JP2515442B2 - 膵臓疾患処置剤 - Google Patents
膵臓疾患処置剤Info
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- JP2515442B2 JP2515442B2 JP3098617A JP9861791A JP2515442B2 JP 2515442 B2 JP2515442 B2 JP 2515442B2 JP 3098617 A JP3098617 A JP 3098617A JP 9861791 A JP9861791 A JP 9861791A JP 2515442 B2 JP2515442 B2 JP 2515442B2
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Description
【０００１】
【０００２】この発明は、１５−ケト−プロスタグラン
ジン化合物の膵臓疾患処置における新用途に関するもの
である。
ジン化合物の膵臓疾患処置における新用途に関するもの
である。
【０００３】
【従来の技術】プロスタグランジン類(以後プロスタグ
ランジンはＰＧとして示す)はひとおよび他の哺乳類の
組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示
す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類
は一般的な構造特性として、プロスタン酸骨格を有す
る。
ランジンはＰＧとして示す)はひとおよび他の哺乳類の
組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示
す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類
は一般的な構造特性として、プロスタン酸骨格を有す
る。
【化１】 一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持ってい
る。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ
類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ
類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分
類され、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在およ
び不存在によっても 下付１．．．１３,１４−不飽和−１５-ＯＨ 下付２．．．５,６−および１３,１４−ジ不飽和−１５
−ＯＨ 下付３．．．５,６−１３,１４−および１７,１８−ト
リ不飽和−１５−ＯＨ として、分類される。さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基
の配置によってα(水酸基がアルファー配置である)およ
びβ(水酸基がベータ配置である)に分類される。
る。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ
類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ
類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分
類され、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在およ
び不存在によっても 下付１．．．１３,１４−不飽和−１５-ＯＨ 下付２．．．５,６−および１３,１４−ジ不飽和−１５
−ＯＨ 下付３．．．５,６−１３,１４−および１７,１８−ト
リ不飽和−１５−ＯＨ として、分類される。さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基
の配置によってα(水酸基がアルファー配置である)およ
びβ(水酸基がベータ配置である)に分類される。
【０００４】天然ＰＧＥ1、ＰＧＥ2およびＰＧＥ3は血
管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、腸管運動亢進、子宮
収縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつことが
知られている。また、天然ＰＧＦ1α、ＰＧＦ2αおよび
ＰＧＦ3αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進性、子
宮収縮、黄体退行および気管収縮活性を有することが知
られている。米国特許第４３７４８５６号は、１５−メ
チル−ＰＧＥ2および１６,１６−ジメチル−ＰＧＥ2が
肝細胞保護作用を有することを記載し、特開昭５８−１
６４５１２号は、１５−（３−プロピルシクロペンチ
ル）−１６,１７,１８,１９,２０−プロパノール−６−
オキソ−ＰＧＥ1メチルエステルが膵臓疾患処置におけ
る活性があることを記載し、特開昭５８−２０３９１１
号は、ある種の１５、１６、１７、２０位の１つまたは
２つにメチル基を有する６−オキソ−ＰＧＥ1類および
ＰＧＩ1類並びに特定の１５−シクロペンチル−ＰＧＩ1
類が肝細胞を含めて細胞に対する保護作用を有すること
を記載している。しかし、これらは何れも１５−ケト−
ＰＧまたはその誘導体に該当するものではない。１５−
ケト−ＰＧ類は下剤として使用し得ることが、ヨーロッ
パ特許出願公開第０３１０３０５号に記載されている。
また、幾つかの１５−ケト(すなわち、水酸基の代わり
に１５位にオキソ基を持つ)ＰＧ類および１３,１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−ＰＧは、天然ＰＧの代謝中に酵素
の作用によって自然に産生される物質として知られてい
る[アクタ・フィジオロジカ・スカンジナビカ(Ａcta
Ｐhysiologica Ｓcandinavica)、６６巻、５０９頁、
１９６６年]。さらに、１５−ケト−ＰＧＦ2αは抗妊娠
活性を持つことも報告されている。しかしながら、１５
−ケト−ＰＧ類が膵臓疾患の治癒に有効であることは知
られていない。膵臓疾患としては、急性膵炎、急性膵臓
壊死、慢性膵炎、遺伝性膵炎、膵臓癌、膵臓のう腫等が
挙げられ、発生原因が明らかではないものもあるが、未
だ適当な予防・治療剤は見出されておらず、膵臓疾患処
置剤の開発が望まれている。
管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、腸管運動亢進、子宮
収縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつことが
知られている。また、天然ＰＧＦ1α、ＰＧＦ2αおよび
ＰＧＦ3αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進性、子
宮収縮、黄体退行および気管収縮活性を有することが知
られている。米国特許第４３７４８５６号は、１５−メ
チル−ＰＧＥ2および１６,１６−ジメチル−ＰＧＥ2が
肝細胞保護作用を有することを記載し、特開昭５８−１
６４５１２号は、１５−（３−プロピルシクロペンチ
ル）−１６,１７,１８,１９,２０−プロパノール−６−
オキソ−ＰＧＥ1メチルエステルが膵臓疾患処置におけ
る活性があることを記載し、特開昭５８−２０３９１１
号は、ある種の１５、１６、１７、２０位の１つまたは
２つにメチル基を有する６−オキソ−ＰＧＥ1類および
ＰＧＩ1類並びに特定の１５−シクロペンチル−ＰＧＩ1
類が肝細胞を含めて細胞に対する保護作用を有すること
を記載している。しかし、これらは何れも１５−ケト−
ＰＧまたはその誘導体に該当するものではない。１５−
ケト−ＰＧ類は下剤として使用し得ることが、ヨーロッ
パ特許出願公開第０３１０３０５号に記載されている。
また、幾つかの１５−ケト(すなわち、水酸基の代わり
に１５位にオキソ基を持つ)ＰＧ類および１３,１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−ＰＧは、天然ＰＧの代謝中に酵素
の作用によって自然に産生される物質として知られてい
る[アクタ・フィジオロジカ・スカンジナビカ(Ａcta
Ｐhysiologica Ｓcandinavica)、６６巻、５０９頁、
１９６６年]。さらに、１５−ケト−ＰＧＦ2αは抗妊娠
活性を持つことも報告されている。しかしながら、１５
−ケト−ＰＧ類が膵臓疾患の治癒に有効であることは知
られていない。膵臓疾患としては、急性膵炎、急性膵臓
壊死、慢性膵炎、遺伝性膵炎、膵臓癌、膵臓のう腫等が
挙げられ、発生原因が明らかではないものもあるが、未
だ適当な予防・治療剤は見出されておらず、膵臓疾患処
置剤の開発が望まれている。
【０００５】
【発明の構成】この発明者は、１５−ケト−ＰＧ化合物
の生物活性について研究の結果、これらが実験的急性膵
炎モデルにおいて膵臓機能改善作用を有することから、
これらを膵臓疾患処置剤として使用し得ることを見出し
てこの発明を完成したのである。すなわち、この発明
は、１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分
とする、膵臓疾患処置剤を提供するものである。この発
明において、「膵臓疾患」とは、具体的には１)肝・胆道
疾患、循環器疾患、アルコール、アレルギー、外傷、感
染症、妊娠・出産、副甲状腺機能亢進などに原因する急
性膵炎、急性膵壊死症、２)アレルギー、多飲、胆石
症、急性膵炎などに原因する慢性膵炎、３)遺伝因子の
存在などに原因する遺伝性膵炎、４)膵臓癌、５)膵臓の
う腫などを包含する。この発明において、「処置」の語
は、予防、治療、軽減、悪化防止または悪化の軽減を含
めたあらゆる疾患の管理を包含する。「１５−ケト−プ
ロスタグランジン化合物」は、以下１５−ケト−ＰＧ化
合物と略称するが、いずれも１３および１４位の間の２
重結合の存在または不存在に関係なくプロスタン酸骨格
の１５位に水酸基の代わりにオキソ基を持つあらゆるプ
ロスタグランジン誘導体を含む。
の生物活性について研究の結果、これらが実験的急性膵
炎モデルにおいて膵臓機能改善作用を有することから、
これらを膵臓疾患処置剤として使用し得ることを見出し
てこの発明を完成したのである。すなわち、この発明
は、１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分
とする、膵臓疾患処置剤を提供するものである。この発
明において、「膵臓疾患」とは、具体的には１)肝・胆道
疾患、循環器疾患、アルコール、アレルギー、外傷、感
染症、妊娠・出産、副甲状腺機能亢進などに原因する急
性膵炎、急性膵壊死症、２)アレルギー、多飲、胆石
症、急性膵炎などに原因する慢性膵炎、３)遺伝因子の
存在などに原因する遺伝性膵炎、４)膵臓癌、５)膵臓の
う腫などを包含する。この発明において、「処置」の語
は、予防、治療、軽減、悪化防止または悪化の軽減を含
めたあらゆる疾患の管理を包含する。「１５−ケト−プ
ロスタグランジン化合物」は、以下１５−ケト−ＰＧ化
合物と略称するが、いずれも１３および１４位の間の２
重結合の存在または不存在に関係なくプロスタン酸骨格
の１５位に水酸基の代わりにオキソ基を持つあらゆるプ
ロスタグランジン誘導体を含む。
【０００６】この発明の１５−ケト−ＰＧ化合物類の命
名に際しては式(Ａ)に示したプロスタン酸の番号を用い
る。前記式(Ａ)はＣ−２０の基本骨格のものであるが、
本発明では炭素数がこれによって限定されるものではな
い。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸
を１とし５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素
に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までを
ω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場
合、２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合
２位にカルボキシル基(１位)に代わる置換基がついたも
のとして命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する
場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加
する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名
する。また、立体配置に関しては、特にことわりのない
かぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従うものとす
る。従って、ω鎖に１０個の炭素原子を有する１５−ケ
ト−ＰＧ化合物を１５−ケト−２０−エチル−ＰＧ類と
命名する。上記式は最も典型的な配位である特定配置を
示すが、この明細書において、特にことわらない限り化
合物は 上記の配置を有するものとする。
名に際しては式(Ａ)に示したプロスタン酸の番号を用い
る。前記式(Ａ)はＣ−２０の基本骨格のものであるが、
本発明では炭素数がこれによって限定されるものではな
い。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸
を１とし５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素
に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までを
ω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場
合、２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合
２位にカルボキシル基(１位)に代わる置換基がついたも
のとして命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する
場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加
する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名
する。また、立体配置に関しては、特にことわりのない
かぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従うものとす
る。従って、ω鎖に１０個の炭素原子を有する１５−ケ
ト−ＰＧ化合物を１５−ケト−２０−エチル−ＰＧ類と
命名する。上記式は最も典型的な配位である特定配置を
示すが、この明細書において、特にことわらない限り化
合物は 上記の配置を有するものとする。
【０００７】ＰＧＥ類またはＰＧＦ類とは、一般にプロ
スタン酸の１１位に水酸基を持つ化合物を指すが、この
発明の１５−ケト−プロスタグランジン化合物は１１位
に他の基を有する化合物類まで拡張して包含する。上記
化合物類は１１−デヒドロ−１１−置換化合物類と称す
る。前述のように、本明細書では１５−ケト−ＰＧ化合
物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行う。これをＩ
ＵＰＡＣに基づいて命名すると、例えば１３,１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ,Ｓ−フルオロ−ＰＧＥ2は
(Ｚ)−７−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−
[(４Ｒ,Ｓ)−フルオロ−３−オキソ−１−オクチル]−
５−オキソ−シクロペンチル}−ヘプト−５−エン酸;１
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−１１
−デヒドロキシ１１Ｒ−メチル−ＰＧＥ2メチルエステ
ルはメチル ７−{(１Ｒ,２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−２
−[３−オキソ−１−デシル]−５−オキソシクロペンチ
ル}−ヘプト−５−エノエート;１３,１４−ジヒドロ−
６,１５−ジケト−１９−メチル−ＰＧＥ2エチルエステ
ルはエチル ７−{(１Ｒ,２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒドロキシ
−２−(７−メチル−３−オキソ−１−オクチル)−５−
オキソ−シクロペンチル}−６−オキソヘプタノエート
である。１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エ
チル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステルはイソプロピル
(Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジヒドロ
−２−{３−オキソ−１−デシル}シクロペンチル]−ヘ
プト−５−エノエートであり;１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−メチル−ＰＧＦ2αメチルエステルは
メチル (Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,５−
ジヒドロキシ−２−{３−オキソ−１−ノニル}−シクロ
ペンチル}−ヘプト−５−エノエートである。
スタン酸の１１位に水酸基を持つ化合物を指すが、この
発明の１５−ケト−プロスタグランジン化合物は１１位
に他の基を有する化合物類まで拡張して包含する。上記
化合物類は１１−デヒドロ−１１−置換化合物類と称す
る。前述のように、本明細書では１５−ケト−ＰＧ化合
物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行う。これをＩ
ＵＰＡＣに基づいて命名すると、例えば１３,１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ,Ｓ−フルオロ−ＰＧＥ2は
(Ｚ)−７−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−
[(４Ｒ,Ｓ)−フルオロ−３−オキソ−１−オクチル]−
５−オキソ−シクロペンチル}−ヘプト−５−エン酸;１
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−１１
−デヒドロキシ１１Ｒ−メチル−ＰＧＥ2メチルエステ
ルはメチル ７−{(１Ｒ,２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−２
−[３−オキソ−１−デシル]−５−オキソシクロペンチ
ル}−ヘプト−５−エノエート;１３,１４−ジヒドロ−
６,１５−ジケト−１９−メチル−ＰＧＥ2エチルエステ
ルはエチル ７−{(１Ｒ,２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒドロキシ
−２−(７−メチル−３−オキソ−１−オクチル)−５−
オキソ−シクロペンチル}−６−オキソヘプタノエート
である。１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エ
チル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステルはイソプロピル
(Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジヒドロ
−２−{３−オキソ−１−デシル}シクロペンチル]−ヘ
プト−５−エノエートであり;１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−メチル−ＰＧＦ2αメチルエステルは
メチル (Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,５−
ジヒドロキシ−２−{３−オキソ−１−ノニル}−シクロ
ペンチル}−ヘプト−５−エノエートである。
【０００８】本発明において用いられる１５−ケト−Ｐ
Ｇ化合物類は１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有す
るあらゆるＰＧの誘導体類であり得、さらに１つの一重
結合(１５−ケト−ＰＧタイプ１化合物類)、５位と６位
の間に１つの二重結合(１５−ケト−ＰＧタイプ２化合
物)、または５位と６位および１７位と１８位の間に２
つの二重結合(１５−ケト−ＰＧタイプ３化合物)を有し
得る。本発明に用い得る代表的な例は、１５−ケト−Ｐ
Ｇタイプ１、１５−ケト−ＰＧタイプ２、１５−ケト−
ＰＧタイプ３、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−Ｐ
Ｇタイプ１、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ
タイプ２、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧタ
イプ３等およびそれらの誘導体である。置換体または誘
導体の例は、上記１５−ケト−ＰＧ類のα鎖末端のカル
ボキシル基がエステル化された化合物、生理学的に許容
し得る塩、２−３位の炭素結合が２重結合あるいは５−
６位の炭素結合が３重結合を有する化合物、３位、５
位、６位、１６位、１７位、１９位および／または２０
位の炭素に置換基を有する化合物、１１位の水酸基の代
りに低級アルキル基またはヒドロキシ(低級)アルキル基
を有する化合物等である。この発明において３位、１７
位および／または１９位の炭素原子に結合する置換基と
しては、例えば炭素数１〜４のアルキル基があげられ、
特にメチル基、エチル基があげられる。１６位の炭素原
子に結合する置換基としては、例えばメチル基、エチル
基などの低級アルキル基、水酸基あるいは塩素、ふっ素
などのハロゲン原子、トリフルオロメチルフェノキシ等
のアリールオキシ基があげられる。１７位の炭素原子の
置換基としては、塩素、ふっ素等のハロゲンが挙げられ
る。２０位の炭素原子に結合する置換基としては、Ｃ
1-4アルキルのような飽和または不飽和の低級アルキル
基、Ｃ1-4アルキルのような低級アルコキシ基、Ｃ1-4ア
ルコキシ−Ｃ1-4アルキルのような低級アルコキシアル
キルを含む。５位の炭素原子の置換基としては、塩素、
ふっ素などのハロゲンを含む。６位の炭素原子の置換基
としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。１
１位の炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまたは低
級(ヒドロキシ)アルキル置換基を有する場合のこれらの
基の立体配置はα,βまたはそれらの混合物であっても
かまわない。
Ｇ化合物類は１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有す
るあらゆるＰＧの誘導体類であり得、さらに１つの一重
結合(１５−ケト−ＰＧタイプ１化合物類)、５位と６位
の間に１つの二重結合(１５−ケト−ＰＧタイプ２化合
物)、または５位と６位および１７位と１８位の間に２
つの二重結合(１５−ケト−ＰＧタイプ３化合物)を有し
得る。本発明に用い得る代表的な例は、１５−ケト−Ｐ
Ｇタイプ１、１５−ケト−ＰＧタイプ２、１５−ケト−
ＰＧタイプ３、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−Ｐ
Ｇタイプ１、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ
タイプ２、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧタ
イプ３等およびそれらの誘導体である。置換体または誘
導体の例は、上記１５−ケト−ＰＧ類のα鎖末端のカル
ボキシル基がエステル化された化合物、生理学的に許容
し得る塩、２−３位の炭素結合が２重結合あるいは５−
６位の炭素結合が３重結合を有する化合物、３位、５
位、６位、１６位、１７位、１９位および／または２０
位の炭素に置換基を有する化合物、１１位の水酸基の代
りに低級アルキル基またはヒドロキシ(低級)アルキル基
を有する化合物等である。この発明において３位、１７
位および／または１９位の炭素原子に結合する置換基と
しては、例えば炭素数１〜４のアルキル基があげられ、
特にメチル基、エチル基があげられる。１６位の炭素原
子に結合する置換基としては、例えばメチル基、エチル
基などの低級アルキル基、水酸基あるいは塩素、ふっ素
などのハロゲン原子、トリフルオロメチルフェノキシ等
のアリールオキシ基があげられる。１７位の炭素原子の
置換基としては、塩素、ふっ素等のハロゲンが挙げられ
る。２０位の炭素原子に結合する置換基としては、Ｃ
1-4アルキルのような飽和または不飽和の低級アルキル
基、Ｃ1-4アルキルのような低級アルコキシ基、Ｃ1-4ア
ルコキシ−Ｃ1-4アルキルのような低級アルコキシアル
キルを含む。５位の炭素原子の置換基としては、塩素、
ふっ素などのハロゲンを含む。６位の炭素原子の置換基
としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。１
１位の炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまたは低
級(ヒドロキシ)アルキル置換基を有する場合のこれらの
基の立体配置はα,βまたはそれらの混合物であっても
かまわない。
【０００９】さらに、上記誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ
類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、フェノキ
シ基、フェニル基等の置換基を有するものであってもよ
い。特に好ましい化合物は、１６位の炭素に例えばメチ
ル基、エチル基などの低級アルキル基を有する化合物、
