KR20000070508A

KR20000070508A - 엔도텔린 길항제

Info

Publication number: KR20000070508A
Application number: KR1019997006752A
Authority: KR
Inventors: 류지 우에노
Original assignee: 류지 우에노; 가부시키가이샤 아루떼꾸 우에노
Priority date: 1997-11-28
Filing date: 1998-11-16
Publication date: 2000-11-25
Also published as: PT978284E; HK1025521A1; DK0978284T3; WO1999027934A1; CN1206997C; EP0978284A4; NO993647D0; CA2279267A1; NZ336960A; US6197821B1; ES2310013T3; DE69839767D1; EP0978284A1; CN1251040A; AU1053799A; ATE401894T1; TW592701B; NO993647L; NO328460B1; EP0978284B1

Abstract

고혈압증, 버저병, 천식, 안저 질환 등의 병인에 관련된다고 믿어지는 엔도텔린 길항제를 제공한다. 엔도텔린 길항제는 15-케토프로스타글란딘 E 화합물, 특히, 13,14-디히드로-15-케토-16-모노- 또는 디할로겐프로스타글란딘을 함유한다.

Description

엔도텔린 길항제 {ENDOTHELIN ANTAGONIST}

엔도텔린은 21 개의 아미노산으로 이루어지는 내재성 생리활성 펩티드로, 엔도텔린-1, 엔도텔린-2 및 엔도텔린-3 의 3 종류가 알려져 있다.

엔도텔린은 직접적 또는 간접적 (여러 가지 내인성 물질의 유리를 조절) 으로 혈관성 및 비혈관성 평활근을 지속적으로 수축시키는 생리활성 물질이며, 엔도텔린의 생성은 내피의 장애에 의해 증가한다. 엔도텔린의 과잉 생성은 고혈압증, 폐혈압증, 버저(Buerger)병, 레이노(Raynaud)병, 천식, 안저 (망막, 맥락막 등) 질환, 당뇨병, 동맥경화증, 신부전, 심근경색, 협심증, 뇌혈관 연축 및 뇌경색 등의 병인 중 하나라고 생각되고 있다. 또, 엔도텔린 쇽(shock) 등에 기인한 다장기부전, 산재성 혈관내 응고 등의 질환, 시클로스포린 등 유발의 신장 장애에 대하여 중요한 매개체라고 알려져 있다. 게다가, 간 이식 등의 장기 이식 후에 혈중 엔도텔린 농도가 상승하는 것도 알려져 있다.

프로스타글란딘류 (이후 프로스타글란딘은 PG 라 한다) 는 인체 및 다른 포유류의 조직 또는 기관에 함유되어 광범위한 생리학적 활성을 나타내는 유기 카르복시산의 1 군이다. 천연적으로 존재하는 PG 류는 하기 화학식 (A) 로 표현되는 프로스탄산 골격을 가진다:

한편, 몇가지 합성 유사체는 수식된 골격을 가지고 있다.

천연 PG 류는 5 원고리의 구조특성에 의해 PGA 류, PGB 류, PGC 류, PGD 류, PGE 류, PGF 류, PGG 류, PGH 류, PGI 류 및 PGJ 류로 분류되고, 다시 사슬 부분에서 불포화 및 산화의 존재 여부에 따라서 하기와 같이 분류된다:

아래첨자 1 ... 13,14-디불포화-15-OH

아래첨자 2 ... 5,6- 및 13,14-디불포화-15-OH

아래첨자 3 ... 5,6-, 13,14- 및 17,18-트리불포화-15-OH.

또, PGF 류는 9 위 히드록시기의 배치에 따라 α(히드록시기가 알파 배치이다) 및 β(히드록시기가 베타 배치이다) 로 분류된다.

PGE₁, PGE₂및 PGE₃는 혈관 확장, 혈관 강하, 위액분비 감소, 장관연동 항진, 자궁 수축, 이뇨, 기관지 확장 및 항궤양 활성을 가진다고 알려져 있다. 또, PGF₁α, PGF₂α및 PGF₃α는 혈압 상승, 혈관 수축, 장관연동 항진, 자궁 수축, 황체 퇴행 및 기관 수축 활성을 가진다고 알려져 있다.

또, 몇 개의 15-케토 PG 류 (즉, 히드록시기 대신 15 위에 옥소기를 가진다) 및 13,14-디히드로-15-케토-PG 류는 천연 PG 대사중에 효소의 작용에 의해 자연적으로 생성되는 물질로 알려져 있다 [Acta Physiologica Scandinavica, 66 권, 509 쪽, 1966 년]. 또, 15-케토-PGF₂α는 항임신 활성을 가진다는 것도 보고되어 있다. 또, 15-케토-PGE 화합물을 여러 가지 질환의 치료에 사용할 수 있다고 알려져 있다 (유럽 특허출원공개 제 0,284,180 호 등).

엔도텔린에 대한 작용으로는, PGE₂가 래트에서 엔도텔린에 의해 유발되는 혈관 수축을 저해한다고 알려져 있다. 또 본 발명자는 앞서, α사슬의 골격 탄소 원자가 연장된 프로스탄산 화합물이 강한 엔도텔린 길항작용을 가진다는 것 (WO 97/47595 호) 이나, 15-케토-프로스타글란딘 F 화합물이 점안에 의해 엔도텔린 길항작용을 가진다는 것 (일본 공개특허공보 평10-007574 호) 을 발표하였다. 그러나, 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물 (단, α사슬의 골격탄소원자가 8 이상인 화합물은 제외) 이 엔도텔린 길항작용을 가진다고는 알려져 있지 않다.

본 발명은 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물의 엔도텔린 길항제로서의 신규용도에 관한 것이다.

본 발명은, 엔도텔린이 관여하는 여러 가지 질환이나 병태의 처치에 유용한 엔도텔린 길항제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 또, 본 발명은 엔도텔린 과잉생성에 기인하는 질환을 치료하는 방법 및 상기 엔도텔린 길항제를 생산하기 위한 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물의 사용에 관한 것이다.

