TW592701B

TW592701B - Endothelin antagonist

Info

Publication number: TW592701B
Application number: TW087118975A
Authority: TW
Inventors: Ryuji Ueno
Original assignee: R Tech Ueno Ltd
Priority date: 1997-11-28
Filing date: 1998-11-17
Publication date: 2004-06-21
Also published as: PT978284E; HK1025521A1; DK0978284T3; WO1999027934A1; CN1206997C; EP0978284A4; NO993647D0; CA2279267A1; NZ336960A; US6197821B1; ES2310013T3; DE69839767D1; EP0978284A1; CN1251040A; KR20000070508A; AU1053799A; ATE401894T1; NO993647L; NO328460B1; EP0978284B1

Description

592701 五、發明說明（1) 【發明技術領域】本發明係有關將15-酮基-前列腺素£化合物作素拮抗劑之新穎用途。【發明技術背景】内皮素係由21個胺基酸所成之内在性生理活性肽知有内皮素-1、内皮素-2及内皮素〜3等3種。、’ 内皮素為具有直接或間接地（調節種種内因性物質之游離）使血管性及非血管性平滑肌持續收縮之生理活性物質，内皮障礙會使内皮素之產生增強。内皮素過量產生被為為是高血壓症、肺血壓症、血栓閉塞性血管炎、雷諾症、氣喘、眼底（視網膜、脈絡膜等）疾病、糖尿病、動脈，匕症、腎不全、心肌梗塞、狹心症、腦血管攣縮及腦梗塞專病因之一。又，已知對於内毒素休克等所引起之多數臟器不全、汎發性血管内凝固等疾病、環孢靈等誘發之腎障礙，内皮素為重要介體。更已知於肝臟移植等臟器移植後，血中内皮素之濃度上昇。人類及其他哺乳類之組織或器官内含有前列腺素類 (以下刚列腺素以p G表示），為顯示廣範圍生理學活性之有機竣酸之1群。天然存在之PG類其一般構造特性為具有式 (A )所示之前列酸骨架。 (α鎖）

(Α)

592701 五、發明說明（2) 另一方面，有些合成類似體具有經修飾之骨架。天然 PG類根據5員環構造之特性可分類為pGA類、pGB類、pGc

類、PGD 類、PGE 類、PGF 類、PGG 類、pgh 類、PGI 類及PGJ 類。又，根據鏈上是否有不飽和及氧化存在可分類為

下標1 ....13, 14 -二不飽和— 15-0H

下標2 ....5,6 -及 13, 14 -二不飽和-15-0H 下標3 ....5,6-、13, 14 -及 17, 18 -三不飽和-15-0H 又，PGF類根據9位羥基之配置可分類為α (羥基為α配置）及/5(經基為^5配置）。已知PGEi、PGE2及PGES具有血管擴張、血壓下降、胃液分泌減少、腸道蠕動亢進、子宮收縮、利尿、支氣管擴張及抗潰瘍活性，PGF! a、PGF2 α及PGF3 α具有血壓上昇、血管收縮、腸道蠕動亢進、子宮收縮、黃體退化及氣管收縮活性。已知有些15 -酮基（亦即，於1 5位以氧代基取代羥基）PG 類及13, 14-二氫-15-酮基-PG類為在天然pg之代謝中經由酵素作用所自然產生之物質[Acta · Physi〇1〇gica ·

Scandinavica、66 卷、509 頁、1966 年]。亦有15 -酮基 -PGF2 α具有抗妊娠活性之報告。又知15—酮基—pGE化合物 p 可使用於種種疾病之治療（歐洲特許申請公開第02841 80號· 等）。有關對於内皮素之作用已知於Ml老鼠中可阻礙内皮素誘發性之血管收縮。又，該發明人等發現先將α鏈骨架

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碳原子延長之前列酸化合物具有強的内皮素拮抗 97/475 95號）或將丨5—酮基—前列腺素F化合物經由點眼而具有内皮素拮抗作用（特開平1〇 —〇〇7574號）。但是，"未知 15-酮基-前列腺素E化合物（α鏈骨架碳原子數為8以上之化合物除外）具有内皮素拮抗作用。【實施本發明之最佳形態】严

、▲發明係以提供可用於處置與内皮素有關之種種疾病或j態之内皮素拮抗劑為目的。本發明亦有關由於内皮素過篁產生所引起之疾病之治療方法及為了生產上述内皮素抬抗劑而使用1 5-酮基-前列腺素e化合物。本案發明人對於15-酮基-PGE化合物之生物活性作深入研究之結果發現15—酮基-PGE化合物具有極強之内皮素才口抗作用’因而元成本發明。亦即，本發明係提供以1 $ 一酮基-刖列腺素E，但是前列酸之α鏈骨架碳原子數為8以上者除外，作為有效成分之内皮素拮抗劑。

