JPH03204816A - 肝・胆道系疾患処置剤 - Google Patents

肝・胆道系疾患処置剤

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JPH03204816A
JPH03204816A JP2282420A JP28242090A JPH03204816A JP H03204816 A JPH03204816 A JP H03204816A JP 2282420 A JP2282420 A JP 2282420A JP 28242090 A JP28242090 A JP 28242090A JP H03204816 A JPH03204816 A JP H03204816A
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keto
group
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methyl
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Takashi Ueno
隆司 上野
Hiroyoshi Nagama
長間 弘宜
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Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo KK
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    • A61K31/557Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 し産業上の利用分野] この発明は、15−ケト−プロスタグランジン化合物の
肝・胆道系疾患処置における新用途に関するものである
[従来の技術] プロスタグランジン類(以後プロスタグランジンはPG
として示す)はひとおよび他の哺乳類の組織または器官
に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン
酸の1群である。天然に存在するPG類は一般的な構造
特性として、プロスタノ酸骨格を有する。
(α鎖) 一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている
。天然PG類は5員環の構造特性によって、PGA類、
PGB類、PGC類、PGD類、PCE類、PGF類、
PGG類、PCM類、PGI類およびPGJ類に分類さ
れ、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在および不
存在によっても下付1.、.13.14−不飽和−15
−OH下付2.、.5.6−および13 14シネ飽和
−15−OH 下付3.、.5.6−13.14−および17.18−
トリ不飽和 15−OHとして、 分類される。
さらに、PCE類は9位の水酸基の配置によってα(水
酸基がアルファー配置である)およびβ(水酸基がベー
タ配置である)に分類される。
天然PGE、、PGE2およびPGE3は血管拡張、血
圧降下、胃液分泌減少、腸管運動先進、子宮収縮、利尿
、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつことが知られてい
る。また、天然PGF、α、PGF、αおよびPGFs
αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進性、子宮収縮、
黄体退行および気管収縮活性を有することが知られてい
る。
米国特許第4374856号は、15−メチルP G 
E vおよび16.16−シメチルーPGE2か肝細胞
保護作用を有することを記載し、特開昭58−1645
12号は、15−シクロアルキル6−オキソ−PGE、
、15−シクロアルキルPCI、およびI7.15−シ
クロアルキル−69α−ニトリロ−PCI、、並びに1
5〜シクロアルキル−69α−チオ−PGI、およびI
、が肝細胞を含めて細胞に対する保護作用を有すること
を記載し、特開昭58−203911号は、ある種の1
5.16.17.20位の1つまたは2つにメチル基を
存する6−オキソ−PCE、類およびPCI、類並びに
特定の15−ソクロペンヂルーPC1,類が肝細胞を含
めて細胞に対する保護作用を有することを記載し、特開
昭62−129218号は、4または7〜チア−P G
 E l類が肝疾患治療剤となり得ることを記載してい
る。しかし、これらは何れも15〜ケト−PGまたはそ
の誘導体に該当するものではない。
15−ケトーPG類は下剤として使用し得ることが、ヨ
ーロッパ特許出願公開第0310305号に記載されて
いる。
また、幾つかの15−ケト(すなわち、水酸基の代わり
に15位にオキソ基を持つ)PG類および13.14−
ジヒドロ−15−ケト−PGは、天然PCの代謝中に酵
素の作用によって自然に産生される物質として知られて
いる[アクタ・フィジオロジカ・スカンジナピカ(A 
cta  P hysiologica  S can
dinavica)、66巻、509頁、1966年]
。さらに、15−ケト−PGF、αは抗妊娠活性を持つ
ことも報告されている。
しかしながら、15−ケトーPG類が肝・胆道系疾患の
治癒に有効であることは知られていない。
[発明の構成] この発明者は、15゛−ケトーPG化合物の生物活性に
ついて研究の結果、これらを肝・胆道系疾患処置剤とし
て使用し得ることを見出してこの発明を完成したのであ
る。
すなわち、この発明は、15−ケト−プロスタグランジ
ン化合物を有効成分とする、肝・胆道系疾患処置剤を提
供するものである。
この発明において、「肝・胆道系疾患」とは、肝細胞の
障害に基づくかまたは障害を伴なうあらゆる症状および
胆道系の障害に基づくあわゆる症状を包含し、例えば劇
症肝炎、脂肪肝(特にアルコール脂肪肝)、肝性昏睡、
種々の急性・慢性肝炎(アルコール性肝炎、中毒性肝炎
、A型ウィルス肝炎、B型ウィルス肝炎、非A非Bウィ
ルス肝炎、血清肝炎、慢性活動性肝炎等)、肝しンズ核
変性、肝臓肥大、門脈圧冗進症、閉塞性黄だん、肝膿瘍
、肝硬変(特にアルコール性肝硬変、胆汁性肝硬変)、
寄生虫性叶疾叡、旺腫瘍、肝結核、胆のう炎、胆石症、
胆管炎、脂血症、脂肪過敏症等を含む。
この発明において、「処置」の語は、予防、治療、軽減
、悪化防止または悪化の軽減を含めたあらゆる疾壱の管
理を包含する。
[−15−ケト−プロスタグランジン化合物」は、以下
15−ケトーPG化合物と略称するが、いずれも13お
よび14位の間の2重結合の存在または不存在に関係な
くブロスタン酸骨格の15位に水酸基の代わりにオキソ
基を持つあらゆるプロスタグランノン誘導体を含む。
この発明の15−ケトーPG化合置換の命名に際しては
式(A)に示したブロスタン酸の番号を用いる。
