JP4319256B2 - エンドセリン拮抗剤 - Google Patents
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Description
技術分野
この発明は、１５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物のエンドセリン拮抗剤としての新規用途に関するものである。
背景技術
エンドセリンは２１個のアミノ酸から成る内在性の生理活性ペプチドであり、エンドセリン−１、エンドセリン−２およびエンドセリン−３の３種類のものが知られている。
エンドセリンは直接的または間接的（種々の内因性物質の遊離を調節）に血管性および非血管性の平滑筋を持続的に収縮させる生理活性物質であり、エンドセリンの産生は内皮の障害によって増強される。その過剰産生は高血圧症、肺血圧症、バージャー病、レイノー病、喘息、眼底（網膜、脈絡膜等）疾患、糖尿病、動脈硬化症、腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳血管攣縮および脳梗塞等の病因の１つであると考えられている。また、エンドトキシンショック等に起因する多臓器不全、汎発性血管内凝固等の疾患、シクロスポリン等誘発の腎障害に対して重要なメディエーターであることが知られている。さらに肝移植等の臓器移植後に血中エンドセリン濃度が上昇することも知られている。
プロスタグランジン類（以後プロスタグランジンはＰＧとして示す）はヒトおよび他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類は一般的な構造特性として、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する。
一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在および不存在によっても
下付１．．．１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ
下付２．．．５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ
下付３．．．５，６−、１３，１４−および１７，１８−トリ不飽和−１５−ＯＨ
として、分類される。
また、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα（水酸基がアルファー配置である）およびβ（水酸基がベータ配置である）に分類される。
ＰＧＥ1、ＰＧＥ2およびＰＧＥ3は血管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、腸管運動亢進、子宮収縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつことが知られている。また、ＰＧＦ1α、ＰＧＦ2αおよびＰＧＦ3αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進性、子宮収縮、黄体退行および気管収縮活性を有することが知られている。
また、幾つかの１５−ケト（すなわち、水酸基の代わりに１５位にオキソ基を持つ）ＰＧ類および１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ類は、天然ＰＧの代謝中に酵素の作用によって自然に産生される物質として知られている［アクタ・フィジオロジカ・スカンジナビカ（Ａcta Ｐhysiologica Ｓcandinavica）、６６巻、５０９頁、１９６６年］。さらに、１５−ケト−ＰＧＦ2αは抗妊娠活性を持つことも報告されている。また、１５−ケト−ＰＧＥ化合物が種々の疾患の治療に使用し得ることが知られている（ヨーロッパ特許出願公開第０２８４１８０号など）。
エンドセリンに対する作用としては、ＰＧＥ2がラットにおいて、エンドセリン誘発性の血管収縮を阻害することが知られている。また、この発明者は、先にα鎖の骨格炭素原子が延長されたプロスタン酸化合物が強いエンドセリン拮抗作用を有すること（ＷＯ ９７／４７５９５号）や１５−ケト−プロスタグランジンＦ化合物が点眼によりエンドセリン拮抗作用を有すること（特開平１０−００７５７４号）を見出している。しかしながら、１５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物（ただしα鎖の骨格炭素原子が８以上の化合物を除く）がエンドセリン拮抗作用を有することは知られていない。
発明を実施するための最良の形態
この発明は、エンドセリンが関与する種々の疾患や病態の処置に有用なエンドセリン拮抗剤を提供することを目的とする。さらにこの発明はエンドセリン過剰産生に起因する疾病を治療する方法および上記エンドセリン拮抗剤を生産するための１５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物の使用に関する。
この発明者は、１５−ケト−ＰＧＥ化合物の生物活性について鋭意研究の結果、１５−ケト−ＰＧＥ化合物が極めて強いエンドセリン拮抗作用を発現することを見出し、この発明を完成したものである。すなわち、この発明は、１５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物、ただしプロスタン酸のα鎖の骨格炭素原子が８以上のものを除く、を有効成分とするエンドセリン拮抗剤を提供するものである。
この発明のエンドセリン拮抗剤は、極めて強いエンドセリン拮抗作用を有するので、エンドセリンが関与する種々の疾患や病態の処置に有効である。ここにいう「処置」には、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれる。
この発明において、「１５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物（以下１５−ケト−ＰＧＥ化合物と略称する）」とは、α鎖・ω鎖上の２重結合の数、その他置換基の存否および鎖上部分の変形にかかわりなく、プロスタン酸骨格の１５位に水酸基の代わりにオキソ基を持つあらゆる置換体または誘導体を包含する（ただし、α鎖の骨格炭素原子が８以上の化合物を除く）。
この発明の１５−ケト−ＰＧＥ化合物類の命名に際しては式（Ａ）に示したプロスタン酸の番号を用いる。
前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本発明では炭素数がこれによって限定されるものではない。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号を抹消して命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、立体配置に関しては、特にことわりのないかぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする。
従って、例えばω鎖に１０個の炭素原子を有する１５−ケト−ＰＧＥ化合物を１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＥ化合物と命名する。ただしα炭素上の骨格炭素原子が８以上である化合物は本発明の範囲外である。
上記式は最も典型的な配位である特定配置を示すが、この明細書において、特にことわらない限り化合物は、上記の配置を有するものとする。
ＰＧＥ類とは、一般にプロスタン酸の９位にオキソ基および１１位に水酸基を持つ化合物を指すが、この発明の１５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物は１１位に水酸基の代わりに他の基を有する化合物まで拡張して包含する。これらの化合物を命名する場合１１−デヒドロキシ−１１−置換体の形で命名する。なお１１位の水酸基の代わりに水素原子を有する場合は、単に１１−デヒドロキシ−化合物と称する。
本発明において用いられる１５−ケト−ＰＧＥ化合物は１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有し、α鎖の骨格炭素原子数が７以下であるあらゆるＰＧＥの誘導体類であり得、１３位と１４位の間に１つの二重結合（１５−ケト−ＰＧＥタイプ１化合物類）、さらに５位と６位の間に１つの二重結合（１５−ケト−ＰＧＥタイプ２化合物）、またさらに５位と６位および１７位と１８位の間に２つの二重結合（１５−ケト−ＰＧＥタイプ３化合物）を有し得る。
また、１５−ケト−ＰＧＥ化合物は１３−１４位の二重結合が飽和した１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ化合物も包含する。
本発明に用い得る代表的な例は、１５−ケト−ＰＧＥタイプ１、１５−ケト−ＰＧＥタイプ２、１５−ケト−ＰＧＥタイプ３等、およびこれらの誘導体である。
置換体または誘導体の例は、上記１５−ケト−ＰＧＥ類のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合が２重結合あるいは５−６位の炭素結合が３重結合を有する化合物、３位、５位、６位、１６位、１７位、１８位、１９位および／または２０位の炭素に置換基を有する化合物、１１位の水酸基の代りに、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基または水素原子を有する化合物等である。
