JPH03204816A - 肝・胆道系疾患処置剤 - Google Patents
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
肝・胆道系疾患処置における新用途に関するものである
。
として示す)はひとおよび他の哺乳類の組織または器官
に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン
酸の1群である。天然に存在するPG類は一般的な構造
特性として、プロスタノ酸骨格を有する。
。天然PG類は5員環の構造特性によって、PGA類、
PGB類、PGC類、PGD類、PCE類、PGF類、
PGG類、PCM類、PGI類およびPGJ類に分類さ
れ、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在および不
存在によっても下付1.、.13.14−不飽和−15
−OH下付2.、.5.6−および13 14シネ飽和
−15−OH 下付3.、.5.6−13.14−および17.18−
トリ不飽和 15−OHとして、 分類される。
酸基がアルファー配置である)およびβ(水酸基がベー
タ配置である)に分類される。
圧降下、胃液分泌減少、腸管運動先進、子宮収縮、利尿
、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつことが知られてい
る。また、天然PGF、α、PGF、αおよびPGFs
αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進性、子宮収縮、
黄体退行および気管収縮活性を有することが知られてい
る。
E vおよび16.16−シメチルーPGE2か肝細胞
保護作用を有することを記載し、特開昭58−1645
12号は、15−シクロアルキル6−オキソ−PGE、
、15−シクロアルキルPCI、およびI7.15−シ
クロアルキル−69α−ニトリロ−PCI、、並びに1
5〜シクロアルキル−69α−チオ−PGI、およびI
、が肝細胞を含めて細胞に対する保護作用を有すること
を記載し、特開昭58−203911号は、ある種の1
5.16.17.20位の1つまたは2つにメチル基を
存する6−オキソ−PCE、類およびPCI、類並びに
特定の15−ソクロペンヂルーPC1,類が肝細胞を含
めて細胞に対する保護作用を有することを記載し、特開
昭62−129218号は、4または7〜チア−P G
E l類が肝疾患治療剤となり得ることを記載してい
る。しかし、これらは何れも15〜ケト−PGまたはそ
の誘導体に該当するものではない。
ーロッパ特許出願公開第0310305号に記載されて
いる。
に15位にオキソ基を持つ)PG類および13.14−
ジヒドロ−15−ケト−PGは、天然PCの代謝中に酵
素の作用によって自然に産生される物質として知られて
いる[アクタ・フィジオロジカ・スカンジナピカ(A
cta P hysiologica S can
dinavica)、66巻、509頁、1966年]
。さらに、15−ケト−PGF、αは抗妊娠活性を持つ
ことも報告されている。
治癒に有効であることは知られていない。
ついて研究の結果、これらを肝・胆道系疾患処置剤とし
て使用し得ることを見出してこの発明を完成したのであ
る。
ン化合物を有効成分とする、肝・胆道系疾患処置剤を提
供するものである。
障害に基づくかまたは障害を伴なうあらゆる症状および
胆道系の障害に基づくあわゆる症状を包含し、例えば劇
症肝炎、脂肪肝(特にアルコール脂肪肝)、肝性昏睡、
種々の急性・慢性肝炎(アルコール性肝炎、中毒性肝炎
、A型ウィルス肝炎、B型ウィルス肝炎、非A非Bウィ
ルス肝炎、血清肝炎、慢性活動性肝炎等)、肝しンズ核
変性、肝臓肥大、門脈圧冗進症、閉塞性黄だん、肝膿瘍
、肝硬変(特にアルコール性肝硬変、胆汁性肝硬変)、
寄生虫性叶疾叡、旺腫瘍、肝結核、胆のう炎、胆石症、
胆管炎、脂血症、脂肪過敏症等を含む。
、悪化防止または悪化の軽減を含めたあらゆる疾壱の管
理を包含する。
15−ケトーPG化合物と略称するが、いずれも13お
よび14位の間の2重結合の存在または不存在に関係な
くブロスタン酸骨格の15位に水酸基の代わりにオキソ
基を持つあらゆるプロスタグランノン誘導体を含む。
式(A)に示したブロスタン酸の番号を用いる。
発明では炭素数がこれによって限定されるものではない
。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を
1とじ5員環に向って順に2〜7までをα鎖上の炭素に
、8〜12までを5員環の炭素に、13〜20まてをω
埴土に付しているが、炭素数がα鎖上て減少する場合、
2位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合2位
にカルホキシル基(1位)に代わる置換基がついたちの
として命名する。同様に、炭素数がω埴土で減少する場
合、20位から炭素の番号を順次減じ、ω埴土で増加す
る場合、21番目以後の炭素原子は置換基として命名す
る。また、立体配置に関しては、特にことわりのないか
ぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする
。
G化合物を15−ケト−20−エチルPG類と命名する