塩素、ふっ素などのハロゲン原子を有する化合物、１７
位の炭素に塩素、ふっ素などのハロゲンを有する化合
物、１９位の炭素に例えばメチル基、エチル基などの低
級アルキル基を有する化合物、５位の炭素に塩素、ふっ
素などのハロゲンを有する化合物、６位の炭素にオキソ
基を有する化合物、２０位の炭素に例えばメチル基、エ
チル基などの低級アルキル基を有する化合物であり、ま
た、１６位の炭素以後のアルキル鎖の代わりにハロゲン
原子またはハロゲン化アルキル基等の置換基を有するこ
ともあるフェニル基あるいはフェノキシ基が１６位の炭
素原子に結合した化合物である。
類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、フェノキ
シ基、フェニル基等の置換基を有するものであってもよ
い。特に好ましい化合物は、１６位の炭素に例えばメチ
ル基、エチル基などの低級アルキル基を有する化合物、
塩素、ふっ素などのハロゲン原子を有する化合物、１７
位の炭素に塩素、ふっ素などのハロゲンを有する化合
物、１９位の炭素に例えばメチル基、エチル基などの低
級アルキル基を有する化合物、５位の炭素に塩素、ふっ
素などのハロゲンを有する化合物、６位の炭素にオキソ
基を有する化合物、２０位の炭素に例えばメチル基、エ
チル基などの低級アルキル基を有する化合物であり、ま
た、１６位の炭素以後のアルキル鎖の代わりにハロゲン
原子またはハロゲン化アルキル基等の置換基を有するこ
ともあるフェニル基あるいはフェノキシ基が１６位の炭
素原子に結合した化合物である。
【００１０】この発明に使用される好ましい化合物は式
(Ｉ)
(Ｉ)
【化２】 [式中、ＸおよびＹは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低
級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキルまたはオキソ
(但し、ＸおよびＹの基のうち少なくとも１つは、水素
以外の基であり、５員環は少なくとも１つの２重結合を
有していてもよい)、Ｚは水素またはハロゲン、 Ａは−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＯＨまたは
その官能性誘導体、 Ｂは−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ
−、 Ｒ1は非置換またはハロ、オキソまたはアリールで置換
された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化
水素残基、Ｒ2は非置換またはオキソ、ヒドロキシ、ハ
ロ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ
(低級)アルキル、アリールまたはアリールオキシで置換
された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残
基(但し、５員環側から数えて３個目の炭素原子はオキ
ソ基で置換されている)]を有する。上記化合物のうち好
ましい化合物の一群としては一般式
級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキルまたはオキソ
(但し、ＸおよびＹの基のうち少なくとも１つは、水素
以外の基であり、５員環は少なくとも１つの２重結合を
有していてもよい)、Ｚは水素またはハロゲン、 Ａは−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＯＨまたは
その官能性誘導体、 Ｂは−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ
−、 Ｒ1は非置換またはハロ、オキソまたはアリールで置換
された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化
水素残基、Ｒ2は非置換またはオキソ、ヒドロキシ、ハ
ロ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ
(低級)アルキル、アリールまたはアリールオキシで置換
された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残
基(但し、５員環側から数えて３個目の炭素原子はオキ
ソ基で置換されている)]を有する。上記化合物のうち好
ましい化合物の一群としては一般式
【化３】 [式中、Ｑ1はハロゲン、Ｑ2は水素またはハロゲン、Ｅ
は−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｒaは水素
または低級アルキル基、Ｒbは単結合または低級アルキ
レン基、Ｒcは非置換もしくはハロゲン置換低級アルキ
ル基、非置換もしくは低級アルキル置換低級シクロアル
キル基、非置換またはハロゲンもしくはハロ低級アルキ
ルで置換された単環性アリール基、非置換またはハロゲ
ンもしくはハロ低級アルキルで置換された単環性アリー
ルオキシ基を意味する]で示される化合物またはＲaが水
素の場合その塩類である。
は−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｒaは水素
または低級アルキル基、Ｒbは単結合または低級アルキ
レン基、Ｒcは非置換もしくはハロゲン置換低級アルキ
ル基、非置換もしくは低級アルキル置換低級シクロアル
キル基、非置換またはハロゲンもしくはハロ低級アルキ
ルで置換された単環性アリール基、非置換またはハロゲ
ンもしくはハロ低級アルキルで置換された単環性アリー
ルオキシ基を意味する]で示される化合物またはＲaが水
素の場合その塩類である。
【００１１】上式中、Ｒ1およびＲ2における「不飽和]の
語は、主鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少な
くとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３
重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味す
る。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不
飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連
続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示
して示す。好ましい不飽和は、２位の２重結合および５
位の２重結合または３重結合である。「低〜中級脂肪族
炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖
[ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい]を有す
る炭化水素を意味し、好ましくはＲ1の場合炭素数２〜
８の炭化水素であり、Ｒ2の場合炭素数２〜１０の炭化
水素である。「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素、臭素お
よびよう素を包含する。「低級」の語は、特にことわりの
ない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するもので
ある。「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖
または分枝鎖の飽和炭化水素基を包含し、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。「低
級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義で
ある低級アルキル−Ｏ−を意味する。
語は、主鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少な
くとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３
重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味す
る。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不
飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連
続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示
して示す。好ましい不飽和は、２位の２重結合および５
位の２重結合または３重結合である。「低〜中級脂肪族
炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖
[ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい]を有す
る炭化水素を意味し、好ましくはＲ1の場合炭素数２〜
８の炭化水素であり、Ｒ2の場合炭素数２〜１０の炭化
水素である。「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素、臭素お
よびよう素を包含する。「低級」の語は、特にことわりの
ない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するもので
ある。「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖
または分枝鎖の飽和炭化水素基を包含し、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。「低
級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義で
ある低級アルキル−Ｏ−を意味する。
【００１２】「低級アルキレン基」の語は、上記のような
低級アルキル基から水素を１個除いて得られる基であ
り、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、テトラメ
チレン、２−メチルテトラメチレン、ペンタメチレン、
ヘキサメチレン等を含む。「ハロ低級アルキル基」の語
は、少なくとも１個、好ましくは１−３個の上記のよう
なハロゲンを有する上記のような低級アルキル基を包含
し、例えばクロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、１,２−ジクロロエチル、１,
２,２−トリクロロエチル、クロロプロピル、クロロブ
チル、クロロペンチル、クロロヘキシル等を含む。「ヒ
ドロキシ(低級)アルキル」の語は、少なくとも１つのヒ
ドロキシ基で置換された上記のようなアルキルを意味
し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、
２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキ
シエチルである。「低級アルカノイルオキシ」の語は、式
ＲＣＯ−Ｏ−(ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級ア
ルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル)で
示される基を意味する。「シクロ(低級)アルキル」の語
は、上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる基を
意味する。「アリール」の語は、置換されていてもよい芳
香性炭素環または複素環基(好ましくは単環性の基)を包
含し、例えばフェニル、トリル、キシリルおよびチエニ
ルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低
級アルキル基(ここで、ハロゲン原子および低級アルキ
ル基は前記の意味)が含まれる。「アリールオキシ」の語
は、式ＡrＯ−(ここで、Ａrは上記のようなアリール基)
で示される基を意味する。「単環性アリール基」の語は、
低級アルキル置換基を有するか有しないフェニル基を包
含し、例えばフェニル、トリル、キシリル、クメニル等
を含む。「単環性アリールオキシ基」の語は、上記のよう
な単環性アリール基が酸素原子(−Ｏ−)と結合して生ず
る基であり、例えばフェノキシ、トリルオキシ、キシリ
ルオキシ、クメニルオキシ等を含む。
低級アルキル基から水素を１個除いて得られる基であ
り、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、テトラメ
チレン、２−メチルテトラメチレン、ペンタメチレン、
ヘキサメチレン等を含む。「ハロ低級アルキル基」の語
は、少なくとも１個、好ましくは１−３個の上記のよう
なハロゲンを有する上記のような低級アルキル基を包含
し、例えばクロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、１,２−ジクロロエチル、１,
２,２−トリクロロエチル、クロロプロピル、クロロブ
チル、クロロペンチル、クロロヘキシル等を含む。「ヒ
ドロキシ(低級)アルキル」の語は、少なくとも１つのヒ
ドロキシ基で置換された上記のようなアルキルを意味
し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、
２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキ
シエチルである。「低級アルカノイルオキシ」の語は、式
ＲＣＯ−Ｏ−(ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級ア
ルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル)で
示される基を意味する。「シクロ(低級)アルキル」の語
は、上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる基を
意味する。「アリール」の語は、置換されていてもよい芳
香性炭素環または複素環基(好ましくは単環性の基)を包
含し、例えばフェニル、トリル、キシリルおよびチエニ
ルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低
級アルキル基(ここで、ハロゲン原子および低級アルキ
ル基は前記の意味)が含まれる。「アリールオキシ」の語
は、式ＡrＯ−(ここで、Ａrは上記のようなアリール基)
で示される基を意味する。「単環性アリール基」の語は、
低級アルキル置換基を有するか有しないフェニル基を包
含し、例えばフェニル、トリル、キシリル、クメニル等
を含む。「単環性アリールオキシ基」の語は、上記のよう
な単環性アリール基が酸素原子(−Ｏ−)と結合して生ず
る基であり、例えばフェノキシ、トリルオキシ、キシリ
ルオキシ、クメニルオキシ等を含む。
【００１３】Ａで示されるカルボキシル基の「官能性誘
導体」の語は、塩(好ましくは、医薬上許容し得る塩)、
エステルおよびアミド類を含む。適当な「医薬上許容し
得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩
基との塩、例えばアルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリ
ウム塩等)、アルカリ土類金属塩(カルシウム塩、マグネ
シウム塩等)、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例え
ばアミン塩(例えばメチルアミン、ジメチルアミン塩、
シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジ
ン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエ
タノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス
(ヒドロキシメチルアミノ)エタン塩、モノメチル−モノ
エタノールアミン塩、リジン塩、プロカイン塩、カフェ
イン塩等)、塩基性アミノ酸塩(例えばアルギニン塩、リ
ジン塩等)テトラアルキルアンモニウム塩等があげられ
る。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から
常套の方法によってまたは塩交換によって製造し得る。
導体」の語は、塩(好ましくは、医薬上許容し得る塩)、
エステルおよびアミド類を含む。適当な「医薬上許容し
得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩
基との塩、例えばアルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリ
ウム塩等)、アルカリ土類金属塩(カルシウム塩、マグネ
シウム塩等)、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例え
ばアミン塩(例えばメチルアミン、ジメチルアミン塩、
シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジ
ン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエ
タノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス
(ヒドロキシメチルアミノ)エタン塩、モノメチル−モノ
エタノールアミン塩、リジン塩、プロカイン塩、カフェ
イン塩等)、塩基性アミノ酸塩(例えばアルギニン塩、リ
ジン塩等)テトラアルキルアンモニウム塩等があげられ
る。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から
常套の方法によってまたは塩交換によって製造し得る。
【００１４】エステルの例としては、メチルエステル、
エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエス
テル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチ
ルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエ
チルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチ
ニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニル
エステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキ
シ(低級)アルキルエステル、メトキシメチルエステル、
１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)
アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えば
フェニルエステル、トシルエステル、t−ブチルフェニ
ルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフ
ェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所
望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のア
リール(低級)アルキルエステルがあげられる。アミドと
しては、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド
等のモノもしくはジ低級アルキルアミド、アニリド、ト
ルイジド等のアリールアミド、メチルスルホニルアミ
ド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド
等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等があ
げられる。 好ましいＡ基の例は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ
ＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ(CH3)2、
−ＣＯＮＨＳＯ2ＣＨ3である。Ｒ1の好ましい基の例
は、−(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)6−、−ＣＨ2ＣＯ(ＣＨ2)
2−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)3−、−ＣＨ2ＣＯ(ＣＨ
2)4−、−(ＣＨ2)2ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)4
ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ(ＣＨ2)2−等で
ある。
エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエス
テル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチ
ルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエ
チルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチ
ニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニル
エステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキ
シ(低級)アルキルエステル、メトキシメチルエステル、
１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)
アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えば
フェニルエステル、トシルエステル、t−ブチルフェニ
ルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフ
ェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所
望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のア
リール(低級)アルキルエステルがあげられる。アミドと
しては、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド
等のモノもしくはジ低級アルキルアミド、アニリド、ト
ルイジド等のアリールアミド、メチルスルホニルアミ
ド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド
等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等があ
げられる。 好ましいＡ基の例は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ
ＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ(CH3)2、
−ＣＯＮＨＳＯ2ＣＨ3である。Ｒ1の好ましい基の例
は、−(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)6−、−ＣＨ2ＣＯ(ＣＨ2)
2−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)3−、−ＣＨ2ＣＯ(ＣＨ
2)4−、−(ＣＨ2)2ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)4
ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ(ＣＨ2)2−等で
ある。
【００１５】Ｒ2の好ましい基の例は、−(ＣＨ2)2ＣＯ
(ＣＨ2)4−ＣＨ3、−(ＣＨ2)2ＣＯ(ＣＨ2)4−ＣＯＯ
Ｈ、−(ＣＨ2)2ＣＯＣ(ＣＨ3)2(ＣＨ2)3−ＣＨ3、−(Ｃ
Ｈ2)2ＣＯＣＨ2Ｏ−フェニル、−(ＣＨ2)2ＣＯＣＨ2Ｏ
−メタクロロフェニル、−(ＣＨ2)2ＣＯＣＨ2Ｏ−メタ
トリフルオロフェニル、−(ＣＨ2)2ＣＯＣＨ2Ｏ−３−
チエニル、−(ＣＨ2)2ＣＯ(ＣＨ2)2−フェニル、−(Ｃ
Ｈ2)2ＣＯＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)(ＣＨ2)ＣＨ3、 −(ＣＨ2)
2ＣＯＣ(ＣＨ3)2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−(ＣＨ2)2ＣＯＣ
Ｈ(ＣＨ＝ＣＨ)(ＣＨ2)3ＣＨ3、−(ＣＨ2)2ＣＯ−シク
ロペンチル、−(ＣＨ2) 2ＣＯ−シクロヘキシル、−(Ｃ
Ｈ2)2ＣＯ(ＣＨ2)2シクロヘキシル、−(ＣＨ2)2ＣＯＣ
Ｈ2ＣＨ(ＣＨ3)(ＣＨ2)2−、ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ3)2、−(Ｃ
Ｈ2)2ＣＯＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＣ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ
ＣＯ(ＣＨ2)4−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣ(ＣＨ3)2(Ｃ
Ｈ2)3−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ2Ｏ−フェニル、
−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ2Ｏ−メタクロロフェニル、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨＣＯＣＨ2Ｏ−メタトリフルオロフェニル、−
ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ2Ｏ−３−チエニル、−ＣＨ＝ＣＨ
ＣＯ(ＣＨ2)2−フェニル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ2ＣＨ
(ＣＨ3)(ＣＨ2)3−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣ(ＣＨ3)2
ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ(ＣＨ＝Ｃ
Ｈ)(ＣＨ2)3ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−シクロペンチ
ル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−シクロヘキシル、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ
Ｏ(ＣＨ2)2シクロヘキシル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ2Ｃ
Ｈ(ＣＨ3)(ＣＨ2)2ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ3)2、−ＣＨ=ＣＨＣＯ
ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＣ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＯ
ＣＨ(ＣＨ3)(ＣＨ2)4ＣＨ3である。
(ＣＨ2)4−ＣＨ3、−(ＣＨ2)2ＣＯ(ＣＨ2)4−ＣＯＯ
Ｈ、−(ＣＨ2)2ＣＯＣ(ＣＨ3)2(ＣＨ2)3−ＣＨ3、−(Ｃ
Ｈ2)2ＣＯＣＨ2Ｏ−フェニル、−(ＣＨ2)2ＣＯＣＨ2Ｏ
−メタクロロフェニル、−(ＣＨ2)2ＣＯＣＨ2Ｏ−メタ
トリフルオロフェニル、−(ＣＨ2)2ＣＯＣＨ2Ｏ−３−
チエニル、−(ＣＨ2)2ＣＯ(ＣＨ2)2−フェニル、−(Ｃ
Ｈ2)2ＣＯＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)(ＣＨ2)ＣＨ3、 −(ＣＨ2)
2ＣＯＣ(ＣＨ3)2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−(ＣＨ2)2ＣＯＣ
Ｈ(ＣＨ＝ＣＨ)(ＣＨ2)3ＣＨ3、−(ＣＨ2)2ＣＯ−シク
ロペンチル、−(ＣＨ2) 2ＣＯ−シクロヘキシル、−(Ｃ
Ｈ2)2ＣＯ(ＣＨ2)2シクロヘキシル、−(ＣＨ2)2ＣＯＣ
Ｈ2ＣＨ(ＣＨ3)(ＣＨ2)2−、ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ3)2、−(Ｃ
Ｈ2)2ＣＯＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＣ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ
ＣＯ(ＣＨ2)4−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣ(ＣＨ3)2(Ｃ
Ｈ2)3−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ2Ｏ−フェニル、
−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ2Ｏ−メタクロロフェニル、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨＣＯＣＨ2Ｏ−メタトリフルオロフェニル、−
ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ2Ｏ−３−チエニル、−ＣＨ＝ＣＨ
ＣＯ(ＣＨ2)2−フェニル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ2ＣＨ
(ＣＨ3)(ＣＨ2)3−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣ(ＣＨ3)2
ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ(ＣＨ＝Ｃ
Ｈ)(ＣＨ2)3ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−シクロペンチ
ル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−シクロヘキシル、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ
Ｏ(ＣＨ2)2シクロヘキシル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ2Ｃ
Ｈ(ＣＨ3)(ＣＨ2)2ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ3)2、−ＣＨ=ＣＨＣＯ
ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＣ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＯ
ＣＨ(ＣＨ3)(ＣＨ2)4ＣＨ3である。
【００１６】上記式(Ｉ)中、環、αおよび／またはω鎖
の配置は、天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なって
いてもよい。しかしながら、この発明は、天然の配置を
有する化合物および非天然の配置を有する化合物の混合
物も包含する。この発明の典型的な化合物類の例は、１
５−ケト−ＰＧ類、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−ＰＧ類およびそれらの６−オキソ誘導体、△2−誘導
体、３Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、５Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導
体、５,５−ジフルオロ誘導体、１６Ｒ,Ｓ−メチル誘導
体、１６,１６−ジメチル誘導体、１６Ｒ,Ｓ−フルオロ
誘導体、１６,１６−ジフルオロ誘導体、１７Ｓ−メチ
ル誘導体、１７Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、１７,１７−ジ
フルオロ誘導体、１９−メチル誘導体、２０−メチル誘
導体、２０−エチル誘導体、１９−デスメチル誘導体お
よび１６−デスブチル−１６−フェノキシ誘導体であ
る。この発明で用いる化合物において、１３,１４位が
飽和している場合に１１位のヒドロキシと１５位のケト
間のヘミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール
平衡を生ずる場合がある。このような互変異性体が存在
する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または
置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性
体が圧倒的に存在することもあるが、この発明において
はこれら両者を含むものとし、このような異性体の存在
の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によ
って化合物を表わすことがあるが、これは便宜上のもの
であってヘミアセタール型の化合物を排除しようとする
ものではない。この発明においては、個々の互変異性
体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ
体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用
することが可能である。
の配置は、天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なって
いてもよい。しかしながら、この発明は、天然の配置を
有する化合物および非天然の配置を有する化合物の混合
物も包含する。この発明の典型的な化合物類の例は、１
５−ケト−ＰＧ類、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−ＰＧ類およびそれらの６−オキソ誘導体、△2−誘導
体、３Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、５Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導
体、５,５−ジフルオロ誘導体、１６Ｒ,Ｓ−メチル誘導
体、１６,１６−ジメチル誘導体、１６Ｒ,Ｓ−フルオロ
誘導体、１６,１６−ジフルオロ誘導体、１７Ｓ−メチ
ル誘導体、１７Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、１７,１７−ジ
フルオロ誘導体、１９−メチル誘導体、２０−メチル誘
導体、２０−エチル誘導体、１９−デスメチル誘導体お
よび１６−デスブチル−１６−フェノキシ誘導体であ
る。この発明で用いる化合物において、１３,１４位が
飽和している場合に１１位のヒドロキシと１５位のケト
間のヘミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール
平衡を生ずる場合がある。このような互変異性体が存在
する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または
置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性
体が圧倒的に存在することもあるが、この発明において
はこれら両者を含むものとし、このような異性体の存在
の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によ
って化合物を表わすことがあるが、これは便宜上のもの
であってヘミアセタール型の化合物を排除しようとする
ものではない。この発明においては、個々の互変異性
体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ
体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用
することが可能である。
【００１７】この発明に使用する化合物のあるものは、
特開昭６４−５２７５３号、特開平１−１０４０４０
号、特開平１−１５１５１９号、特開平２−１３１４４
６号等に記載の方法によって製造し得る。別法として、
これらの化合物は、ここで記述したのと同様の方法また
は既知方法によって製造し得る。上記１５−ケト−ＰＧ
化合物は、膵臓代謝賦活作用、膵臓機能保護作用を有す
るので膵臓処置剤、例えば急性膵炎改善剤として有用で
ある。この発明で用いる化合物は動物およびヒト用の薬
剤として使用することができ、通常、全身的あるいは局
所的に経口、静脈注射(点滴を含む)、皮下注射、直腸内
投与などの方法で使用される。投与量は動物またはひと
等のような対象の種類、年令、体重、処置されるべき症
状、所望の治療効果、投与方法、処置期間等により変化
するが、通常１日２から４分割用量または持続形態で投
与する場合０.００１〜５００mg/kgの投与量で通常十分
な効果がえられる。
特開昭６４−５２７５３号、特開平１−１０４０４０
号、特開平１−１５１５１９号、特開平２−１３１４４
６号等に記載の方法によって製造し得る。別法として、
これらの化合物は、ここで記述したのと同様の方法また
は既知方法によって製造し得る。上記１５−ケト−ＰＧ
化合物は、膵臓代謝賦活作用、膵臓機能保護作用を有す
るので膵臓処置剤、例えば急性膵炎改善剤として有用で
ある。この発明で用いる化合物は動物およびヒト用の薬
剤として使用することができ、通常、全身的あるいは局
所的に経口、静脈注射(点滴を含む)、皮下注射、直腸内
投与などの方法で使用される。投与量は動物またはひと
等のような対象の種類、年令、体重、処置されるべき症
状、所望の治療効果、投与方法、処置期間等により変化
するが、通常１日２から４分割用量または持続形態で投
与する場合０.００１〜５００mg/kgの投与量で通常十分
な効果がえられる。
【００１８】この発明による経口投与のための固体組成
物としては、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては１つまたはそれ以上の活性物質が、少なくと
も１つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトー
ル、ぶどう糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性
セルロース、でんぷん、ポリビニルピロリドン、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常
法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステ
アリン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維素グルコン
酸カルシウムのような崩壊剤、α,βまたはγ−シクロ
デキストリン、ジメチル−α−、ジメチル−β−、トリ
メチル−β−またはヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリン等のエーテル化シクロデキストリン、グリコ
シル−,マルトシルーシクロデキストリン等の分枝シク
ロデキストリン、ホルミル化シクロデキストリン、硫黄
含有シクロデキストリン、ミソプロトール、りん脂質の
ような安定剤を含んでいてもよい。上記シクロデキスト
リン類を用いた場合はシクロデキストリン類と包接化合
物を形成して安定性が増大する場合がある。また、りん
脂質を用いたリポソーム化することにより安定性が増大
する場合がある。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼ
ラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるい
は腸溶性物質のフィルムで被覆してもよいし、また、２
以上の層で被覆してもよい。更にゼラチンのような崩壊
され得る物質のカプセル剤としてもよい。速効性を必要
とするときは、舌下錠としてもよい。基剤としてはグリ
セリン、乳糖等を用いればよい。 経口投与のための液
体組成物としては、乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、
エリキシル剤等が例示される。一般的に用いられる不活
性な希釈剤、例えば精製水、エタノール等を含んでいて
もよい。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸
濁化剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐
剤を含有していてもよい。経口投与のためのその他の組
成物としては、１つまたはそれ以上の活性物質を含み、
それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含ま
れる。 この発明による非経口投与のための注射剤とし
ては無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包
含する。水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注
射用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。
物としては、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては１つまたはそれ以上の活性物質が、少なくと
も１つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトー
ル、ぶどう糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性
セルロース、でんぷん、ポリビニルピロリドン、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常
法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステ
アリン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維素グルコン
酸カルシウムのような崩壊剤、α,βまたはγ−シクロ
デキストリン、ジメチル−α−、ジメチル−β−、トリ
メチル−β−またはヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリン等のエーテル化シクロデキストリン、グリコ
シル−,マルトシルーシクロデキストリン等の分枝シク
ロデキストリン、ホルミル化シクロデキストリン、硫黄
含有シクロデキストリン、ミソプロトール、りん脂質の
ような安定剤を含んでいてもよい。上記シクロデキスト
リン類を用いた場合はシクロデキストリン類と包接化合
物を形成して安定性が増大する場合がある。また、りん
脂質を用いたリポソーム化することにより安定性が増大
する場合がある。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼ
ラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるい
は腸溶性物質のフィルムで被覆してもよいし、また、２
以上の層で被覆してもよい。更にゼラチンのような崩壊
され得る物質のカプセル剤としてもよい。速効性を必要
とするときは、舌下錠としてもよい。基剤としてはグリ
セリン、乳糖等を用いればよい。 経口投与のための液
体組成物としては、乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、
エリキシル剤等が例示される。一般的に用いられる不活
性な希釈剤、例えば精製水、エタノール等を含んでいて
もよい。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸
濁化剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐
剤を含有していてもよい。経口投与のためのその他の組
成物としては、１つまたはそれ以上の活性物質を含み、
それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含ま
れる。 この発明による非経口投与のための注射剤とし
ては無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包
含する。水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注
射用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。
【００１９】非水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例
えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコ
ール類、ポリソルベート等がある。このような組成物
は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補
助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保
留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌また
は放射線滅菌によって無菌化される。これらはまた無菌
の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注
射用溶媒に溶解して使用することもできる。別の形態は
坐薬または腟坐薬である。これらの坐薬はカカオ脂等の
体温で軟化する基剤に有効成分を混合して作ることがで
き、適当な軟化温度を有する非イオン界面活性剤を用い
て吸収性を向上させてもよい。この発明はまた、処置す
べき対象にこの発明の処置剤を投与することからなる、
膵臓機能改善の処置法を提供するものである。
えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコ
ール類、ポリソルベート等がある。このような組成物
は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補
助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保
留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌また
は放射線滅菌によって無菌化される。これらはまた無菌
の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注
射用溶媒に溶解して使用することもできる。別の形態は
坐薬または腟坐薬である。これらの坐薬はカカオ脂等の
体温で軟化する基剤に有効成分を混合して作ることがで
き、適当な軟化温度を有する非イオン界面活性剤を用い
て吸収性を向上させてもよい。この発明はまた、処置す
べき対象にこの発明の処置剤を投与することからなる、
膵臓機能改善の処置法を提供するものである。
【００２０】
【実施例】以下、この発明を合成例、参考例、製剤例お
よび試験例によりさらに詳細に説明するが、これらはこ
の発明を限定するものではない。 合成例１ １６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−ＰＧＥ1メチルエステル(１２)の合成法 １−１) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−ヒドロキシメチ
ル−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシ
クロ[３.３.０]オクタン−３−オン(２)の合成市販の
(−)コーリーラクトン(１)(ＴＨＰ保護体)(３７.９g)の
テトラヒドロフラン溶液にフッ化テトラブチルアンモニ
ウムのテトラヒドロフラン溶液(１.０Ｍ、３００mｌ)を
加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、
得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに供したとこ
ろ、表題化合物(２)が得られた。 収量:２１.７０g(８２.８％) １−２) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−{(Ｅ)−４,４−
ジフルオロ−５−オキソ−２−オクテニル}−７−テト
ラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ[３.３.
０]オクタン−３−オン(４)の合成アルゴン雰囲気下、
−７８℃で、塩化オキザリルの塩化メチレン溶液(２.０
Ｍ、４５.５mｌ)を塩化メチレンに溶解し、ジメチルス
ルホキシド(１２.９mｌ)を滴下し、１０分攪拌した。こ
れに(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−ヒドロキシメチル−
７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ
[３.３.０]オクタン−３−オン(２)(１１.６５g)の塩化
メチレン溶液を滴下し、３０分攪拌し、トリエチルアミ
ン(５６mｌ)を滴下しさらに１時間攪拌した。反応液を
常法に従って処理し、粗生成物としてアルデヒド体(３)
を得た。アルゴン雰囲気下、タリウムエトキシド(３.２
６mｌ)の塩化メチレン溶液に３,３−ジフルオロ−２−
オキソヘプチルホスホン酸ジメチル(１１.９g)を加え１
時間攪拌した。０℃に冷却し、上で調製したアルデヒド
(３)の塩化メチレン溶液を加え、室温で１４時間攪拌し
た。反応液に酢酸、セライト、飽和ヨウ化カリウム水を
加え、濾過した。濾液を常法により処理し、得られた粗
生成物をカラムクロマトグラフィーに供したところ表題
化合物(４)が得られた。 収量:７.７８７g(４４.３％)
よび試験例によりさらに詳細に説明するが、これらはこ
の発明を限定するものではない。 合成例１ １６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−ＰＧＥ1メチルエステル(１２)の合成法 １−１) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−ヒドロキシメチ
ル−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシ
クロ[３.３.０]オクタン−３−オン(２)の合成市販の
(−)コーリーラクトン(１)(ＴＨＰ保護体)(３７.９g)の
テトラヒドロフラン溶液にフッ化テトラブチルアンモニ
ウムのテトラヒドロフラン溶液(１.０Ｍ、３００mｌ)を
加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、
得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに供したとこ
ろ、表題化合物(２)が得られた。 収量:２１.７０g(８２.８％) １−２) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−{(Ｅ)−４,４−
ジフルオロ−５−オキソ−２−オクテニル}−７−テト
ラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ[３.３.