由於本發明之内皮素拮抗劑具有極強之内皮素拮抗作用，所以可用於與内皮素相關之種種疾病或病態之處置。此處所謂之「處置」包括預防、治療、症狀之減輕、症狀之減退、停止進行等、一切控制。本發明中之「15- _基-前列腺素Ε化合物（以下簡稱 ^15-酮基-PGE化合物）」包括不論“鏈· ω鏈之雙鍵數、是否有其他取代基及鏈上部分變形，前列酸骨架丨5位之羥基以氧代基取代之所有取代體或衍生物（但是，α鏈骨架碳原子數為8以上之化合物除外）。

第6頁 592701 五、發明說明（4) 本發B月# 1 q ^ 〜綱基-PGE化合物類於命名時使用如式（a) 所不刚列酸之編號。工為具有C —20之基本骨架，但是，本發明中碳二、…、此一限定。亦即，構成基本骨架之碳原子之編〜上以竣酸為1以向著5員環之方向依次為2〜7為土’曰日環之石反原子為8〜12為止，於ω鏈上為13〜20為止。但=，α鏈上碳原子數減少時則從2位依次刪除碳原子之編號印名之同樣地，ω鏈上碳原子數減少時則從2 〇位依次:原子之編號，ω鏈上碳原子數增加時則將編賴原/作為取代基命名之。有關立體配置並無特別之说月，依照具有上述基本骨架之立體配置命名之。 a么例ΐω鏈上有10個碳原子之15〜_基―pge化合物 S嗣2°~乙基-PGE化合物。但是α鏈上骨架碳原子數為8以上之化合物不在本發明之範圍内。上述式顯示最典型配位之特定配置，但中並無特別說明化合物為具有上述配置之化人^二$曰 PGE類一般為前列酸之9位具有氧代基σ ι 之化合物，但是本發明之1 5 -酮基—前列腺夸 /、土 4跟f Ε化合物撼女到包含11位之羥基以其他之基取代之化入化〇物擴大 ^ 士物0 it此化合物於命名時以11-脫羥基-1卜取代體之形式命名、二化口物羥基以氫原子取代時則以11 -脫羥基—化合^物稱又，11位之本發明中所使用之1 5 -酮基-PGE化合物口之。羥基以氧代基取代，α鏈之骨架碳原子數為Z有於1 5位之 PGE之衍生物類，可有13位及14位之間有！二以下之所有哥1個雙鍵（15-酮基

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-PGEi型化合物類）、5位及6位之間有1個雙鍵（i5酮基一 PCI型化合物類）、5位與6位及！ 7位與1 8位之間有2個雙鍵 (15 -酮基- PGE3型化合物）。又，15-酮基-PGE化合物亦包含將13_14位之雙鍵飽和化之13，14-二氫-15-酮基-PGE化合物。本發明中可使用之代表例有15 —酮基―pGEi型、i 5酮基-PGE2型、1 5-酮基-PGE3型及其衍生物。取代體或衍生物之例子有將上述15-酮基_pGE類^鏈末端之叛基酯化之化合物及生理學上所容許之鹽，2—3位之石反原子結合為雙鍵或5 - 6位瑗原子結合為三鍵之化合物，3 位、5位、6位、16位、17位、18位、19位及/或“位之碳原子具有取代基之化合物，11位之羥基以低級烷基、羥基低級烷基或氫原子取代之化合物等。有關本發明中3位、1 7位、1 8位及/或1 9位之碳原子上所結合之取代基可列舉如碳原子數為1〜4之烷基，尤其是甲基、乙基。有關1 6位碳原子所結合之取代基可列舉如甲基、乙基等低級烷基，羥基或氣、氟等鹵素原子，三氟甲基苯氧基等芳氧基。有關17位碳原子之取代基可列舉如亂、氣等函素原子。有關20位碳原子所結合之取代基可列舉如Ci_4烷基之飽和或不飽和之低級烷基、如ci-4烷氧基之低級烷氧基、如Ci—4烷氧基-Ch烷基之低級烷氧基烷基。有關5位碳原子之取代基包括氣、氟等鹵素原子。有關6位碳原子之取代基包括形成羰基之氧代基。11位之碳原子有羥