。
の明細書において、特にことわらない限り化合物は上記
の配置を有するものとする。
酸の9位および/または11位に水酸基を持つ化合物を
指すが、この発明の15−ケトプロスタグランジン化合
物は9位および/または11位に他の基を有する化合物
類まで拡張して包含する。上記化合物類は9−デヒドロ
キノ−9置換あるいは11−デヒドロ上ソー11−置換
化合物類と称する。
命名はブロスタン酸骨格に基づいて行う。
14−ジヒドロ−15−ケト−16R,Sフルオロ−P
GE2は(Z)−7−((IR,2R,3R)−3−ヒ
ドロキシ−2−[(4R,S)−フルオロ−3−オキソ
−1−オクチルヨー5−オキソンク口ペンチル)−ヘプ
ト−5−エン酸、13.14−ジヒドロ−15−ケト−
20−エチル−11デヒドロキシIIR−メチル−PG
E、メチルエステルはメチル 7−((IR,2S、3
S)−3メチル−2−[3−オキソ−1−デシル]−5
オキソシクロペンチル)−ヘプト−5−エノエー);1
3.14−ジヒドロ−6,15−ジケト−19−メチル
−PGE、エチルエステルはエチル7−((I R,2
S、3S)−3−ヒドロキシ−2−(7メチルー3−オ
キソ−1−オクチル)−5−オキソ−シクロペンチル)
−6−オキソヘプタノエートである。13.14−ジヒ
ドロ−15−ケト20−エチル−PGP2αイソプロピ
ルエステルはイソプロピル(Z)−7−[(I R,2
R,3R。
ル)シクロペンチル]−ヘプトー5−エノエートであり
;13.14−ジヒドロ−15−ケト20−メチル−P
GFzαメチルエステルはメチル(Z)−7−[(IR
,2R,3R,5S)−3,5ジヒドロキソ−2−(3
−オキソ−1−ノニル)シクロペンチル)−ヘプト−5
−エノエートである。
15位に水酸基の代わりにオキソ基を有するあらゆるP
Gの誘導体類であり得、これらは飽和体でもよく、さら
に13−14位に二重結合(15−ケトーPGタイプl
化舎物)、1314位と5−6位に二重結合(15−ケ
トーPGタイプ2化合物)、または13−14位、5−
6位および17−18位に二重結合(15−ケトーPG
タイプ3化合物)を有し得ろ。また、l 3.14ジヒ
ドロ体ら含まれる。
5−ケト−PGDS 15−ケト−PGE115−ケト
ーPGF、13.14−ジヒドロ15−ケト−PGA、
13.14−ジヒドロ15−ケトーPGD、13.14
−ジヒドロ−15−ケト−PGE、13 14−ジヒド
ロ−15ケト−PGF並びにそれらの置換体およびそれ
らの誘導体である。
鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、生
理学的に許容し得る塩、2−3位の炭素結合が2重結合
あるいは5−6位の炭素結合が3重結合を有する化合物
、3位、6位、16位、19位および/または20位の
炭素に置換基を有する化合物、9位および/または11
位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒドロキン(
低級)アルキル基を有する化合物等である。
炭素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数1〜
4のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基が
あげられる。16位の炭素原子に結合する置換基として
は、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、
水酸基あるいは塩素、ふっ素などのハロゲン原子、トリ
フルオロメチルフェノキシ等のアリールオキン基があげ
られる。20位の炭素原子に結合する置換基としては、
C1−4アルキルのような飽和または不飽和の低級アル
キル基、Cl−4アルコキシのような低級アルコキシ基
、C3−4アルコキシ−C1,,4アルキルのような低
級アルコキシアルキルを含む。6位の炭素原子の置換基
としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。9
位および/または11位の炭素原子にヒドロキシ基、低
級アルキルまたは低級(ヒドロキン)アルキル置換基を
有する場合のこれらの基の立体配置はα、βまたはそれ
らの混合物であってもかまわない。
合物のω鎖末端にアルコキノ居、フェノキン基、フェニ
ル基等の置換基を有するしのであってらよい。
、エチル基などの低級アルキル基を有する化合物、塩素
、ふっ素などのハロゲン原子を有する化合物、19位の
炭素に例えばメチル基、エチル基なとの低級アルキル基
を有する化合物、6位の炭素にオキソ基を有する化合物
、20位の炭素に例えばメチル基、エチル基などの低級
アルキル基を有する化合物であり、また、16位の炭素
以後のアルキル鎖の代わりにハロゲン原子またはハロゲ
ン化アルキル基等の置換基を有することもあるフェニル
基あるいはフェノキン基り月6位の炭素原子に結合し1
こ化合物である。
よびYは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、
ヒドロキン(低級)アルキル、またはオキソ(但し、X
およびYの基の内生なくとも1つは水素以外の基であり
、5員環は少なくとも1つの2重結合を有していてもよ