０]オクタン−３−オン(４)の合成アルゴン雰囲気下、
−７８℃で、塩化オキザリルの塩化メチレン溶液(２.０
Ｍ、４５.５mｌ)を塩化メチレンに溶解し、ジメチルス
ルホキシド(１２.９mｌ)を滴下し、１０分攪拌した。こ
れに(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−ヒドロキシメチル−
７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ
[３.３.０]オクタン−３−オン(２)(１１.６５g)の塩化
メチレン溶液を滴下し、３０分攪拌し、トリエチルアミ
ン(５６mｌ)を滴下しさらに１時間攪拌した。反応液を
常法に従って処理し、粗生成物としてアルデヒド体(３)
を得た。アルゴン雰囲気下、タリウムエトキシド(３.２
６mｌ)の塩化メチレン溶液に３,３−ジフルオロ−２−
オキソヘプチルホスホン酸ジメチル(１１.９g)を加え１
時間攪拌した。０℃に冷却し、上で調製したアルデヒド
(３)の塩化メチレン溶液を加え、室温で１４時間攪拌し
た。反応液に酢酸、セライト、飽和ヨウ化カリウム水を
加え、濾過した。濾液を常法により処理し、得られた粗
生成物をカラムクロマトグラフィーに供したところ表題
化合物(４)が得られた。 収量:７.７８７g(４４.３％)
【００２１】１−３) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−
(４,４−ジフルオロ−５−オキソオクチル)−７−テト
ラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ[３.３.
０]オクタン−３−オン(５)の合成(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７
Ｒ)−６−{(Ｅ)−４,４−ジフルオロ−５−オキソ−２
−オクテニル}−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２
−オキサビシクロ[３.３.０]オクタン−３−オン(４)
(５.５７g)の酢酸エチル溶液に、５％パラジウム−炭素
(触媒量)を加え、水素雰囲気下、室温で７時間攪拌し
た。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、粗生成物と
して表題化合物(５)を得た。 収量:５.４８g(９７.８％) １−４) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−{４,４−ジフル
オロ−５(ＲＳ)−ヒドロキシオクチル}−７−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ[３.３.０]オ
クタン−３−オン(６)の合成(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−
６−(４,４−ジフルオロ−５−オキソオクチル)−７−
テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ[３.
３.０]オクタン−３−オン(５)(５.４８g)のメタノール
溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム(０.８００g)を
加え、１０分攪拌した。反応物を常法により処理し、得
られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーに供したと
ころ表題化合物(６)が得られた。 収量:５.４６g(９９.５％)
(４,４−ジフルオロ−５−オキソオクチル)−７−テト
ラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ[３.３.
０]オクタン−３−オン(５)の合成(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７
Ｒ)−６−{(Ｅ)−４,４−ジフルオロ−５−オキソ−２
−オクテニル}−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２
−オキサビシクロ[３.３.０]オクタン−３−オン(４)
(５.５７g)の酢酸エチル溶液に、５％パラジウム−炭素
(触媒量)を加え、水素雰囲気下、室温で７時間攪拌し
た。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、粗生成物と
して表題化合物(５)を得た。 収量:５.４８g(９７.８％) １−４) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−{４,４−ジフル
オロ−５(ＲＳ)−ヒドロキシオクチル}−７−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ[３.３.０]オ
クタン−３−オン(６)の合成(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−
６−(４,４−ジフルオロ−５−オキソオクチル)−７−
テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ[３.
３.０]オクタン−３−オン(５)(５.４８g)のメタノール
溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム(０.８００g)を
加え、１０分攪拌した。反応物を常法により処理し、得
られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーに供したと
ころ表題化合物(６)が得られた。 収量:５.４６g(９９.５％)
【００２２】１−５) １６,１６−ジフルオロ−１３,
１４−ジヒドロ−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−
ＰＧＦ2αメチルエステル(９)の合成アルゴン雰囲気
下、(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−{４,４−ジヒドロ−
５(ＲＳ)−ヒドロキシオクチル}−７−テトラヒドロピ
ラニルオキシ−２−オキサビシクロ[３.３.０]オクタン
−３−オン(６)(２.５７９g)のトルエン溶液を−７８℃
に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエ
ン溶液(１.５Ｍ、９.６mｌ)を滴下し、３０分攪拌し
た。反応液にメタノール、飽和ロッシェル塩水溶液を加
え、常法により処理した。粗生成物として、ラクトール
体(７)を得た。アルゴン雰囲気下、臭化４−カルボキシ
ブチルトリフェニルホスフィン(１１.７２g)のテトラヒ
ドロフラン懸濁液に、カリウムt−ブトキシドのテトラ
ヒドロフラン溶液(１.０Ｍ,５２.８４mｌ)を滴下し、２
０分攪拌した。この液を０℃に冷却し、上で調製したラ
クトール体(７)のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温
で１５時間攪拌した。反応液を常法により処理し、粗生
成物としてカルボン酸体(８)を得た。アルゴン雰囲気
下、カルボン酸体(８)のアセトニトリル溶液に、１,８
−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン(ＤＢ
Ｕ)(４.０mｌ)およびヨウ化メチル(１.７mｌ)を加え、
６０℃で３時間攪拌した。常法の処理により得られた粗
生成物をカラムクロマトグラフィーに供したところ、表
題化合物(９)が得られた。 収量:２.７３７g(８４.５％) １−６) １６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−
ＰＧＥ2メチルエステル(１０)の合成アルゴン雰囲気
下、無水クロム酸(１６.１８g)、ビリジン(２６.２mｌ)
から常法により調製したコリンズ試薬の塩化メチレン溶
液に、−２０℃で、１６,１６−ジフルオロ−１３,１４
−ジヒドロ−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−ＰＧ
Ｆ2αメチルエステル(９)(２.６４６g)の塩化メチレン
溶液を加え、２時間攪拌した。−５℃に昇温してさらに
９時間攪拌した。反応液に、エーテル、硫酸水素ナトリ
ウムを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、カラムク
ロマトグラフィーに供したところ、表題化合物(１０)が
得られた。 収量:１.８９０g(６４.４％)
１４−ジヒドロ−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−
ＰＧＦ2αメチルエステル(９)の合成アルゴン雰囲気
下、(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−{４,４−ジヒドロ−
５(ＲＳ)−ヒドロキシオクチル}−７−テトラヒドロピ
ラニルオキシ−２−オキサビシクロ[３.３.０]オクタン
−３−オン(６)(２.５７９g)のトルエン溶液を−７８℃
に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエ
ン溶液(１.５Ｍ、９.６mｌ)を滴下し、３０分攪拌し
た。反応液にメタノール、飽和ロッシェル塩水溶液を加
え、常法により処理した。粗生成物として、ラクトール
体(７)を得た。アルゴン雰囲気下、臭化４−カルボキシ
ブチルトリフェニルホスフィン(１１.７２g)のテトラヒ
ドロフラン懸濁液に、カリウムt−ブトキシドのテトラ
ヒドロフラン溶液(１.０Ｍ,５２.８４mｌ)を滴下し、２
０分攪拌した。この液を０℃に冷却し、上で調製したラ
クトール体(７)のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温
で１５時間攪拌した。反応液を常法により処理し、粗生
成物としてカルボン酸体(８)を得た。アルゴン雰囲気
下、カルボン酸体(８)のアセトニトリル溶液に、１,８
−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン(ＤＢ
Ｕ)(４.０mｌ)およびヨウ化メチル(１.７mｌ)を加え、
６０℃で３時間攪拌した。常法の処理により得られた粗
生成物をカラムクロマトグラフィーに供したところ、表
題化合物(９)が得られた。 収量:２.７３７g(８４.５％) １−６) １６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−
ＰＧＥ2メチルエステル(１０)の合成アルゴン雰囲気
下、無水クロム酸(１６.１８g)、ビリジン(２６.２mｌ)
から常法により調製したコリンズ試薬の塩化メチレン溶
液に、−２０℃で、１６,１６−ジフルオロ−１３,１４
−ジヒドロ−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−ＰＧ
Ｆ2αメチルエステル(９)(２.６４６g)の塩化メチレン
溶液を加え、２時間攪拌した。−５℃に昇温してさらに
９時間攪拌した。反応液に、エーテル、硫酸水素ナトリ
ウムを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、カラムク
ロマトグラフィーに供したところ、表題化合物(１０)が
得られた。 収量:１.８９０g(６４.４％)
【００２３】１−７) １６,１６−ジフルオロ−１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ2メチルエステル(１１)の
合成 １６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−ＰＧＥ2メ
チルエステル(１０)(２.８０９g)を酢酸、水、テトラヒ
ドロフランの３:１:１混合溶媒に溶解し、６０℃で５時
間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグ
ラフィーに供したところ、表題化合物(１１)が得られ
た。収量:１.７５５g(７５.５％) １−８) １６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−ＰＧＥ1メチルエステル(１２)の合成 １６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−ＰＧＥ2メチルエステル(１１)(１.７５５g)の酢
酸エチル溶液に５％パラジウム−炭素(触媒量)を加え、
水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応液を濾過
し、濾液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーに
供したところ、表題化合物(１２)が得られた。 収量:１.６５５g(９３.８％)1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ
０.８７(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)、１.１５〜２.０５(２３
Ｈ,m)、２.１１〜２.３０(３Ｈ,m)、２.５０(１Ｈ,dd,
Ｊ＝７.５および１７Ｈz)、３.１０〜３.２０(１Ｈ,b
r)、３.７１(３Ｈ,s)、４.０５〜４.２０(１Ｈ,m)。Ｍa
ss(Ｄ１−Ｅ１)m／z４０４(Ｍ+)、３５５(Ｍ+−Ｈ2Ｏ−
ＣＨ3Ｏ)、２９７(Ｍ+−Ｃ5Ｈ9Ｆ2)。
１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ2メチルエステル(１１)の
合成 １６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−ＰＧＥ2メ
チルエステル(１０)(２.８０９g)を酢酸、水、テトラヒ
ドロフランの３:１:１混合溶媒に溶解し、６０℃で５時
間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグ
ラフィーに供したところ、表題化合物(１１)が得られ
た。収量:１.７５５g(７５.５％) １−８) １６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−ＰＧＥ1メチルエステル(１２)の合成 １６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−ＰＧＥ2メチルエステル(１１)(１.７５５g)の酢
酸エチル溶液に５％パラジウム−炭素(触媒量)を加え、
水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応液を濾過
し、濾液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーに
供したところ、表題化合物(１２)が得られた。 収量:１.６５５g(９３.８％)1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ
０.８７(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)、１.１５〜２.０５(２３
Ｈ,m)、２.１１〜２.３０(３Ｈ,m)、２.５０(１Ｈ,dd,
Ｊ＝７.５および１７Ｈz)、３.１０〜３.２０(１Ｈ,b
r)、３.７１(３Ｈ,s)、４.０５〜４.２０(１Ｈ,m)。Ｍa
ss(Ｄ１−Ｅ１)m／z４０４(Ｍ+)、３５５(Ｍ+−Ｈ2Ｏ−
ＣＨ3Ｏ)、２９７(Ｍ+−Ｃ5Ｈ9Ｆ2)。
【００２４】合成例２ １６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−ＰＧＥ1(１６)の合成 ２−１) (１５ＲＳ)−１６,１６−ジフルオロ−１３,
１４−ジヒドロ−１１−テトラピラニルオキシ−ＰＧＦ
2αベンジルエステル（１３）カルボン酸体(８)(２.３
３ｇ)のジクロロメタン溶液(３００ｍｌ)に、ＤＢu(２.
１ｍｌ)及び臭化ベンジル(２.２ｍｌ)を加え、室温で
１.５時間撹拌した。常法処理により得た粗生成物をシ
リカゲルカラム精製し、ベンジルエステル(１３）を得
た。 収量：２．５２２ｇ(９６.１％) ２−２) １６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−１１−テトラピラニルオキシ−ＰＧＥ
2ベンジルエステル(１４)ジクロロメタン(３００ｍｌ)
中、無水クロム酸(１３.５ｇ)およびピリジン(２１.８
ｍｌ)を用い、コリンズ試薬を調整した。これへセライ
ト(４０ｇ)を加え、−２０℃で上記ベンジルエステル
(１３)(２.５５０ｇ)を酸化した。常法処理後に得られ
た粗生成物をシリカゲル精製し、標記化合物(１４)を得
た。収量：１.９１１ｇ(７８.６％) ２−３) １６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−ＰＧＥ2ベンジルエステル(１５)ＰＧ
Ｅ2ベンジルエステル(１４)(１.５５０ｇ)を、酢酸−Ｔ
ＨＦ−水(３−１−１、５０ｍｌ)に溶解し、５０℃に４
時間保った。常法処理により得た粗生成物を、シリカゲ
ルカラム精製し、ＰＧＥ2ベンジルエステル(１５)を得
た。収量：１.２５５ｇ(９２.９％)
ケト−ＰＧＥ1(１６)の合成 ２−１) (１５ＲＳ)−１６,１６−ジフルオロ−１３,
１４−ジヒドロ−１１−テトラピラニルオキシ−ＰＧＦ
2αベンジルエステル（１３）カルボン酸体(８)(２.３
３ｇ)のジクロロメタン溶液(３００ｍｌ)に、ＤＢu(２.