基、低級烷基或低級（羥基）烷基取代基時，這些基之立

592701 五、發明說明（6) 配置可為α、石或其混合物。上述衍生物其ω鏈比天然P G類短之化合物之ω鏈末端可有炫氧基、苯氧基、苯基等取代基。理想之化合物為1 6位之碳原子上有曱基、乙基等低級烷基之化合物、有氣、氟等鹵素原子之化合物，17位之碳原子上有甲基、乙基等低級烷基之化合物、有氣、氟等鹵素原子之化合物，18位或19位之碳原子上有甲基、乙基等低級烧基之化合物，5位碳原子上有氣、氟等鹵素原子之化合物，6位碳原子上有氧代基之化合物，2〇位碳原子上有例如甲基、乙基等低級烷基之化合物。又，亦有1 6位或丨7位 · 碳原子以後之烷基鏈以鹵素原子或卣素化烷基等基取代之苯基或苯氧基與16位或17位之碳原子結合之化合物。特別理想之化合物可列舉如13-14位碳原子之結合為單鍵之13, 14 -二氫-15 -酮基-PGE化合物、16位碳原子有1 個或2個氣、氟等鹵素原子之化合物（15-酮基-16-單或二鹵素-PGE化合物）。本發明所使用之理想化合物為如式（I)所示者

R厂A Q 1 Q 2 (I)

第9頁 592701 五、發明說明（7) A為一 CH2〇H、~c〇CH2〇H、一C00H或其官能性衍生物； B 為一CH2 一 CH2 —、— C H ^ C Η —或一CsC —；

Qi及〇2為氫原子、鹵素原子或低級烧基； R,為非取代或以齒素原子、氧代基或芳基取代碳原子數為 2〜6之二價飽和或不飽和烴基殘基 I為非取代或以鹵素原子、氧代基、羥基、低級烷氧基、低級烷醯氧基、低級環烷基、芳基或芳氧基取代之飽 _ 和或不飽和、低〜中級脂肪烴基殘基、低級環烷基、芳基或芳氧基者] 75工方上ft及^中之「不飽和」之定義為主鏈或侧鏈碳猸間之了 s至少有1個或1個以上之雙鍵及/或三鍵以單 :不續排列。根據一般之命名法，連續2個位置間和則以兩方之位置❹Ϊ 不，不連續之2個位間之不飽及5位之雙鍵或三鍵就表不。理想之不飽和為2位之雙鍵「，〜中級脂肪族烴基」之定〜14之直鏈或支鏈[佝θ 々八另反原于数為1 厂厂 5 ί原：i 2定義為氟、氣、溴及埃。者。_」右“、、、別說明，為具有碳原子數為1〜β之基「低級烷基」之定飽和烴基，例如甲基、義為碳原子數1〜6之直鏈或支鏈之乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁

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基、第三-丁基、戊基及己基。「低級烷氧基」之定義為具有與上述低級烷基相同定義之低級烧基-0 -。「羥基低級烷基」之定義為至少被1個羥基取代之如上述之院基，例如經曱基、1-羥乙基、2 —羥乙基及丨甲基 -1-羥乙基。 i 「低級烷醯氧基」之定義為式RC〇所示之基（此處， RC0 —為將如上所述之低級烷基進行氧化所產生之醯基，例如乙醢基）。 _ 「低級環烷基」之定義為將含有3個以上碳原子之如上所述之低級烧基閉環所產生之基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基。「芳基」之定義為包括可被取代之芳族碳環或雜環基 (較好為單環性之基），例如苯基、甲苯基、二甲苯基及噻吩基。有關取代基包括齒素原子、鹵素原子取代低級烷基 (此處，函素原子及低級院基之定義如前所述）。「芳氧基」之定義為如式ArO —所示之基（此處，Ar為如前所述之芳基）°

於A示羧基之「官能性衍生物」之定義為包括鹽類（較好為醫藥上所容許之鹽類）、8旨類及醢胺類。有關適當之「醫藥上所容許之鹽類」包括常用之非毒性鹽類、無機及其鹽類，可列舉如金屬鹽（納鹽、鉀鹽等）、碱土類金屬鹽（鈣鹽、鎂鹽等）、銨鹽、有機及其鹽類，例如胺骧（如甲胺、二甲基胺鹽、環己胺鹽、胺鹽、哌

592701 五、發明說明（9) 啶鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三（羥甲基胺）乙烷鹽、單甲基-單乙醇胺鹽、離胺酸鹽、普魯卡因鹽、咖啡因鹽等）、碱性胺基酸鹽（如精胺酸鹽、離胺酸鹽等）四烷基銨鹽等。這些鹽類可由將相對應之酸碱及根據常用之方法或是根據鹽交換製得。