い)、 Zは水素またはハロゲン、 Aは−CH20H、COCH20H、C00Hまたはそ
の官能性誘導体、 Bは−CH7−CH,−−CH=CH C=C R3は非置換またはハロゲン、オキソもしくはアリール
で置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪
族炭化水素残基、R7は非置換またはハロゲン、ヒドロ
キノ、オキソ、低級アルコキン、低級アルカノイルオキ
ン、ソクロ(低級)アルキル、アリールまたはアリール
オキノで置換された、飽和または不飽和、低〜中吸脂肪
族炭化水素残基である] を有する。
鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも1
つまたはそれ以上の2重結合および/または3重結合を
孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の
命名法に従って、連続する2つの位置間の不飽和は若い
方の位置番号を表示することにより示し、連続しない2
つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。
合または3重結合である。
直鎖または分枝鎖[ただし、側鎖は炭素数1〜3のもの
が好ましい]を有する炭化水素を意味し、好ましくはR
3の場合炭素数2〜8の炭化水素てあり、R7の場合炭
素数2〜lOの炭化水素である。
を包含する。
〜6を有する基を包含するものである。
は分枝鎖の飽和炭化水素基を包含し、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
t−ブチル、ペンチルおよびヘキノルを含む。
義である低級アルキル−Oを意味する。
つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアルキルを
意味し、例えばヒドロキンメチル、lヒドロキンエチル
、2−ヒドロキシエチルおよび1−メチル−1−ヒドロ
キシエチルである。
こて、RCO−は上記のような低級アルキルが酸化され
て生じるアンル、例えばアセチル)で示される基を意味
する。
アルキル基か閉環して生ずる基を意味する。
環または複素環基(好ましくは単環性の基)を包含し、
例えばフェニル、トリル、キシリルおよびチエニルを含
む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アル
キル基(ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は
前記の意味)が含まれる。
は上記のようなアリール基)で示される基を意味する。
、塩(好ましくは、医薬上許容し得る塩)、エステルお
よびアミド類を含む。
毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩
(ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩
(カルシウム塩、マグネシウム塩等)、アンモニウム塩
、有機塩基との塩、例えばアミン塩(例えばメチルアミ
ン、ジメチルアミン塩、ノクロヘキノルアミン塩、ヘン
ノルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エ
タノールアミン塩、ンエタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノ)エタ
ン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、リジン塩
、プロカイン塩、カフェイン塩等)、塩基性アミノ酸塩
(例えばアルギニン塩、リジン塩等)テトラアルキルア
ンモニウム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば
対応する酸および塩基から常套の方法によってまたは塩
交換によって製造し得る。
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、t−ブチルエステル、
ペンチルエステル、l−ンクロプロピルエチルエステル
等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエ
ステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル
、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒ
ドロキシエヂルエステルのようなヒドロキシ(低級)ア
ルキルエステル、メトキソメチルエステル、1−メトキ
ンエヂルエステル等の低級アルコキン(低級)アルキル
エステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニル
エステル、トンルエステル、t〜ブチルフェニルエステ
ル、サリチルエステル、3.4−ジメトキンフェニルエ
ステル、ヘンズアミドフェニルエステル等の所望により
置換されたアリールエステル、ヘンシルエステル、トリ
チルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール(
低級)アルキルエステルがあげられる。
ルアミド等のモノもしくはジ低級アルキルアミド、アニ