１ｍｌ)及び臭化ベンジル(２.２ｍｌ)を加え、室温で
１.５時間撹拌した。常法処理により得た粗生成物をシ
リカゲルカラム精製し、ベンジルエステル(１３）を得
た。 収量：２．５２２ｇ(９６.１％) ２−２) １６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−１１−テトラピラニルオキシ−ＰＧＥ
2ベンジルエステル(１４)ジクロロメタン(３００ｍｌ)
中、無水クロム酸(１３.５ｇ)およびピリジン(２１.８
ｍｌ)を用い、コリンズ試薬を調整した。これへセライ
ト(４０ｇ)を加え、−２０℃で上記ベンジルエステル
(１３)(２.５５０ｇ)を酸化した。常法処理後に得られ
た粗生成物をシリカゲル精製し、標記化合物(１４)を得
た。収量：１.９１１ｇ(７８.６％) ２−３) １６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−ＰＧＥ2ベンジルエステル(１５)ＰＧ
Ｅ2ベンジルエステル(１４)(１.５５０ｇ)を、酢酸−Ｔ
ＨＦ−水(３−１−１、５０ｍｌ)に溶解し、５０℃に４
時間保った。常法処理により得た粗生成物を、シリカゲ
ルカラム精製し、ＰＧＥ2ベンジルエステル(１５)を得
た。収量：１.２５５ｇ(９２.９％)
【００２５】２−４) １６,１６−ジフルオロ−１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ1（１６）ＰＧＥ2
ベンジルエステル(１５)(０.８４４ｇ)を、酢酸エチル
(３０ｍｌ)中、５％パラジウム−炭素を用い接触還元し
た。カラム精製し、１６,１６−ジフルオロ−１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ1(１６)を得た。 収量：０．４０４ｇ1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ０.９４(３
Ｈ,t,Ｊ＝７．５Ｈz)、１.２０〜２.７０(２６Ｈ,m)、
４.１９（１Ｈ,m)、４.８０（２Ｈ,br）。Ｍass(ＤＩ−
ＥＩ)m／z ３９０(Ｍ+)、３７２(Ｍ+−Ｈ2Ｏ)、３５４
(Ｍ+−２Ｈ2Ｏ)。経路を下記反応式に示す。
１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ1（１６）ＰＧＥ2
ベンジルエステル(１５)(０.８４４ｇ)を、酢酸エチル
(３０ｍｌ)中、５％パラジウム−炭素を用い接触還元し
た。カラム精製し、１６,１６−ジフルオロ−１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ1(１６)を得た。 収量：０．４０４ｇ1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ０.９４(３
Ｈ,t,Ｊ＝７．５Ｈz)、１.２０〜２.７０(２６Ｈ,m)、
４.１９（１Ｈ,m)、４.８０（２Ｈ,br）。Ｍass(ＤＩ−
ＥＩ)m／z ３９０(Ｍ+)、３７２(Ｍ+−Ｈ2Ｏ)、３５４
(Ｍ+−２Ｈ2Ｏ)。経路を下記反応式に示す。
【化４】
【化５】
【化６】
【００２６】参考例１ ６−ベンゾイルオキシ−２(ＲＳ)−フルオロヘキサン酸
メチル(f)の製造１) ６−ヒドロキシヘキサン酸ベンジ
ル(b)の製造 ε−カプロラクトン(a)(４０g)、ベンジルアルコール
(１００ｍｌ)、およびp−トルエンスルホン酸・Ｈ2Ｏ
(０．７g)の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。常
法の処理の後減圧下蒸留(１mmＨg、１４０−１５４℃)
し、表題化合物(b)(２７．３７g)を得た。 収率:３５％２) ６−ベンゾイルオキシヘキサン酸ベン
ジル(c)の製造 ６−ヒドロキシヘキサン酸ベンジル（ｂ）（２７．３７
g)の塩化メチレン溶液に、４−ジメチルアミノピリジン
(１９．５３g)、および塩化ベンゾイル(１９．０２g)を
加え２時間撹拌した。常法の処理の後減圧蒸留(１mmＨ
g、１９０−２１５℃)し、表題化合物(c)(３８．０９g)
を得た。 収率:９５％ ３) ６−ベンゾイルオキシヘキサン酸(d)の製造６−ベ
ンゾイルオキシヘキサン酸ベンジル(c)(３８．０９g)の
酢酸エチル溶液に、５％パラジウム炭素(３g)を加え水
素雰囲気下で２４時間撹拌した。常法の処理により得た
粗生成物を減圧蒸留(１mmＨg、１８２−１９２℃)し、
表題化合物(d)(２４．９２g)を得た。 収率:９０％
メチル(f)の製造１) ６−ヒドロキシヘキサン酸ベンジ
ル(b)の製造 ε−カプロラクトン(a)(４０g)、ベンジルアルコール
(１００ｍｌ)、およびp−トルエンスルホン酸・Ｈ2Ｏ
(０．７g)の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。常
法の処理の後減圧下蒸留(１mmＨg、１４０−１５４℃)
し、表題化合物(b)(２７．３７g)を得た。 収率:３５％２) ６−ベンゾイルオキシヘキサン酸ベン
ジル(c)の製造 ６−ヒドロキシヘキサン酸ベンジル（ｂ）（２７．３７
g)の塩化メチレン溶液に、４−ジメチルアミノピリジン
(１９．５３g)、および塩化ベンゾイル(１９．０２g)を
加え２時間撹拌した。常法の処理の後減圧蒸留(１mmＨ
g、１９０−２１５℃)し、表題化合物(c)(３８．０９g)
を得た。 収率:９５％ ３) ６−ベンゾイルオキシヘキサン酸(d)の製造６−ベ
ンゾイルオキシヘキサン酸ベンジル(c)(３８．０９g)の
酢酸エチル溶液に、５％パラジウム炭素(３g)を加え水
素雰囲気下で２４時間撹拌した。常法の処理により得た
粗生成物を減圧蒸留(１mmＨg、１８２−１９２℃)し、
表題化合物(d)(２４．９２g)を得た。 収率:９０％
【００２７】４) ６−ベンゾイルオキシ−２(ＲＳ)−
ブロモヘキサン酸メチル(e)の製造６−ベンゾイルオキ
シヘキサン酸(d)(１４．９２g)に塩化チオニル(２２ｍ
ｌ)を滴下し、６５℃で１時間撹拌した。反応液に、四
塩化炭素(５０ｍｌ)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(２
２．５g)、４８％臭化水素酸(５滴)を加え８５℃で２０
時間撹拌した。反応液を放冷し、固形物を濾去した。濾
液を減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノールに溶解し
室温で２時間撹拌した。常法の処理で得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、表題化
合物(e)(１４．０２g)を得た。 収率:６７％５) ６−ベンゾイルオキシ−２(ＲＳ)−フ
ルオロヘキサン酸メチル(f)の製造６−ベンゾイルオキ
シ−２(ＲＳ)−ブロモヘキサン酸メチル(e)(１４．０２
g)、ふっ化カリウム(１２．５９g)、およびアセトアミ
ド(１２．３g)の混合物を１０５℃で６時間撹拌した。
常法の処理で得た粗生成物を酢酸エチルに溶解し、５％
パラジウム炭素(０．４g)を加え水素雰囲気下、室温で
撹拌した。常法の処理で得た粗生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィーに供し、表題化合物(f)(５．２８g)およ
び６−ベンゾイルオキシヘキサン酸メチル(g)(３．１１
g,収率:２９％)を得た。表題化合物（ｆ） 収率:４６％1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ:１．５５−２．１
８(６Ｈ,m)、３．７９(３Ｈ,s)、４．３３(２Ｈ,t,Ｊ＝
７Ｈz)、４．７７−４．８６(０．５Ｈ,m)、５．０５−
５．１２(０．５Ｈ,m)、７．４０−７．６２(３Ｈ,m)、
８．００−８．１０(２Ｈ,m)
ブロモヘキサン酸メチル(e)の製造６−ベンゾイルオキ
シヘキサン酸(d)(１４．９２g)に塩化チオニル(２２ｍ
ｌ)を滴下し、６５℃で１時間撹拌した。反応液に、四
塩化炭素(５０ｍｌ)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(２
２．５g)、４８％臭化水素酸(５滴)を加え８５℃で２０
時間撹拌した。反応液を放冷し、固形物を濾去した。濾
液を減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノールに溶解し
室温で２時間撹拌した。常法の処理で得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、表題化
合物(e)(１４．０２g)を得た。 収率:６７％５) ６−ベンゾイルオキシ−２(ＲＳ)−フ
ルオロヘキサン酸メチル(f)の製造６−ベンゾイルオキ
シ−２(ＲＳ)−ブロモヘキサン酸メチル(e)(１４．０２
g)、ふっ化カリウム(１２．５９g)、およびアセトアミ
ド(１２．３g)の混合物を１０５℃で６時間撹拌した。
常法の処理で得た粗生成物を酢酸エチルに溶解し、５％
パラジウム炭素(０．４g)を加え水素雰囲気下、室温で
撹拌した。常法の処理で得た粗生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィーに供し、表題化合物(f)(５．２８g)およ
び６−ベンゾイルオキシヘキサン酸メチル(g)(３．１１
g,収率:２９％)を得た。表題化合物（ｆ） 収率:４６％1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ:１．５５−２．１
８(６Ｈ,m)、３．７９(３Ｈ,s)、４．３３(２Ｈ,t,Ｊ＝
７Ｈz)、４．７７−４．８６(０．５Ｈ,m)、５．０５−
５．１２(０．５Ｈ,m)、７．４０−７．６２(３Ｈ,m)、
８．００−８．１０(２Ｈ,m)
【００２８】合成例３ ５(ＲＳ)−フルオロ−１３,１４−ジヒドロ−６,１５−
ジケト−ＰＧＥ1メチルエステル[ＩＵＰＡＣ命名法:５
(ＲＳ)−フルオロ−７−{(１Ｒ,２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒド
ロキシ−２−(３−オキソオクチル−５−オキソ−シク
ロペンチル}−６−オキソヘプタン酸メチル]の製造 ３−１) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−[(Ｅ)−３−オ
キソ−１−オクテニル]−７−(４−フェニル)ベンゾイ
ルオキシ−２−オキサビシクロ[３．３．０]オクタン−
３−オンの製造 市販の(−)−コーリーラクトン(１０．０g)をジクロロ
メタン中、コリンズ酸化し、アルデヒド体を得た。これ
を、ジメチル−(２−オキソヘプチル)ホスホネート
(６．２１g)から調製したアニオンと反応させた。常法
の処理で得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに供し、表題化合物(７．４５g)を得た。収率:６
０％ ３−２) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−[(Ｅ)−３(Ｒ
Ｓ)−ヒドロキシ−１−オクテニル]−７−(４−フェニ
ル)ベンゾイルオキシ−２−オキサビシクロ[３．３．
０]オクタン−３−オンの製造 (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−[(Ｅ)−３−オキソ−１−
オクテニル]−７−(４−フェニル)ベンゾイルオキシ−
２−オキサビシクロ[３．３．０]オクタン−３−オン
(７．４５g)のメタノール溶液に−２０℃で塩化セリウ
ム(III)・７Ｈ2Ｏ(６．８４g)、および水素化ほう素ナ
トリウム(０．６９g)を加え、１時間撹拌した。常法の
処理で得た組生成物をシリカゲルカラムクロクロマトグ
ラフィーに供し、ジアステレオマーの混合物として表題
化合物（７．６４g)を得た。 収率:定量的
ジケト−ＰＧＥ1メチルエステル[ＩＵＰＡＣ命名法:５
(ＲＳ)−フルオロ−７−{(１Ｒ,２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒド
ロキシ−２−(３−オキソオクチル−５−オキソ−シク
ロペンチル}−６−オキソヘプタン酸メチル]の製造 ３−１) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−[(Ｅ)−３−オ
キソ−１−オクテニル]−７−(４−フェニル)ベンゾイ
ルオキシ−２−オキサビシクロ[３．３．０]オクタン−
３−オンの製造 市販の(−)−コーリーラクトン(１０．０g)をジクロロ
メタン中、コリンズ酸化し、アルデヒド体を得た。これ
を、ジメチル−(２−オキソヘプチル)ホスホネート
(６．２１g)から調製したアニオンと反応させた。常法
の処理で得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに供し、表題化合物(７．４５g)を得た。収率:６
０％ ３−２) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−[(Ｅ)−３(Ｒ
Ｓ)−ヒドロキシ−１−オクテニル]−７−(４−フェニ
ル)ベンゾイルオキシ−２−オキサビシクロ[３．３．
０]オクタン−３−オンの製造 (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−[(Ｅ)−３−オキソ−１−
オクテニル]−７−(４−フェニル)ベンゾイルオキシ−
２−オキサビシクロ[３．３．０]オクタン−３−オン
(７．４５g)のメタノール溶液に−２０℃で塩化セリウ
ム(III)・７Ｈ2Ｏ(６．８４g)、および水素化ほう素ナ
トリウム(０．６９g)を加え、１時間撹拌した。常法の
処理で得た組生成物をシリカゲルカラムクロクロマトグ
ラフィーに供し、ジアステレオマーの混合物として表題
化合物（７．６４g)を得た。 収率:定量的
【００２９】３−３) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−
[(Ｅ)−３(ＲＳ)−t−ブチルジメチルシロキシ−１−オ
クテニル]−７−(４−フェニル)ベンゾイルオキシ−２
−オキサビシクロ[３．３．０]オクタン−３−オンの製
造 (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−ヒドロ
キシ−１−オクテニル]−７−(４−フェニル)ベンゾイ
ルオキシ−２−オキサビシクロ[３．３．０]オクタン−
３−オン(７．６４g)のジメチルホルムアミド溶液に、
イミダゾール(２．２７g)、および塩化t−ブチルジメチ
ルシリル(３．７８g)を加え、室温で１時間撹拌した。
常法の処理で得た粗生成物をシリカゲルカラムクロクロ
マトグラフィーに供し、ジアステレオマーの混合物とし
て表題化合物(７．４９g)を得た。収率:８０％ ３−４) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−[(Ｅ)−３(Ｒ
Ｓ)−t−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル]−
７−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ[３．３．０]オク
タン−３−オンの製造 (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−t−ブ
チルジメチルシロキシ−１−オクテニル]−７−(４−フ
ェニル)ベンゾイルオキシ−２−オキサビシクロ[３．
３．０]オクタン−３−オン(７．４９g)、炭酸カリウム
(１．１０g)、メタノールの混合物を、室温で１６時間
撹拌した。常法の処理で得た粗生成物シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに供し、ジアステレオマーの混合物
として表題化合物(４．６９g)を得た。 収率:９２％
[(Ｅ)−３(ＲＳ)−t−ブチルジメチルシロキシ−１−オ
クテニル]−７−(４−フェニル)ベンゾイルオキシ−２
−オキサビシクロ[３．３．０]オクタン−３−オンの製
造 (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−ヒドロ
キシ−１−オクテニル]−７−(４−フェニル)ベンゾイ
ルオキシ−２−オキサビシクロ[３．３．０]オクタン−
３−オン(７．６４g)のジメチルホルムアミド溶液に、
イミダゾール(２．２７g)、および塩化t−ブチルジメチ
ルシリル(３．７８g)を加え、室温で１時間撹拌した。
常法の処理で得た粗生成物をシリカゲルカラムクロクロ
マトグラフィーに供し、ジアステレオマーの混合物とし
て表題化合物(７．４９g)を得た。収率:８０％ ３−４) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−[(Ｅ)−３(Ｒ
Ｓ)−t−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル]−
７−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ[３．３．０]オク
タン−３−オンの製造 (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−t−ブ
チルジメチルシロキシ−１−オクテニル]−７−(４−フ
ェニル)ベンゾイルオキシ−２−オキサビシクロ[３．
３．０]オクタン−３−オン(７．４９g)、炭酸カリウム
(１．１０g)、メタノールの混合物を、室温で１６時間
撹拌した。常法の処理で得た粗生成物シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに供し、ジアステレオマーの混合物
として表題化合物(４．６９g)を得た。 収率:９２％
【００３０】３−５) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−
[(Ｅ)−３(ＲＳ)−t−ブチルジメチルシロキシ−１−オ
クテニル]−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オ
キサビシクロ[３．３．０]オクタン−３−オンの製造 (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−t−ブ
チルジメチルシロキシ−１−オクテニル]−７−ヒドロ
キシ−２−オキサビシクロ[３．３．０]オクタン−３−
オン(４．６９g)の塩化メチレン溶液に、ジヒドロピラ
ン(５．１７g)、およびピリジニウムＰ−トルエンスル
ホネート(０．７７g)を加え、室温で１６時間撹拌し
た。常法の処理で得た粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに供し、ジアステレオマーの混合物とし
て表題化合物(６)(５．３７g)を得た。 収率:９４％ ３−６) ２−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−[(Ｅ)−３
(ＲＳ)−t−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル]
−５−ヒドロキシ−３−テトラヒドロピラニルオキシシ
クロペンチル}酢酸メチルの製造 (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−t−ブ
チルジメチルシロキシ−１−オクテニル]−７−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ[３．３．
０]オクタン−３−オン(１．８５g)をメタノールと水の
４:１混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム(０．３３g)を
加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を中和し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を分離し、ジアゾメタンのエ
ーテル溶液を加え、室温で１時間撹拌した。常法の処理
により得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに供し、ジアステレオマー混合物として表題化合物
(１．８２g)を得た。 収率:９２％
[(Ｅ)−３(ＲＳ)−t−ブチルジメチルシロキシ−１−オ
クテニル]−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オ
キサビシクロ[３．３．０]オクタン−３−オンの製造 (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−t−ブ
チルジメチルシロキシ−１−オクテニル]−７−ヒドロ
キシ−２−オキサビシクロ[３．３．０]オクタン−３−
オン(４．６９g)の塩化メチレン溶液に、ジヒドロピラ
ン(５．１７g)、およびピリジニウムＰ−トルエンスル
ホネート(０．７７g)を加え、室温で１６時間撹拌し
た。常法の処理で得た粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに供し、ジアステレオマーの混合物とし
て表題化合物(６)(５．３７g)を得た。 収率:９４％ ３−６) ２−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−[(Ｅ)−３
(ＲＳ)−t−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル]
−５−ヒドロキシ−３−テトラヒドロピラニルオキシシ
クロペンチル}酢酸メチルの製造 (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−t−ブ
チルジメチルシロキシ−１−オクテニル]−７−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ[３．３．
０]オクタン−３−オン(１．８５g)をメタノールと水の
４:１混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム(０．３３g)を
加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を中和し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を分離し、ジアゾメタンのエ
ーテル溶液を加え、室温で１時間撹拌した。常法の処理
により得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに供し、ジアステレオマー混合物として表題化合物
(１．８２g)を得た。 収率:９２％
【００３１】３−７) ２−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−
２−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−t−ブチルジメチルシロキシ−１
−オクテニル]−３,５−ビス−テトラヒドロピラニルオ
キシシクロペンチル}酢酸メチルの製造 ２−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−t
−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル]−５−ヒ
ドロキシ−３−テトラヒドロピラニルオキシシクロペン
チル}酢酸メチル(４．４５g)の塩化メチレン溶液にジヒ
ドロピラン(３．７５g)、およびピリジニウムp−トルエ
ンスルホネート(０．５６g)を加え、室温で１６時間撹
拌した。常法の処理で得た粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに供し、ジアステレオマーの混合物
として表題化合物(４．２４g)を得た。 収率:７４％ ３−８) ６−ベンゾイルオキシ−２(ＲＳ)−{２−[(１
Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−t−ブチル
ジメチルシロキシ−１−オクテニル]−３,５−ビス−テ
トラヒドロピラニルオキシシクロペンチル]−１(ＲＳ)
−ヒドロキシエチル}−２(ＳＲ)−フルオロヘキサン酢
酸メチルの製造 ２−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−t
−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル]−３,５−
ビス−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル}酢