有關酯類可列舉如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、第三-丁酯、戊酯、1 —環丙基乙酯等之低級烷基酯，乙烯醋、烯丙酯等之低級烯酯，乙炔酯、丙炔酯等之低級炔醋，如羥基乙酯之羥基（低級）烷基酯、如甲氧基甲醋、1 -甲氧基乙醋等之低級烷氧基（低級）烷基酯之脂肪基醋及被例如苯酴酯、對甲苯磺醯酯、第三-丁基苯酚酯、水楊醋、4-二甲氧基苯酚酯、苯醯胺基苯酚酯等取代之芳基ί旨、1醋、三苯甲酯、二苯甲酯等之芳基（低級）烷基酯。有關醮胺可列舉如甲醯胺、乙醯胺、二甲醯胺等之單或二低級燒基醯胺，醯替苯胺、對醯替甲苯胺等之芳基醯胺，甲磺醯基醯胺、乙磺醯基醯胺、甲苯磺醯基醯胺等之烷基或芳基磺醯基醯胺等。理想之R為氫、經基，更好為美。

理想之A為一C00H、其醫藥上所"容許之鹽類、酯、醯胺。理想之B為一CH2〜CH2 —，為具有稱為13, 14-二羥型結 ^ ί之1及〇2為二者中至少有一為齒素原子，較好兩者均為齒素原子，更好為具有氟之稱為16, 16-二氟型結構

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理想之I為碳原子數4〜β之山紅數為6之烴基。 6之妷虱化合物，較好碳原子理想之L為碳原子數為i〜1〇之炉某為2〜8之烴基，更好為有丨或2個碳原m好為碳原子數上述式（I)中環、α及/或㊉鏈之 2之結構。腺素類之配置相同或不同。彳θ是了與天然刖列 1一疋，尽發明亦包it目女工姑配置之化合物及具有非天然配置之化合物之混括合、有天然本發明之典型化合物例為13，14_二氫_15—_美或氟-PGE化合物及其衍生物。有關該衍生物可土列舉如氧代基衍生物、Δ2 -衍生物、3_甲基衍生物、6 衍生物、5一氟衍生物、5,5—二氟衍生物、π甲美衍-生^ 乙曱基衍生*、19—甲基衍生*、2〇_曱基衍：物 =竹生物、19_去甲基衍生物及17—三去甲基十苯基衍於^發明所使用之丨5_酮基_PGE化合物中丨3 , Η位 =由於U位之經基與15位之網基之間形成半縮

會產生酮基一半縮醛平衡。 MV 此種互變異構體存在時，兩異構體存在之比率依笪他部分之構造或取代基之種類而變動，依場合有時一方^異 $體會以壓倒性存在，於本發明中則含有該兩種異構體，不論該異構體之存在與否，根據酮基型之構造式或命名法來表示化合物，這是為了方便起見，並未排除半縮醛型之化合物。 °

592701 五、發明說明（11) 本發明中每個互變異構體、其混合物或光學異構體、其混合物、消旋體、其他立體異構體等之異構體亦可以同一目的使用。本發明中所使用之化合物可由依照歐洲特許申請公開第0281 239(與特開昭64— 527 53號相對應）及歐洲特許申請公=第0690049(與特開平8_4866 5號相對應）所陳述之方法製得。有關其他之方法，這些化合物可依照與此處所陳述之相同之方法或已知之方法製得。上述1 5鋼基— pa化合物可作為内皮素拮抗劑使用。本發明所使用之化合物可作為動物及人類用之藥劑使用’ 般了以全身或局部之點眼、經口投予、靜脈注射 (包括胃點滴注射）、皮下注射、直腸内投予等之方法使用。投予量可依動物或人等對象之種類、年齡、體重、所處置之症狀、所期待之治療效果、投予方法、處置期間等而異，二般，曰局部投予時0· 〇1〜1〇〇 /眼之投予量或1日分2〜 4次用量投予或以持續性全身投予時〇· 〇〇〇1〜5〇〇料之才又予置即可獲得充分之效果。、有關本發明之點眼劑包括點眼液或眼用軟膏等。點眼 f為將f效成分溶解於無菌之水溶液，例如生理食鹽水、緩衝液等，或者作成使用時溶解用組合。眼用軟膏為將有效成分與基劑混合製造之。人有關本發明之用於經口投予之固體組成物包括錠劑、 3片舌下錠、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑等。於_ 固體組成物中將《種或_插以P夕、本以从游Λ = 了種Α 種以上之活性物質與至少一種惰