본 발명자는, 15-케토-PGE 화합물의 생산 활성에 대하여 예의 연구한 결과, 15-케토-PGE 화합물이 매우 강한 엔도텔린 길항작용을 발현한다는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다. 즉, 본 발명은 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물 (단, 프로스탄산의 α사슬의 골격탄소원자가 8 이상인 것은 제외) 을 유효성분으로 하는 엔도텔린 길항제를 제공하는 것이다.

본 발명의 엔도텔린 길항제는 매우 강한 엔도텔린 길항작용을 가지므로, 엔도텔린이 관여하는 여러 가지 질환이나 병태의 처치에 유효하다. 여기에서 말하는 「처치」에는 예방, 치료, 증상의 경감, 증상의 감퇴, 진행정지 등 모든 관리가 포함된다.

본 발명에 있어서, 「15-케토-프로스타글란딘 E 화합물 (이하, 15-케토-PGE 화합물이라고 한다)」이란 α사슬 또는 ω사슬상의 이중결합의 수, 기타 치환기의 존재여부 및 사슬상 부분의 변형에 상관없이 프로스탄산 골격의 15 위에 히드록시기 대신에 옥소기를 가지는 모든 치환기 또는 유도체를 포함한다 (단, α사슬의 골격 탄소원자가 8 이상인 화합물은 제외).

본 발명의 15-케토-PGE 화합물류를 명명할 때, 상기 화학식 (A) 에 나타낸 프로스탄산의 번호를 이용한다.

상기 식 (A) 은 기본골격이 C-20 인 것이지만, 본 발명에서는 탄소수가 이에 한정되는 것은 아니다. 즉, 기본골격을 구성하는 탄소의 번호는 카르복시산을 1 로 가정하여 5 원고리 쪽으로 순서대로 2∼7 까지를 α사슬상의 탄소, 8∼12 까지를 5 원고리의 탄소, 13∼20 까지를 ω사슬상의 탄소에 붙이고 있지만, 탄소수가 α사슬상에서 감소하는 경우 2 위에서부터 순서대로 번호를 말소하여 명명한다. 마찬가지로, 탄소수가 ω사슬상에서 감소하는 경우 20 위에서부터 탄소의 번호를 순서대로 줄이고, ω사슬상에서 증가하는 경우 21 번째 이후의 탄소원자는 치환기로 명명한다. 또 입체배치에 관해서는 특별하게 한정하지 않는 한 상기 기본골격이 있는 입체배치에 따르는 것으로 한다.

따라서, 예를 들면, ω사슬에 10 개의 탄소원자를 가진 15-케토-PGE 화합물은 15-케토-20-에틸-PGE 화합물이라고 명명한다. 단, α탄소상의 골격탄소원자가 8 이상인 화합물은 본 발명의 범위밖이다.

상기 식은 가장 전형적인 배위인 특정배치를 나타내지만, 본 명세서에서 특별하게 한정하지 않는 한, 화합물은 상기 배치를 가진 것으로 한다.

PGE 류란 일반적으로, 프로스탄산의 9 위에 옥소기를, 11 위에 히드록시기를 가진 화합물을 가리키는데, 본 발명의 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물은 11 위에 히드록시기 대신 다른 기를 가지는 화합물까지 확장하여 포함한다. 이들 화합물을 명명하는 경우, "11-데히드록시-11-치환기" 의 형태로 명명한다. 또, 11 위의 히드록시기 대신 수소 원자를 가지는 경우에는 단순히 11-데히드록시-화합물이라 칭한다.

본 발명에서 사용되는 15-케토-PGE 화합물은 15 위에 히드록시기 대신에 옥소기를 가지고, α사슬의 골격탄소원자수가 7 이하인 모든 PGE 의 유도체류일 수 있고, 13 위와 14 위 사이에 하나의 이중결합 (15-케토-PGE 타입 1 화합물류) 을, 또 5 위와 6 위 사이에 하나의 이중결합 (15-케토-PGE 타입 2 화합물) 을, 그리고 5 위와 6 위 및 17 위와 18 위 사이에 2 개의 이중결합 (15-케토-PGE 타입 3 화합물) 을 가질 수 있다.

또, 15-케토-PGE 화합물은 13-14 위의 이중결합이 포화된 13,14-디히드로-15-케토-PGE 화합물도 포함한다.

본 발명에 사용할 수 있는 대표적인 예는, 15-케토-PGE 타입 1, 15-케토-PGE 타입 2, 15-케토-PGE 타입 3, 및 이들 유도체 등이다.

치환체 또는 유도체의 예는 상기 15-케토-PGE 류의 α사슬 말단의 카르복실기가 에스테르화된 화합물, 생리학적으로 허용할 수 있는 염, 2-3 위의 탄소결합이 이중결합이거나, 5-6 위의 탄소결합이 삼중결합을 가진 화합물, 3 위, 5 위, 6 위, 16 위, 17 위, 18 위, 19 위 및/또는 20 위의 탄소에 치환기를 가진 화합물, 11 위의 히드록시기 대신에 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기 또는 수소 원자를 가진 화합물 등이다.

본 발명에 있어서, 3 위, 17 위, 18 위 및/또는 19 위의 탄소원자에 결합하는 치환기로는, 예를 들면 탄소수 1∼4 의 알킬기를 들 수 있고, 특히 메틸기, 에틸기를 들 수 있다. 16 위의 탄소원자에 결합하는 치환기로는 예를 들면, 메틸기, 에틸기 등의 저급 알킬기, 히드록시기 또는 염소, 불소 등의 할로겐 원자, 트리플루오로메틸페녹시 등의 아릴옥시기를 들 수 있다. 17 위의 탄소원자의 치환기로는 염소, 불소 등의 할로겐 원자를 들 수 있다. 20 위의 탄소원자에 결합하는 치환기로는 C_1-4알킬과 같은 포화 또는 불포화 저급 알킬기, C_1-4알콕시와 같은 저급 알콕시기, C_1-4알콕시-C_1-4알킬과 같은 저급 알콕시알킬이 포함된다. 5 위의 탄소원자의 치환기로는 염소, 불소 등의 할로겐 원자가 포함된다. 6 위의 탄소원자의 치환기로는 카르보닐기를 형성하는 옥소기가 포함된다. 11 위의 탄소원자에 히드록시기, 저급 알킬 또는 저급 (히드록시)알킬 치환기를 가진 경우, 이들 기의 입체배치는 α, β또는 이들의 혼합물일 수도 있다.