酸メチル(０．５g)のトルエン溶液に、−７８℃でＤＩ
ＢＡＬ−Ｈのトルエン溶液(１．５Ｍ、１．４３ｍｌ)を
加え、１時間撹拌した。常法の処理により粗アルデヒド
体を得た。常法により調製したＬＤＡのテトラヒドロフ
ラン溶液(０．９４ミリモル)を−７８℃に冷却し、６−
ベンゾイルオキシ−２(ＲＳ)−フルオロヘキサン酸メチ
ル(f)(０．２３g)のテトラヒドロフラン溶液を加え、１
０分撹拌した。これに、先に調製した粗アルデヒド体の
テトラヒフラン溶液を加え、室温に昇温し１時間撹拌し
た。常法の処理により得た粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに供し、ジアステレオマーの混合物
として表題化合物(０．５１g)を得た。 収率:７４％
２−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−t−ブチルジメチルシロキシ−１
−オクテニル]−３,５−ビス−テトラヒドロピラニルオ
キシシクロペンチル}酢酸メチルの製造 ２−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−t
−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル]−５−ヒ
ドロキシ−３−テトラヒドロピラニルオキシシクロペン
チル}酢酸メチル(４．４５g)の塩化メチレン溶液にジヒ
ドロピラン(３．７５g)、およびピリジニウムp−トルエ
ンスルホネート(０．５６g)を加え、室温で１６時間撹
拌した。常法の処理で得た粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに供し、ジアステレオマーの混合物
として表題化合物(４．２４g)を得た。 収率:７４％ ３−８) ６−ベンゾイルオキシ−２(ＲＳ)−{２−[(１
Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−t−ブチル
ジメチルシロキシ−１−オクテニル]−３,５−ビス−テ
トラヒドロピラニルオキシシクロペンチル]−１(ＲＳ)
−ヒドロキシエチル}−２(ＳＲ)−フルオロヘキサン酢
酸メチルの製造 ２−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−t
−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル]−３,５−
ビス−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル}酢
酸メチル(０．５g)のトルエン溶液に、−７８℃でＤＩ
ＢＡＬ−Ｈのトルエン溶液(１．５Ｍ、１．４３ｍｌ)を
加え、１時間撹拌した。常法の処理により粗アルデヒド
体を得た。常法により調製したＬＤＡのテトラヒドロフ
ラン溶液(０．９４ミリモル)を−７８℃に冷却し、６−
ベンゾイルオキシ−２(ＲＳ)−フルオロヘキサン酸メチ
ル(f)(０．２３g)のテトラヒドロフラン溶液を加え、１
０分撹拌した。これに、先に調製した粗アルデヒド体の
テトラヒフラン溶液を加え、室温に昇温し１時間撹拌し
た。常法の処理により得た粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに供し、ジアステレオマーの混合物
として表題化合物(０．５１g)を得た。 収率:７４％
【００３２】３−９) ２(ＲＳ)−{２−[(１Ｒ,２Ｒ,３
Ｒ,５Ｓ)−２−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−t−ブチルジメチルシ
ロキシ−１−オクテニル]−３,５−ビス−テトラヒドロ
ピラニルオキシシクロペンチル]−１(ＲＳ)−ヒドロキ
シエチル}−２(ＳＲ)−フルオロ−６−ヒドロキシヘキ
サン酸メチルの製造 ６−ベンゾイルオキシ−２(ＲＳ)−{２−[１Ｒ,２Ｒ,３
Ｒ,５Ｓ)−２−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−t−ブチルジメチルシ
ロキシ−１−オクテニル]−３,５−ビス−テトラヒドロ
ピラニルオキシシクロペンチル]−１(ＲＳ)−ヒドロキ
シエチル}−２(ＳＲ)−フルオロヘキサン酸メチル(２．
４８g)のメタノール溶液に炭酸カリウム(０．４７g)を
加え、室温で２４時間撹拌した。常法の処理により得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
供し、表題化合物(１．５０g)を得た。 収率:６９％ ３−１０) ７−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−[(Ｅ)−
３(ＲＳ)−t−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニ
ル]−３,５−ビス−テトラヒドロピラニルオキシシクロ
ペンチル}−５(ＲＳ)−メトキシカルボニル−５(ＳＲ)
−フルオロ−６−オキソ−ヘプタン酸メチルの製造２
(ＲＳ)−{２−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−[(Ｅ)−３
(ＲＳ)−t−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル]
−３,５−ビス−テトラヒドロピラニルオキシシクロペ
ンチル]−１(ＲＳ)−ヒドロキシエチル}−２(ＳＲ)−フ
ルオロ−６−ヒドロキシヘキサン酸メチル(１．２３g)
をアルゴン雰囲気下、５０℃でコリンズ酸化(４．５時
間)した。常法の処理により得た粗生成物をエーテルに
溶解し、ジアゾメタンのエーテル溶液を加え、室温で１
時間撹拌した。反応液を常法に従って処理し、得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し
た。ジアステレオマーの混合物として表題化合物(０．
６０g)が得られ、さらに原料(０．４１g、回収率:３３
％)が一部回収された。 表題化合物の収率:４７％
Ｒ,５Ｓ)−２−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−t−ブチルジメチルシ
ロキシ−１−オクテニル]−３,５−ビス−テトラヒドロ
ピラニルオキシシクロペンチル]−１(ＲＳ)−ヒドロキ
シエチル}−２(ＳＲ)−フルオロ−６−ヒドロキシヘキ
サン酸メチルの製造 ６−ベンゾイルオキシ−２(ＲＳ)−{２−[１Ｒ,２Ｒ,３
Ｒ,５Ｓ)−２−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−t−ブチルジメチルシ
ロキシ−１−オクテニル]−３,５−ビス−テトラヒドロ
ピラニルオキシシクロペンチル]−１(ＲＳ)−ヒドロキ
シエチル}−２(ＳＲ)−フルオロヘキサン酸メチル(２．
４８g)のメタノール溶液に炭酸カリウム(０．４７g)を
加え、室温で２４時間撹拌した。常法の処理により得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
供し、表題化合物(１．５０g)を得た。 収率:６９％ ３−１０) ７−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−[(Ｅ)−
３(ＲＳ)−t−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニ
ル]−３,５−ビス−テトラヒドロピラニルオキシシクロ
ペンチル}−５(ＲＳ)−メトキシカルボニル−５(ＳＲ)
−フルオロ−６−オキソ−ヘプタン酸メチルの製造２
(ＲＳ)−{２−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−[(Ｅ)−３
(ＲＳ)−t−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル]
−３,５−ビス−テトラヒドロピラニルオキシシクロペ
ンチル]−１(ＲＳ)−ヒドロキシエチル}−２(ＳＲ)−フ
ルオロ−６−ヒドロキシヘキサン酸メチル(１．２３g)
をアルゴン雰囲気下、５０℃でコリンズ酸化(４．５時
間)した。常法の処理により得た粗生成物をエーテルに
溶解し、ジアゾメタンのエーテル溶液を加え、室温で１
時間撹拌した。反応液を常法に従って処理し、得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し
た。ジアステレオマーの混合物として表題化合物(０．
６０g)が得られ、さらに原料(０．４１g、回収率:３３
％)が一部回収された。 表題化合物の収率:４７％
【００３３】３−１１) ７−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)
−２−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−t−ブチルジメチルシロキシ−
１−オクテニル]−３,５−ビス−テトラヒドロピラニル
オキシシクロペンチル}−５(ＲＳ)−フルオロ−６−オ
キソヘプタン酸メチルの製造７−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５
Ｓ)−２−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−t−ブチルジメチルシロキ
シ−１−オクテニル]−３,５−ビス−テトラヒドロピラ
ニルオキシシクロペンチル}−５(ＲＳ)−メトキシカル
ボニル−５(ＳＲ)−フルオロ−６−オキソヘプタン酸メ
チル(０．８０g)をジメチルスルホキシド、塩化ナトリ
ウム、水の５０:２．８:１混合物に溶解し、アルゴン雰
囲気下、１３５−１４０℃で１．５時間撹拌した。常法
の処理で得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに供し、ジアステレオマーの混合物として表題化
合物(０．５５g)を得た。 収率:７５％ ３−１２) ５(ＲＳ)−フルオロ−７−{(１Ｒ,２Ｒ,３
Ｒ,５Ｓ)−２−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−ヒドロキシ−１−オ
クテニル]−３,５−ビス−テトラヒドロピラニルオキシ
シクロペンチル}−６−オキソヘプタン酸メチルの製造 ７−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−t
−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル]−３,５−
ビス−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル}−
５(ＲＳ)−フルオロ−６−オキソヘプタン酸メチル
(０．５２g)のテトラヒドロフラン溶液にふっ化テトラ
−n−ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液(１
Ｍ,２．３ｍｌ)を加え、室温で４０時間撹拌した。常法
の処理で得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに供し、ジアステレオマーの混合物として表題化
合物(０．３４g)を得た。 収率:６７％
−２−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−t−ブチルジメチルシロキシ−
１−オクテニル]−３,５−ビス−テトラヒドロピラニル
オキシシクロペンチル}−５(ＲＳ)−フルオロ−６−オ
キソヘプタン酸メチルの製造７−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５
Ｓ)−２−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−t−ブチルジメチルシロキ
シ−１−オクテニル]−３,５−ビス−テトラヒドロピラ
ニルオキシシクロペンチル}−５(ＲＳ)−メトキシカル
ボニル−５(ＳＲ)−フルオロ−６−オキソヘプタン酸メ
チル(０．８０g)をジメチルスルホキシド、塩化ナトリ
ウム、水の５０:２．８:１混合物に溶解し、アルゴン雰
囲気下、１３５−１４０℃で１．５時間撹拌した。常法
の処理で得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに供し、ジアステレオマーの混合物として表題化
合物(０．５５g)を得た。 収率:７５％ ３−１２) ５(ＲＳ)−フルオロ−７−{(１Ｒ,２Ｒ,３
Ｒ,５Ｓ)−２−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−ヒドロキシ−１−オ
クテニル]−３,５−ビス−テトラヒドロピラニルオキシ
シクロペンチル}−６−オキソヘプタン酸メチルの製造 ７−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−t
−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル]−３,５−
ビス−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル}−
５(ＲＳ)−フルオロ−６−オキソヘプタン酸メチル
(０．５２g)のテトラヒドロフラン溶液にふっ化テトラ
−n−ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液(１
Ｍ,２．３ｍｌ)を加え、室温で４０時間撹拌した。常法
の処理で得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに供し、ジアステレオマーの混合物として表題化
合物(０．３４g)を得た。 収率:６７％
【００３４】３−１３) ５(ＲＳ)−フルオロ−７−
{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−[３(ＲＳ)−ヒドロキシ
オクチル]−３,５−ビス−テトラヒドロピラニルオキシ
シクロペンチル}−６−オキソヘプタン酸メチルの製造
５(ＲＳ)−フルオロ−７−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２
−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−ヒドロキシ−１−オクテニル]−
３,５−ビス−テトラヒドロピラニルオキシシクロペン
チル}−６−オキソヘプタン酸メチル(０．３４g)の酢酸
エチル溶液に５％パラジウム炭素(０．０６g)を加え、
水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。常法の処理の
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行ない、ジ
アステレオマー混合物として表題化合物として標題化合
物(０．３０g)を得た。 収率:８８％３−１４) ５(ＲＳ)−フルオロ−６−オキ
ソ−７−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−[３−オキソオ
クチル]−３,５−ビス−テトラヒドロピラニルオキシシ
クロペンチル}ヘプタン酸メチルの製造５(ＲＳ)−フル
オロ−７−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−[３(ＲＳ)−
ヒドロキシオクチル]−３,５−ビス−テトラヒドロピラ
ニルオキシシクロペンチル}−６−オキソヘプタン酸メ
チル(０．３０g)のアセトン溶液に、−３０℃でジョー
ンズ試薬(２．６Ｍ,０．６ｍｌ)を加え、１．５時間撹
拌した。常法の処理で得た粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに供し、ジアステレオマーの混合物
として表題化合物(０．２４g)を得た。 収率:８０％
{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−[３(ＲＳ)−ヒドロキシ
オクチル]−３,５−ビス−テトラヒドロピラニルオキシ
シクロペンチル}−６−オキソヘプタン酸メチルの製造
５(ＲＳ)−フルオロ−７−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２
−[(Ｅ)−３(ＲＳ)−ヒドロキシ−１−オクテニル]−
３,５−ビス−テトラヒドロピラニルオキシシクロペン
チル}−６−オキソヘプタン酸メチル(０．３４g)の酢酸
エチル溶液に５％パラジウム炭素(０．０６g)を加え、
水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。常法の処理の
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行ない、ジ
アステレオマー混合物として表題化合物として標題化合
物(０．３０g)を得た。 収率:８８％３−１４) ５(ＲＳ)−フルオロ−６−オキ
ソ−７−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−[３−オキソオ
クチル]−３,５−ビス−テトラヒドロピラニルオキシシ
クロペンチル}ヘプタン酸メチルの製造５(ＲＳ)−フル
オロ−７−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−[３(ＲＳ)−
ヒドロキシオクチル]−３,５−ビス−テトラヒドロピラ
ニルオキシシクロペンチル}−６−オキソヘプタン酸メ
チル(０．３０g)のアセトン溶液に、−３０℃でジョー
ンズ試薬(２．６Ｍ,０．６ｍｌ)を加え、１．５時間撹
拌した。常法の処理で得た粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに供し、ジアステレオマーの混合物
として表題化合物(０．２４g)を得た。 収率:８０％
【００３５】３−１５) ５(ＲＳ)−フルオロ−７−
[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−３−t−ブチルジメチルシロキシ−
５−オキソ−２−(３−オキソオクチル)シクロペンチ
ル]−６−オキソヘプタン酸メチルの製造 ５(ＲＳ)−フルオロ−６−オキソ−７−{(１Ｒ,２Ｒ,３
Ｒ,５Ｓ)−２−[３−オキソオクチル]−３,５−ビス−
テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル}ヘプタン
酸メチル(０．２４g)を酢酸、テトラヒドロフラン、水
の３:１:１混合溶媒に溶解し、４５℃で４．５時間撹拌
した。常法の処理により得た粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに供し、ジオール体(０．１５g)
を得た。ジオール体(０．１５g)のジメチルホルムアミ
ド溶液に、イミダゾール(０．３５g)、および塩化t−ブ
チルジメチルシリル(０．３８g)を加え、室温で５時間
撹拌した。常法の処理により得た粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに供し、モノシリル体(０．
１３５g)を得た。モノシリル体(０．１３５g)を塩化メ
チレン中、室温でコリンズ酸化(１５分)した。常法の処
理で得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに供し、表題化合物(０．１０g)を得た。 収率:４９％ ３−１６) ５(ＲＳ)−フルオロ−１３,１４−ジヒドロ
−６,１５−ジケト−ＰＧＥ1メチルエステルの製造 ５(ＲＳ)−フルオロ−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−３−t−
ブチルジメチルシロキシ−５−オキソ−２−(３−オキ
ソオクチル)シクロペンチル]−６−オキソヘプタン酸メ
チル(０．０５g)のアセトニトリル溶液に、ふっ化水素
−ピリジン溶液(７０:３０、０．０４ｍｌ)を加え、室
温で７時間撹拌した。常法の処理により得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、表題
化合物(０．０３８g)を得た。 収率:９８％1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3):δ０．８７(３Ｈ,t,Ｊ＝６．
８Ｈz)、１．１６−２．０５(１４Ｈ,m)、２．２３−
３．１５(１１Ｈ,m)、３．６６(３Ｈ,s)、３．９８−
４．１２(１Ｈ,m)、４．６２−４．７０(０．５Ｈ,m)、
４．８５−４．９５(０．５Ｈ,m)
[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−３−t−ブチルジメチルシロキシ−
５−オキソ−２−(３−オキソオクチル)シクロペンチ
ル]−６−オキソヘプタン酸メチルの製造 ５(ＲＳ)−フルオロ−６−オキソ−７−{(１Ｒ,２Ｒ,３
Ｒ,５Ｓ)−２−[３−オキソオクチル]−３,５−ビス−
テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル}ヘプタン
酸メチル(０．２４g)を酢酸、テトラヒドロフラン、水
の３:１:１混合溶媒に溶解し、４５℃で４．５時間撹拌
した。常法の処理により得た粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに供し、ジオール体(０．１５g)
を得た。ジオール体(０．１５g)のジメチルホルムアミ
ド溶液に、イミダゾール(０．３５g)、および塩化t−ブ
チルジメチルシリル(０．３８g)を加え、室温で５時間
撹拌した。常法の処理により得た粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに供し、モノシリル体(０．
１３５g)を得た。モノシリル体(０．１３５g)を塩化メ
チレン中、室温でコリンズ酸化(１５分)した。常法の処
理で得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに供し、表題化合物(０．１０g)を得た。 収率:４９％ ３−１６) ５(ＲＳ)−フルオロ−１３,１４−ジヒドロ
−６,１５−ジケト−ＰＧＥ1メチルエステルの製造 ５(ＲＳ)−フルオロ−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−３−t−
ブチルジメチルシロキシ−５−オキソ−２−(３−オキ
ソオクチル)シクロペンチル]−６−オキソヘプタン酸メ
チル(０．０５g)のアセトニトリル溶液に、ふっ化水素
−ピリジン溶液(７０:３０、０．０４ｍｌ)を加え、室
温で７時間撹拌した。常法の処理により得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、表題
化合物(０．０３８g)を得た。 収率:９８％1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3):δ０．８７(３Ｈ,t,Ｊ＝６．
８Ｈz)、１．１６−２．０５(１４Ｈ,m)、２．２３−
３．１５(１１Ｈ,m)、３．６６(３Ｈ,s)、３．９８−
４．１２(１Ｈ,m)、４．６２−４．７０(０．５Ｈ,m)、
４．８５−４．９５(０．５Ｈ,m)
【００３６】合成例４ ５,５−ジフルオロ−１３,１４−ジヒドロ−６,１５−
ジケト−ＰＧＥ1メチルエステルの合成(１Ｓ,５Ｒ,６
Ｒ,７Ｒ)−６−[(Ｅ)−３−オキソ−１−オクテニル]−
７−(４−フェニルベンゾイルオキシ)−２−オキサビシ
クロ[３.３.０]オクタン−３−オンの合成コーリーラク
トン(１０.０ｇ)をジクロロメタン中(１６０ｍｌ)、モ
ファット酸化(ＤＭＳＯ７９.２ｇ、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド２４.０ｇ、ピリジン２.３ｍｌ及びトリフ
ロロ酢酸１.１ｍｌ)し、コーリーラクトンアルデヒドを
得た。別に、ジクロロメタン(１６０ｍｌ)中ジメチル(２
−オキソヘプチル)ホスホネート(６.３１ｇ)と水素化ナ
トリウム(６０％、０.１３ｇ)とから得たジメチル(２−
オキソヘプチル)ホスホネートのアニオンを調整した。
これへ先に得たアルデヒドのジクロロメタン溶液(１６
０ｍｌ)を滴下し、室温で１１／２時間撹拌した。常法
処理により得た粗生成物をシリカゲルカラム精製し不飽
和ケトンを得た。収量: １０.８ｇ(８５.３％)(１Ｓ,５
Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−(３−オキソオクチル)−７−(４−
フェニルベンゾイルオキシ)−２−オキサビシクロ[３.