第14頁 592701 五、發明說明（12) 性稀釋劑例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糠、趣 ^ - 微晶性纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯烷、娃=而基纖維素、組成物根據一般之方法亦可含有除了惰性=錯酸鎂涎合。加劑，例如如硬S旨酸鎮之潤滑劑或如纖維释劑以外之' 解劑、α、点或r-環糊精、二曱基—葡糠酸鈣之，二甲基-冷-或羥丙基-/5 -環糊精等之轉化戸〜甲基1、、朗麥芽糖基-環糊精等之支鏈環糊精、甲隨化&❿糊精，糠基〜硫之環糊精、米索普洛特、如磷脂質之安^環糊精、$ ' 環糊精類時會與磷脂質由於進行脂質趙化疋劑。使用上、、於錠劑或丸劑，必要時亦可用白糖、明膠、會增加安定性迷、窥丙基甲基纖維素苯二甲酯等之胃溶趣内基纖維务膜包覆，亦可包覆2層以上。亦可作成如幾腸落性物質、質之膠囊劑。需要速效性時可作成舌下錠膠之可崩解物，寻 ,關巷劑便用| >田、乳糖等即可。有體組成物可列舉如乳劑、液劑、懸濁劑、糖=口投予之液。—般所使用之惰性稀釋劑亦可含有如精 f劑、酏劑等該組成了惰性稀釋劑之外亦可含有^潤齊n 劑之輔助劑、甜味劑、風味劑、关^; _ κ «^劑心濁化 ^ m 方香劑、防腐劑。有關經口投予之其他組成物含有—個或―個以上之活性物質，包含經由本來公知之方法處方之喷霧劑。有關本發明之非經口投予之注射劑包含無菌之水性或非水性之液劑、懸濁劑、乳劑。有關水性液劑、懸濁劑用介質包括注射用蒸餾水、生理食鹽水及林格兒液。有關非水性液劑、懸濁劑用介質有例如丙二醇、聚乙

592701 五、發明說明（13) 二醇、如撖欖油之植物油、如乙醇之醇類、聚山梨酸_等。該組成物亦可含有如防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散^ 之輔助劑。將這些組成物通過如細菌保留過濾器過瀘，龄合殺菌劑，經由氣體滅菌或放射線滅菌使無菌化，製造難_ 之固體組成物，亦可於使用前用無菌水或無菌注射用溶劑溶解後使用。另外有栓劑或陰道栓劑，這些栓劑可由將於體溫可軟化之可可豆脂等基劑與有效成分混合製得，亦可使用具有適當軟化溫度之非離子表面活性劑，可提高吸收性。 (實施例）以下以合成例及試驗例對本發明作更詳細之說明，但本發明並不只限於這些合成例及試驗例。 (合成例1) 16, 16- 一氟 -13,14-二氫-15 -酮基-PGE!甲酉旨（12)之人成法 σ (1S，5R，6R，7R)-6 -羥甲基-7-四氫吡喃氧基—2一口萼雙環[3·3·0]辛烧-3-酮（2)之合成：在市售之（一）可利内醋（1)(ΤΗΡ保護體）（37· 9g)之四氫吡喃溶液加入氟化四丁銨之四氫呋喃溶液（1〇M、3 )，於室溫攪拌3小時。 1 法將反應液在減壓下濃縮，所獲得之殘渣經管柱声純化獲得標題化合物（2)。一“斤收量·· 21· 70g(82· 8 %) (1S，5R，6R，7R)-6-{(E)~~4，4- 1-2) 二氟-5-氧代基—2 —

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辛烯基）-7-四氫吡喃氧基—2-噚雙環[3.3.〇]辛烷—3—酮（4) 之合成：在氬大氣下，於-78 °C將草醯氯之二氯甲烷溶液（2·〇Μ 、45.5ml)溶解於二氯曱烷，滴下二甲亞楓（129ml)，攪拌 10分鐘。於該溶液中滴下（18,51?，611) — 6—羥甲基—7—四氫吡喃氧基-2-噚雙環[3· 3· 0]辛烷—3-酮（2)(1 1 · 65 g)之二氣甲烧溶液，攪拌30分鐘，滴下三乙胺（56ml )再攪拌1小時。反應液依照一般之方法處理，獲得粗生成物藤體（3 )。在氬大氣下，在鉈乙醇鹽（3.26ml)之二氣甲烷溶液中加入3, 3-二氟-2 -氧代庚基膦酸二甲酯（11· 9g)，攪拌j小時。在0 °C冷卻，加入前所調製之醛（3)之二氯甲烷溶液，在室溫授拌1 4小時。在反應液中加入乙酸、寅式鹽、飽和碘化鉀水溶液，過濾。濾液依照一般之方法處理，所獲得之粗生成物經柱層析法獲得標題化合物（4)。收量：7· 787g(44· 3 %) L- 3 ) (1S，5R，6R，7R)-6-(4, 4 -二氟-5-氧代辛基）-7-四氫吡喃氧基-2 -噚雙環[3· 3· 0]辛烷-3-酮（5)之合成：在（18,51?，61{，71〇-6-{(£)-4,4-二氟-5-氧代基-2-辛烯基}-7-四氫吡喃氧基-2-噚雙環[3.3.0]辛烷-3 -酮（4) (5.57g)之乙酸乙酯溶液中加入5%鈀一碳（催化劑量），在氫大氣下於室溫攪拌7小時。將反應液過濾，濾液在減壓下濃縮，獲得粗生成物之標題化合物（5 )。收量：5· 48g(97· 8 %)