또, 상기 유도체는 ω사슬이 천연의 PG 류보다 짧은 화합물 중 ω사슬 말단에 알콕시기, 페녹시기, 페닐기 등의 치환기를 가진 것일 수도 있다.

바람직한 화합물은 16 위의 탄소에 메틸기, 에틸기 등의 저급 알킬기를 가진 화합물, 염소, 불소 등의 할로겐 원자를 가진 화합물; 17 위의 탄소에 메틸기, 에틸기 등의 저급 알킬기를 가진 화합물, 염소, 불소 등의 할로겐 원자를 가진 화합물; 18 위 또는 19 위의 탄소에 메틸기, 에틸기 등의 저급 알킬기를 가진 화합물; 5 위의 탄소에 염소, 불소 등의 할로겐 원자를 가진 화합물; 6 위의 탄소에 옥소기를 가진 화합물; 20 위의 탄소에 예를 들면 메틸기, 에틸기 등의 저급 알킬기를 가진 화합물이며; 또 16 위 또는 17 위의 탄소 이후의 알킬 사슬 대신에, 할로겐 원자 또는 할로겐화 알킬기 등의 치환기를 가질 수 있는 페닐기 또는 페녹시기가 16 위 또는 17 위의 탄소원자에 결합한 화합물이다.

특히 바람직한 화합물로는, 13-14 위의 탄소결합이 단일결합인, 13,14-디히드로-15-케토-PGE 화합물, 16 위의 탄소에 염소, 불소 등의 할로겐 원자를 1 개 또는 2 개 가진 화합물 (15-케토-16-모노- 또는 디할로겐-PGE 화합물) 을 들 수 있다.

본 발명에 사용되는 바람직한 화합물은 하기 화학식 (Ⅰ) 로 표현된다:

[식중, R 은 수소 원자, 히드록시기, 히드록시 (저급) 알킬기 또는 저급 알킬기이고,

A 는 -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH 또는 그 관능성 유도체이고,

B 는 -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -C=C- 이고,

Q₁및 Q₂는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기이고,

R₁은 비치환 또는 할로겐, 옥소 혹은 아릴로 치환된 탄소수 2∼6 개의 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 잔기이고,

R₂는 비치환 또는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급시클로알킬, 아릴 또는 아릴옥시로 치환된 포화 또는 불포화, 저급∼중급 지방족 탄화수소 잔기; 저급 시클로알킬기; 아릴기; 또는 아릴옥시기이다].

상기 식중, R₁및 R₂에서의 「불포화」란 주쇄 또는 측쇄의 탄소원자 간의 결합으로 적어도 하나 또는 그 이상의 이중결합 및/또는 삼중결합을 고립, 분리 또는 연속하여 함유하는 것을 의미한다. 보통 명명법에 따라서, 연속하는 2 개의 위치간 불포화는 낮은 쪽 위치번호를 표시하여 나타내고, 연속하지 않는 2 개의 위치간 불포화는 양쪽 위치번호를 표시하여 나타낸다. 바람직한 불포화는 2 위의 이중결합 및 5 위의 이중결합 또는 삼중결합이다.

「저급∼중급 지방족 탄화수소」는 탄소수 1∼14 의 직쇄 또는 측쇄 [단, 측쇄는 탄소수 1∼3 의 것이 바람직하다] 탄화수소 원자, 바람직하게는 탄소수 2∼10 의 탄화수소를 의미한다.

「할로겐」으로는 불소, 염소, 브롬 및 요드가 포함된다.

「저급」은 특별히 한정하지 않는 한, 탄소원자수가 1∼6 인 기를 의미한다.

「저급 알킬」은 탄소원자수 1∼6 의 직쇄 또는 측쇄의 포화탄화수소기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 의미한다.

「저급 알콕시」는 저급 알킬이 상기와 동일한 의미인 저급 알킬-O- 를 의미한다.

「히드록시(저급)알킬」은 적어도 하나의 히드록시기로 치환된 상기와 같은 알킬을 의미하고, 예를 들면, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 1-메틸-1-히드록시에틸을 의미한다.

「저급 알카노일옥시」는 식 RCO-O- (여기에서 RCO- 는 상기와 같은 저급 알킬이 산화되어 형성된 아실, 예를 들면, 아세틸) 로 표현되는 기를 의미한다.

「저급시클로알킬기」는 탄소원자 3 개 이상을 함유하는 상기와 같은 저급 알킬기가 폐환되어 생기는 기이며, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.

「아릴」은 치환될 수 있는 방향성 탄소고리 또는 복소고리기 (바람직하게는 단고리성의 기) 를 의미하고, 예를 들면, 페닐, 톨릴, 크실릴 및 티에닐이 포함된다. 치환기로는 할로겐, 할로겐 치환 저급 알킬기 (여기에서 할로겐 원자 및 저급 알킬기는 상기의 의미이다) 가 포함된다.

「아릴옥시」는 식 ArO- (여기에서, Ar 은 상기와 같은 아릴기이다) 로 표현되는 기를 의미한다.

A 로 표현되는 카르복실기의 「관능성 유도체」라는 말은, 염 (바람직하게는 의학상 허용할 수 있는 염), 에스테르 및 아미드류를 의미한다.