この発明において３位、１７位、１８位および／または１９位の炭素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数１〜４のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基があげられる。１６位の炭素原子に結合する置換基としては、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、水酸基あるいは塩素、ふっ素などのハロゲン原子、トリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基があげられる。１７位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ素等のハロゲンが挙げられる。２０位の炭素原子に結合する置換基としては、Ｃ1-4アルキルのような飽和または不飽和の低級アルキル基、Ｃ1-4アルコキシのような低級アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。５位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ素などのハロゲン原子を含む。６位の炭素原子の置換基としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。１１位の炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまたは低級（ヒドロキシ）アルキル置換基を有する場合のこれらの基の立体配置はα，βまたはそれらの混合物であってもかまわない。
さらに、上記誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、フェノキシ基、フェニル基等の置換基を有するものであってもよい。
好ましい化合物は、１６位の炭素にメチル基、エチル基などの低級アルキル基を有する化合物、塩素、ふっ素などのハロゲン原子を有する化合物、１７位の炭素にメチル基、エチル基などの低級アルキル基を有する化合物、塩素、ふっ素などのハロゲン原子を有する化合物、１８位あるいは１９位の炭素にメチル基、エチル基などの低級アルキル基を有する化合物、５位の炭素に塩素、ふっ素などのハロゲンを有する化合物、６位の炭素にオキソ基を有する化合物、２０位の炭素に例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基を有する化合物であり、また、１６位あるいは１７位の炭素以後のアルキル鎖の代わりにハロゲン原子またはハロゲン化アルキル基等の置換基を有することもあるフェニル基あるいはフェノキシ基が１６位あるいは１７位の炭素原子に結合した化合物である。
特に好ましい化合物としては、１３−１４位の炭素結合が単結合となった１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ化合物、１６位の炭素に塩素、フッ素などのハロゲン原子を１個または２個有する化合物（１５−ケト−１６−モノまたはジハロゲン−ＰＧＥ化合物）があげられる。
この発明に使用される好ましい化合物は、式（I）
［式中、Ｒは水素、水酸基、ヒドロキシ（低級）アルキルまたは低級アルキル、
Ａは−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体、
Ｂは−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−
Ｑ1およびＱ2は水素、ハロゲンまたは低級アルキル
Ｒ1は非置換またはハロゲン、オキソもしくはアリールで置換された、炭素数２〜６の二価の飽和または不飽和炭化水素残基、
Ｒ2は非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級シクロアルキル、アリールまたはアリールオキシで置換された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、低級シクロアルキル基、アリール基またはアリールオキシ基である］
を有する。
上式中、Ｒ1およびＲ2における「不飽和」の語は、主鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。好ましい不飽和は、２位の２重結合および５位の２重結合または３重結合である。
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖［ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい］を有する炭化水素を意味し、好ましくは炭素数２〜１０の炭化水素である。
「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素、臭素およびよう素を包含する。
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味する。
「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示される基を意味する。
「低級シクロアルキル基」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
「アリール」の語は、置換されていてもよい芳香性炭素環または複素環基（好ましくは単環性の基）を包含し、例えばフェニル、トリル、キシリルおよびチエニルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。
「アリールオキシ」の語は、式ＡrＯ−（ここで、Ａrは上記のようなアリール基）で示される基を意味する。
Ａで示されるカルボキシル基の「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エステルおよびアミド類を含む。
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、リジン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）テトラアルキルアンモニウム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の方法によってまたは塩交換によって製造し得る。
エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニルエステル、トシルエステル、t−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルがあげられる。アミドとしては、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド等のモノもしくはジ低級アルキルアミド、アニリド、トルイジド等のアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等があげられる。
好ましいＲの例は、水素、水酸基であり、特に好ましくは水酸基である。
好ましいＡの例は、−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステル、アミドである。
好ましいＢの例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、いわゆる１３，１４−ジヒドロタイプと称される構造を有するものである。
好ましいＱ１およびＱ２の例は、少なくとも一方がハロゲンであり、好ましくは両方がハロゲンである。特に好ましくはフッ素であり、１６，１６−ジフルオロタイプと称される構造を有するものである。
好ましいＲ１の例は、炭素数４〜６の炭化水素であり、特に好ましくは６の炭化水素である。
好ましいＲ２の例は、炭素数１〜１０の炭化水素であり、特に好ましくは２〜８の炭化水素であり、さらに炭素数１の側鎖を１または２有する構造が好ましい。
上記式（Ｉ）中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、天然のプロスタグランジン類の配置と同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、この発明は、天然の配置を有する化合物および非天然の配置を有する化合物の混合物も包含する。
この発明の典型的な化合物の例は、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジ−フルオロ−ＰＧＥ化合物およびその誘導体である。その誘導体としては、６−オキソ誘導体、△2−誘導体、３−メチル誘導体、６−ケト誘導体、５−フルオロ誘導体、５，５−ジフルオロ誘導体、１７−メチル誘導体、１８−メチル誘導体、１９−メチル誘導体、２０−メチル誘導体、２０−エチル誘導体、１９−デスメチル誘導体および１７−トリノル−１７−フェニル誘導体があげられる。
この発明で用いる１５−ケト−ＰＧＥ化合物において、１３，１４位が飽和している場合に１１位のヒドロキシと１５位のケト間のヘミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、この発明においてはこれら両者を含むものとし、このような異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。
この発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