Izil (1S，5R，6R，7R)-6-{4, 4-二氟-5(RS)-羥辛基}-7

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五、發明說明（15) -四氫哏喃氧基-2 -B萼雙環[3·3·〇]辛院—3-酮（6)之a成· 將（1S，5R，6R，7R)-6-(4, 4-二氟—5—氧代辛基）〜°7—四\ 吡喃氧基-2-噚雙環[3·3·0]辛烷—3-酮（5)(5.48g)之甲醇氧溶液在0它加入硼氫化鈉（0 · 8 0 〇g )，攪拌1 〇分鐘。反廉物。照一般之方法處理，所獲得之粗生成物經柱層析法獲得^ 題化合物（6 )。 '承收量：5· 46g(99· 5 %) 1_5_) 16,16- 一氟-13，14 -二氫—11—四氫 π比 σ南氧基 p α甲酯（9)之合成：在氬大氣下將（1S，5R，6R，7R)-6-{4,4 -二氫-5(Rs)〜、辛基}-7-四氫吡喃氧基-2-噚雙環[3· 3· 0]辛烷-3- _(6)羥藝 (2.579g)之甲苯溶液在-78°C冷卻，滴下氫化二異丁基飽甲本/谷液（1.5M、9.6ml)，擾拌30分鐘。在反應液中加入甲醇、飽和四水合酒石酸鉀鈉鹽水溶液，依照一般之方法處理，獲得粗生成物乳醇體（7 )。在氬大氣下於溴化4-羧丁基三苯膦（ll.72g)之四氫吹喃懸濁液中加入第三丁醇鉀鹽之四氫呋喃溶液（1〇M、 52· 84ml)，攪拌20分鐘。將該液於冷卻，加入前所調製之乳醇體（7 )之四氫呋喃溶液，於室溫攪拌1 5小時。，反應液依照一般之方法處理，獲得粗生成物魏 ‘ 酸體（8)。 - 在鼠大氣下於緩酸體（8)之乙膳溶液中加入1，8~二氮雜環[5· 4· 0]十一碳-7-烯（DBU)( 4. 0 ml)及甲基碘（1. 7ml) 於6 〇 °C攪拌3小時。將依照一般之方法處理所獲得之粗生

第18頁 592701 五、發明說明（16) 成物經柱層析法獲得標題化合物（9)。收量：2· 737g(84· 5 %) -1-— 6 ) 16，16 - 一氟-13，14-二氫-15-酮基—I! —四氫喵喃氧基-PGE2甲酯（10)之合成：在氬大氣下將由鉻酸酐（16· 18g)、π比咬（26.2ml)依照一般之方法調製成之膽碱氏試藥之二氣甲院溶液於—2〇加入16, 16 -二氟-13, 14-二氫-11 一四氫吡喃氧基_pgf2 “甲醋（9) ( 2.646 g)之二氣甲烷溶液中，攪拌2小時。將溫度昇至-5 C再授拌9小時。於反應液中加入乙_、硫酸氫納，過濾之。將濾液在減壓下濃縮，經由柱層析法獲得標題化合物（10)。收量：1. 890g(64· 4 %) JLiI} 16, 16 -二氟-13, 14-二氫-15—酮基—PGe2 甲酯 (11) 之合成：將16, 16 -二氟-13, 14-二氫—15—酮基—n—四氫吡喃氧基-PGEZ甲酯（10)(2.80 9g)溶解於乙酸、水、四氫呋喃之 3:1 :1之混合溶劑中，於60 °C攪拌5小時。反應液在減壓下濃縮，經由柱層析法獲得標題化合物（丨丨）。收量：1· 755g(75· 5 %)