적당한 「의학상 허용할 수 있는 염」으로는 관용되는 비독성 염을 포함하여 무기염기와의 염, 예를 들면 알칼리금속염 (나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리토금속염 (칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 유기염기와의 염, 예를 들면, 아민염 (예를 들면 메틸아민, 디메틸아민염, 시클로헥실아민염, 벤질아민염, 피페리신염, 에틸렌디아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸아미노)에탄염, 모노메틸-모노에탄올아민염, 리신염, 프로카인염, 카페인염 등), 염기성 아미노산염 (예를 들면 아르기닌염, 리신염 등) 테트라알킬암모늄염 등을 들 수 있다. 이들 염류는 예를 들면 대응하는 산 및 염기에서 상투적인 방법 또는 염교환에 의해 제조할 수 있다.

에스테르의 예로는 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, 부틸에스테르, 이소부틸에스테르, t-부틸에스테르, 펜틸에스테르, 1-시클로프로필에틸에스테르 등의 저급 알킬에스테르; 비닐에스테르, 알릴에스테르 등의 저급 알케닐에스테르; 에티닐에스테르, 프로피닐에스테르 등의 저급 알키닐에스테르; 히드록시에틸에스테르와 같은 히드록시(저급)알킬에스테르; 메톡시메틸에스테르, 1-메톡시에틸에스테르 등의 저급 알콕시(저급)알킬에스테르와 같은 지방족에스테르, 및 예를 들어, 페닐에스테르, 토실에스테르, t-부틸페닐에스테르, 살리실에스테르, 3,4-디메톡시페닐에스테르, 벤즈아미드페닐에스테르 등의 경우에 따라 치환되는 아릴에스테르; 벤질에스테르, 트리틸에스테르, 벤즈히드릴에스테르 등의 아릴(저급)알킬에스테르를 들 수 있다. 아미드로는 메틸아미드, 에틸아미드, 디메틸아미드 등의 모노- 또는 디저급 알킬아미드; 아닐리드, 톨루이디드 등의 아릴아미드; 메틸술포닐아미드, 에틸술포닐아미드, 톨릴술포닐아미드 등의 알킬 또는 아릴 술포닐아미드 등을 들 수 있다.

바람직한 R 의 예는 수소 또는 히드록시기이고, 특히 바람직하게는 히드록시기이다.

바람직한 A 의 예는 -COOH, 그 의학상 허용할 수 있는 염, 에스테르, 아미드이다.

바람직한 B 의 예는 -CH₂-CH₂- 이고, 소위 13,14-디히드로 형이라고 불리는 구조를 가진 것이다.

바람직한 Q₁및 Q₂의 예는, 적어도 한 쪽이 할로겐이고, 바람직하게는 양쪽이 할로겐이다. 특히 바람직하게는 불소이며, 16,16-디플루오로 형이라고 불리는 구조를 가진 것이다.

바람직한 R₁의 예는 탄소수 4∼6 의 탄화수소이고, 특히 바람직하게는 탄소수 6 의 탄화수소이다.

바람직한 R₂의 예는 탄소수 1∼10 의 탄화수소이고, 특히 바람직하게는 2∼8 의 탄화수소이며, 또한 탄소수 1 인 측쇄를 1 개 또는 2 개 가진 구조가 바람직하다.

상기 식 (Ⅰ) 중, 고리, α 및/또는 ω 사슬의 배치는, 천연 프로스타글란딘류의 배치와 동일하거나 상이할 수 있다. 그러나, 본 발명은 천연 배치를 가진 화합물과 비천연 배치를 가진 화합물의 혼합물도 포함한다.

본 발명의 전형적인 화합물의 예는 13,14-디히드로-15-케토-16-모노- 또는 디플루오로-PGE 화합물 및 그 유도체이다. 그 유도체로는, 6-옥소 유도체, △²-유도체, 3-메틸 유도체, 6-케토 유도체, 5-플루오로 유도체, 5,5-디플루오로 유도체, 17-메틸 유도체, 18-메틸 유도체, 19-메틸 유도체, 20-메틸 유도체, 20-에틸 유도체, 19-데스메틸 유도체 및 17-토리노르-17-페닐 유도체를 들 수 있다.

본 발명에서 사용하는 15-케토-PGE 화합물에 있어서, 13, 14 위가 포화되고, 15 위가 옥소인 경우 (즉, 13,14-디히드로-15-케토 형인 경우), 11 위의 히드록시와 15 위의 케토 사이의 헤미아세탈 형성에 의해 케토-헤미아세탈 평형이 일어나는 경우가 있다.

이러한 호변이성체(互變異性體) 가 존재하는 경우, 양 이성체의 존재 비율은 다른 부분의 구조 또는 치환기의 종류에 따라 달라지고, 경우에 따라서는 한 쪽 이성체가 압도적으로 존재하기도 한다. 그러나, 본 발명에서는 이들 양자를 포함하는 것으로 하고, 이러한 이성체의 존재 유무에 상관없이 케토형 구조식 또는 명명법에 의해 화합물을 나타내는 경우가 있다. 이는 다시 말하면, 편의상 그렇게 하는 것이지 헤미아세탈형 화합물을 배제하려고 하는 것은 아니다.

본 발명에서는, 개개의 호변이성체, 그 혼합물 또는 광학이성체, 그 혼합물, 라세미체, 및 입체이성체 등의 다른 이성체도 동일한 목적으로 사용할 수 있다.

본 발명에 사용하는 화합물 중 어떤 것은 유럽특허출원 공개 제0281239 (일본 공개특허공보 89-52753 호에 대응) 및 유럽특허출원 공개 제0690049 (일본 공개특허공보 96-48665 호에 대응) 등에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 다른 방법으로는, 이들 화합물은 여기에 기술한 것과 동일한 방법 또는 이미 알려진 방법으로 제조할 수 있다.

상기 15-케토-PGE 화합물은 엔도텔린 길항제로서 유용하다.

