JPS62277352A - 新規な６−ケト−プロスタグランジンｅ１誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する細胞障害治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な６−ケドープロスタグランジンＥ１　　
誘導体に関するものである。

さらに詳しく言えば、細胞保獲作用を有する新規な６−
ケト−プロスタグランジンＥ工誘導体、それらの製造方
法およびそれらを有効成分として含有する細胞障害治療
剤に関する。

〔従来の技術〕

プロスタグランジン（以下、ＰＧと略記する。）は次の
構造を持つブロスタン酸の誘導体であシ。

種々のタイプのＰＧが卸られている。

ＰＧは一般に薬理的性質を有する。例えば、血圧降下作
用、利尿作用、血小板凝集抑制作用、胃酸分泌および胃
腸の潰瘍を抑制する作用、気管支拡張作用、脂肪分解阻
害作用および卵着天阻害作用などを有するうそのため棟
々の薬剤として用いることが可能である。

ところが、ＰＧをある薬効を持つ薬剤として用いようと
する際、その作用以外の作用はほとんどの場合、副作用
として発現することとなシ、ＰＧの研究の中心は、目的
とする作用とそれ以外の作用との分離に終始していると
いっても過言ではない。

本出願人は、先に６−ケドーＰＧＥ□と総称される一連
の化合物を合成し、これらが薬剤として有用であること
を開示している。すなわち、一般式Ｒ１ａは水素原子ま
たは炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を
表 わし、 Ｈ２ａは水素原子またはメチル基またはエチル基を表わ
し、 Ｒ３ａは単結合または炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝
鎖アルキレン基を表わ し、 Ｒ４１Ｌは水素原子、または炭素数１〜８の直鎖もしく
は分枝鎖アルキル基、ま たは置換されていないか少くとも１ 個の炭素数１〜８の直鎖もしくは分 枝鎖アルキル基で置換されている炭 素数４〜７のシクロアルキル基、ま たは置換されていないか少くとも １個の塩素原子もしくはトリフル オロメチル基もしくは炭素数１〜３ のアルキル基で置換されているフェ ニルまたはフェノキシ基を表わし、 １１位および１５位の炭素原子につ いている〜Ｖはα−配置またはβ− 配置（すなわちＳ−配置またはＲ− 配置）またはそれらの混合物である ことを表わす。〕 で示されるプロスタグランジン類似化合物およびシクロ
デキストリン包接化合物およびＲが水素原子を表わすと
きにはその酸の非毒性塩である〔特開昭５４−４４６３
９号番照〕。

またさらに本出願人は、上記の改良発明としてω−シク
ロアルキル−６−ケドーＰＧＥ１’ｉ合成し。

この化合物が細胞障害治療剤として有用である旨の開示
を行なった。すなわち１式 〔式中、記号−はβ配置を表わし、破線−−−はα−配
置ｖｒ−表わし、Ｃユ、−０４間の二重結合はトランス
配置を表わす。〕 で示でれるプロスタグランジン類似化合物、その非毒性
塩およびシクロデキストリン包接化合物である〔特開昭
５９−１６３３６５号参照〕。

先にも述べたようにＰＧは一般に多種類の作用を有する
ため、これらの６−ケドーＰＧＥ工化合物を薬剤（具体
的には細胞障害治療剤）として用いる際、他の作用が副
作用として割き、たとえ有用な化合物であっても、実際
には薬剤としての使用が困蛾であった。

今回本発明者らは、前述した式（Ｃ１で示される化合物
を手始めとして前述した一般式（Ｂ）で示される６−ケ
）　−ＰＧＥ、誘導体に対してさまざまな化学的修飾を
行なった結果、１位のカルボン酸部分にアミノｖｔ？結
合させることによシ、薬剤として用いるに十分な細胞株
数作用を保持しながらも、副作用が著るしく低減される
ことを見い出し、本発明を完成した。

従来よｐＰＧＦ２ａやＰＧＥ　２のカルボン酸にアミノ
離を結合させる化学的修飾は知られている。すなわち一
般式 〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を、Ｒ１／
は水素原子ま九は保護基を、Ｒ２′は水酸基、アミノ基
または低級アルコキシ基金、Ａはナト９基よシ末端のア
ミノ基とカルボキシル基金除いた残基ｔ−恵味する。〕 で示される化合物、一般式 酸またはペプチドより末端のアミノ基およびカルボキシ
ル基を除いた残基金、Ｒ工′は水素原子または水酸基の
保護基を、Ｒ２′は水酸基、アミノ基またけ低級アルコ
キシ基を意味する。〕 で示される化合物、一般式 〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を。