この発明に使用する化合物のあるものは、ヨーロッパ特許出願公開第０２８１２３９（特開昭６４−５２７５３号に対応）およびヨーロッパ特許出願公開第０６９００４９（特開平８−４８６６５号に対応）等に記載の方法によって製造し得る。別法として、これらの化合物は、ここで記述したのと同様の方法または既知方法によって製造し得る。
上記１５−ケト−ＰＧＥ化合物は、エンドセリン拮抗剤として有用である。
この発明で用いる化合物は動物およびヒト用の薬剤として使用することができ、通常、全身的あるいは局所的に点眼、経口、静脈注射（点滴を含む）、皮下注射、直腸内投与などの方法で使用される。投与量は動物またはひと等のような対象の種類、年令、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与方法、処置期間等により変化するが、通常局所投与の場合０．０１〜１００μｇ／眼の投与量または１日２から４分割用量または持続形態で全身投与する場合０．０００１〜５００ｍｇ／ｋｇの投与量で通常十分な効果がえられる。
この発明による点眼剤としては、点眼液または眼軟膏等が含まれる。点眼液は、有効成分を無菌の水溶液、例えば生理食塩水、緩衝液等に溶解させるかまたは用時溶解用に組合せて作られる。眼軟膏は、基剤に有効成分を混合して作られる。
この発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物においては１つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ぶどう糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、でんぷん、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤、α，βまたはγ−シクロデキストリン、ジメチル−α−、ジメチル−β−、トリメチル−β−またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等のエーテル化シクロデキストリン、グリコシル−，マルトシルーシクロデキストリン等の分枝シクロデキストリン、ホルミル化シクロデキストリン、硫黄含有シクロデキストリン、ミソプロトール、りん脂質のような安定剤を含んでいてもよい。上記シクロデキストリン類を用いた場合はシクロデキストリン類と包接化合物を形成して安定性が増大する場合がある。また、りん脂質を用いたリポソーム化することにより安定性が増大する場合がある。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよいし、また、２以上の層で被覆してもよい。更にゼラチンのような崩壊され得る物質のカプセル剤としてもよい。速効性を必要とするときは、舌下錠としてもよい。
基剤としてはグリセリン、乳糖等を用いればよい。経口投与のための液体組成物としては、乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示される。一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノール等を含んでいてもよい。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、１つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。
この発明による非経口投与のための注射剤としては無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。
非水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
別の形態は坐薬または腟坐薬である。これらの坐薬はカカオ脂等の体温で軟化する基剤に有効成分を混合して作ることができ、適当な軟化温度を有する非イオン界面活性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。
実施例
以下、この発明を合成例および試験例により、さらに詳細な説明をするが、これらはこの発明を限定するものではない。
合成例１
１６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ1メチルエステル（１２）の合成法
１−１） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（２）の合成：
市販の（−）コーリーラクトン（１）（ＴＨＰ保護体）（３７．９g）のテトラヒドロフラン溶液にフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、３００ml）を加え、室温で３時間攪拌した。
反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに供したところ、表題化合物（２）が得られた。
収量:２１．７０g（８２．８％）
１−２） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−｛（Ｅ）−４，４−ジフルオロ−５−オキソ−２−オクテニル｝−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（４）の合成：
アルゴン雰囲気下、−７８℃で、塩化オキザリルの塩化メチレン溶液（２．０Ｍ、４５．５ml）を塩化メチレンに溶解し、ジメチルスルホキシド（１２．９ml）を滴下し、１０分攪拌した。これに（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（２）（１１．６５g）の塩化メチレン溶液を滴下し、３０分攪拌し、トリエチルアミン（５６ml）を滴下しさらに１時間攪拌した。反応液を常法に従って処理し、粗生成物としてアルデヒド体（３）を得た。
アルゴン雰囲気下、タリウムエトキシド（３．２６ml）の塩化メチレン溶液に３，３−ジフルオロ−２−オキソヘプチルホスホン酸ジメチル（１１．９g）を加え１時間攪拌した。０℃に冷却し、上で調製したアルデヒド（３）の塩化メチレン溶液を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に酢酸、セライト、飽和ヨウ化カリウム水を加え、濾過した。濾液を常法により処理し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーに供したところ表題化合物（４）が得られた。
収量:７．７８７g（４４．３％）
１−３） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（４，４−ジフルオロ−５−オキソオクチル）−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（５）の合成：
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−｛（Ｅ）−４，４−ジフルオロ−５−オキソ−２−オクテニル｝−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（４）（５．５７g）の酢酸エチル溶液に、５％パラジウム−炭素（触媒量）を加え、水素雰囲気下、室温で７時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、粗生成物として表題化合物（５）を得た。
収量:５．４８g（９７．８％）
１−４） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−｛４，４−ジフルオロ−５（ＲＳ）−ヒドロキシオクチル｝−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（６）の合成：
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（４，４−ジフルオロ−５−オキソオクチル）−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（５）（５．４８g）のメタノール溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．８００g）を加え、１０分攪拌した。反応物を常法により処理し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーに供したところ表題化合物（６）が得られた。
収量:５．４６g（９９．５％）
１−５） １６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−ＰＧＦ2αメチルエステル（９）の合成：
アルゴン雰囲気下、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−｛４，４−ジヒドロ−５（ＲＳ）−ヒドロキシオクチル｝−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（６）（２．５７９g）のトルエン溶液を−７８℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液（１．５Ｍ、９．６ml）を滴下し、３０分攪拌した。反応液にメタノール、飽和ロッシェル塩水溶液を加え、常法により処理した。粗生成物として、ラクトール体（７）を得た。