본 발명에서 이용하는 화합물은 동물 및 인체용 약제로서 사용할 수 있고, 보통 전신적 또는 국소적으로 점안, 경구, 정맥주사 (점적주사도 포함), 피하주사, 직장내 투여 등의 방법으로 사용된다. 투여량은 동물 또는 인간 등과 같은 대상의 종류, 연령, 체중, 처치해야 할 증상, 원하는 치료효과, 투여방법, 처치기간 등에 따라 변화하지만, 보통 국소투여인 경우 0.01∼100 ㎍/눈의 투여량 또는 1 일 2 내지 4 분할한 용량, 또는 지속형태로 전신투여하는 경우 0.0001∼500 ㎎/㎏ 의 투여량으로 보통 충분한 효과를 얻을 수 있다.

본 발명에 의한 점안제로는, 점안액 또는 안연고 등이 포함된다. 점안액은 유효성분을 무균 수용액, 예를 들면 생리식염수, 완충액 등에 용해시키거나 또는 사용시 용해용으로 조합하여 만든다. 안연고는 기제에 유효성분을 혼합하여 만든다.

본 발명에 따른 경구투여를 위한 고체 조성물로는, 정제, 트로키, 설하정, 캡슐, 환제, 산제, 과립제 등이 포함된다. 이러한 고체 조성물에서는 하나 또는 그 이상의 활성물질이 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로스, 미소결정성 셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산 알루민산마그네슘과 혼합된다. 조성물은 상법에 따라 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면 스테아린산 마그네슘과 같은 활택제나 섬유소 글루콘산 칼슘과 같은 붕해제, α, β 또는 γ-시클로덱스트린, 디메틸-α-, 디메틸-β-, 트리메틸-β- 또는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 등의 에테르화 시클로덱스트린, 글리코실, 말토실-시클로덱스트린 등의 분지 시클로덱스트린, 포르밀화 시클로덱스트린, 황 함유 시클로덱스트린, 미소프로톨, 인지질과 같은 안정제를 함유하고 있어도 된다. 상기 시클로덱스트린류를 이용한 경우에는 시클로덱스트린류와 포접 화합물을 형성하여 안정성이 증대하는 경우가 있다. 또, 인지질을 이용하여 리포좀화함으로써 안정성이 증대하는 경우가 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트 등의 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피복되어 있어도 되고, 또 2 이상의 층으로 피복되어 있어도 된다. 또, 젤라틴과 같이 붕해될 수 있는 물질의 캡슐제로 만들어도 된다. 속효성을 필요로 할 때에는 설하정으로 해도 된다.

기제로는 글리세린, 젖당 등을 이용하면 된다. 경구투여를 위한 액체조성물로는, 유제, 액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭실제 등이 예시된다. 일반적으로 이용되는 불활성 희석제, 예를 들면 정제수, 에탄올 등을 함유하고 있어도 된다. 이 조성물은 불활성 희석제 이외의 습윤제, 현탁화제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 된다.

경구투여를 위한 기타 조성물로는, 하나 또는 그 이상의 활성물질을 함유하고, 그 자체가 공지된 방법으로 처방되는 스프레이제가 함유된다.

본 발명에 의한 비경구 투여를 위한 주사제로는 무균의 수성 또는 비수성 액제, 현탁제, 유제를 포함한다. 수성 액제, 현탁제용 매질로는 예를 들면 주사용 증류수, 생리식염수 및 링거액이 포함된다.

비수성 액제, 현탁제용 매질로는 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜류, 폴리솔베이트 등이 있다. 이러한 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제와 같은 보조제를 더 함유하고 있어도 된다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과하는 여과, 살균제의 배합, 가스멸균 또는 방사선 멸균에 의해 무균화된다. 또한 이들은, 무균인 고체 조성물을 제조한 후 사용전에 무균수 또는 무균 주사용 용매에 용해하여 사용할 수도 있다.

다른 형태는 좌약 또는 질좌약이다. 이들 좌약은 카카오 기름 등의 체온으로 연화되는 기제에 유효성분을 혼합하여 만들 수 있고, 적당한 연화온도를 가진 비이온 계면활성제를 이용하여 흡수성을 향상시켜도 된다.

이하, 본 발명의 합성예 및 시험예에 의해 더 상세한 설명을 하는데, 이들이 본 발명을 한정하는 것은 아니다.

합성예 1

16,16-디플루오로-13,14-디히드로-15-케토-PGE₁메틸에스테르 (12) 의 합성법

1-1) (1S, 5R, 6R, 7R)-6-히드록시메틸-7-테트라히드로피라닐옥시-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온 (2) 의 합성:

시판하는 (-)코리(Corey) 락톤 (1) (THP 보호체) (37.9 g) 의 테트라히드로푸란 용액에 플루오르화 테트라부틸암모늄의 테트라히드로푸란 용액 (1.0 M, 300 ㎖) 를 가하여 실온에서 3 시간 교반하였다.

반응액을 감압하 농축하고, 얻은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 (2) 을 얻었다.

수득량 : 21.70 g (82.8 %)

1-2) (1S, 5R, 6R, 7R)-6-{(E)-4,4-디플루오로-5-옥소-2-옥테닐}-7-테트라히드로피라닐옥시-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온 (4) 의 합성:

아르곤 대기하 -78 ℃ 에서 염화옥살릴의 염화메틸렌 용액 (2.0 M, 45.5 ㎖) 을 염화메틸렌에 용해시키고 디메틸술폭시드(DMSO) (12.9 ㎖) 를 적하하여 10 분 교반하였다. 여기에 (1S, 5R, 6R, 7R)-6-히드록시메틸-7-테트라히드로피라닐옥시-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온 (2) (11.65 g) 의 염화메틸렌 용액을 적하하여 30 분 교반한 후, 트리에틸아민 (56 ㎖) 을 적하하고 다시 1 시간 교반하였다. 반응액을 상법에 따라 처리하여 조생성물로서 알데히드체 (3) 를 얻었다.

아르곤 대기하 탈륨에톡시드 (3.26 ㎖) 의 염화에틸렌 용액에 3,3-디플루오로-2-옥소헵틸포스폰산 디메틸 (11.9 g) 을 가하여 1 시간 교반하였다. 0 ℃ 로 냉각하여 위에서 제조한 알데히드 (3) 의 염화메틸렌 용액을 가하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응액의 아세트산, 셀라이트, 포화 요드화 칼륨수를 가하여 여과하였다. 여과액을 상법으로 처리하고, 얻은 조생성물을 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 (4) 을 얻었다.