Ｒ工′は水素原子または保護基を、Ｒ２′は水酸基、ア
ミノ基または低級アルコキシ基を、Ｂはアミン酸または
ペプチドよシ末端のアミノ基とカルボキシル基を除いた
残基全意味する。〕 で示される化合物である〔それぞれ、特開昭５０−１３
３６３号、特開昭５０−７１６５０号および特開昭５０
−１４０４２２号明細書参照のこと〕。

しかし、これらの明細書中には、これらの化合物がＰＧ
Ｆ２ａやＰＧＥ２よ７シも優れた生物活性を有している
と記載でれているのみであυ、本発明のように、副作用
の低減については言及されていない。また、本発明化合
物は６−ケドタイプのＰＧ化合物であり、一般式ＣＤ）
、　（Ｅ）および（Ｆ）で示される化合物とは構造的に
もまったく異なる新規な化合物である。

〔発明の開示〕

本発明は、前述したように一般式（Ｂ）で示される６−
ケ）−ＰＧＥ□誘導体のカルボ／酸部分にアミン′＠ｔ
を結合させることによシ、薬剤として用いるに十分な細
胞保自作用を保持しながらも、副作用が羞しく低減され
ることが見い出された化合物群に関する。

すなわち、本発明は一般式 〔式中、Ｒはアミノ酸残基を表わし、 Ｒは単結合または炭素数１〜４のアル キレ／基を表わし、 Ｒは（１）炭素数１〜８のアルキル基 （Ｉｌｌ　　炭素数４〜７のシクロアルキル基（この基
は炭素数１〜８の アルキル基で置換されていても よい。）または （ｆｉｌｌ　　フェニルまたはフェノキシ基（これらの
基少くとも一種の塩 素原子、トリフルオロメチル基 または炭素数１〜３のアルキル 基で置換されていてもよい。） を表わすっ　〕 で示される新規な６−ケト−プロスタグランジンＥ１誘
導体、それらのシクロデキストリン包接化合物、それら
の装造方法およびそれらを有効５に分として含有する細
胞障害治療剤に関する。

一般式（１）中、Ｒが表わすアミノ酸残基は。

いずれのアミノ酸の残基であってもよく、これらの残基
には、カルボキシ基がヒドロキシメチル基に変換された
アルコールやエステルに変換されたものも含まれるっ好
°ましくけ、中性または酸性のアミノ酸の残基が挙げら
れる５また、アミノ酸残基はα−アミノ酸の残基が好ま
しい。

具体的に例示すると、グリシン、アラニン、バリン、イ
ンロイシン、ロイシン、セリン、トレオニン、プロリン
、アスパラギ／、グルタミン、メチオニ／、フェニルア
ラニン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸の残
基およびこれらのエステル（好ましくは炭素数１〜８の
アルキルエステル）、カルボキシ基がヒドロキシメチル
基に変換されたアルコールが挙げられる。

一般式（１）中、Ｒで表わされる炭素数１〜４のアルキ
レン基とは、メチン／、エチレン、トリメチレ／、テト
ラメチレン基およびこれらの異性体基を指す。

Ｒで表わされる基中、好ましいものは、単結合、メチレ
／、エチレンおよびプロピレン基である。

一般式（１）中、Ｒで表わされる（１）炭素数１〜８の
アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびこれ
らの異性体基を指し、好壕しくはペンチル、１−メチル
ペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルインチル、
４−メチルにメチル。

１．１−ジメチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル
、１．３−ジメチルペンチル、ヘキシル、ｌ−メチルヘ
キシル、２−メチルヘキシル、１．ｘ−ジメチルヘキシ
ルおよびヘプチル基が挙げられる。

一般式（１）中、Ｒで表わされる（１１炭素数４〜７の
シクロアルキル基（これらの基は炭素数１〜８のアルキ
ル基で置換されていてもよい。）とは、シクロブチル、
７クロベンチル、シクロヘキシル。

７クロヘプチル基およびこれらが上記の炭素数１〜８の
アルキル基でｔｘｔ換されている基を指し、好ましくは
／クロブチル、１−エチルシクロブチル、１−プロピル
シクロブチル、１−−１チルシクロブチル、３−エチル
シクロブチル、３−７’ロピルシクロプチル、シクロペ
ンチル、３−メチルシクロペンチル、３−エチルシクロ
ペンチル、　　３−７’ロピルシクロはメチル、３−プ
チルシクロペ／チル。