３.０]オクタン−３−オンの合成不飽和ケトン(１０.８
ｇ)を酢酸エチル(１５０ｍｌ)中５％−Ｃ(１.０２ｇ)を
用い水素雰囲気下で３時間撹拌した。常法処理し、飽和
ケトンを得た。収量:８.２０ｇ
ジケト−ＰＧＥ1メチルエステルの合成(１Ｓ,５Ｒ,６
Ｒ,７Ｒ)−６−[(Ｅ)−３−オキソ−１−オクテニル]−
７−(４−フェニルベンゾイルオキシ)−２−オキサビシ
クロ[３.３.０]オクタン−３−オンの合成コーリーラク
トン(１０.０ｇ)をジクロロメタン中(１６０ｍｌ)、モ
ファット酸化(ＤＭＳＯ７９.２ｇ、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド２４.０ｇ、ピリジン２.３ｍｌ及びトリフ
ロロ酢酸１.１ｍｌ)し、コーリーラクトンアルデヒドを
得た。別に、ジクロロメタン(１６０ｍｌ)中ジメチル(２
−オキソヘプチル)ホスホネート(６.３１ｇ)と水素化ナ
トリウム(６０％、０.１３ｇ)とから得たジメチル(２−
オキソヘプチル)ホスホネートのアニオンを調整した。
これへ先に得たアルデヒドのジクロロメタン溶液(１６
０ｍｌ)を滴下し、室温で１１／２時間撹拌した。常法
処理により得た粗生成物をシリカゲルカラム精製し不飽
和ケトンを得た。収量: １０.８ｇ(８５.３％)(１Ｓ,５
Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−(３−オキソオクチル)−７−(４−
フェニルベンゾイルオキシ)−２−オキサビシクロ[３.
３.０]オクタン−３−オンの合成不飽和ケトン(１０.８
ｇ)を酢酸エチル(１５０ｍｌ)中５％−Ｃ(１.０２ｇ)を
用い水素雰囲気下で３時間撹拌した。常法処理し、飽和
ケトンを得た。収量:８.２０ｇ
【００３７】(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−(３,３−エ
チレンジオキシオクチル)−７−(４−フェニルベンゾイ
ルオキシ)−２−オキサビシクロ[３.３.０]オクタン−
３−オンの合成 飽和ケトン(８.２０ｇ)のトルエン溶液(１００ｍｌ)に
エチレングリコール(２３.０ｇ)及びp−トルエンスルホ
ン酸(０.４１ｇ)を加え４時間還流し、生じた水は共沸
して除いた。常法処理により得た粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーし、ケタールを得た。収量:
８.２３ｇ(９１.３％) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−(３,３−エチレンジオキ
シオクチル)−７−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ
[３.３.０]オクタン−３−オンの合成 ケタール(８.２３ｇ)のメタノール溶液(２００ｍｌ)に
炭酸カリウム(１.１５ｇ)を加え一晩撹拌した。酢酸(１
ｍｌ)を加えた後、常法処理により得た粗生成物をシリ
カゲルカラム精製し、アルコールを得た。収量:４.７０
ｇ(９０.０％)メチル２−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ]−２
−(３,３−エチレンジオキシオクチル)−５−(t−ブチ
ルジメチルシリルオキシ)−３−(テトラピラニルオキ
シ)シクロペンチル]アセテートの合成 アルコール(４.７０ｇ)のジクロロメタン溶液(２００ｍ
ｌ)を氷冷し、これへジヒドロピラン(２.４１ｇ)及びp
−トルエンスルホン酸(０.２３ｇ)を加え１．５時間撹
拌した。常法処理により得た粗生成物をシリカゲルカラ
ム精製しＴＨＰ体を得た。(５.５４ｇ、９３％)ＴＨＰ
体(５.５４ｇ)をメタノール(６１ｍｌ)に溶解し、５％
水酸化ナトリウム溶液(３７ｍｌ)を加え、５０℃で３０
分間撹拌した。氷冷下、０.５Ｎ塩酸で中和し、常法処
理後に得た、粗生成物をジアゾメタンで処理し、メチル
エステルを得た(５.７４ｇ)。メチルエステルのＤＭＦ
(８０ｍｌ)に、塩化t−ブチルジメチルシラン(２.１１
ｇ)及びイミダゾール(０.９５ｇ)加え撹拌した。常法処
理後に得た粗生成物をシリカゲルカラム精製し、標題化
合物を得た。収量５.４１ｇ(７１.２％)
チレンジオキシオクチル)−７−(４−フェニルベンゾイ
ルオキシ)−２−オキサビシクロ[３.３.０]オクタン−
３−オンの合成 飽和ケトン(８.２０ｇ)のトルエン溶液(１００ｍｌ)に
エチレングリコール(２３.０ｇ)及びp−トルエンスルホ
ン酸(０.４１ｇ)を加え４時間還流し、生じた水は共沸
して除いた。常法処理により得た粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーし、ケタールを得た。収量:
８.２３ｇ(９１.３％) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−(３,３−エチレンジオキ
シオクチル)−７−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ
[３.３.０]オクタン−３−オンの合成 ケタール(８.２３ｇ)のメタノール溶液(２００ｍｌ)に
炭酸カリウム(１.１５ｇ)を加え一晩撹拌した。酢酸(１
ｍｌ)を加えた後、常法処理により得た粗生成物をシリ
カゲルカラム精製し、アルコールを得た。収量:４.７０
ｇ(９０.０％)メチル２−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ]−２
−(３,３−エチレンジオキシオクチル)−５−(t−ブチ
ルジメチルシリルオキシ)−３−(テトラピラニルオキ
シ)シクロペンチル]アセテートの合成 アルコール(４.７０ｇ)のジクロロメタン溶液(２００ｍ
ｌ)を氷冷し、これへジヒドロピラン(２.４１ｇ)及びp
−トルエンスルホン酸(０.２３ｇ)を加え１．５時間撹
拌した。常法処理により得た粗生成物をシリカゲルカラ
ム精製しＴＨＰ体を得た。(５.５４ｇ、９３％)ＴＨＰ
体(５.５４ｇ)をメタノール(６１ｍｌ)に溶解し、５％
水酸化ナトリウム溶液(３７ｍｌ)を加え、５０℃で３０
分間撹拌した。氷冷下、０.５Ｎ塩酸で中和し、常法処
理後に得た、粗生成物をジアゾメタンで処理し、メチル
エステルを得た(５.７４ｇ)。メチルエステルのＤＭＦ
(８０ｍｌ)に、塩化t−ブチルジメチルシラン(２.１１
ｇ)及びイミダゾール(０.９５ｇ)加え撹拌した。常法処
理後に得た粗生成物をシリカゲルカラム精製し、標題化
合物を得た。収量５.４１ｇ(７１.２％)
【００３８】２−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−５−(t−ブ
チルジメチルシリロキシ)−２−(３,３−エチレンジオ
キシオクチル)−３−(テトラピラニルオキシ)シクロペ
ンチル]エチルアルコールの合成 t−ブチルジメチルシリロキシメチルエステル(５.４１
ｇ)をエーテル中(１５０ｍｌ)水素化アルミニウムリチ
ウムで還元した。常法処理後に得た粗生成物をシリカゲ
ルカラム精製し、アルコールを得た。収量:４.８１ｇ
(９３.８％)(１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−(３,３−エチ
レンジオキシオクチル)−１−ジメチルシリロキシ)−２
−(テトラピラニルオキシ)−５−ホルミルメチルヘクロ
ペンタンの合成 アルコールをジクロロメタン(５０ｍｌ)中スワン酸化
(塩化オキザリル１.７８ｇ、ＤＭＳＯ２.１９ｇ及びト
リエチルアミン４.３７ｇ)し、アルデヒドを得た。収量
４.６０ｇ(９６.０％) １−[(１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−{(７−t−ブチルジ
メチルシリロキシ−３,３−ジフルオロ−２(Ｒ,Ｓ)−ヒ
ドロキシ−４−ヘプチニイル}−４−(t−ブチルジメチ
ルシリロキシ)−２−(テトラピラニルオキシ)]３,３−
エチレンジオキシオクタンの合成 アルデヒド(１.００ｇ)のＴＨＦ溶液(２５ｍｌ)に活性
化亜鉛末(２.５４)ｇを加え氷冷下−５−(t−ブチルジ
メチルシリロキシ)−１−ブロモ−１,１−ジフルオロ−
２−ペンチル(０.９２ｇ)のＴＨＦ溶液(５ｍｌ)を滴下
した。塩化第二水銀(０.１１ｇ)を加え超音波照射下撹
拌した。常法処理後、シリカゲルカラム精製し標題化合
物を得た。収量１.４０ｇ(４５.９％)
チルジメチルシリロキシ)−２−(３,３−エチレンジオ
キシオクチル)−３−(テトラピラニルオキシ)シクロペ
ンチル]エチルアルコールの合成 t−ブチルジメチルシリロキシメチルエステル(５.４１
ｇ)をエーテル中(１５０ｍｌ)水素化アルミニウムリチ
ウムで還元した。常法処理後に得た粗生成物をシリカゲ
ルカラム精製し、アルコールを得た。収量:４.８１ｇ
(９３.８％)(１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−(３,３−エチ
レンジオキシオクチル)−１−ジメチルシリロキシ)−２
−(テトラピラニルオキシ)−５−ホルミルメチルヘクロ
ペンタンの合成 アルコールをジクロロメタン(５０ｍｌ)中スワン酸化
(塩化オキザリル１.７８ｇ、ＤＭＳＯ２.１９ｇ及びト
リエチルアミン４.３７ｇ)し、アルデヒドを得た。収量
４.６０ｇ(９６.０％) １−[(１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−{(７−t−ブチルジ
メチルシリロキシ−３,３−ジフルオロ−２(Ｒ,Ｓ)−ヒ
ドロキシ−４−ヘプチニイル}−４−(t−ブチルジメチ
ルシリロキシ)−２−(テトラピラニルオキシ)]３,３−
エチレンジオキシオクタンの合成 アルデヒド(１.００ｇ)のＴＨＦ溶液(２５ｍｌ)に活性
化亜鉛末(２.５４)ｇを加え氷冷下−５−(t−ブチルジ
メチルシリロキシ)−１−ブロモ−１,１−ジフルオロ−
２−ペンチル(０.９２ｇ)のＴＨＦ溶液(５ｍｌ)を滴下
した。塩化第二水銀(０.１１ｇ)を加え超音波照射下撹
拌した。常法処理後、シリカゲルカラム精製し標題化合
物を得た。収量１.４０ｇ(４５.９％)
【００３９】１−[(１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−{３,３
−ジフルオロ−２(Ｒ,Ｓ)−７−ジヒドロキシヘプチル}
−４−ヒドロキシ−２−テトラピラニルオキシ]３,３−
エチレンジオキシオクタンの合成 化合成(０.９６ｇ)のＴＨＦ(１５ｍｌ)溶液を氷冷し、
フッ化テトラブチルアンモニウム(１Ｍ、２.５７ｍｌ)
を加え、１.２時間撹拌した常法処理により得た粗生成
物を、シリカゲルカラム精製し、トリオール(０.４９２
ｇ)を得た。これを酢酸エチル(５０ｍｌ)中、５％Ｐd−
Ｃ(０.０６ｇ)を用いて接触還元した。常法処理により
得られた粗生成物を、シリカゲルカラム精製し標題化合
物を得た。収量０.４８７ｇ(４８.６％) ５,５−ジフルオロ−１３,１４−ジヒドロ−１３,１３
−エチレンジオキシ−６−ケト−１１−テトラピラニル
オキシ−ＰＧＥ1メチルエステルの合成トリオール(０.
４８７ｇ)をジクロロメタン(１８ｍｌ)中、スワン酸化
(塩化オキザリル１.１７ｇ、ＤＭＳＯ１.５１ｇ、及び
トリエチルアミン３.１７ｇ)し、ジケト−アルデヒド
(０.３２１ｇ、６７.３％)を得た。得られたアルデヒド
(０.２１２ｇ)をジョーンズ酸化(ジョーンズ試薬２.６
７Ｍ １５３.６μｌ−５０Ｎ４０℃)し、得られたカル
ボン酸をジアゾメタンでメチルエステルとした。得られ
た粗生成物をシリカゲルカラム精製し標題化合物を得
た。収量０.１５２ｇ(６７.８％)５,５−ジフルオロ−
１３,１４−ジヒドロ−６,１５−ジケト−ＰＧＥ１メチ
ルエステルの合成ケタール(０.１５２ｇ)を酢酸／ＴＨ
Ｆ／水(２／１／１)混合溶媒(６ｍｌ)に溶解し、これを
４５〜５０℃に２.５時間保った。常法処理後に得た、
粗生成物をシリカゲルカラム精製し標題化合物を得た。
収量０.１０１ｇ(８７.０％)
−ジフルオロ−２(Ｒ,Ｓ)−７−ジヒドロキシヘプチル}
−４−ヒドロキシ−２−テトラピラニルオキシ]３,３−
エチレンジオキシオクタンの合成 化合成(０.９６ｇ)のＴＨＦ(１５ｍｌ)溶液を氷冷し、
フッ化テトラブチルアンモニウム(１Ｍ、２.５７ｍｌ)
を加え、１.２時間撹拌した常法処理により得た粗生成
物を、シリカゲルカラム精製し、トリオール(０.４９２
ｇ)を得た。これを酢酸エチル(５０ｍｌ)中、５％Ｐd−
Ｃ(０.０６ｇ)を用いて接触還元した。常法処理により
得られた粗生成物を、シリカゲルカラム精製し標題化合
物を得た。収量０.４８７ｇ(４８.６％) ５,５−ジフルオロ−１３,１４−ジヒドロ−１３,１３
−エチレンジオキシ−６−ケト−１１−テトラピラニル
オキシ−ＰＧＥ1メチルエステルの合成トリオール(０.