수득량 : 7.787 g (44.3 %)

1-3) (1S, 5R, 6R, 7R)-6-(4,4-디플루오로-5-옥소옥틸)-7-테트라히드로피라닐옥시-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온 (5) 의 합성:

(1S, 5R, 6R, 7R)-6-{(E)-4,4-디플루오로-5-옥소-2-옥테닐}-7-테트라히드로피라닐옥시-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온 (4) (5.57 g) 의 아세트산에틸 용액에 5 % 팔라듐-탄소 (촉매량) 를 가하여 수소 대기하 실온에서 7 시간 교반하였다. 반응액을 여과하여 여과액을 감압하 농축한 다음, 조생성물로서 표제 화합물 (5) 을 얻었다.

수득량 : 5.48 g (97.8 %)

1-4) (1S, 5R, 6R, 7R)-6-{4,4-디플루오로-5(RS)-히드록시옥틸}-7-테트라히드로피라닐옥시-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온 (6) 의 합성:

(1S, 5R, 6R, 7R)-6-(4,4-디플루오로-5-옥소옥틸)-7-테트라히드로피라닐옥시 -2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온 (5) (5.48 g) 의 메탄올 용액에, 0 ℃ 에서 수소화 붕소나트륨 (0.800 g) 을 가하여 10 분 교반하였다. 반응물을 상법으로 처리하여, 얻은 조생성물을 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 (6) 을 얻었다.

수득량 : 5.46 g (99.5 %)

1-5) 16,16-디플루오로-13,14-디히드로-11-테트라히드로피라닐옥시-PGF₂α메틸에스테르 (9) 의 합성:

아르곤 대기하 (1S, 5R, 6R, 7R)-6-{4,4-디히드로-5(RS)-히드록시옥틸}-7-테트라히드로피라닐옥시-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온 (6) (2.579 g) 의 톨루엔 용액을 -78 ℃ 로 냉각하고 디이소부틸알루미늄 히드리드의 톨루엔 용액 (1.5 M, 9.6 ㎖) 을 적하하여 30 분 교반하였다. 반응액에 메탄올, 포화 로셸 (Rochelle)염 수용액을 가하여 상법으로 처리하였다. 조생성물로서 락톨체 (7) 를 얻었다.

아르곤 대기하 브롬화 4-카르복시부틸트리페닐포스핀 (11.72 g) 의 테트라히드로푸란 현탁액에 칼륨 t-부톡시드의 테트라히드로푸란 용액 (1.0 M, 52.84 ㎖) 를 적하하여 20 분 교반하였다. 이 반응액을 0 ℃ 로 냉각하고 위에서 제조한 락톨체 (7) 의 테트라히드로푸란 용액을 가하여 실온에서 15 시간 교반하였다.

반응액을 상법으로 처리하여 조생성물로서 카르복시산체 (8) 를 얻었다.

아르곤 대기하 카르복시산체 (8) 의 아세토니톨릴 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데세-7-엔(DBU) (4.0 ㎖) 및 요드화 메틸 (1.7 ㎖) 을 가하여 60 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 상법의 처리로 얻은 조생성물을 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 (9) 을 얻었다.

수득량 : 2.737 g (84.5 %)

1-6) 16,16-디플루오로-13,14-디히드로-15-케토-11-테트라히드로피라닐옥시-PGE₂메틸에스테르 (10) 의 합성:

아르곤 대기하 무수 크롬산 (16.18 g), 피리딘 (26.2 ㎖) 으로 상법에 의해 제조한 콜린스(Collins)시약의 염화메틸렌 용액에, -20 ℃ 에서 16,16-디플루오로-13,14-디히드로-11-테트라히드로피라닐옥시-PGF₂α메틸에스테르 (9) (2.646 g) 의 염화메틸렌 용액을 가하여 2 시간 교반하였다. -5 ℃ 로 승온하여 다시 9 시간 교반하였다. 반응액에 에테르 및 황산수소나트륨을 가하여 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하고 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 (10) 을 얻었다.

수득량 : 1.890 g (64.4 %)

1-7) 16,16-디플루오로-13,14-디히드로-15-케토-PGE₂메틸에스테르 (11) 의 합성:

16,16-디플루오로-13,14-디히드로-15-케토-11-테트라히드로피라닐옥시-PGE₂메틸에스테르 (10) (2.809 g) 을 아세트산, 물, 테트라히드로푸란의 3:1:1 혼합용매에 용해하여 60 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 (11) 을 얻었다.

수득량 : 1.755 g (75.5 %)

1-8) 16,16-디플루오로-13,14-디히드로-15-케토-PGE₁메틸에스테르 (12) 의 합성:

16,16-디플루오로-13,14-디히드로-15-케토-PGE₂메틸에스테르 (11) (1.755 g) 의 아세트산에틸 용액에 5 % 팔라듐 탄소 (촉매량) 를 가하여 수소 대기하 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여과액을 감압하 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 (12) 을 얻었다.

수득량 : 1.655 g (93.8 %)

합성예 2

16,16-디플루오로-13,14-디히드로-15-케토-PGE₁(16) 의 합성

2-1) (15RS)-16,16-디플루오로-13,14-디히드로-11-테트라피라닐옥시-PGF₂α벤질에스테르 (13) 의 합성:

카르복시산체 (8) (2.33 g) 의 디클로로메탄 용액 (300 ㎖) 에 DBU (2.1 ㎖) 및 브롬화 벤질 (2.2 ㎖) 를 가하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 상법 처리로 얻은 조생성물을 실리카겔 칼럼으로 정제하여 벤질 에스테르 (13) 를 얻었다.