アルゴン雰囲気下、臭化４−カルボキシブチルトリフェニルホスフィン（１１．７２g）のテトラヒドロフラン懸濁液に、カリウムt−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，５２．８４ml）を滴下し、２０分攪拌した。この液を０℃に冷却し、上で調製したラクトール体（７）のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温で１５時間攪拌した。
反応液を常法により処理し、粗生成物としてカルボン酸体（８）を得た。
アルゴン雰囲気下、カルボン酸体（８）のアセトニトリル溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）（４．０ml）およびヨウ化メチル（１．７ml）を加え、６０℃で３時間攪拌した。常法の処理により得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーに供したところ、表題化合物（９）が得られた。
収量:２．７３７g（８４．５％）
１−６） １６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−ＰＧＥ2メチルエステル（１０）の合成：
アルゴン雰囲気下、無水クロム酸（１６．１８g）、ビリジン（２６．２ml）から常法により調製したコリンズ試薬の塩化メチレン溶液に、−２０℃で、１６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−ＰＧＦ2αメチルエステル（９）（２．６４６g）の塩化メチレン溶液を加え、２時間攪拌した。−５℃に昇温してさらに９時間攪拌した。反応液に、エーテル、硫酸水素ナトリウムを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供したところ、表題化合物（１０）が得られた。
収量:１．８９０g（６４．４％）
１−７） １６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ2メチルエステル（１１）の合成：
１６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−ＰＧＥ2メチルエステル（１０）（２．８０９g）を酢酸、水、テトラヒドロフランの３：１：１混合溶媒に溶解し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供したところ、表題化合物（１１）が得られた。
収量:１．７５５g（７５．５％）
１−８） １６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ1メチルエステル（１２）の合成：
１６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ2メチルエステル（１１）（１．７５５g）の酢酸エチル溶液に５％パラジウム−炭素（触媒量）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供したところ、表題化合物（１２）が得られた。
収量:１．６５５g（９３．８％）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ０．８７（３Ｈ，t，Ｊ＝７Ｈz）、１．１５〜２．０５（２３Ｈ，m）、２．１１〜２．３０（３Ｈ，m）、２．５０（１Ｈ，dd，Ｊ＝７．５および１７Ｈｚ）、３．１０〜３．２０（１Ｈ，br）、３．７１（３Ｈ，s）、４．０５〜４．２０（１Ｈ，m）。
Ｍass（Ｄ１−Ｅ１）m／z４０４（Ｍ+）、
３５５（Ｍ+−Ｈ2Ｏ−ＣＨ3Ｏ）、２９７（Ｍ+−Ｃ5Ｈ9Ｆ2）。
合成例２
１６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ1（１６）の合成
２−１） （１５ＲＳ）−１６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−ＰＧＦ2αベンジルエステル（１３）の合成：
カルボン酸体（８）（２．３３ｇ）のジクロロメタン溶液（３００ｍｌ）に、ＤＢu（２．１ｍｌ）及び臭化ベンジル（２．２ｍｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。常法処理により得た粗生成物をシリカゲルカラム精製し、ベンジルエステル（１３）を得た。
収量：２．５２２ｇ（９６．１％）
２−２） １６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−ＰＧＥ2ベンジルエステル（１４）の合成：
ジクロロメタン（３００ｍｌ）中、無水クロム酸（１３．５ｇ）およびピリジン（２１．８ｍｌ）を用い、コリンズ試薬を調整した。これへセライト（４０ｇ）を加え、−２０℃で上記ベンジルエステル（１３）（２．５５０ｇ）を酸化した。常法処理後に得られた粗生成物をシリカゲル精製し、標記化合物（１４）を得た。
収量：１．９１１ｇ（７８．６％）
２−３） １６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ2ベンジルエステル（１５）の合成：
ＰＧＥ2ベンジルエステル（１４）（１．５５０ｇ）を、酢酸−ＴＨＦ−水（３−１−１、５０ｍｌ）に溶解し、５０℃に４時間保った。常法処理により得た粗生成物を、シリカゲルカラム精製し、ＰＧＥ2ベンジルエステル（１５）を得た。
収量：１．２５５ｇ（９２．９％）
２−４） １６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ1（１６）の合成：
ＰＧＥ2ベンジルエステル（１５）（０．８４４ｇ）を、酢酸エチル（３０ｍｌ）中、５％パラジウム−炭素を用い接触還元した。カラム精製し、１６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ1（１６）を得た。
収量：０．４０４ｇ
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ０．９４（３Ｈ，t，Ｊ＝７．５Ｈz）、１．２０〜２．７０（２６Ｈ，m）、４．１９（１Ｈ，m）、４．８０（２Ｈ，br）。
Ｍass（ＤＩ−ＥＩ）m／z ３９０（Ｍ+）、
３７２（Ｍ+−Ｈ2Ｏ）、３５４（Ｍ+−２Ｈ2Ｏ）。
経路を下記反応式に示す。
【化３】
【化４】
【化５】
試験例１
［試験方法］
１．エンドセリン−１誘発イヌ末梢循環障害モデルの作製
実験動物にはビーグル犬（雄または雌、体重８．２〜１１．８ｋｇ）を用いた。動物をペントバルビタール静脈内投与および皮下投与により麻酔した後、片側の鼠径部を切開し大腿動脈を露出した、エンドセリン−１（以下、単にＥＴ−１という）投与用および動脈血圧測定用のカテーテルを大腿動脈の側枝に各々挿入留置した。両側の後肢甲部を剃毛した後、レーザー血流計（ＡＬＦ２１Ｄ、アドバンス社製）のプローブを皮膚面に張り付け甲部皮膚組織血流量を測定した。ＥＴ−１（ペプチド研製）３ｐｍｏｌ／ｋｇ／分を大腿動脈側枝に挿入留置したカテーテルを介してインフージョンポンプ（ｍｏｄｅｌｌ１００，ＫＤ、サイエンティフィク社製）を用い、持続注入することにより末梢循環障害を誘発した。
２．実験群
３．実験スケジュール
ＥＴ−１の片側大腿動脈内持続注入開始３０〜４０分後、ＥＴ−１投与側の後肢甲部皮膚組織血流量が減少し、ほぼ一定したことを確認後、媒体あるいは被験物質を橈側静脈にあらかじめ挿入したカテーテルを介し２分間投与した。投与後４０分間、両側の後肢甲部皮膚組織血流量および平均血圧を測定記録した。
結果
後肢甲部皮膚組織血流量（平均値±Ｓ．Ｄ．ml／１００g／min）の測定結果を表２に示す。なお、経過時間（分）は媒体あるいは被験物質投与後を０分としたものである。また、プレ値１はＥＴ−１持続注入開始前値を、プレ値２は媒体あるいは被験物質投与前値を示す。
表２より明らかなように、ＥＴ−１大腿動脈内持続注入により、ＥＴ−１投与側の後肢甲部皮膚組織血流量は、ＥＴ−１投与前値に比較し約４０％減少した。被験物質１は、減少したＥＴ−１投与側の後肢甲部皮膚組織血流量に対し用量依存的な回復作用を示した。特に１．０μｇ／ｋｇ投与群では、投与後１０分および１５分後に、対照群と比較して有意な後肢甲部皮膚組織血流量の増加が認められた。
なお、ＥＴ−１非投与側の後肢甲部皮膚組織血流量には、ＥＴ−１投与の影響は認められなかった。さらに、被験物質１の静脈内投与による影響も認められなかった。
また、ＥＴ−１投与および被験物質投与による動脈血圧に対する影響も認められなかった。
上記結果は、本発明のエンドセリン拮抗剤がエンドセリン誘発循環障害に対し、有意な拮抗作用を発現することを示す。
産業上の利用の可能性
本発明に使用される化合物はエンドセリン拮抗剤として有用であり、従って高血圧症、パージャー病、喘息、眼底疾患などの治療あるいは予防への利用が期待できる。
この発明は、１５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物のエンドセリン拮抗剤としての新規用途に関するものである。
背景技術
エンドセリンは２１個のアミノ酸から成る内在性の生理活性ペプチドであり、エンドセリン−１、エンドセリン−２およびエンドセリン−３の３種類のものが知られている。
エンドセリンは直接的または間接的（種々の内因性物質の遊離を調節）に血管性および非血管性の平滑筋を持続的に収縮させる生理活性物質であり、エンドセリンの産生は内皮の障害によって増強される。その過剰産生は高血圧症、肺血圧症、バージャー病、レイノー病、喘息、眼底（網膜、脈絡膜等）疾患、糖尿病、動脈硬化症、腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳血管攣縮および脳梗塞等の病因の１つであると考えられている。また、エンドトキシンショック等に起因する多臓器不全、汎発性血管内凝固等の疾患、シクロスポリン等誘発の腎障害に対して重要なメディエーターであることが知られている。さらに肝移植等の臓器移植後に血中エンドセリン濃度が上昇することも知られている。