４８７ｇ)をジクロロメタン(１８ｍｌ)中、スワン酸化
(塩化オキザリル１.１７ｇ、ＤＭＳＯ１.５１ｇ、及び
トリエチルアミン３.１７ｇ)し、ジケト−アルデヒド
(０.３２１ｇ、６７.３％)を得た。得られたアルデヒド
(０.２１２ｇ)をジョーンズ酸化(ジョーンズ試薬２.６
７Ｍ １５３.６μｌ−５０Ｎ４０℃)し、得られたカル
ボン酸をジアゾメタンでメチルエステルとした。得られ
た粗生成物をシリカゲルカラム精製し標題化合物を得
た。収量０.１５２ｇ(６７.８％)５,５−ジフルオロ−
１３,１４−ジヒドロ−６,１５−ジケト−ＰＧＥ１メチ
ルエステルの合成ケタール(０.１５２ｇ)を酢酸／ＴＨ
Ｆ／水(２／１／１)混合溶媒(６ｍｌ)に溶解し、これを
４５〜５０℃に２.５時間保った。常法処理後に得た、
粗生成物をシリカゲルカラム精製し標題化合物を得た。
収量０.１０１ｇ(８７.０％)
【００４０】５−(t−ブチルジメチルシリロキシ)−１
−ブロモ−１,１−ジフロロ−２−ペンチンの合成 ３−ブチン−１−オール(１０.０ｇ)のＤＭＦ(８０ｍ
ｌ)溶液にイミダゾール(１０.６ｇ)及び塩化t−ブチル
ジメチルシラン(２１.５ｇ)を加え、３５℃に７時間保
った。常法処理後、蒸留し５−(t−ブチルジメチルシリ
ロキシ)−３−ペンチンを得た。収量１７.４ｇ(６６％)
得られた５−(t−ブチルジメチルシリロキシ)−３−ペ
ンチン(８.００ｇ)のＴＨＦ(１００ｍｌ)溶液を−２０
℃としn−ブチルリチウム(１,６Ｍ、２７.１ｍｌ)を滴
下後、０℃とした。ジブロモジフロロメタンのＴＨＦ
(５ｍｌ)溶液を滴下し２時間撹拌した。常法処理後、得
られた粗生成物をシリカゲルカラム精製し５−(t−ブチ
ルジメチルシリロキシ)−１−ブロモ−１,１−ジフロロ
−２−ペンチンを得た。収量:３.６７ｇ(２７％)
−ブロモ−１,１−ジフロロ−２−ペンチンの合成 ３−ブチン−１−オール(１０.０ｇ)のＤＭＦ(８０ｍ
ｌ)溶液にイミダゾール(１０.６ｇ)及び塩化t−ブチル
ジメチルシラン(２１.５ｇ)を加え、３５℃に７時間保
った。常法処理後、蒸留し５−(t−ブチルジメチルシリ
ロキシ)−３−ペンチンを得た。収量１７.４ｇ(６６％)
得られた５−(t−ブチルジメチルシリロキシ)−３−ペ
ンチン(８.００ｇ)のＴＨＦ(１００ｍｌ)溶液を−２０
℃としn−ブチルリチウム(１,６Ｍ、２７.１ｍｌ)を滴
下後、０℃とした。ジブロモジフロロメタンのＴＨＦ
(５ｍｌ)溶液を滴下し２時間撹拌した。常法処理後、得
られた粗生成物をシリカゲルカラム精製し５−(t−ブチ
ルジメチルシリロキシ)−１−ブロモ−１,１−ジフロロ
−２−ペンチンを得た。収量:３.６７ｇ(２７％)
【００４１】 製剤例１(注射用粉末) （重量部） １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６− ジフルオロ−ＰＧＥ２ １ マンニトール ５ 滅菌水 ０.４ 上記成分を混合し、撹拌し、滅菌し、ろ過してから凍結
乾燥して注射用粉末を得た。 製剤例２(注射用溶液) （重量部） １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６− ジメチル−ＰＧＥ２ ０.２ 非イオン性界面活性剤 ２ 注射用滅菌水 ９８ 上記成分を混合してから凍結乾燥して注射可能な溶液を
得た。
乾燥して注射用粉末を得た。 製剤例２(注射用溶液) （重量部） １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６− ジメチル−ＰＧＥ２ ０.２ 非イオン性界面活性剤 ２ 注射用滅菌水 ９８ 上記成分を混合してから凍結乾燥して注射可能な溶液を
得た。
【００４２】製剤例３ メタノール(１０ｍl)に１３,１４−ジヒドロ−１５−ケ
ト−１６,１６−ジフルオロ−２０−エチル−ＰＧＥ
2(５０ｍｇ)を溶解し、さらに生成溶液をマンニトール
(１８．５ｇ)と混合した。混合物をふるい(孔径:３０ｍ
ｍ)に掛け、３０℃で９０分間乾燥させてから再度ふる
いに掛けた。生成粉末を微粒子シリカゲル(アエロシ
ル、２００ｇ)と混合し、混合物を３番硬ゼラチンカプ
セル(１００)に充填した。カプセルは、１カプセル当た
り０．５ｍｇの１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１
６,１６−ジフルオロ−２０−エチル−ＰＧＥ2を含有す
る腸溶性カプセルである。
ト−１６,１６−ジフルオロ−２０−エチル−ＰＧＥ
2(５０ｍｇ)を溶解し、さらに生成溶液をマンニトール
(１８．５ｇ)と混合した。混合物をふるい(孔径:３０ｍ
ｍ)に掛け、３０℃で９０分間乾燥させてから再度ふる
いに掛けた。生成粉末を微粒子シリカゲル(アエロシ
ル、２００ｇ)と混合し、混合物を３番硬ゼラチンカプ
セル(１００)に充填した。カプセルは、１カプセル当た
り０．５ｍｇの１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１
６,１６−ジフルオロ−２０−エチル−ＰＧＥ2を含有す
る腸溶性カプセルである。
【００４３】 製剤例４(経口投与用粉末) （重量部） １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６− ジフルオロ-ＰＧＦ2αメチルエステル ５ 軽量無水けい酸 ５ アビセル ２０ ラクトース ７０ 上記成分を混合して、経口投与用粉末を得た。 製剤例５(ゼラチン軟カプセル) （重量部） １３,１４−ジヒドロ−１５−１６,１６−ジフルオロ −２０−メチル−ＰＧＥ１メチルエステル １ パナセート(Panasate) ２０ 上記成分を混合して、ゼラチン軟カプセルに充填した。
【００４４】製剤例６(腸溶性カプセル) メタノール(１０ｍｌ)に１６−デスブチル−１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケト−１６−(ｍ−トリフルオロメ
チル)フェノキシ−ＰＧＦ2αメチルエステル(５０ｍｇ)
を溶解し、さらに生成溶液をマンニトール(１８．５ｇ)
と混合した。混合物をふるい(孔径:３０ｍｍ)に掛け、
３０℃で９０分間乾燥させてから再度ふるいに掛けた。
生成粉末を微粒子シリカゲル(アエロシル、２００ｇ)と
混合し、混合物を３番硬ゼラチンカプセル(１００)に充
填した。カプセルは、１カプセル当たり０．５ｍｇの１
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル−
１６−ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ−ＰＧＦ2α
メチルエステルを含有する腸溶性カプセルである。
−ジヒドロ−１５−ケト−１６−(ｍ−トリフルオロメ
チル)フェノキシ−ＰＧＦ2αメチルエステル(５０ｍｇ)
を溶解し、さらに生成溶液をマンニトール(１８．５ｇ)
と混合した。混合物をふるい(孔径:３０ｍｍ)に掛け、
３０℃で９０分間乾燥させてから再度ふるいに掛けた。
生成粉末を微粒子シリカゲル(アエロシル、２００ｇ)と
混合し、混合物を３番硬ゼラチンカプセル(１００)に充
填した。カプセルは、１カプセル当たり０．５ｍｇの１
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル−
１６−ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ−ＰＧＦ2α
メチルエステルを含有する腸溶性カプセルである。
【００４５】 製剤例７(注射用溶液) （重量部） １３,１４−ジヒドロ−６,１５−ジケト−５,５− ジフルオロ−ＰＧＥ１ ０.２ 非イオン性界面活性剤 ２ 注射用滅菌水 ９８ 上記成分を混合してから凍結乾燥して注射可能な溶液を得た。 製剤例８(ゼラチン軟カプセル) （重量部） １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル− １６−ｍ−トリフルオロメチル−フェノキシ− ＰＧＥ２メチルエステル １ パナセート(Panasate) ８９９ 上記成分を混合して、ゼラチン軟カプセルに充填した。
上記製剤例において、活性成分は、この発明で使用す
る範囲の任意の他の化合物に置き換え得る。
上記製剤例において、活性成分は、この発明で使用す
る範囲の任意の他の化合物に置き換え得る。
【００４６】試験例１ (方法)被験動物としてＣrj−ウイスター(Ｗistar)系雄
性ラット(体重２４０〜２７０ｇ、７〜８週令)を一夜絶
食して用いた。ラットはペントバルビタール３５ｍｇ／
ｋｇを投与することにより麻酔し、腹部を除毛した後、
正中線を切開して胆管の十二指腸開口部を露出した。１
０％タウロコール酸ナトリウム３ｍｌとトリプシン(ク
リストタイプIII)１ｍｇ／０．３ｍｌの混合液(以下、
単に混合液という)を胆管十二指腸開口部よりポリエチ
レンチューブを用いて逆行性に０．１／体重注入した。
なお、この注入時には、混合液の肝臓および十二指腸へ
の流入を防止するためクレンメで胆管の肝臓側を閉塞
し、カニューレは糸で結さつし、注入終了後クレンメお
よびカニューレを除去した。被験物質は生理食塩水に溶
解し、１ｍｌ／ｋｇの割合で手術の３０分前、２時間後
および４時間後に背部へ皮下投与した。手術の６時間後
に全採血し、血清中のアミラーゼ活性を測定した。被験
物質としては、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１
６,１６−ジフルオロ−ＰＧＥ2を用いた。 群 薬剤 投与量 混合液 動物数 １ 生理食塩水 １ml／kg ０ ６ ２ 生理食塩水 １ml／kg 注入 ８ ３ 本発明化合物 １０μg／kg 注入 ８ ４ 本発明化合物 １００μg／kg 注入 ９ (結果)結果を第１表に示す。なお、数値は平均±ＳＤで
ある。 第１表群 アミラーゼ活性(Somogyi U) １ １３０８±２９２ ２ １０５６４±３２２６ ３ ７７３６±２２９７ ４ ＊６３６８±１６７３ (有意差検定はダネット法、＊はＰ＜0.01) 以上の結果から本発明化合物は実験的急性膵炎に対する
改善作用があることがわかった。
性ラット(体重２４０〜２７０ｇ、７〜８週令)を一夜絶
食して用いた。ラットはペントバルビタール３５ｍｇ／
ｋｇを投与することにより麻酔し、腹部を除毛した後、
正中線を切開して胆管の十二指腸開口部を露出した。１
０％タウロコール酸ナトリウム３ｍｌとトリプシン(ク
リストタイプIII)１ｍｇ／０．３ｍｌの混合液(以下、
単に混合液という)を胆管十二指腸開口部よりポリエチ
レンチューブを用いて逆行性に０．１／体重注入した。
なお、この注入時には、混合液の肝臓および十二指腸へ
の流入を防止するためクレンメで胆管の肝臓側を閉塞
し、カニューレは糸で結さつし、注入終了後クレンメお
よびカニューレを除去した。被験物質は生理食塩水に溶
解し、１ｍｌ／ｋｇの割合で手術の３０分前、２時間後
および４時間後に背部へ皮下投与した。手術の６時間後
に全採血し、血清中のアミラーゼ活性を測定した。被験
物質としては、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１
６,１６−ジフルオロ−ＰＧＥ2を用いた。 群 薬剤 投与量 混合液 動物数 １ 生理食塩水 １ml／kg ０ ６ ２ 生理食塩水 １ml／kg 注入 ８ ３ 本発明化合物 １０μg／kg 注入 ８ ４ 本発明化合物 １００μg／kg 注入 ９ (結果)結果を第１表に示す。なお、数値は平均±ＳＤで
ある。 第１表群 アミラーゼ活性(Somogyi U) １ １３０８±２９２ ２ １０５６４±３２２６ ３ ７７３６±２２９７ ４ ＊６３６８±１６７３ (有意差検定はダネット法、＊はＰ＜0.01) 以上の結果から本発明化合物は実験的急性膵炎に対する
改善作用があることがわかった。
Claims (10)
- 【請求項１】 １５−ケト−プロスタグランジン化合物
を有効成分とする、膵臓疾患処置剤。 - 【請求項２】 １５−ケト−プロスタグランジン化合物
が、１６−モノまたはジハロ−１５−ケト−プロスタグ
ランジン化合物である、請求項１記載の剤。 - 【請求項３】 １５−ケト−プロスタグランジン化合物
が、１３,１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジハロ−
１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項
１記載の剤。 - 【請求項４】 １５−ケト−プロスタグランジン化合物
が、１３,１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジフルオ
ロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請
求項１記載の剤。 - 【請求項５】 １５−ケト−プロスタグランジン化合物
が、６,１５−ジケト−プロスタグランジン化合物であ
る、請求項１記載の剤。 - 【請求項６】 １５−ケト−プロスタグランジン化合物
が、１３,１４−ジヒドロ−６,１５−ジケト−プロスタ
グランジン化合物である、請求項１記載の剤。 - 【請求項７】 １５−ケト−プロスタグランジン化合物
が、１５−ケト−１９−アルキル−プロスタグランジン
化合物である、請求項１記載の剤。 - 【請求項８】 １５−ケト−プロスタグランジン化合物
が、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１９−アルキ
ル−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の
剤。 - 【請求項９】 １５−ケト−プロスタグランジン化合物
が、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１９−メチル
−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の
剤。 - 【請求項１０】 １５−ケト−プロスタグランジン化合
物が、１３,１４−ジヒドロ−６,１５−ジケト−５−モ
ノまたはジハロ−プロスタグランジン化合物である、請
求項１記載の剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3098617A JP2515442B2 (ja) | 1990-05-01 | 1991-04-30 | 膵臓疾患処置剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11613990 | 1990-05-01 | ||
| JP2-116139 | 1990-05-01 | ||
| JP3098617A JP2515442B2 (ja) | 1990-05-01 | 1991-04-30 | 膵臓疾患処置剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04225918A JPH04225918A (ja) | 1992-08-14 |
| JP2515442B2 true JP2515442B2 (ja) | 1996-07-10 |
Family
ID=26439744
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3098617A Expired - Lifetime JP2515442B2 (ja) | 1990-05-01 | 1991-04-30 | 膵臓疾患処置剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2515442B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2046069C (en) * | 1990-07-10 | 2002-04-09 | Ryuji Ueno | Treatment of inflammatory diseases with 15-keto-prostaglandin compounds |
| US6414016B1 (en) * | 2000-09-05 | 2002-07-02 | Sucampo, A.G. | Anti-constipation composition |
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|---|---|---|---|---|
| JPS60208917A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-10-21 | ジ・アツプジヨン・カンパニー | Ａｒｄｓおよび多器官不全治療、予防におけるプロスタグランジンの使用 |
-
1991
- 1991-04-30 JP JP3098617A patent/JP2515442B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Publication date |
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| JPH04225918A (ja) | 1992-08-14 |
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