前記式(A)はC−20の基本骨格のものであるが、本
発明では炭素数がこれによって限定されるものではない
。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を
1とじ5員環に向って順に2〜7までをα鎖上の炭素に
、8〜12までを5員環の炭素に、13〜20まてをω
埴土に付しているが、炭素数がα鎖上て減少する場合、
2位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合2位
にカルホキシル基(1位)に代わる置換基がついたちの
として命名する。同様に、炭素数がω埴土で減少する場
合、20位から炭素の番号を順次減じ、ω埴土で増加す
る場合、21番目以後の炭素原子は置換基として命名す
る。また、立体配置に関しては、特にことわりのないか
ぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする
従って、ω鎖に10個の炭素原子を有する15ケト−P
G化合物を15−ケト−20−エチルPG類と命名する
上記式は最も典型的な配位である特定配置を示すが、こ
の明細書において、特にことわらない限り化合物は上記
の配置を有するものとする。
PGDlPGEあるいはPGPとは、一般にブロスタン
酸の9位および/または11位に水酸基を持つ化合物を
指すが、この発明の15−ケトプロスタグランジン化合
物は9位および/または11位に他の基を有する化合物
類まで拡張して包含する。上記化合物類は9−デヒドロ
キノ−9置換あるいは11−デヒドロ上ソー11−置換
化合物類と称する。
前述のように、本明細書ては15−ケトーPG化合物の
命名はブロスタン酸骨格に基づいて行う。
これをIUPACに基づいて命名すると、例えば13 
14−ジヒドロ−15−ケト−16R,Sフルオロ−P
GE2は(Z)−7−((IR,2R,3R)−3−ヒ
ドロキシ−2−[(4R,S)−フルオロ−3−オキソ
−1−オクチルヨー5−オキソンク口ペンチル)−ヘプ
ト−5−エン酸、13.14−ジヒドロ−15−ケト−
20−エチル−11デヒドロキシIIR−メチル−PG
E、メチルエステルはメチル 7−((IR,2S、3
S)−3メチル−2−[3−オキソ−1−デシル]−5
オキソシクロペンチル)−ヘプト−5−エノエー);1
3.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−19−メチル
−PGE、エチルエステルはエチル7−((I R,2
S、3S)−3−ヒドロキシ−2−(7メチルー3−オ
キソ−1−オクチル)−5−オキソ−シクロペンチル)
−6−オキソヘプタノエートである。13.14−ジヒ
ドロ−15−ケト20−エチル−PGP2αイソプロピ
ルエステルはイソプロピル(Z)−7−[(I R,2
R,3R。
5S)−3,5−ジヒドロ−2−(3−オキソ−1デン
ル)シクロペンチル]−ヘプトー5−エノエートであり
;13.14−ジヒドロ−15−ケト20−メチル−P
GFzαメチルエステルはメチル(Z)−7−[(IR
,2R,3R,5S)−3,5ジヒドロキソ−2−(3
−オキソ−1−ノニル)シクロペンチル)−ヘプト−5
−エノエートである。
本発明において用いられる15−ケトーPG化合置換は
15位に水酸基の代わりにオキソ基を有するあらゆるP
Gの誘導体類であり得、これらは飽和体でもよく、さら
に13−14位に二重結合(15−ケトーPGタイプl
化舎物)、1314位と5−6位に二重結合(15−ケ
トーPGタイプ2化合物)、または13−14位、5−
6位および17−18位に二重結合(15−ケトーPG
タイプ3化合物)を有し得ろ。また、l 3.14ジヒ
ドロ体ら含まれる。
本発明に用い得る代表的な例は、15−ケトPGA、1
5−ケト−PGDS 15−ケト−PGE115−ケト
ーPGF、13.14−ジヒドロ15−ケト−PGA、
13.14−ジヒドロ15−ケトーPGD、13.14
−ジヒドロ−15−ケト−PGE、13 14−ジヒド
ロ−15ケト−PGF並びにそれらの置換体およびそれ
らの誘導体である。
置換体または誘導体の例は、上記15−ケトPG類のα
鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、生
理学的に許容し得る塩、2−3位の炭素結合が2重結合
あるいは5−6位の炭素結合が3重結合を有する化合物
、3位、6位、16位、19位および/または20位の
炭素に置換基を有する化合物、9位および/または11
位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒドロキン(
低級)アルキル基を有する化合物等である。
この発明において3位、17位および/または19位の
炭素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数1〜
4のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基が
あげられる。16位の炭素原子に結合する置換基として
は、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、
水酸基あるいは塩素、ふっ素などのハロゲン原子、トリ
フルオロメチルフェノキシ等のアリールオキン基があげ
られる。20位の炭素原子に結合する置換基としては、
C1−4アルキルのような飽和または不飽和の低級アル
キル基、Cl−4アルコキシのような低級アルコキシ基
、C3−4アルコキシ−C1,,4アルキルのような低
級アルコキシアルキルを含む。6位の炭素原子の置換基
としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。9
位および/または11位の炭素原子にヒドロキシ基、低
級アルキルまたは低級(ヒドロキン)アルキル置換基を
有する場合のこれらの基の立体配置はα、βまたはそれ
らの混合物であってもかまわない。
さらに、上記誘導体は、ω鎖が天然のPG類より短い化
合物のω鎖末端にアルコキノ居、フェノキン基、フェニ
ル基等の置換基を有するしのであってらよい。
特に好ましい化合物は、16位の炭素に例えばメチル基
、エチル基などの低級アルキル基を有する化合物、塩素
、ふっ素などのハロゲン原子を有する化合物、19位の
炭素に例えばメチル基、エチル基なとの低級アルキル基
を有する化合物、6位の炭素にオキソ基を有する化合物
、20位の炭素に例えばメチル基、エチル基などの低級
アルキル基を有する化合物であり、また、16位の炭素
以後のアルキル鎖の代わりにハロゲン原子またはハロゲ
ン化アルキル基等の置換基を有することもあるフェニル
基あるいはフェノキン基り月6位の炭素原子に結合し1
こ化合物である。
この発明に使用される好ましい化合物は式1式中、Xお
よびYは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、