수득량 : 2.522 g (96.1 %)

2-2) 16,16-디플루오로-13,14-디히드로-15-케토-11-테트라피라닐옥시-PGE₂벤질에스테르 (14) 의 합성:

디클로로메탄 (300 ㎖) 중 무수 크롬산 (13.5 g) 및 피리딘 (21.8 ㎖) 을 이용하여 콜린스 시약을 조제하였다. 여기에 셀라이트 (40 g) 를 가하여 - 20 ℃ 에서 상기 벤질에스테르 (13) (2.550 g) 를 산화시켰다. 상법 처리후에 얻은 거친 조성물을 실리카 겔로 정제하여 표제 화합물 (14) 을 얻었다.

수득량 : 1.911 g (78.6 %)

2-3) 16,16-디플루오로-13,14-디히드로-15-케토-PGE₂벤질에스테르 (15) 의 합성:

PGE₂벤질에스테르 (14) (1.550 g) 을 아세트산-THF-물 (3-1-1, 50 ㎖) 에 용해시켜 50 ℃ 에서 4 시간 유지하였다. 상법 처리로 얻은 조생성물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 PGE₂벤질에스테르 (15) 를 얻었다.

수득량 : 1.255 g (92.9 %)

2-4) 16,16-디플루오로-13,14-디히드로-15-케토-PGE₁(16) 의 합성:

PGE₂벤질에스테르 (15) (0.844 g) 을 아세트산에틸 (30 ㎖) 중 5 % 팔라듐-탄소를 이용하여 접촉 환원하였다. 칼럼 정제하여 16,16-디플루오로-13,14-디히드로-15-케토-PGE₁(16) 을 얻었다.

수득량 : 0.404 g

경로를 하기 반응식으로 나타낸다.

실험예 1

[시험방법]

1. 엔도텔린-1 에 의해 유발된 개 말초순환 장애 모델의 제작

실험동물로는 비글(Beagle)개 (수컷 또는 암컷, 체중 8.2∼11. 8 ㎏) 를 이용하였다. 동물을 펜토바르비탈 정맥내 투여 및 피하투여로 마취한 후, 한쪽 서혜부를 절개하여 대퇴동맥을 노출시킨 다음, 엔도텔린-1 (이하, ET-1 이라 한다) 투여용 및 동맥혈압 측정용 카테터를 대퇴동맥의 측지에 각각 삽입유치하였다. 양측 뒷다리 갑부를 제모한 후 레이저 혈류계 (ALF21D, 어드밴스사 제조) 의 프로브를 피부면에 붙여 갑부 피부조직 혈류량을 측정하였다. ET-1 (펩티드 연구소 제조) 3 pmol/㎏/분을 대퇴동맥 측지에 삽입유치한 카테터를 통해 인퓨젼 펌프 (model l100, KD, 사이언티픽사 제조) 를 이용하여 지속 주입함으로써 말단순환 장애를 유발하였다.

2. 실험군

실험군	용량(㎍/0.5㎖/㎏)	투여경로	모델 수(n)
대조 (매질)	-	정맥 내 (i.v)	3
피험물질 1	0.3	정맥 내 (i.v)	3
피험물질 1	1.0	정맥 내 (i.v)	3
매질 : 0.01 % 폴리솔베이트 80 - 0.5 % 에탄올 함유 생리식염수피험물질 1 : 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18S-메틸-프로스타글란딘 E₁

3. 실험 스케줄

ET-1 의 편측 대퇴동맥 내 지속주입 개시 30∼40 분후 ET-1 투여측의 뒷다리 갑부 피부조직 혈류량이 감소하여 거의 일정한 것을 확인한 후, 매질 또는 피험물질을 요측 정맥에 미리 삽입한 카테터를 통해 2 분간 투여하였다. 투여후 40 분간 양측 뒷다리 갑부 피부조직 혈류량 및 평균혈압을 측정기록하였다.

결과

뒷다리 갑부 피부조직 혈류량 (평균값 ±S.D.㎖/100 g/min) 의 측정결과를 표 2 에 나타낸다. 또, 경과시간 (분) 은 매질 또는 피검물질 투여후를 0 분으로 한 것이다. 또, 전측정값 1 은 ET-1 지속주입 개시전 값을, 전측정값 2 는 매질 또는 피험물질 투여전 값을 나타낸다.

실험군	용량(㎍/㎏, i.v.)	모델수(n)	전측정값 1	전측정값 2	경과시간 (분)
실험군	용량(㎍/㎏, i.v.)	모델수(n)	전측정값 1	전측정값 2	10	15	25	35
대조 (매질)	-	3	5.8±1.0	3.5±0.1	3.6±0.1	3.5±0.2	3.5±0.3	3.6±0.2
피험물질 1	0.3	3	5.9±1.0	3.6±0.4	3.7±0.4	3.7±0.4	3.7±0.5	3.7±0.4
피험물질 2	1.0	3	5.9±1.0	3.6±0.3	4.2*±0.1	4.2*±0.1	4.1±0.1	3.9±0.1
* p < 0.05 Dunnett 검정에 의한 대조군과의 비교

표 2 에서 알 수 있는 바와 같이, ET-1 대퇴동맥 내 지속주입에 의해 ET-1 투여측의 뒷다리 갑부 피부조직 혈류량은 ET-1 투여전 값에 비교하여 약 40 % 감소하였다. 피험물질 1 은 감소한 ET-1 투여측의 뒷다리 갑부 피부조직 혈류량에 대하여 용량 의존적인 회복작용을 나타내었다. 특히, 1.0 ㎍/㎏ 투여군에서는 투여후 10 분 및 15 분에 대조군과 비교하여 뒷다리 갑부 피부조직 혈류량의 증가가 있다는 것이 인정되었다.

또, ET-1 비투여측의 뒷다리 갑부 피부조직 혈류량에는 ET-1 투여의 영향이 인정되지 않았다. 또, 피험물질 1 의 정맥내투여에 의한 영향도 인정되지 않았다.

또, ET-1 투여 및 피검물질 투여에 의한 동맥 혈압에 대한 영향도 인정되지 않았다.