プロスタグランジン類（以後プロスタグランジンはＰＧとして示す）はヒトおよび他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類は一般的な構造特性として、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する。
下付１．．．１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ
下付２．．．５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ
下付３．．．５，６−、１３，１４−および１７，１８−トリ不飽和−１５−ＯＨ
として、分類される。
また、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα（水酸基がアルファー配置である）およびβ（水酸基がベータ配置である）に分類される。
ＰＧＥ1、ＰＧＥ2およびＰＧＥ3は血管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、腸管運動亢進、子宮収縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつことが知られている。また、ＰＧＦ1α、ＰＧＦ2αおよびＰＧＦ3αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進性、子宮収縮、黄体退行および気管収縮活性を有することが知られている。
また、幾つかの１５−ケト（すなわち、水酸基の代わりに１５位にオキソ基を持つ）ＰＧ類および１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ類は、天然ＰＧの代謝中に酵素の作用によって自然に産生される物質として知られている［アクタ・フィジオロジカ・スカンジナビカ（Ａcta Ｐhysiologica Ｓcandinavica）、６６巻、５０９頁、１９６６年］。さらに、１５−ケト−ＰＧＦ2αは抗妊娠活性を持つことも報告されている。また、１５−ケト−ＰＧＥ化合物が種々の疾患の治療に使用し得ることが知られている（ヨーロッパ特許出願公開第０２８４１８０号など）。
エンドセリンに対する作用としては、ＰＧＥ2がラットにおいて、エンドセリン誘発性の血管収縮を阻害することが知られている。また、この発明者は、先にα鎖の骨格炭素原子が延長されたプロスタン酸化合物が強いエンドセリン拮抗作用を有すること（ＷＯ ９７／４７５９５号）や１５−ケト−プロスタグランジンＦ化合物が点眼によりエンドセリン拮抗作用を有すること（特開平１０−００７５７４号）を見出している。しかしながら、１５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物（ただしα鎖の骨格炭素原子が８以上の化合物を除く）がエンドセリン拮抗作用を有することは知られていない。
発明を実施するための最良の形態
この発明は、エンドセリンが関与する種々の疾患や病態の処置に有用なエンドセリン拮抗剤を提供することを目的とする。さらにこの発明はエンドセリン過剰産生に起因する疾病を治療する方法および上記エンドセリン拮抗剤を生産するための１５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物の使用に関する。
この発明者は、１５−ケト−ＰＧＥ化合物の生物活性について鋭意研究の結果、１５−ケト−ＰＧＥ化合物が極めて強いエンドセリン拮抗作用を発現することを見出し、この発明を完成したものである。すなわち、この発明は、１５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物、ただしプロスタン酸のα鎖の骨格炭素原子が８以上のものを除く、を有効成分とするエンドセリン拮抗剤を提供するものである。
この発明のエンドセリン拮抗剤は、極めて強いエンドセリン拮抗作用を有するので、エンドセリンが関与する種々の疾患や病態の処置に有効である。ここにいう「処置」には、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれる。
この発明において、「１５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物（以下１５−ケト−ＰＧＥ化合物と略称する）」とは、α鎖・ω鎖上の２重結合の数、その他置換基の存否および鎖上部分の変形にかかわりなく、プロスタン酸骨格の１５位に水酸基の代わりにオキソ基を持つあらゆる置換体または誘導体を包含する（ただし、α鎖の骨格炭素原子が８以上の化合物を除く）。
この発明の１５−ケト−ＰＧＥ化合物類の命名に際しては式（Ａ）に示したプロスタン酸の番号を用いる。
前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本発明では炭素数がこれによって限定されるものではない。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号を抹消して命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、立体配置に関しては、特にことわりのないかぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする。
従って、例えばω鎖に１０個の炭素原子を有する１５−ケト−ＰＧＥ化合物を１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＥ化合物と命名する。ただしα炭素上の骨格炭素原子が８以上である化合物は本発明の範囲外である。
上記式は最も典型的な配位である特定配置を示すが、この明細書において、特にことわらない限り化合物は、上記の配置を有するものとする。
ＰＧＥ類とは、一般にプロスタン酸の９位にオキソ基および１１位に水酸基を持つ化合物を指すが、この発明の１５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物は１１位に水酸基の代わりに他の基を有する化合物まで拡張して包含する。これらの化合物を命名する場合１１−デヒドロキシ−１１−置換体の形で命名する。なお１１位の水酸基の代わりに水素原子を有する場合は、単に１１−デヒドロキシ−化合物と称する。
本発明において用いられる１５−ケト−ＰＧＥ化合物は１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有し、α鎖の骨格炭素原子数が７以下であるあらゆるＰＧＥの誘導体類であり得、１３位と１４位の間に１つの二重結合（１５−ケト−ＰＧＥタイプ１化合物類）、さらに５位と６位の間に１つの二重結合（１５−ケト−ＰＧＥタイプ２化合物）、またさらに５位と６位および１７位と１８位の間に２つの二重結合（１５−ケト−ＰＧＥタイプ３化合物）を有し得る。
また、１５−ケト−ＰＧＥ化合物は１３−１４位の二重結合が飽和した１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ化合物も包含する。
本発明に用い得る代表的な例は、１５−ケト−ＰＧＥタイプ１、１５−ケト−ＰＧＥタイプ２、１５−ケト−ＰＧＥタイプ３等、およびこれらの誘導体である。
置換体または誘導体の例は、上記１５−ケト−ＰＧＥ類のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合が２重結合あるいは５−６位の炭素結合が３重結合を有する化合物、３位、５位、６位、１６位、１７位、１８位、１９位および／または２０位の炭素に置換基を有する化合物、１１位の水酸基の代りに、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基または水素原子を有する化合物等である。
この発明において３位、１７位、１８位および／または１９位の炭素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数１〜４のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基があげられる。１６位の炭素原子に結合する置換基としては、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、水酸基あるいは塩素、ふっ素などのハロゲン原子、トリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基があげられる。１７位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ素等のハロゲンが挙げられる。２０位の炭素原子に結合する置換基としては、Ｃ1-4アルキルのような飽和または不飽和の低級アルキル基、Ｃ1-4アルコキシのような低級アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。５位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ素などのハロゲン原子を含む。６位の炭素原子の置換基としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。１１位の炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまたは低級（ヒドロキシ）アルキル置換基を有する場合のこれらの基の立体配置はα，βまたはそれらの混合物であってもかまわない。