IzAl 16, 16 -二氟-13, 14-二氫-15-酮基-PGE:甲酯 (12) 之合成：於 16, 16 -二氟-13, 14-二氫一15 一酮基— pge2 甲酯（11) (1· 755g)之乙酸乙酯溶液中加入5 %鈀—碳（催化劑量），於氫大氣下於室溫攪拌6小時。將反應液過濾，濾液在減壓第19頁 592701 五、發明說明（17) 下濃縮，經由柱層析法獲得標題化合物（丨2 )。收量：1· 655g(93· 8 %) M NMR(CDC13)(50.87(3H，t，J=7Hz)、1·15 〜2.05(23H，m )、2·11 〜2.30(3H，m)、2.50(iH，dd，J=7.5&17Hz)、 3·10 〜3.20(lH，br)、3.71(3H，S)、4·〇5 〜4.20(lH，m)。 Mass( D I — E I )m/z 404 (M+)、 355 (M+ —H20 —CH30)、29 7(M+ 〜C5H9F2)。 (合成例2 ) 16，16 -二氟-13, 14-二氫—15 —酮基—pGEi(16)之合成法左二1} (15RS)-16, 16 -二氟—13, 14-二氫-1卜四氫吡喃氧基-PGF2 ai酯（13)之合成：於羧酸體$8)(2. 33g)之二氣甲烷溶液（3〇〇ml)中加入 DBU(2· lml)及1基溴（2· 2ml )，於室溫攪拌1· 5小時。將依照^般之方法處理所獲得之粗生成物用矽膠管柱精製，獲得牙酯（1 3 )。收量：2· 522g(96· 1 %) 2 ~~ 2 ) 16，16 - — 氣-13，14-二氮 -15 -嗣基 -11-四氯 d 比喃氧基-PGE2i_(14)之合成：

於二氣甲院（300ml)中用鉻酸酐（13· 5g)及D比唆（21· 8 ml)調整柯林試樂，加入碎藻土（40g)，於-20°C將上述_醋 (13)(2.550g)氧化。將依照一般方法所獲得之粗生成物用矽膠精製，獲得標題化合物（1 4 )。收量：1· 911g(78· 6 %)

第20頁 592701 五、發明說明（18) )之合成：將 PGE2 酯（14)(1. 550g)溶解於乙酸—THF —水（3 — 1 —1、50ml)，維持在50 °C4小時。將依照一般之方法處理所獲得之粗生成物用矽膠柱精製，獲得PGE：2l酯（15)。收量：1· 255g(92· 9 %) ΆζΑΙ 16，16-二氟-13，14-二氫-15-酮基—？〇£1(16)之合成：將PGE2i酯（15)( 0. 844g)於乙酸乙酯（3〇mi)中用5% 把一碳接觸還原。用管柱精製，獲得16, 16 -二氟-13，14-二氫-15_ 酮基-PGEJ16)。收量：0· 404g

1· 20 〜2· 70(2 6H 'H NMRCCDC13) 50. 94(3H, t, J =7. 5Hz) ，m)、4· 19(1H，m)、4·80(2H，br)。

Mass(DI-EI)m/z390(M+)、 372(M+ —H20)、354 (M+ —2H20)。下述反應式表示反應過程。

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第23頁 592701 五、發明說明（21) ---- (試驗例1) [試驗方法] 1 ·製作以内皮素-1誘發犬之末梢循環障礙模式實驗動物使用T撒兔犬（雄或雌、體重8·2〜118Kg)。將動物用戊巴比妥靜脈内注射及皮下注射麻醉後切開一侧之鼠蹊部，露出大腿動脈，於大腿動脈之侧支分別插入内皮素一i (以下稱為ET-1)投予用及動脈血壓測定用導管、留置。將兩侧後腳腳面剃毛後將激光血流計（ALF2 1 d、阿得旁氏公司製造）之探示器貼在皮膚表面，測定腳面皮膚組織之血流量。將ET-1 (肽研公司製造）3pmo 1 /Kg /分經由插入留置於大腿動脈侧支之導管，使用輸液唧筒（model 100，KD、科學公司製造）持續注入，誘發末梢循環障礙。 2.實驗群表1 實驗群用量投予途徑 β g/0. 5m 1 /Kg ) 例數 (η ) 對照（介質）被驗物質1 被驗物質1 0· 靜脈内（i · v · ) 3 同上 3 同上 3 介質：含有0.01 %聚山梨酸酯8〇 — 0.5%乙醇之生理食鹽水

I酬

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五、發明說明（22) 被驗物質1·13，14：~~-Μ λ； β 0 0 —虱-15 -酮基-i6，16—二氟—18S- 甲基〜前列腺素匕 3.實驗程序一侧大腿動脈内持續注之後腳腳面皮膚組織之血流質或被驗物質經由預先插於測定並記錄投予後40分鐘内流量及平均血壓。入ET-1 30〜40分後，投予ET-1 量減少，大致稍微穩定後將介橈侧靜脈之導管投予2分鐘。兩侧之後腳腳面皮膚組織之血

V 結果後腳腳面皮膚組織之血流量（平均值±§1)1111 /100g /分）之測定結果如表2所示。又，經過時間（分）以介質或被驗物質投予後作為0分。前值1表示打—丨開始持續注入前之值，前值2表示介質或被驗物質投予前之值。表2 實驗群用量例數 10 15 25 (us/Ks i.v.) (η)前值 1 前值 2 對照（介質）一被驗物質1 〇.3 被驗物質1 ；!_ 〇 3 5.8 土:L · 〇 3 5.9 土 1.0 3 5.9 土 1 · 0