リド、トルイシド等のアリールアミド、メチルスルホニ
ルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニル
アミF等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド
等があげられる。
COOCH2CHs、−COOCH(CH3)2、C0
NH9O,CH3である。
天然のPC類の配置と同様かまたは異なっていてもよい
。しかしながら、この発明は、天然の配置を有する化合
物および非天然の配置を有する化合物の混合物も包含す
る。
トーPG類およびそれらの6−オキソ誘導体、△2−誘
導体、3R,S−メチル誘導体、16R,S−メチル誘
導体、16.16−ジメチル誘導体、16R,S−フル
オロ誘導体、16.16−ジフルオロ誘導体、17S−
メチル誘導体、20メチル誘導体、20−エチル誘導体
、19−デスメチル誘導体および16−ゾスブチルー1
6−フルオロ誘導体である。
している場合に11位のヒドロキソと15位のケト間の
へミアセクール形成により、ケトヘミアセクール平衡を
生ずる場合がある。このような互変異性体が存在する場
合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基
の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧
倒的に存在することもあるが、この発明においてはこれ
ら両者を含むものとし、このような異性体の存在の有無
にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化
合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであっ
てヘミアセタール型の化合物を排除しようとするもので
はない。
たは光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体
異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能で
ある。
52753号、特開平1−104040号、特開平1−
151519号等に記載の方法によって製造し得る。別
法として、これらの化合物は、ここで記述したのと同様
の方法または既知方法によって製造し得る。
障害を予防または治療する作用を有するので、肝・胆道
系疾患処置剤として有用である。
デル、エタノール障害モデル等を用いて測定することが
できる。
て使用することができ、通常、全身的あるいは局所的に
経口、静脈注射(点滴を含む)、皮下注射、直腸内投与
などの方法で使用される。投与量は動物またはひと等の
ような対象の種類、年令、体重、処置されるべき症状、
所望の治療効果、投与方法、処置期間等により変化する
が、通常1日2から4分割用量または持続形態で投与す
る場合0.001〜500mg/kgの投与量で通常十
分な効果かえられる。
錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、火剤、散剤、顆粒
剤等が含まれる。このような固体組成物においては1つ
またはそれ以上の活性物質が、少なくとも1つの不活性
な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ぶどう糖、ヒ
ドロキンプロピルセルロース、微品性セルロース、てん
ぷん、ポリヒニルビロリトン、メタケイ酸アルミン酸マ
グネンウムと混合される。組成物は常法に従って、不活
性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシ
ウムのような滑沢剤や繊維素グルコン酸カルノウムのよ
うな崩壊剤、α、βまたはγシクロデキストリン、ツメ
チル−α−、ジメチルβ−、トリメチル−β−またはヒ
ドロキンプロピル−β−シクロデキストリン等のエーテ
ル化シクロデキストリン、グリコシルー、マルトシル−
シクロデキストリン等の分枝シクロデキストリン、ホル
ミル化ノクロデキストリン、硫黄含有シクロデキストリ
ン、ミソプロドール、りん脂質のような安定剤を含んで
いてもよい。上記シクロデキストリン類を用いた場合は
シクロデキストリン類と包接化合物を形成して安定性が
増大する場合がある。また、りん脂質を用いたリポソー
ム化することにより安定性が増大する場合がある。錠剤
または火剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキノプ
ロピルセルロース、ヒトロキノプロピルメヂルセルロー
スフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィル
ムで被覆してもよいし、また、2以上の層で被覆しても
よい。更にゼラチンのような崩壊され得る物質のカプセ
ル剤としてもよい。
濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等か例示される。−船
釣に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノ
ール等を含んでいてもよい。
ような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有