さらに、上記誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、フェノキシ基、フェニル基等の置換基を有するものであってもよい。
好ましい化合物は、１６位の炭素にメチル基、エチル基などの低級アルキル基を有する化合物、塩素、ふっ素などのハロゲン原子を有する化合物、１７位の炭素にメチル基、エチル基などの低級アルキル基を有する化合物、塩素、ふっ素などのハロゲン原子を有する化合物、１８位あるいは１９位の炭素にメチル基、エチル基などの低級アルキル基を有する化合物、５位の炭素に塩素、ふっ素などのハロゲンを有する化合物、６位の炭素にオキソ基を有する化合物、２０位の炭素に例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基を有する化合物であり、また、１６位あるいは１７位の炭素以後のアルキル鎖の代わりにハロゲン原子またはハロゲン化アルキル基等の置換基を有することもあるフェニル基あるいはフェノキシ基が１６位あるいは１７位の炭素原子に結合した化合物である。
特に好ましい化合物としては、１３−１４位の炭素結合が単結合となった１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ化合物、１６位の炭素に塩素、フッ素などのハロゲン原子を１個または２個有する化合物（１５−ケト−１６−モノまたはジハロゲン−ＰＧＥ化合物）があげられる。
この発明に使用される好ましい化合物は、式（I）
Ａは−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体、
Ｂは−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−
Ｑ1およびＱ2は水素、ハロゲンまたは低級アルキル
Ｒ1は非置換またはハロゲン、オキソもしくはアリールで置換された、炭素数２〜６の二価の飽和または不飽和炭化水素残基、
Ｒ2は非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級シクロアルキル、アリールまたはアリールオキシで置換された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、低級シクロアルキル基、アリール基またはアリールオキシ基である］
を有する。
上式中、Ｒ1およびＲ2における「不飽和」の語は、主鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。好ましい不飽和は、２位の２重結合および５位の２重結合または３重結合である。
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖［ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい］を有する炭化水素を意味し、好ましくは炭素数２〜１０の炭化水素である。
「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素、臭素およびよう素を包含する。
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味する。
「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示される基を意味する。
「低級シクロアルキル基」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
「アリール」の語は、置換されていてもよい芳香性炭素環または複素環基（好ましくは単環性の基）を包含し、例えばフェニル、トリル、キシリルおよびチエニルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。
「アリールオキシ」の語は、式ＡrＯ−（ここで、Ａrは上記のようなアリール基）で示される基を意味する。
Ａで示されるカルボキシル基の「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エステルおよびアミド類を含む。
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、リジン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）テトラアルキルアンモニウム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の方法によってまたは塩交換によって製造し得る。
エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニルエステル、トシルエステル、t−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルがあげられる。アミドとしては、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド等のモノもしくはジ低級アルキルアミド、アニリド、トルイジド等のアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等があげられる。
好ましいＲの例は、水素、水酸基であり、特に好ましくは水酸基である。
好ましいＡの例は、−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステル、アミドである。
好ましいＢの例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、いわゆる１３，１４−ジヒドロタイプと称される構造を有するものである。
好ましいＱ１およびＱ２の例は、少なくとも一方がハロゲンであり、好ましくは両方がハロゲンである。特に好ましくはフッ素であり、１６，１６−ジフルオロタイプと称される構造を有するものである。
好ましいＲ１の例は、炭素数４〜６の炭化水素であり、特に好ましくは６の炭化水素である。
好ましいＲ２の例は、炭素数１〜１０の炭化水素であり、特に好ましくは２〜８の炭化水素であり、さらに炭素数１の側鎖を１または２有する構造が好ましい。
上記式（Ｉ）中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、天然のプロスタグランジン類の配置と同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、この発明は、天然の配置を有する化合物および非天然の配置を有する化合物の混合物も包含する。
この発明の典型的な化合物の例は、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジ−フルオロ−ＰＧＥ化合物およびその誘導体である。その誘導体としては、６−オキソ誘導体、△2−誘導体、３−メチル誘導体、６−ケト誘導体、５−フルオロ誘導体、５，５−ジフルオロ誘導体、１７−メチル誘導体、１８−メチル誘導体、１９−メチル誘導体、２０−メチル誘導体、２０−エチル誘導体、１９−デスメチル誘導体および１７−トリノル−１７−フェニル誘導体があげられる。
この発明で用いる１５−ケト−ＰＧＥ化合物において、１３，１４位が飽和している場合に１１位のヒドロキシと１５位のケト間のヘミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、この発明においてはこれら両者を含むものとし、このような異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。
この発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
この発明に使用する化合物のあるものは、ヨーロッパ特許出願公開第０２８１２３９（特開昭６４−５２７５３号に対応）およびヨーロッパ特許出願公開第０６９００４９（特開平８−４８６６５号に対応）等に記載の方法によって製造し得る。別法として、これらの化合物は、ここで記述したのと同様の方法または既知方法によって製造し得る。
上記１５−ケト−ＰＧＥ化合物は、エンドセリン拮抗剤として有用である。
この発明で用いる化合物は動物およびヒト用の薬剤として使用することができ、通常、全身的あるいは局所的に点眼、経口、静脈注射（点滴を含む）、皮下注射、直腸内投与などの方法で使用される。投与量は動物またはひと等のような対象の種類、年令、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与方法、処置期間等により変化するが、通常局所投与の場合０．０１〜１００μｇ／眼の投与量または１日２から４分割用量または持続形態で全身投与する場合０．０００１〜５００ｍｇ／ｋｇの投与量で通常十分な効果がえられる。
この発明による点眼剤としては、点眼液または眼軟膏等が含まれる。点眼液は、有効成分を無菌の水溶液、例えば生理食塩水、緩衝液等に溶解させるかまたは用時溶解用に組合せて作られる。眼軟膏は、基剤に有効成分を混合して作られる。