3.6 3.5 3.5 土0.1 土〇· 1 ±0·2 土 0.3 土 3·6 3.7 3.7 3.7 土 0.4 ± 〇· 4 土 0· 4 土 0.5 土 6 4.2'" 4.4. 1 土 0.3 ±〇.1 土 0·1 ±〇.1 土

第25頁 592701 五、發明說明（23) *Ρ < 0. 0 5 根據Dun net t檢定與對照群之比較如表2所示，於大腿動脈持續注入ET-1則投予ET-1之後腳腳面皮膚組織之血流量與ET-1投予前之值相比較減少約 4 0%。於被驗物質1，對於血流量減少之投予ET-1之後腳腳面皮膚組織顯示用量依賴性之回復作用。尤其是於1 · 〇 /z g /Kg投予群，在投予後1 〇分鐘及15分鐘後與對照群作比較，確認後腳腳面皮膚組織血流量有意義地增加。又，未投予ET-1之後腳腳面皮膚組織之血流量未看到

ET-1投予之影響，亦未看到由於靜脈内投予被驗物質1之影響。又，亦未看到投予ET-1及投予被驗物質對於動脈血壓之影響。上述之結果顯示本發明之内皮素拮抗劑對於由内皮素所誘發之循環障礙發現具有有意義之拮抗作用。【產業上之利用可能性】本發明中所使用之化合物可作為内皮素拮抗劑，所以 :期待能被用來作為治療或預防高血壓症、血栓閉塞性血管炎、氣喘、眼底疾病等。

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Claims

592701公、魏 87118975 Uj _正六、申請專利範圍 mX 主 1. 一種具有内皮素拮抗作用之醫藥組成物，係以下式（I) 所示之1 5 -酮基-1 6 -單或二鹵素-前列腺素E化合物（但是α鏈骨架碳原子數為8以上之化合物除外）作為有效成分者：〇

Qi Q2 (I) \/ B-C — C 一R2 II 0 R 1 *- A [式中，R為氫原子、羥基、羥基C H烷基或C H烷基；A為一CH20H、一 C0CH20H、一 C00H或其官能性衍生物；B為一 CH〗一 CH〗一、一CH= CH—或一 C三 C一； Qi 及Q2至少有一為鹵素原子； 1^為非取代或以鹵素原子、氧代基或c6_1Q芳基取代之碳原子數為2至6之二價飽和或不飽和烴基殘基； 1?2為非取代或以鹵素原子、氧代基、羥基、烷氧基、Ch烷醯氧基、Ch環烷基、C6_1Q芳基或C6_10 芳氧基取代之飽和或不飽和、（^_14脂肪烴基殘基、C3_6 環烷基、C6_1()芳基或C6_1()芳氧基者；前述鹵素原子可為氟、氯、>臭及埃]。如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該1 5-酮基 - 1 6 -單或二_素-前列腺素E化合物為1 3，1 4 -二氫-1 5 -酮基- 1 6 -單或二鹵素-前列腺素E化合物者。

310208(修正版).ptc 第1頁 2004. 04. 20. 028 592701 修正案號 87118975 六、申請專利範圍 3.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該1 5 -酮基 -16-單二氟-] 鹵素-前列腺素Ε化合物為1 5 -酮基_ 1 6 -單或 I素Ε化合物者。 4.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該1 5 -酮基 -1 6 -單或二ii素-前列腺素Ε化合物為1 3，1 4 -二氫-15- E化合物者酮基-1 6 -單或二氟-] 5 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該1 5-酮基 - 1 6 -單或-酮基-1 6 鹵素-前列腺素E化合物為1 3，1 4 -二氫-1 5 -或二氟- 1 8 -甲基-前列腺素E化合物者。 6 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該1 5 -酮基鹵素-前列腺素E化合物為1 3，1 4 -二氫- 1 5 -酮基-1 6 -單或二氣-18-甲基-前列腺素Ε 1化合物者。 7. 如申請專利範圍第1至6項任一項之醫藥組成物，其中係由點眼、經口、靜脈注射、皮下注射及直腸内投予所成組群中選出之方法投藥者。 8. 如申請專利範圍第1至6項任一項之醫藥組成物，其中將1 5 -酮基-1 6 -單或二鹵素-前列腺素E化合物以0 . 0 1至 1 0 0// g/眼之投予量點眼投予者。 9 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中將1 5 -酮基 -1 6 -單或二鹵素-前列腺素E化合物以每日0 . 0 0 0 1至5 0 0 mg/Kg單位分2至4次全身投予者。 1 0 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，係作為對於因内皮素產生過量而引起之循環障礙之處置用途者。 1 1 .如申請專利範圍第1 0項之醫藥組成物，其中，循環障

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