキストリ
ン等の分枝シクロデキストリン、ホルミル化シクロデキ
ストリン、硫黄含有シクロデキストリン、ミソプロトー
ル、リン脂質のような安定剤を含んでいてもよい。上記
シクロデキストリンを用いた場合はシクロデキストリン
類と包接化合物を形成することによって安定性が増大す
る場合がある。またリン脂質を用いたリポソーム化する
ことにより安定性が増大する場合がある。錠剤または丸
剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆
してもよく、さらに2以上の層(糖衣を含む)で被覆し
てもよい。また、粉末または顆粒はゼラチンのような崩
壊もしくは溶解し得る物質の殻に入れてカプセル剤とし
てもよい。
乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含
み、一般に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、
エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に
湿潤剤、懸濁化剤、溶解補助剤のような補助剤、甘味
剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
は、1種またはそれ以上の活性物質を含み、推進剤とし
て不活性ガスを含むかまたは用時空気を圧縮して噴出さ
れるエアゾル剤が含まれる。
の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。水性の液剤、懸濁剤
の希釈剤としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水お
よびリンゲル液が含まれる。
ピルグリコール、ポリエチレングリコールのような多価
アルコール、オリーブ油のような植物油、エタノールの
ような低級アルコール類、ポリソルベート等がある。上
記のような液体組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化
剤、分散剤、等張化剤、局所麻酔剤のような補助剤を含
んでいてもよい。これらは例えば濾過滅菌、殺菌剤の配
合、ガス滅菌または放射線滅菌によって無菌化される。
これらはまた無菌の固体組成物として製造し、使用前に
無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用すること
もできる。
以上の活性物質を含み、固形担体として例えばカカオ
脂、カーボワックスを含む球形または紡錘形製剤または
ゼラチン軟カプセル剤のような坐剤が含まれる。
試験例によりこの発明の効果を明らかにする。なお、実
施例中、有効成分とあるのはこの発明で用いるPGE類の
任意の1種である。
ニトール18.5gに混合し、30mmメッシュのふるいを通し
て30℃で90分間乾燥した後、再び30−メッシュのふるい
に通した。得られた粉末にエアロシル(ミクロファイン
シリカ)200gを加えてNo.3のハードゼラチンカプセル10
0個に充填して、1カプセル当たり0.5mg有効成分を含有
する腸溶カプセルを得た。
射用粉末を得た。
た。
g/kg腹腔内投与により麻酔させた。呼吸ピックアップを
ラットの鼻先へ固定し、呼吸曲線をポリグラフ上へ描か
せ、同時にタコメーターを駆動させて呼吸回数を測定し
た。
た。エタノール含量は最大でも2%とし、実験ごとにエ
タノール含有リンゲル液を対照として投与した。被検薬
はラットの1mg/kgの用量で尾静脈内へ投与し、投与前の
呼吸数に対する変化率(%)を求め、呼吸促進作用とし
て評価した。結果を第1表に示す。
管内につるした。アセチルコリン1×10-6g/mlにより数
回収縮させ、同じ大きさの収縮が2回以上得られた後、
被検薬の投与を行った。被検薬による収縮は、アセチル
コリン1×10-6g/mlによる収縮を100%とした比率で表
わし、50%の収縮を示す濃度をEC50値とした。結果を第
1表に示す。
ルエステル 4.13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE1 5.13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE1メチルエステ
ル 6.13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE1エチルエステ
ル 7.(±)13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE1エチル
エステル 8.13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE1n−ブチルエス
テル 9.13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R1S−メチル−PG
E1メチルエステル 10.13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−メチル−P
GE1エチルエステル 11.13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16,16−ジメチル
−PGE1エチルエステル 12.13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−フルオロ
−PGE1エチルエステル 13.13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−19−メチル−PGE1
メチルエステル 14.13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−19−メチル−PGE1
エチルエステル 15.13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−20−メチル−PGE1
エチルエステル 16.13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−11−デヒドロキシ
−11R−メチル−PGE1エチルエステル 17.13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE2 18.13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE2メチルエステル 19.13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE2エチルエステル 20.13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE2プロピルエステル 21.13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE2n−ブチルエステ
ル 22.13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE2ベンジルエステル 23.13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE2ヒドロキシエチル
エステル 24.13,14−ジヒドロ−15−ケト−△2−PGE2メチルエス
テル 25.13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−メチル−PGE2メ
チルエステル 26.13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−メチル−PGE2エ
チルエステル 27.13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−メチル−PGE2
メチルエステル 28.13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−メチル−PGE2
エチルエステル 29.13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−16R,S−ジメチ
ル−PGE2メチルエステル 30.13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジメチル−PGE
2メチルエステル 31.13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジメチル−PGE
2エチルエステル 32.13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−ヒドロキシ−P
GE2エチルエステル 33.13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フルオロ−PGE
2エチルエステル 34.13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フルオロ−11
−デヒドロキシ−11R−メチル−PGE2エチルエステル 35.13,14−ジヒドロ−15−ケト−11−デヒドロキシ−11
R−メチル−PGE2エチルエステル 36.13,14−ジヒドロ−15−ケト−17S−メチル−PGE2メ
チルエステル 37.13,14−ジヒドロ−15−ケト−19−メチル−PGE2メチ
ルエステル 38.13,14−ジヒドロ−15−ケト−19−メチル−PGE2エチ
ルエステル 39.13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−メトキシ−PGE2メ
チルエステル 40.13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−メトキシ−△2−
PGE2メチルエステル 41.13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−メチル−20−メ
トキシ−PGE2メチルエステル 42.13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−イソプロピリデン
−PGE2 43.13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−イソプロピリデン
−PGE2メチルエステル 44.13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−PGE2メチ
ルエステル 45.PGE2 46.PGE2メチルエステル 47.対照 上記の結果から、13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE類
が一般に呼吸促進作用を有すること、および13,14−ジ
ヒドロ−15−ケトPGE類は副作用としての腸管収縮作用
を有しないことがわかった。
Claims (4)
- 【請求項1】13,14−ジヒドロ−15−ケト−プロスタグ
ランジンE類を有効成分とする、呼吸促進剤。 - 【請求項2】13,14−ジヒドロ−15−ケト−プロスタグ
ランジンE類が13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−モノ
またはジ−低級アルキル−プロスタグランジンE類であ
る請求項1記載の剤。 - 【請求項3】13,14−ジヒドロ−15−ケト−プロスタグ
ランジンE類が13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−モノ
またはジ−ハロゲン−プロスタグランジンE類である請
求項1記載の剤。 - 【請求項4】13,14−ジヒドロ−15−ケト−プロスタグ
ランジンE類が13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−低級
アルキル−プロスタグランジンE類である請求項1記載
の剤。
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-
1988
- 1988-05-23 JP JP12530388A patent/JPH089543B2/ja not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Publication date |
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