この発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物においては１つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ぶどう糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、でんぷん、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤、α，βまたはγ−シクロデキストリン、ジメチル−α−、ジメチル−β−、トリメチル−β−またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等のエーテル化シクロデキストリン、グリコシル−，マルトシルーシクロデキストリン等の分枝シクロデキストリン、ホルミル化シクロデキストリン、硫黄含有シクロデキストリン、ミソプロトール、りん脂質のような安定剤を含んでいてもよい。上記シクロデキストリン類を用いた場合はシクロデキストリン類と包接化合物を形成して安定性が増大する場合がある。また、りん脂質を用いたリポソーム化することにより安定性が増大する場合がある。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよいし、また、２以上の層で被覆してもよい。更にゼラチンのような崩壊され得る物質のカプセル剤としてもよい。速効性を必要とするときは、舌下錠としてもよい。
基剤としてはグリセリン、乳糖等を用いればよい。経口投与のための液体組成物としては、乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示される。一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノール等を含んでいてもよい。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、１つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。
この発明による非経口投与のための注射剤としては無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。
非水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
別の形態は坐薬または腟坐薬である。これらの坐薬はカカオ脂等の体温で軟化する基剤に有効成分を混合して作ることができ、適当な軟化温度を有する非イオン界面活性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。
実施例
以下、この発明を合成例および試験例により、さらに詳細な説明をするが、これらはこの発明を限定するものではない。
合成例１
１６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ1メチルエステル（１２）の合成法
１−１） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（２）の合成：
市販の（−）コーリーラクトン（１）（ＴＨＰ保護体）（３７．９g）のテトラヒドロフラン溶液にフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、３００ml）を加え、室温で３時間攪拌した。
反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに供したところ、表題化合物（２）が得られた。
収量:２１．７０g（８２．８％）
１−２） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−｛（Ｅ）−４，４−ジフルオロ−５−オキソ−２−オクテニル｝−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（４）の合成：
アルゴン雰囲気下、−７８℃で、塩化オキザリルの塩化メチレン溶液（２．０Ｍ、４５．５ml）を塩化メチレンに溶解し、ジメチルスルホキシド（１２．９ml）を滴下し、１０分攪拌した。これに（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（２）（１１．６５g）の塩化メチレン溶液を滴下し、３０分攪拌し、トリエチルアミン（５６ml）を滴下しさらに１時間攪拌した。反応液を常法に従って処理し、粗生成物としてアルデヒド体（３）を得た。
アルゴン雰囲気下、タリウムエトキシド（３．２６ml）の塩化メチレン溶液に３，３−ジフルオロ−２−オキソヘプチルホスホン酸ジメチル（１１．９g）を加え１時間攪拌した。０℃に冷却し、上で調製したアルデヒド（３）の塩化メチレン溶液を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に酢酸、セライト、飽和ヨウ化カリウム水を加え、濾過した。濾液を常法により処理し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーに供したところ表題化合物（４）が得られた。
収量:７．７８７g（４４．３％）
１−３） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（４，４−ジフルオロ−５−オキソオクチル）−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（５）の合成：
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−｛（Ｅ）−４，４−ジフルオロ−５−オキソ−２−オクテニル｝−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（４）（５．５７g）の酢酸エチル溶液に、５％パラジウム−炭素（触媒量）を加え、水素雰囲気下、室温で７時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、粗生成物として表題化合物（５）を得た。
収量:５．４８g（９７．８％）
１−４） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−｛４，４−ジフルオロ−５（ＲＳ）−ヒドロキシオクチル｝−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（６）の合成：
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（４，４−ジフルオロ−５−オキソオクチル）−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（５）（５．４８g）のメタノール溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．８００g）を加え、１０分攪拌した。反応物を常法により処理し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーに供したところ表題化合物（６）が得られた。
収量:５．４６g（９９．５％）
１−５） １６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−ＰＧＦ2αメチルエステル（９）の合成：
アルゴン雰囲気下、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−｛４，４−ジヒドロ−５（ＲＳ）−ヒドロキシオクチル｝−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（６）（２．５７９g）のトルエン溶液を−７８℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液（１．５Ｍ、９．６ml）を滴下し、３０分攪拌した。反応液にメタノール、飽和ロッシェル塩水溶液を加え、常法により処理した。粗生成物として、ラクトール体（７）を得た。
アルゴン雰囲気下、臭化４−カルボキシブチルトリフェニルホスフィン（１１．７２g）のテトラヒドロフラン懸濁液に、カリウムt−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，５２．８４ml）を滴下し、２０分攪拌した。この液を０℃に冷却し、上で調製したラクトール体（７）のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温で１５時間攪拌した。
反応液を常法により処理し、粗生成物としてカルボン酸体（８）を得た。
アルゴン雰囲気下、カルボン酸体（８）のアセトニトリル溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）（４．０ml）およびヨウ化メチル（１．７ml）を加え、６０℃で３時間攪拌した。常法の処理により得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーに供したところ、表題化合物（９）が得られた。
収量:２．７３７g（８４．５％）
１−６） １６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−ＰＧＥ2メチルエステル（１０）の合成：