していてもよい。
それ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により
処方されるスプレー剤が含まれる。
の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。
水、生理食塩水およびリンケル液が含まれる。
ングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油の
ような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリ
ソルベート等がある。このような組成物は、さらに防腐
剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでい
てもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを
通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌に
よって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を
製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解
して使用することもできる。
カオ脂等の体温で軟化する基剤に有効成分を混合して作
ることかでき、適当な軟化温度を有する非イオン界面活
性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。
投与することからなる、叶・胆道系疾弘の処置法を提供
するものである。
らに詳細に説明するが、これらはこの発明を限定するも
のではない。
ケト−PGEl)チルエステル(12)の合成法 1−1) (IS、5R,6R,7R)−6−ヒトロ
キンメチルー7−テトラヒトロビラニルオキノー2オキ
サヒシクロ[3,3,0]オクタン−3−オン(2)の
合成 市販の(−)コーリーラクトン(IXTHP保護体X3
7.9g)のテトラヒドロフラン溶液にフッ化テトラブ
チルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液(1,0M
、300 mf2)を加え、室温で3時間撹拌した。
グラフィーに供したところ、表題化合物(2)か得られ
た。
.4−ノフルオロー5−オキソー2−オクテニル)−7
−チトラヒトロビラニルオキシー2−オキサヒンクロ[
3,3,O]オクタン−3−オン(4)の合成 アルゴン雰囲気下、−78℃で、塩化オキザリルの塩化
メヂレン溶液(20M、45.5m(りを塩化メチレン
に溶解し、ジメチルスルホキシド(12、9m12)を
滴下し、10分撹拌した。これに(lS、5R,6R,
7R)−6−ヒトロキシメチルー7−テトラヒドロピラ
ニルオキシー2−オキサピンクO[3,3,01オクタ
ン−3−オン(2811,65g)の塩化メチレン溶液
を滴下し、30分撹拌し、トリエチルアミン(56mC
)を滴下しさらに1時間撹拌した。反応液を常法に従っ
て処理し、粗生成物としてアルデヒド体(3)を得た。
)の塩化メチレン溶液に3.3−ジフルオロ2−オキソ
ヘプチルホスホン酸ジメチル(11,9g)を加え、1
時間撹拌した。O′Cに冷却し、上で調製したアルデヒ
ド(3)の塩化メヂレン溶液を加え、室温で14時間撹
拌した。反応液に酢酸、セライト、飽和ヨウ化カリウム
水を加え、濾過した。
ロマトグラフィーに供したところ表題化合物(4)が得
られた。
フルオロ−5−オキソオクチル)−7−テトラヒドロビ
ラニルオキシ−2−オキサビンクロ[330]オクタン
−3−オン(5)の合成(I S、5R,6R,7R)
−6〜((E)−4,4ジフルオロ−5−オキソ−2−
オクテニル)−7テトラヒドロビラニルオキシー2−オ
キサヒソクロ[3,3,Oコオクタン−3−オン(48
5,57g)の酢酸エチル溶液に、5%パラジウム−炭
素(触媒上)を加え、水素雰囲気下、室温で7時間撹拌
し1こ。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、粗生成
物として表題化合物(5)を得た。
フルオロー5(R5)−ヒドロキンオクチル)7−テト
ラヒドロビラニルオキノー2−オキサビシクロ[3,3
,0]オクタン−3−オン(6)の合成(l S、5R
,6R7R)−6−(4,4−ジフルオロ−5−オキソ
オクチル)−7−テトラヒドロビラニルオキシ−2−オ
キザヒシクロ[3,3,0(オクタン−3−オン(5X
5.48g)のメタノール溶液に、0°Cで水素化ホウ
素ナトリウム(0800g)を加え、10分撹拌した。
クロマトグラフィーに供しf二ところ表題化合物(6)
が得られた。
トロー!■−テトラヒトロビラニルオキノPC;P2α
メチルエステル(9)の合成アルゴン雰囲気下、(I
S、5R,6R,7R)6−(4,4−ノヒドロ−5(
R8)−ヒドロキンオクチル)−7−チトラヒトロビラ
ニルオキンー2−オキサビシクロ[3,3,0]オクタ
ン〜3−オン(682,579g)のトルエン溶液を一
78°Cに冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド
のトルエン溶液(15M、9 、6 m12)を滴下し
、30分撹拌した。反応液にメタノ−少、飽和ロツンエ
ル塩水溶液を加え、常法により処理した。粗生成物とし
て、ラクトール体(7)を得た。
ニルホスフィン(11,72g)のテトラヒドロフラン
懸濁液に、カリウムt−ブトキットのテトラヒドロアラ
ン溶液(1,0M、52.84mQ)を滴下し、20分
撹拌した。この液を0°Cに冷却し、上で調製したラク
トール体(7)のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温
で15時間撹拌した。
体(8)を得た。
ル溶液に、1,8−ノアザピンクロ[5,40]ウンデ
セ−7−エン(D B UO3、0mc)およびヨウ化
メチル(1,7mQ)を加え、60℃で3時間撹拌した
。常法の処理により得られた粗生成物をカラムクロマト
クラフィーに供したところ、表題化合物(9)が得られ
た。
ドロ−15−ケト−11−テトラヒドロビラニルオキン
ーP G E 2メチルエステル(lO)の合成 アルゴン雰囲気下、無水クロム酸(16,18g)、ヒ
リジン(26,2mのから常法により調製したコリンズ
試薬の塩化メチレン溶液に、−20℃で、16.16−
ジフルオロ−13,14−ジヒドロ1【−テトラヒドロ
ピラニルオキシ−PGF2αメチルエステル(9)(2
,646g)の塩化メチレン溶液を加え、2時間撹拌し
た。−5℃に昇温してさらに9時間撹拌した。反応液に
、エーテル、硫酸水素ナトリウムを加え、濾過した。濾
液をd圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供した
ところ、表題化合物(10)が得られた。
ドロー15−ケトーPGE、メチルエステル(ll)の
合成 16.16−ジフルオロ−1314−ジヒドロ15−ケ
ト−11−テトラヒドロビラニルオキンーPGE、メチ
ルエステル(l OX2.809g)を酢酸、水、テト
ラヒドロフランの3・l l混合溶媒に溶解し、60℃
で5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラムクロ
マトグラフィーに供したところ、表題化合物(11)が
得られた。
ドロ−15−ケトーPGE、メチルエステル(12)の
合成 16.16−ノフルオロー13.14−ジヒドロ15〜
ケト−PGE、メチルエステル(II)(1755g)
の酢酸エチル溶液に5%パラジウム−炭素(触媒量)を
加え、水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応液を
濾過し、濾液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィ
ーに供したところ、表題化合物(12)が得られた。
Hz)、1.15−2.05(23H,m)、211〜
2.30(3H1m)、2.50(IH,dd、J=7
.5および17Hz)、3.10〜3.20(IH,b
r)、371 (3H、s)、4.05〜4.20(I
H,m)。
)、355(M=−H7O−CH30)、297(M
“C3H8F、)。
イオン性界面活性剤 2注射用滅菌
水 98上記成分を混合して
から凍結乾燥して注射可能な溶液を得た。
ケト−16,16−ジフルオロ−20−メチル−PGE
、(50mg)を溶解し、さらに生成溶液をマンニトー
ル(18,5g)と混合した。混合物をふるい(孔径:
30mm)に掛け、30’Cで90分間乾燥させてから
再度ふるいに掛けた。生成粉末を微粒子シリカゲル(ア
エロジル、200g)と混合し、混合物を3番ゼラチン
硬カプセル(+00)に充填した。カプセルは、lカプ
セル当たり0.5mgの13.14−ジヒドロ−15−
ケト16.16−ジフルオロ−20−メチル−P G
E 2を含有する腸溶性カプセルである。
けい酸 5アビセル
20ラクトース
70上記成分を混合して、経口投与
用粉末を得た。
ト(PanasaLe) 899上記
酸分を混合して、ゼラチン軟カプセルに充填した。
゜14−ジヒドロ−15−ケト−16−m−トリフルオ
ロメチルフェノキノーPGF、αメチルエステル(50
+++9)を溶解し、さらに生成溶液をマンニトール(
+8.59)と混合した。混合物をふるい(孔径:30
mm)に掛け、30℃で90分間乾燥さU゛てから再度
ふるいに掛けた。生成粉末を微粒子シリカゲル(アエロ
ジル、200g)と混合し、混合物を3番ゼラチン硬カ
プセル(100)に充填した。
ジヒドロ−15−ケト−16−ゾスブチル1G−m−)
リフルオロメチルフェノキン−PG F 2αメチルエ
ステルを含有する腸溶性カプセルである。
範囲の任意の他の化合物に置き換え得る。
200−220g、7週齢)を16時間絶食して用いた
。四塩化炭素(CC14) 3 ml/ kgを経口投
与し急性肝障害を生じさせた。24時間後にエーテル麻
酔下で採血し、血清を自動分析装置(AU550、オリ
ンパス化学工業株式会社)で測定し、血液生化学的検査
を行なった。また肝臓を摘出し重量を測定した。さらに
、肝臓について、その外見により下記のスコアーに基づ
いて採点した。
,経口投与の24時間前、30分前、6時間後に背部へ
皮下投与した。この発明の被検薬としでは、13.14
−ジヒドロ−15−ケト16、+ 6−ジフルオロ−P