ヒドロキン(低級)アルキル、またはオキソ(但し、X
およびYの基の内生なくとも1つは水素以外の基であり
、5員環は少なくとも1つの2重結合を有していてもよ
い)、 Zは水素またはハロゲン、 Aは−CH20H、COCH20H、C00Hまたはそ
の官能性誘導体、 Bは−CH7−CH,−−CH=CH C=C R3は非置換またはハロゲン、オキソもしくはアリール
で置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪
族炭化水素残基、R7は非置換またはハロゲン、ヒドロ
キノ、オキソ、低級アルコキン、低級アルカノイルオキ
ン、ソクロ(低級)アルキル、アリールまたはアリール
オキノで置換された、飽和または不飽和、低〜中吸脂肪
族炭化水素残基である] を有する。
上式中、R1およびR2における「不飽和]の語は、主
鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも1
つまたはそれ以上の2重結合および/または3重結合を
孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の
命名法に従って、連続する2つの位置間の不飽和は若い
方の位置番号を表示することにより示し、連続しない2
つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。
好ましい不飽和は、2位の2重結合および5位の2重結
合または3重結合である。
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数1〜14の
直鎖または分枝鎖[ただし、側鎖は炭素数1〜3のもの
が好ましい]を有する炭化水素を意味し、好ましくはR
3の場合炭素数2〜8の炭化水素てあり、R7の場合炭
素数2〜lOの炭化水素である。
「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素、臭素およびよう素
を包含する。
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数1
〜6を有する基を包含するものである。
[低級アルキルjの語は、炭素原子数1〜6の直鎖また
は分枝鎖の飽和炭化水素基を包含し、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
t−ブチル、ペンチルおよびヘキノルを含む。
「低級アルコキン」の語は、低級アルキルが上述と同意
義である低級アルキル−Oを意味する。
「ヒドロキン(低級)アルキル」の語は、少なくとも1
つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアルキルを
意味し、例えばヒドロキンメチル、lヒドロキンエチル
、2−ヒドロキシエチルおよび1−メチル−1−ヒドロ
キシエチルである。
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式RCOO−(こ
こて、RCO−は上記のような低級アルキルが酸化され
て生じるアンル、例えばアセチル)で示される基を意味
する。
「ノクロ(低級)アルキル」の語は、上記のような低級
アルキル基か閉環して生ずる基を意味する。
「アリール」の語は、置換されていてもよい芳香性炭素
環または複素環基(好ましくは単環性の基)を包含し、
例えばフェニル、トリル、キシリルおよびチエニルを含
む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アル
キル基(ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は
前記の意味)が含まれる。
「アリールオキン」の語は、式Arc−(ここで、Ar
は上記のようなアリール基)で示される基を意味する。
Aで示されるカルホキノル基の「官能性誘導体」の語は
、塩(好ましくは、医薬上許容し得る塩)、エステルお
よびアミド類を含む。
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非
毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩
(ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩
(カルシウム塩、マグネシウム塩等)、アンモニウム塩
、有機塩基との塩、例えばアミン塩(例えばメチルアミ
ン、ジメチルアミン塩、ノクロヘキノルアミン塩、ヘン
ノルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エ
タノールアミン塩、ンエタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノ)エタ
ン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、リジン塩
、プロカイン塩、カフェイン塩等)、塩基性アミノ酸塩
(例えばアルギニン塩、リジン塩等)テトラアルキルア
ンモニウム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば
対応する酸および塩基から常套の方法によってまたは塩
交換によって製造し得る。
エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、t−ブチルエステル、
ペンチルエステル、l−ンクロプロピルエチルエステル
等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエ
ステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル
、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒ
ドロキシエヂルエステルのようなヒドロキシ(低級)ア
ルキルエステル、メトキソメチルエステル、1−メトキ
ンエヂルエステル等の低級アルコキン(低級)アルキル
エステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニル
エステル、トンルエステル、t〜ブチルフェニルエステ
ル、サリチルエステル、3.4−ジメトキンフェニルエ
ステル、ヘンズアミドフェニルエステル等の所望により
置換されたアリールエステル、ヘンシルエステル、トリ
チルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール(
低級)アルキルエステルがあげられる。
アミドとしては、メチルアミド、エチルアミド、ツメチ
ルアミド等のモノもしくはジ低級アルキルアミド、アニ
リド、トルイシド等のアリールアミド、メチルスルホニ
ルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニル
アミF等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド
等があげられる。
好ましL”A基の例は、−COOHl−coocH3、
COOCH2CHs、−COOCH(CH3)2、C0
NH9O,CH3である。
上記式(1)中、環、αおよび/またはω鎖の配置は、
天然のPC類の配置と同様かまたは異なっていてもよい
。しかしながら、この発明は、天然の配置を有する化合
物および非天然の配置を有する化合物の混合物も包含す
る。
この発明の典型的な化合物類の例は、 15−ケトーPG類、13.14〜ジヒドロ−15−ケ
トーPG類およびそれらの6−オキソ誘導体、△2−誘
導体、3R,S−メチル誘導体、16R,S−メチル誘
導体、16.16−ジメチル誘導体、16R,S−フル
オロ誘導体、16.16−ジフルオロ誘導体、17S−
メチル誘導体、20メチル誘導体、20−エチル誘導体
、19−デスメチル誘導体および16−ゾスブチルー1
6−フルオロ誘導体である。
この発明で用いる化合物において、13.14位が飽和
している場合に11位のヒドロキソと15位のケト間の
へミアセクール形成により、ケトヘミアセクール平衡を
生ずる場合がある。このような互変異性体が存在する場
合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基
の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧
倒的に存在することもあるが、この発明においてはこれ
ら両者を含むものとし、このような異性体の存在の有無
にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化
合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであっ
てヘミアセタール型の化合物を排除しようとするもので
はない。
この発明においては、個々の互変異性体、その混合物ま
たは光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体
異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能で
ある。
この発明に使用する化合物のあるものは、特開昭64−
52753号、特開平1−104040号、特開平1−
151519号等に記載の方法によって製造し得る。別
法として、これらの化合物は、ここで記述したのと同様
の方法または既知方法によって製造し得る。
上記15−ケトーPG化合物は、肝細胞および胆道系の
障害を予防または治療する作用を有するので、肝・胆道
系疾患処置剤として有用である。
このような活性は、標準的方法例えば四塩化炭素障害モ
デル、エタノール障害モデル等を用いて測定することが
できる。
この発明で用いる化合物は動物およびヒト用の薬剤とし
て使用することができ、通常、全身的あるいは局所的に
経口、静脈注射(点滴を含む)、皮下注射、直腸内投与
などの方法で使用される。投与量は動物またはひと等の
ような対象の種類、年令、体重、処置されるべき症状、
所望の治療効果、投与方法、処置期間等により変化する
が、通常1日2から4分割用量または持続形態で投与す
る場合0.001〜500mg/kgの投与量で通常十
分な効果かえられる。
この発明による経口投与のための固体組成物としては、
錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、火剤、散剤、顆粒
剤等が含まれる。このような固体組成物においては1つ
またはそれ以上の活性物質が、少なくとも1つの不活性
な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ぶどう糖、ヒ
ドロキンプロピルセルロース、微品性セルロース、てん
ぷん、ポリヒニルビロリトン、メタケイ酸アルミン酸マ
グネンウムと混合される。組成物は常法に従って、不活
性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシ
ウムのような滑沢剤や繊維素グルコン酸カルノウムのよ
うな崩壊剤、α、βまたはγシクロデキストリン、ツメ
チル−α−、ジメチルβ−、トリメチル−β−またはヒ
ドロキンプロピル−β−シクロデキストリン等のエーテ
ル化シクロデキストリン、グリコシルー、マルトシル−
シクロデキストリン等の分枝シクロデキストリン、ホル
ミル化ノクロデキストリン、硫黄含有シクロデキストリ
ン、ミソプロドール、りん脂質のような安定剤を含んで
いてもよい。上記シクロデキストリン類を用いた場合は
シクロデキストリン類と包接化合物を形成して安定性が
増大する場合がある。また、りん脂質を用いたリポソー
ム化することにより安定性が増大する場合がある。錠剤
または火剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキノプ
ロピルセルロース、ヒトロキノプロピルメヂルセルロー
スフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィル
ムで被覆してもよいし、また、2以上の層で被覆しても
よい。更にゼラチンのような崩壊され得る物質のカプセ
ル剤としてもよい。
速効性を必要とするときは、舌下錠としてもよい。
基剤としてはグリセリン、乳糖等を用いればよい。
経口投与のための液体組成物としては、乳剤、液剤、懸
濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等か例示される。−船
釣に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノ
ール等を含んでいてもよい。
この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤の
ような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有
していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、1つまたは
それ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により
処方されるスプレー剤が含まれる。
この発明による非経口投与のための注射剤としては無菌
の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。
水性の液剤、@副剤用媒体としては、例えば注射用蒸留
水、生理食塩水およびリンケル液が含まれる。
非水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油の
ような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリ
ソルベート等がある。このような組成物は、さらに防腐
剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでい
てもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを
通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌に
よって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を
製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解
して使用することもできる。
別の形態は坐薬または腟坐薬である。これらの坐薬はカ
カオ脂等の体温で軟化する基剤に有効成分を混合して作
ることかでき、適当な軟化温度を有する非イオン界面活
性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。
この発明はまた、処置すべき対象にこの発明の処置剤を
投与することからなる、叶・胆道系疾弘の処置法を提供
するものである。
[実施例] 以下、この発明を合成例、製剤例および試験例によりさ
らに詳細に説明するが、これらはこの発明を限定するも
のではない。
合成例1 16.16−ジフルオロ−13,14−ジヒドロ15−
ケト−PGEl)チルエステル(12)の合成法 1−1)  (IS、5R,6R,7R)−6−ヒトロ
キンメチルー7−テトラヒトロビラニルオキノー2オキ
サヒシクロ[3,3,0]オクタン−3−オン(2)の
合成 市販の(−)コーリーラクトン(IXTHP保護体X3
7.9g)のテトラヒドロフラン溶液にフッ化テトラブ
チルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液(1,0M
、300 mf2)を加え、室温で3時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマト
グラフィーに供したところ、表題化合物(2)か得られ
た。
収量:21.70g(82,8%) 1−2)(Is、5R,6R97R)−6−((E)4
.4−ノフルオロー5−オキソー2−オクテニル)−7
−チトラヒトロビラニルオキシー2−オキサヒンクロ[
3,3,O]オクタン−3−オン(4)の合成 アルゴン雰囲気下、−78℃で、塩化オキザリルの塩化
メヂレン溶液(20M、45.5m(りを塩化メチレン
に溶解し、ジメチルスルホキシド(12、9m12)を
滴下し、10分撹拌した。これに(lS、5R,6R,
7R)−6−ヒトロキシメチルー7−テトラヒドロピラ
ニルオキシー2−オキサピンクO[3,3,01オクタ
ン−3−オン(2811,65g)の塩化メチレン溶液
を滴下し、30分撹拌し、トリエチルアミン(56mC
)を滴下しさらに1時間撹拌した。反応液を常法に従っ
て処理し、粗生成物としてアルデヒド体(3)を得た。
アルゴン雰囲気下、タリウムエトキンド(3,26mQ
)の塩化メチレン溶液に3.3−ジフルオロ2−オキソ
ヘプチルホスホン酸ジメチル(11,9g)を加え、1
時間撹拌した。O′Cに冷却し、上で調製したアルデヒ
ド(3)の塩化メヂレン溶液を加え、室温で14時間撹
拌した。反応液に酢酸、セライト、飽和ヨウ化カリウム
水を加え、濾過した。
濾液を常法により処理し、得られた粗生成物をカラムク
ロマトグラフィーに供したところ表題化合物(4)が得
られた。
収量ニア 、787g(44,3%) 1−3)(Is、5R,6R,7R)−6−(4,4ジ
フルオロ−5−オキソオクチル)−7−テトラヒドロビ
ラニルオキシ−2−オキサビンクロ[330]オクタン
−3−オン(5)の合成(I S、5R,6R,7R)
−6〜((E)−4,4ジフルオロ−5−オキソ−2−
オクテニル)−7テトラヒドロビラニルオキシー2−オ
キサヒソクロ[3,3,Oコオクタン−3−オン(48
5,57g)の酢酸エチル溶液に、5%パラジウム−炭
素(触媒上)を加え、水素雰囲気下、室温で7時間撹拌
し1こ。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、粗生成
物として表題化合物(5)を得た。
収量5.48g(97,8%) 1−4)(ls、5R,6R,7R)−6−(4,4ノ
フルオロー5(R5)−ヒドロキンオクチル)7−テト
ラヒドロビラニルオキノー2−オキサビシクロ[3,3
,0]オクタン−3−オン(6)の合成(l S、5R
,6R7R)−6−(4,4−ジフルオロ−5−オキソ
オクチル)−7−テトラヒドロビラニルオキシ−2−オ
キザヒシクロ[3,3,0(オクタン−3−オン(5X
5.48g)のメタノール溶液に、0°Cで水素化ホウ
素ナトリウム(0800g)を加え、10分撹拌した。
反応物を常法により処理し、得られた粗生成物をカラム
クロマトグラフィーに供しf二ところ表題化合物(6)
が得られた。
収量5.46g(99,5%) ]−5)  16.16−ノフルオロー13.14ノヒ
トロー!■−テトラヒトロビラニルオキノPC;P2α
メチルエステル(9)の合成アルゴン雰囲気下、(I 
S、5R,6R,7R)6−(4,4−ノヒドロ−5(
R8)−ヒドロキンオクチル)−7−チトラヒトロビラ
ニルオキンー2−オキサビシクロ[3,3,0]オクタ
ン〜3−オン(682,579g)のトルエン溶液を一
78°Cに冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド
のトルエン溶液(15M、9 、6 m12)を滴下し
、30分撹拌した。反応液にメタノ−少、飽和ロツンエ
ル塩水溶液を加え、常法により処理した。粗生成物とし
て、ラクトール体(7)を得た。
アルゴン雰囲気下、臭化4−カルホキンブチルトリフェ
ニルホスフィン(11,72g)のテトラヒドロフラン
懸濁液に、カリウムt−ブトキットのテトラヒドロアラ
ン溶液(1,0M、52.84mQ)を滴下し、20分
撹拌した。この液を0°Cに冷却し、上で調製したラク
トール体(7)のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温
で15時間撹拌した。
反応液を常法により処理し、粗生成物としてカルホン酸
体(8)を得た。
アルゴン雰囲気下、カルボン酸体(8)のアセトニトリ
ル溶液に、1,8−ノアザピンクロ[5,40]ウンデ
セ−7−エン(D B UO3、0mc)およびヨウ化
メチル(1,7mQ)を加え、60℃で3時間撹拌した
。常法の処理により得られた粗生成物をカラムクロマト
クラフィーに供したところ、表題化合物(9)が得られ
た。
収電2.737g(84,5%) 1−6)  16.16−ジフルオロ−13,14ジヒ
ドロ−15−ケト−11−テトラヒドロビラニルオキン
ーP G E 2メチルエステル(lO)の合成 アルゴン雰囲気下、無水クロム酸(16,18g)、ヒ