アルゴン雰囲気下、無水クロム酸（１６．１８g）、ビリジン（２６．２ml）から常法により調製したコリンズ試薬の塩化メチレン溶液に、−２０℃で、１６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−ＰＧＦ2αメチルエステル（９）（２．６４６g）の塩化メチレン溶液を加え、２時間攪拌した。−５℃に昇温してさらに９時間攪拌した。反応液に、エーテル、硫酸水素ナトリウムを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供したところ、表題化合物（１０）が得られた。
収量:１．８９０g（６４．４％）
１−７） １６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ2メチルエステル（１１）の合成：
１６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−ＰＧＥ2メチルエステル（１０）（２．８０９g）を酢酸、水、テトラヒドロフランの３：１：１混合溶媒に溶解し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供したところ、表題化合物（１１）が得られた。
収量:１．７５５g（７５．５％）
１−８） １６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ1メチルエステル（１２）の合成：
１６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ2メチルエステル（１１）（１．７５５g）の酢酸エチル溶液に５％パラジウム−炭素（触媒量）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供したところ、表題化合物（１２）が得られた。
収量:１．６５５g（９３．８％）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ０．８７（３Ｈ，t，Ｊ＝７Ｈz）、１．１５〜２．０５（２３Ｈ，m）、２．１１〜２．３０（３Ｈ，m）、２．５０（１Ｈ，dd，Ｊ＝７．５および１７Ｈｚ）、３．１０〜３．２０（１Ｈ，br）、３．７１（３Ｈ，s）、４．０５〜４．２０（１Ｈ，m）。
Ｍass（Ｄ１−Ｅ１）m／z４０４（Ｍ+）、
３５５（Ｍ+−Ｈ2Ｏ−ＣＨ3Ｏ）、２９７（Ｍ+−Ｃ5Ｈ9Ｆ2）。
合成例２
１６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ1（１６）の合成
２−１） （１５ＲＳ）−１６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−ＰＧＦ2αベンジルエステル（１３）の合成：
カルボン酸体（８）（２．３３ｇ）のジクロロメタン溶液（３００ｍｌ）に、ＤＢu（２．１ｍｌ）及び臭化ベンジル（２．２ｍｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。常法処理により得た粗生成物をシリカゲルカラム精製し、ベンジルエステル（１３）を得た。
収量：２．５２２ｇ（９６．１％）
２−２） １６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−ＰＧＥ2ベンジルエステル（１４）の合成：
ジクロロメタン（３００ｍｌ）中、無水クロム酸（１３．５ｇ）およびピリジン（２１．８ｍｌ）を用い、コリンズ試薬を調整した。これへセライト（４０ｇ）を加え、−２０℃で上記ベンジルエステル（１３）（２．５５０ｇ）を酸化した。常法処理後に得られた粗生成物をシリカゲル精製し、標記化合物（１４）を得た。
収量：１．９１１ｇ（７８．６％）
２−３） １６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ2ベンジルエステル（１５）の合成：
ＰＧＥ2ベンジルエステル（１４）（１．５５０ｇ）を、酢酸−ＴＨＦ−水（３−１−１、５０ｍｌ）に溶解し、５０℃に４時間保った。常法処理により得た粗生成物を、シリカゲルカラム精製し、ＰＧＥ2ベンジルエステル（１５）を得た。
収量：１．２５５ｇ（９２．９％）
２−４） １６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ1（１６）の合成：
ＰＧＥ2ベンジルエステル（１５）（０．８４４ｇ）を、酢酸エチル（３０ｍｌ）中、５％パラジウム−炭素を用い接触還元した。カラム精製し、１６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ1（１６）を得た。
収量：０．４０４ｇ
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ０．９４（３Ｈ，t，Ｊ＝７．５Ｈz）、１．２０〜２．７０（２６Ｈ，m）、４．１９（１Ｈ，m）、４．８０（２Ｈ，br）。
Ｍass（ＤＩ−ＥＩ）m／z ３９０（Ｍ+）、
３７２（Ｍ+−Ｈ2Ｏ）、３５４（Ｍ+−２Ｈ2Ｏ）。
経路を下記反応式に示す。
【化３】
［試験方法］
１．エンドセリン−１誘発イヌ末梢循環障害モデルの作製
実験動物にはビーグル犬（雄または雌、体重８．２〜１１．８ｋｇ）を用いた。動物をペントバルビタール静脈内投与および皮下投与により麻酔した後、片側の鼠径部を切開し大腿動脈を露出した、エンドセリン−１（以下、単にＥＴ−１という）投与用および動脈血圧測定用のカテーテルを大腿動脈の側枝に各々挿入留置した。両側の後肢甲部を剃毛した後、レーザー血流計（ＡＬＦ２１Ｄ、アドバンス社製）のプローブを皮膚面に張り付け甲部皮膚組織血流量を測定した。ＥＴ−１（ペプチド研製）３ｐｍｏｌ／ｋｇ／分を大腿動脈側枝に挿入留置したカテーテルを介してインフージョンポンプ（ｍｏｄｅｌｌ１００，ＫＤ、サイエンティフィク社製）を用い、持続注入することにより末梢循環障害を誘発した。
２．実験群
ＥＴ−１の片側大腿動脈内持続注入開始３０〜４０分後、ＥＴ−１投与側の後肢甲部皮膚組織血流量が減少し、ほぼ一定したことを確認後、媒体あるいは被験物質を橈側静脈にあらかじめ挿入したカテーテルを介し２分間投与した。投与後４０分間、両側の後肢甲部皮膚組織血流量および平均血圧を測定記録した。
結果
後肢甲部皮膚組織血流量（平均値±Ｓ．Ｄ．ml／１００g／min）の測定結果を表２に示す。なお、経過時間（分）は媒体あるいは被験物質投与後を０分としたものである。また、プレ値１はＥＴ−１持続注入開始前値を、プレ値２は媒体あるいは被験物質投与前値を示す。
なお、ＥＴ−１非投与側の後肢甲部皮膚組織血流量には、ＥＴ−１投与の影響は認められなかった。さらに、被験物質１の静脈内投与による影響も認められなかった。
また、ＥＴ−１投与および被験物質投与による動脈血圧に対する影響も認められなかった。
上記結果は、本発明のエンドセリン拮抗剤がエンドセリン誘発循環障害に対し、有意な拮抗作用を発現することを示す。
産業上の利用の可能性
本発明に使用される化合物はエンドセリン拮抗剤として有用であり、従って高血圧症、パージャー病、喘息、眼底疾患などの治療あるいは予防への利用が期待できる。
Claims (9)
- 下記一般式（Ｉ）で表される１５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物を含有する、末梢循環障害処置剤。
［式中、Ｒは水素または水酸基、
Ａは−ＣＯＯＨまたはその医薬上許容しうる塩、エステルまたはアミド、
Ｂは−ＣＨ2−ＣＨ2−、
Ｑ1およびＱ2は水素、ハロゲンまたは直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルキル、
但しＱ 1 およびＱ 2 の少なくとも一方はハロゲンである、
Ｒ1 は炭素数４〜６の二価の飽和または不飽和炭化水素残基、
Ｒ2 は飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖のＣ１〜１０脂肪族炭化水素残基である］ - １５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジンＥ化合物である、請求項１記載の剤。
- １５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジフルオロ−プロスタグランジンＥ化合物である、請求項１記載の剤。
- １５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジフルオロ−１８−メチル−プロスタグランジンＥ化合物である、請求項１記載の剤。
- １５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジフルオロ−１８−メチル−プロスタグランジンＥ１である、請求項１記載の剤。
- 点眼、経口、静脈注射、皮下注射および直腸内投与からなる群から選ばれる方法により投与されるものである、請求項１〜５いずれかに記載の剤。
- １５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物を０．０１〜１００μg／眼の投与量で点眼投与するためのものである請求項１〜５いずれかに記載の剤。
- １５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物を０．０００１〜５００mg／kg単位で１日当り、２〜４分割して全身投与するためのものである請求項１〜５いずれかに記載の剤。
- 末梢循環障害がバージャー病、レイノー病、糖尿病、動脈硬化症またはそれらの併発症である、請求項１〜８何れかに記載の剤。
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