GE2を用いた。
生理食塩水 5mQ/に9 0 ’5第3
群 本発明化合物 0.01mg/kg ノ・
5第4群 〃0Ayn9/kg // 5第
5群 // 1.Om@/ky ”
5(結果) 血液生化学的検査の検査は第1表の通りである。
アミナーゼ、GOTはグルタミン酸オキザロ酢酸トラン
スアミナーゼ、LDHは乳酸脱水素酵素、γ−GTPは
ガンマ・グルタミルトランスペプチダーゼを示す。また
、数値は平均±SDである。
見(スコアー)を示す。
906 4.3±1416 ±2227 ±36
4 :23158 ±111736 890
0 820 55152*3.8** ±430 ±2438 ±108 ±1174
0 ±261670 8483 613 39
358**3.3** ±1026 ±4119 ±152 ±18
709 ±0.6肝臓重量(9) 11.23 1+、25 I 51 +0.56 第2表 杆体重比(%)スコアー 4.78 5.79 87 5.64 2、5 (有意差検定はダネット法、 *はp< 0.05、**はp<0 第5群は、肉眼的解剖所見(スコアー)において第2群
に比して肝臓の壊死変性を抑制した。また、第4群も有
意ではないものの抑制傾向がみられた。
は有意ではないものの抑制傾向を示した。
た。
5群は有意に抑制し、GOT、LDH値については第3
−5群とも抑制作用を示した。
する改善作用があることがわかった。
しては、13.14−ジヒドロ−15ケト−16R,S
−フルオロ−PGE2を用いた。
果は第3表の通りである。
TP スコアー±5 ±23 ±55
±299 ±0.172 2720 13598
1040 61560 2.98±1920
±2558 ±324 ±22742 ±
1,286 3 3403 16373 1045 7631
0 2.10i2393 ±3776 ±52
4 +29440 ±1174 2200 1
5445 870 76438 2.65±
460 土1268 ±323 ±126
83 ±0692.8 2.0 5 2006 11860 720 37290 1
.24 1.2*±1415 ±5149 ±
303 ±21956 ±063照群に比して、
肝臓の壊死変性を抑制した。
する改善作用があることが示唆された。
しては、13.14−ジヒドロ−6,15ジケト〜19
−メチル−PGE、エチルエステル・ジメチルシクロデ
キストリン付加物(13,14−ジヒドロ−6,15−
ジケト−19−メチルPGE、エチルエステル:ジメチ
ルンク口デキストリン−1:10)を用いた。
、第4群ではG P T 、 N H3についても抑制
傾向がみられた。
11所/に9 第6群 ・755所/に9 ”第4表 GPT GOT N)13LDH=6 ±14 ±223 動物数 γ−GTP 2290 13194 1136 771
54 0.46±831 ±1856 ±14
8 ±19839 ±0.782002
13080 758 61590 1
.20±1119 立3666 ±226 ±1
4135 ±1.002090 13042
1018 70684 0.78±752
±2477 ”=257 +8391
±1.222650 14078 11611
1 72556 0.54″:940 ±4
033 ±342 ±22571 ±0.5
0(有意差検定は試験例1と同様) 血液生化学的検査では、第6群でN Hsの抑制および
CP ’I”の抑制傾向かみられた。
改善作用が認められた。
以下に示すものを用いた。
生理食塩水 5mQ/に9 0 5第2群
0.5%エタノール 5rtrQ/に9 3yt
tQ/に9 5生理食塩水 第3群 被験物質(第5表に記載)715(結果) 血液生化学検査の結果において、第2群の四塩化炭素投
与により増加した各位を100%とした場合の第3群の
被験物質投与による各位における抑制率を求めた。結果
を第5表に示す。
スコアー)を示す。
1.0 34 30 394 3
.0 −− − 285 1.0
34 29 136 10.0 31
40 7 50.0 37 21 66*8
1.0 47 32 9 0.1 − − 29 26第
6表(被験物質1) 群 杆体重比(%)スコアー 第1Q 4.85 0 第2群 5,56 2.6 第3群 5,12 1.8 8 0 4 群 第1n 第2群 第3群 群 第1群 第2群 第3群 群 第1群 第2群 第3群 群 第1群 第2群 第3群 第7表(被験物質2) 杆体重比(%)スコアー 499 0 6.06 30 5.13 28 第8表(被験物質3) 杆体重比(%)スコアー 492 0 5.73 3.0 4.88* 、1.4* 第9表(被験物質7) 杆体重比(%)スコアー 4.81 0 6.52 30 5.26** 1.6** 第10表(被験物質8) 杆体重比(%)スコアー 508 0 6.45 30 5.02** 2.0 (有意差検定は、試験例1と同様) 被験物質 1・ 13.14−ンヒトロー15−ケトー1616−
ノフルオローPGE、メチルエステル2: 13.1
4−ノビトロ−15−ケト−16゜16−−ジフルオロ
−20−メチル−PGE23・ 13.14−ンヒトロ
ー15−ケト−t6゜16−ンフルオローPGE メチ
ルエステル4: 13.14−ジヒドロ−15−ケト
−16R。
,S−フルオロ−PGE、エチルエステル6・ 13.