リジン(26,2mのから常法により調製したコリンズ
試薬の塩化メチレン溶液に、−20℃で、16.16−
ジフルオロ−13,14−ジヒドロ1【−テトラヒドロ
ピラニルオキシ−PGF2αメチルエステル(9)(2
,646g)の塩化メチレン溶液を加え、2時間撹拌し
た。−5℃に昇温してさらに9時間撹拌した。反応液に
、エーテル、硫酸水素ナトリウムを加え、濾過した。濾
液をd圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供した
ところ、表題化合物(10)が得られた。
収量:1.890g(64,4%) 1−7)  16.16−ジフルオロ−13,14ノヒ
ドロー15−ケトーPGE、メチルエステル(ll)の
合成 16.16−ジフルオロ−1314−ジヒドロ15−ケ
ト−11−テトラヒドロビラニルオキンーPGE、メチ
ルエステル(l OX2.809g)を酢酸、水、テト
ラヒドロフランの3・l l混合溶媒に溶解し、60℃
で5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラムクロ
マトグラフィーに供したところ、表題化合物(11)が
得られた。
収量・1.755g(75,5%) 1−8)  16.16−ジフルオロ−13,14ジヒ
ドロ−15−ケトーPGE、メチルエステル(12)の
合成 16.16−ノフルオロー13.14−ジヒドロ15〜
ケト−PGE、メチルエステル(II)(1755g)
の酢酸エチル溶液に5%パラジウム−炭素(触媒量)を
加え、水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応液を
濾過し、濾液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィ
ーに供したところ、表題化合物(12)が得られた。
収量+1.655g(93,8%) HNMR(CDC13)δ0.87(3H,t、J=7
Hz)、1.15−2.05(23H,m)、211〜
2.30(3H1m)、2.50(IH,dd、J=7
.5および17Hz)、3.10〜3.20(IH,b
r)、371 (3H、s)、4.05〜4.20(I
H,m)。
Mass(D 1−E 1 )m/ z404 (M”
 )、355(M=−H7O−CH30)、297(M
“C3H8F、)。
経路を下記反応式に示す。
0)1 i1 O (重量部) 10 2 製剤例1(注射用粉末) (重量部) 13.14−ジヒドロ−15−ケト 16.16−ジフルオロP G E 2マンニトール 滅菌水 上記成分を混合し、撹拌し、滅菌し、 から凍結乾燥して注射用粉末を得た。
製剤例2(注射用溶液) 4 ろ過して 13.14−ジヒドロ−15−ケト 16.16−ジフルオロPGE、      0 2非
イオン性界面活性剤          2注射用滅菌
水             98上記成分を混合して
から凍結乾燥して注射可能な溶液を得た。
製剤例3 メタノール(]00m1に13.14−ジヒドロ15−
ケト−16,16−ジフルオロ−20−メチル−PGE
、(50mg)を溶解し、さらに生成溶液をマンニトー
ル(18,5g)と混合した。混合物をふるい(孔径:
30mm)に掛け、30’Cで90分間乾燥させてから
再度ふるいに掛けた。生成粉末を微粒子シリカゲル(ア
エロジル、200g)と混合し、混合物を3番ゼラチン
硬カプセル(+00)に充填した。カプセルは、lカプ
セル当たり0.5mgの13.14−ジヒドロ−15−
ケト16.16−ジフルオロ−20−メチル−P G 
E 2を含有する腸溶性カプセルである。
製剤例4(経口投与用粉末) (重量部) 1314−ジヒドロ−6,15 ノケトー1616−ジフルオロ PGE、メチルエステル         5軽呈無水
けい酸             5アビセル    
            20ラクトース      
         70上記成分を混合して、経口投与
用粉末を得た。
製剤例5(ゼラチン軟カプセル) (重量部) 13.14−ジヒドロ−615 ジケト−19−メチル−PGE。
メチルエステル             1パナセー
ト(PanasaLe)         899上記
酸分を混合して、ゼラチン軟カプセルに充填した。
製剤例6(腸溶性カプセル) メタノール(loffiQ)に16−ジスブチル−13
゜14−ジヒドロ−15−ケト−16−m−トリフルオ
ロメチルフェノキノーPGF、αメチルエステル(50
+++9)を溶解し、さらに生成溶液をマンニトール(
+8.59)と混合した。混合物をふるい(孔径:30
mm)に掛け、30℃で90分間乾燥さU゛てから再度
ふるいに掛けた。生成粉末を微粒子シリカゲル(アエロ
ジル、200g)と混合し、混合物を3番ゼラチン硬カ
プセル(100)に充填した。
カプセルは、1カプセル当たり0,5i9の1314−
ジヒドロ−15−ケト−16−ゾスブチル1G−m−)
リフルオロメチルフェノキン−PG F 2αメチルエ
ステルを含有する腸溶性カプセルである。
上記製剤例において、活性成分は、この発明で使用する
範囲の任意の他の化合物に置き換え得る。
試験例1 (方法) Crj:ウィスタ−(Wistar)雄性ラット(体重
200−220g、7週齢)を16時間絶食して用いた
。四塩化炭素(CC14) 3 ml/ kgを経口投
与し急性肝障害を生じさせた。24時間後にエーテル麻
酔下で採血し、血清を自動分析装置(AU550、オリ
ンパス化学工業株式会社)で測定し、血液生化学的検査
を行なった。また肝臓を摘出し重量を測定した。さらに
、肝臓について、その外見により下記のスコアーに基づ
いて採点した。
スコアー 〇、著変認めず。
1:同一形状で肝臓表面が赤褐色 化する。
2:肥大、辺縁の鈍化が認められ淡赤 色で表面構造が明瞭である。
3、さらに肥大および褐色が進む。
被検物質は05%エタノール生理食塩水に溶解しCC1
,経口投与の24時間前、30分前、6時間後に背部へ
皮下投与した。この発明の被検薬としでは、13.14
−ジヒドロ−15−ケト16、+ 6−ジフルオロ−P
GE2を用いた。
投与区分は次の通りとした。
群   薬剤    投与量  CC1,動物散策1群
 生理食塩水  5mQ/に9  0    ’5第3
群 本発明化合物 0.01mg/kg  ノ・   
5第4群   〃0Ayn9/kg  //   5第
5群   //    1.Om@/ky  ”   
5(結果) 血液生化学的検査の検査は第1表の通りである。
なお、表中、GPTはグルタミン酸ピルビン酸トランス
アミナーゼ、GOTはグルタミン酸オキザロ酢酸トラン
スアミナーゼ、LDHは乳酸脱水素酵素、γ−GTPは
ガンマ・グルタミルトランスペプチダーゼを示す。また
、数値は平均±SDである。
また、第2表に肝臓重量、杆体重比および肉眼的解剖所
見(スコアー)を示す。