상기 결과는, 본 발명의 엔도텔린 길항제가 엔도텔린에 의해 유발된 순환 장애에 대하여 길항작용을 발현한다는 것을 나타낸다.

본 발명에 사용되는 화합물은 엔도텔린 길항제로서 유용하고, 따라서 고혈압증, 버저병, 천식, 안저 질환 등의 치료 또는 예방에의 이용을 기대할 수 있다.

Claims

15-케토-프로스타글란딘 E 화합물 (단, α고리의 골격탄소원자가 8 이상인 화합물은 제외) 을 유효성분으로 하는 엔도텔린 길항제.

제 1 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물이 하기 화학식 (Ⅰ) 로 표현되는 화합물인 것을 특징으로 하는 엔도텔린 길항제:

[화학식 I]

[식중, R 은 수소 원자, 히드록시기, 히드록시 저급 알킬기 또는 저급 알킬기이고,

A 는 -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH 또는 그 관능성 유도체이고,

B 는 -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -C ≡C- 이고,

Q₁및 Q₂는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기이고,

R₁은 비치환 또는 할로겐, 옥소 혹은 아릴로 치환된 탄소수 2∼6 의 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 잔기이고,

R₂는 비치환 또는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 시클로알킬, 아릴 또는 아릴옥시로 치환된 포화 또는 불포화, 저급∼중급 지방족 탄화수소 잔기; 저급 시클로알킬기; 아릴기; 또는 아릴옥시기이다].

제 1 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물이 15-케토-16-모노- 또는 디할로겐-프로스타글란딘 E 화합물인 것을 특징으로 하는 엔도텔린 길항제.

제 1 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 E 화합물인 것을 특징으로 하는 엔도텔린 길항제.

제 1 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노- 또는 디할로겐-프로스타글란딘 E 화합물인 것을 특징으로 하는 엔도텔린 길항제.

제 1 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물이 15-케토-16-모노- 또는 디플루오로-프로스타글란딘 E 화합물인 것을 특징으로 하는 엔도텔린 길항제.

제 1 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노- 또는 디플루오로-프로스타글란딘 E 화합물인 것을 특징으로 하는 엔도텔린 길항제.

제 1 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노- 또는 디플루오로-18-메틸-프로스타글란딘 E 화합물인 것을 특징으로 하는 엔도텔린 길항제.

제 1 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노- 또는 디플루오로-18-메틸-프로스타글란딘 E1 인 것을 특징으로 하는 엔도텔린 길항제.

제 1 항에 있어서, 순환 장애를 처치하기 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 엔도텔린 길항제.

15-케토-프로스타글란딘 E 화합물 (단, α사슬의 골격탄소원자가 8 이상인 화합물은 제외) 을 엔도텔린의 과잉생성에 기인하는 질환을 앓는 환자에게 상기 질환을 처치하기 위해 유효한 양으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 질병의 처치방법.

제 11 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물이 하기 화학식 (Ⅰ) 로 표현되는 화합물인 것을 특징으로 하는 방법:

[화학식 I]

A 는 -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH 또는 그 관능성 유도체이고,

B 는 -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -C ≡C- 이고,

Q₁및 Q₂는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기이고,

제 11 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물이 15-케토-16-모노- 또는 디할로겐-프로스타글란딘 E 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.

제 11 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 E 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.

제 11 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노- 또는 디할로겐-프로스타글란딘 E 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.

제 11 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물이 15-케토-16-모노- 또는 디플루오로-프로스타글란딘 E 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.

제 11 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노- 또는 디플루오로-프로스타글란딘 E 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.

제 11 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노- 또는 디플루오로-18-메틸-프로스타글란딘 E 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.

제 11 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노- 또는 디플루오로-18-메틸-프로스타글란딘 E1 인 것을 특징으로 하는 방법.

제 11 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 점안, 경구, 정맥주사, 피하주사 및 직장내 투여로 이루어진 군에서 선택된 방법으로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.

제 11 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물을 0.01∼100 ㎍/눈의 투여량으로 점안투여하는 것을 특징으로 하는 방법.

제 11 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물을 0.0001∼500 ㎎/㎏ 단위로 1 일당 2∼4 분할하여 전신투여하는 것을 특징으로 하는 방법.

제 11 항에 있어서, 엔도텔린의 과잉생성에 기인하는 질환이 고혈압증, 폐혈압증, 버저(Buerger)병, 레이노(Raynaud)병, 천식, 안저질환, 당뇨병, 동맥경화증, 신부전, 심근경색, 협심증, 뇌혈관 연축, 뇌경색 또는 그 병발증인 것을 특징으로 하는 방법.

제 11 항에 있어서, 엔도텔린의 과잉생성에 기인하는 질병이 순환 장애인 것을 특징으로 하는 방법.

엔도텔린 길항제를 제조하기 위한 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물의 사용.

제 24 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물이 하기 화학식 (Ⅰ) 으로 나타내는 화합물인 것을 특징으로 하는 사용.

[화학식 I]

A 는 -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH 또는 그 관능성 유도체이고,

B 는 -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -C ≡C- 이고,

Q₁및 Q₂는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기이고,

제 24 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물이 15-케토-16-모노- 또는 디할로겐-프로스타글란딘 E 화합물인 것을 특징으로 하는 사용.

제 24 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 E 화합물인 것을 특징으로 하는 사용.

제 24 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노- 또는 디할로겐-프로스타글란딘 E 화합물인 것을 특징으로 하는 사용.

제 24 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물이 15-케토-16-모노- 또는 디플루오로-프로스타글란딘 E 화합물인 것을 특징으로 하는 사용.

제 24 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노- 또는 디플루오로-프로스타글란딘 E 화합물인 것을 특징으로 하는 사용.

제 24 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노- 또는 디플루오로-18-메틸-프로스타글란딘 E 화합물인 것을 특징으로 하는 사용.

제 24 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노- 또는 디플루오로-18-메틸-프로스타글란딘 E1 인 것을 특징으로 하는 사용.