14−ジヒドロ−15−ケト−16゜16−ジフルオロ
−PGP2αメチルエステル7: 13,14−ジヒ
ドロ−15−ケト−20〜エチル−POP2αイソプロ
ピルエステル8: 13.14−ノヒトロー15−ケ
トー1616〜ノフルオロ−PGE 9: 13,14−ンヒドロ〜15−ケト−16゜1
6−ンフルオローll−デヒドロキシ11〜メチル−P
GE、メチルエステル試験例5 (方法) ウィスター(Wister)雄性ラット(体重2002
20g)を1群5頭とし、16時間絶食した後、四塩化
炭素3mQ/kqを経口投与した。24時間後に、エー
テル麻酔下で採血し、血清中のアルカリホスファターゼ
(ALP)活性を測定した。被験物質は生理食塩水に溶
解し、四塩化炭素投与の24時間前、30分前および6
時間後に背部皮下へ投与した。対照群は生理食塩水のみ
の投与とした。
%とした場合の被験物質のアルカリホスファターゼ活性
上昇抑制率を求めた。
l 203
l 344 5
l 35 10
256 1 85
*7 50 75*801
14 (有意差検定は試験例1に同じ) 被験物質・ 1:13 14−ジヒド0−15−ケトー1616−ノ
フルオローPGE2 2:13.14−ジヒドロ−15−ケト−1616−ノ
フルオローP G E tメチルエステル3:13.1
4−ジヒドロ−15−ケト−1616−ジフルオロ−2
0−メチル−PGE。
,S−フルオローPGE2エチルエステル5:l 3,
14−ジヒドロ−15−ケト−1616−ノフルオロー
PGP、αメチルエステル6・13.14−ジヒドロ−
15−ケト−1616−ジフルオロ−P G E +メ
チルエステル7:13.14〜ジヒドロ−15−ケト−
20エチル−PGF2αイソプロピルエステル8:
13.14−ジヒドロ−15−ケト−16゜16−ジフ
ルオロ−11−デヒドロキノ11−メチル−P G E
pメチルエステル以上の結果から本発明化合物は肝臓
・胆道系床も時の指標酵素であるアルカリホスファター
ゼ活性の上昇抑制効果を有するので肝・胆道系疾患の処
置剤として有効である。
雄性ラット(7週齢、体重200−2209)5/群を
用いた。
与できるように0.5%エタノール生理食塩水に溶解し
た。
17!/に9を経口投与した。エタノール投与の30分
前、2時間後および8時間後に試験化合物溶液を背部よ
り皮下投与し、24時間後にエーテル麻酔下で肝臓を摘
出し、重量を測定した。
ト−1616−ジフルオロ−PGE、を用いた。
生理食塩水 5mQ/に90 第3群 試験化合物 1 u 9/ kg ’2m
Q/ kg第4群 試験化合物 10μ9/ky
12xQ/に9結果を第12表に示す。
も、79±0.26 3.16±0.94第2群 7
24±0.40 3.92±028第3群 7.06±
0.21 3.88±0.07(有意差検定は試験例に
同じ) 第2群においてみられる肝臓重量の増大に対して第3群
においては有意ではないが抑制傾向がみられ、第4群に
おいては有意な抑制傾向がみられる。
急性肝障害に対する改善作用があることが示された。
Claims (8)
- (1)15−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成
分とする、肝・胆道系疾患処置剤。 - (2)15−ケト−プロスタグランジン化合物が、16
−モノまたはジハロ−15−ケト−プロスタグランジン
化合物である、請求項1記載の剤。 - (3)15−ケト−プロスタグランジン化合物が、13
,14−ジヒドロ−16−モノまたはジハロ−15−ケ
ト−プロスタグランジン化合物である、請求項1記載の
剤。 - (4)15−ケト−プロスタグランジン化合物が、13
,14−ジヒドロ−16−モノまたはジフルオロ−15
−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項1記
載の剤。 - (5)15−ケト−プロスタグランジン化合物が、6,
15−ジケト−プロスタグランジン化合物である、請求
項1記載の剤。 - (6)15−ケト−プロスタグランジン化合物が、13
,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−プロスタグラン
ジン化合物である、請求項1記載の剤。 - (7)15−ケト−プロスタグランジン化合物が、15
−ケト−19−アルキル−プロスタグランジン化合物で
ある、請求項1記載の剤。 - (8)15−ケト−プロスタグランジン化合物が、13
,14−ジヒドロ−15−ケト−19−アルキル−プロ
スタグランジン化合物である、請求項1記載の剤。
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