第1表 GPT GOT i13 LDH γ−GTP ±6 ±25 ±39 ±314 ±0.2 29+8   16590   111.0   86
906   4.3±1416 ±2227  ±36
4    :23158   ±111736 890
0  820  55152*3.8** ±430  ±2438  ±108   ±1174
0   ±261670 8483  613  39
358**3.3** ±1026  ±4119   ±152   ±18
709   ±0.6肝臓重量(9) 11.23 1+、25 I  51 +0.56 第2表 杆体重比(%)スコアー 4.78 5.79 87 5.64 2、5 (有意差検定はダネット法、 *はp< 0.05、**はp<0 第5群は、肉眼的解剖所見(スコアー)において第2群
に比して肝臓の壊死変性を抑制した。また、第4群も有
意ではないものの抑制傾向がみられた。
四塩化炭素投与による計重量の増加に対して第4.5群
は有意ではないものの抑制傾向を示した。
杆体重比の増加に対して第5群は有意な抑制作用を示し
た。
血液生化学検査では、GPT、GOT、LDH。
γ−GTP、NH3値の四塩化炭素投与による増加を第
5群は有意に抑制し、GOT、LDH値については第3
−5群とも抑制作用を示した。
以上の結果から、本発明化合物は実験的急性肝障害に対
する改善作用があることがわかった。
試験例2 (方法) 試験例1と同様に行なった。但し、この発明の被検薬と
しては、13.14−ジヒドロ−15ケト−16R,S
−フルオロ−PGE2を用いた。
投与区分は試験例1と同様とした。
(結果) 血液生化学検査および肉眼的解剖所見(スコアー)の結
果は第3表の通りである。
第3表 GPT   GOT   NH3LD)I   γ−G
TP  スコアー±5   ±23   ±55   
±299   ±0.172  2720 13598
  1040  61560   2.98±1920
  ±2558  ±324  ±22742   ±
1,286 3  3403 16373  1045  7631
0   2.10i2393  ±3776  ±52
4  +29440   ±1174 2200  1
5445   870  76438   2.65±
460   土1268   ±323   ±126
83    ±0692.8 2.0 5 2006 11860 720 37290  1
.24  1.2*±1415   ±5149  ±
303  ±21956   ±063照群に比して、
肝臓の壊死変性を抑制した。
以上の結果から、本発明化合物は実験的急性肝障害に対
する改善作用があることが示唆された。
試験例3 (方法) 試験例1と同様に行なった。但し、この発明の被検薬と
しては、13.14−ジヒドロ−6,15ジケト〜19
−メチル−PGE、エチルエステル・ジメチルシクロデ
キストリン付加物(13,14−ジヒドロ−6,15−
ジケト−19−メチルPGE、エチルエステル:ジメチ
ルンク口デキストリン−1:10)を用いた。
投与区分は次の通りとした。
(有意差検定は試験例1と同様) 各項目とも、第5群では有意でないが抑制傾向かみられ
、第4群ではG P T 、 N H3についても抑制
傾向がみられた。
肉眼的解剖所見(スコアー)では、第5群は、灯群 薬剤 投与量 CCI。
第1群 生理食塩水 5mQ/に9 ロデキストリン 第4群 本発明化合物 2.2m1?/に9第5群  
     11所/に9 第6群   ・755所/に9   ”第4表 GPT   GOT    N)13LDH=6 ±14 ±223 動物数 γ−GTP 2290   13194   1136   771
54   0.46±831  ±1856  ±14
8    ±19839   ±0.782002  
 13080   758    61590   1
.20±1119 立3666  ±226   ±1
4135   ±1.002090   13042 
  1018   70684   0.78±752
  ±2477  ”=257   +8391   
±1.222650   14078   11611
1   72556   0.54″:940  ±4
033  ±342   ±22571   ±0.5
0(有意差検定は試験例1と同様) 血液生化学的検査では、第6群でN Hsの抑制および
CP ’I”の抑制傾向かみられた。
以上の結果から、本発明化合物は実験的肝障害に対する
改善作用が認められた。
試験例4 (方法) 試験例1と同様に行なった。ただし、被験物質として、
以下に示すものを用いた。
投与区分は次の通りとした。
群  薬剤    投与量  CC1,動物散策1群 
生理食塩水 5mQ/に9  0   5第2群   
0.5%エタノール   5rtrQ/に9  3yt
tQ/に9    5生理食塩水 第3群 被験物質(第5表に記載)715(結果) 血液生化学検査の結果において、第2群の四塩化炭素投
与により増加した各位を100%とした場合の第3群の
被験物質投与による各位における抑制率を求めた。結果
を第5表に示す。
また、第6−[0表に杆体重比および肉眼的解削所見(
スコアー)を示す。
第5表 2    1.0   38  30   493  
  1.0   34  30   394    3
.0   −−   −   285   1.0  
 34  29   136   10.0   31
  40 7   50.0   37  21   66*8 
   1.0   47  32 9   0.1   −   −   29  26第
6表(被験物質1) 群   杆体重比(%)スコアー 第1Q  4.85   0 第2群  5,56   2.6 第3群  5,12   1.8 8 0 4 群 第1n 第2群 第3群 群 第1群 第2群 第3群 群 第1群 第2群 第3群 群 第1群 第2群 第3群 第7表(被験物質2) 杆体重比(%)スコアー 499   0 6.06   30 5.13   28 第8表(被験物質3) 杆体重比(%)スコアー 492   0 5.73   3.0 4.88*  、1.4* 第9表(被験物質7) 杆体重比(%)スコアー 4.81    0 6.52   30 5.26**   1.6** 第10表(被験物質8) 杆体重比(%)スコアー 508   0 6.45   30 5.02**   2.0 (有意差検定は、試験例1と同様) 被験物質 1・ 13.14−ンヒトロー15−ケトー1616−
ノフルオローPGE、メチルエステル2:  13.1
4−ノビトロ−15−ケト−16゜16−−ジフルオロ
−20−メチル−PGE23・ 13.14−ンヒトロ
ー15−ケト−t6゜16−ンフルオローPGE メチ
ルエステル4:  13.14−ジヒドロ−15−ケト
−16R。
S−フルオロ−PGE。
5・ 13.14−ジヒドロ−6,15−ジケト16R
,S−フルオロ−PGE、エチルエステル6・ 13.
14−ジヒドロ−15−ケト−16゜16−ジフルオロ
−PGP2αメチルエステル7:  13,14−ジヒ
ドロ−15−ケト−20〜エチル−POP2αイソプロ
ピルエステル8:  13.14−ノヒトロー15−ケ
トー1616〜ノフルオロ−PGE 9:  13,14−ンヒドロ〜15−ケト−16゜1
6−ンフルオローll−デヒドロキシ11〜メチル−P
GE、メチルエステル試験例5 (方法) ウィスター(Wister)雄性ラット(体重2002
20g)を1群5頭とし、16時間絶食した後、四塩化
炭素3mQ/kqを経口投与した。24時間後に、エー
テル麻酔下で採血し、血清中のアルカリホスファターゼ
(ALP)活性を測定した。被験物質は生理食塩水に溶
解し、四塩化炭素投与の24時間前、30分前および6
時間後に背部皮下へ投与した。対照群は生理食塩水のみ
の投与とした。
対照群のアルカリホスファターゼ活性の上昇率を100
%とした場合の被験物質のアルカリホスファターゼ活性
上昇抑制率を求めた。
(結果) 結果を第11表に示す。
第11表 被験 投与量 A L P上昇抑制率 物質   Cy9/kg)(%) 1        I         752   
     l         203       
 l         344       5   
      l 35      10       
  256        1         85
*7      50         75*801
        14 (有意差検定は試験例1に同じ) 被験物質・ 1:13 14−ジヒド0−15−ケトー1616−ノ
フルオローPGE2 2:13.14−ジヒドロ−15−ケト−1616−ノ
フルオローP G E tメチルエステル3:13.1
4−ジヒドロ−15−ケト−1616−ジフルオロ−2
0−メチル−PGE。
4・13  ,14−ジヒドロ−615−ジケト16R
,S−フルオローPGE2エチルエステル5:l 3,
14−ジヒドロ−15−ケト−1616−ノフルオロー
PGP、αメチルエステル6・13.14−ジヒドロ−
15−ケト−1616−ジフルオロ−P G E +メ
チルエステル7:13.14〜ジヒドロ−15−ケト−
20エチル−PGF2αイソプロピルエステル8:  
13.14−ジヒドロ−15−ケト−16゜16−ジフ
ルオロ−11−デヒドロキノ11−メチル−P G E
 pメチルエステル以上の結果から本発明化合物は肝臓
・胆道系床も時の指標酵素であるアルカリホスファター
ゼ活性の上昇抑制効果を有するので肝・胆道系疾患の処
置剤として有効である。
試験例6 供試動物としてCrj:ウィスタ−(Wistar)系
雄性ラット(7週齢、体重200−2209)5/群を
用いた。
皮下投与のため、試験化合物を5mQ/に9体重光て投
与できるように0.5%エタノール生理食塩水に溶解し
た。
18時間絶食したラットに、60%エタノール1211
17!/に9を経口投与した。エタノール投与の30分
前、2時間後および8時間後に試験化合物溶液を背部よ
り皮下投与し、24時間後にエーテル麻酔下で肝臓を摘
出し、重量を測定した。
試験化合物としては、13.14−ジヒドロ−15−ケ
ト−1616−ジフルオロ−PGE、を用いた。
投与区分は次の通りとした。
群  薬剤    投与量  60%エタノール第1群
 生理食塩水 5mQ/に90 第3群 試験化合物 1 u 9/ kg   ’2m
Q/ kg第4群 試験化合物 10μ9/ky   
12xQ/に9結果を第12表に示す。
第12表 群   重量(9)       体重比(%)第1群
 も、79±0.26 3.16±0.94第2群 7
24±0.40 3.92±028第3群 7.06±
0.21 3.88±0.07(有意差検定は試験例に
同じ) 第2群においてみられる肝臓重量の増大に対して第3群
においては有意ではないが抑制傾向がみられ、第4群に
おいては有意な抑制傾向がみられる。
以上の結果から、本発明化合物はエタノール誘発実験的
急性肝障害に対する改善作用があることが示された。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)15−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成
    分とする、肝・胆道系疾患処置剤。
  2. (2)15−ケト−プロスタグランジン化合物が、16
    −モノまたはジハロ−15−ケト−プロスタグランジン
    化合物である、請求項1記載の剤。
  3. (3)15−ケト−プロスタグランジン化合物が、13
    ,14−ジヒドロ−16−モノまたはジハロ−15−ケ
    ト−プロスタグランジン化合物である、請求項1記載の
    剤。
  4. (4)15−ケト−プロスタグランジン化合物が、13
    ,14−ジヒドロ−16−モノまたはジフルオロ−15
    −ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項1記
    載の剤。
  5. (5)15−ケト−プロスタグランジン化合物が、6,
    15−ジケト−プロスタグランジン化合物である、請求
    項1記載の剤。
  6. (6)15−ケト−プロスタグランジン化合物が、13
    ,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−プロスタグラン
    ジン化合物である、請求項1記載の剤。
  7. (7)15−ケト−プロスタグランジン化合物が、15
    −ケト−19−アルキル−プロスタグランジン化合物で
    ある、請求項1記載の剤。
  8. (8)15−ケト−プロスタグランジン化合物が、13
    ,14−ジヒドロ−15−ケト−19−アルキル−プロ
    スタグランジン化合物である、請求項1記載の剤。
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