３−ペンチルシクロペンチル、シクロヘキシル、３−　
ｘｆル’／クロヘキシル、４−エチルシクロヘキシル、
４−プロビルシクロヘキンルおよびシクロヘプチル基が
挙げられる。

一般式（１３中、Ｒで表わされる（ｌｉｉｌフェニルま
たはフェノキシ基（これらの基は少くとも一種の塩素原
子、トリフルオロメチル基または炭素数１〜３のアルキ
ル基で置換されていてもよい）としてはフェニル、３−
クロロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、３−トリフ
ルオロメチルフェノキシ３−メチルフェノキシ、４−メ
チルフェノキシ基が挙げられる。〕 〔命名法および異性体〕 特許請求の範囲を含む、本明細曹において、本発明化合
物は、ブロスタン酸の誘導体のアミノ酸とのアミドとし
て命名されでいる。プロスタ／酸の構造は式（ＡＪとし
て前記されている。

本発明において、吾に指示しない′Ｐｆｉυ異性体はす
べてこれを金色する。例えばアルキル鎖とは、直鎖およ
び分枝鎖のアルキル基を含むっまた、谷式において、通
常用いらＩしるよりに各式の対掌体も金色ぜれる。

また各式において、通常用いられるように、破線（−〕
は、α−配置、先細太線（−）はβ−配置を表わし、波
線（＄、は、α−またはβ−配置またはこれらの混合物
を表わす。

特許請求の範囲を含む本明細書中のアミノ酸は慣用名に
よって命名されているが、特に指示しない限シ、すべて
の異性体を含む。本発明で言うアミノ酸残基とは、アミ
ノ酸のアミノ基からプロトンを１つ除いた残シの基を指
す。また、本発明におけるアミノ酸残基は、カルボン酸
部位がエステルに変換されたものおよびカルボン酸部位
がヒドロキシメチル基に変換されたものを含むへ〔本発
明化合物の型造方法〕 本発明に従えば、一般式（１）で示される本発明化金物
は、以下の４つの方法により製造することができる。す
なわち、 （１）一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物と一般式 ％式％（１） 〔式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。〕で示されるア
ミノ酸部たはその酸付加塩全反応させ、アミド結合を作
ることによる方法、（２）一般式 〔式中、Ｒはテトラヒドロピラ／−２−イル、テトラヒ
ドロフラン−２−イルまたは１−エトキシエチル基を表
わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を刃口水分解またはアルコーリシス反
応に付す方法、 （３）一般式 〔式中、Ｒ１１は置換されていないアミノ酸残基全表わ
し、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕で示妊
れる化合物を加水分解反応に付す方法、または （４）一般式 〔式中、Ｒはトリハロエチル基でカルボキシ基が保護さ
れているアミノ酸残基全表わし、その他の記号は前記と
同じ意味を表わす。〕 で示される化合物全曲給の存在下、加水分解反応に付す
方法である。

ただし、（３）または（４）の方法を用いる場合には、
一般式（１）で示される化合物のうち、一般式〔式中、
すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で示される
化合物が得られる。

これらの方法を詳述すると、例えば（１）の方法は。

（ＡＪ　　混合酸無水物を用いる方法。

（Ｂ）ＤＣＣ（ジシクロへキシルカルボジイミド）を用
いる方法 等が挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、（Ａ）　　混合酸
無水物を用いる方法は、　ＰＩえば一般式（ｎ＋で示さ
れる酸を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン
、ジエチルエーテル、ＴＨＥ’等）中または無沼媒で、
三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ピコリン等
）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシ
ルクロライド、メシルクロライド、オキサリルクロライ
ド等）、７たは酸性導体（イソプロピル、クロロホルメ
ート、エチル　クロロホルメート、インメチル　クロロ
ホルメート等）と、０℃〜４０℃で反応させ、得られた
混合酸無水物と一般式（Ｉｎ）で示されるアミノ酸を不
活性有機溶媒（上記と同じ）中、０℃〜４０℃で反応さ
せることにより行なわれる。

（ＢＪＤＣＣを用いる方法は、例えば、一般式（ｎ）で
示される酸と一般式（ＩＩＩ）で示てれるアミノ酸を不
活性有機溶媒（上記と同じ）中、または無溶媒で三級ア
ミン（上記と同じ）の存在下もしくは非存在下、ＤＣＣ
ｉ用いて、Ｏ℃〜４０℃で反応させることにより行なわ
れる。

これら囚および（Ｂ）の反応は、いずれも不活性ガス（
アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが
好ましい。

（２）の加水分解反応は公知の反応であシ、例えば水と
混相しうる不活性有機溶媒（ＴＨＦ’、ジオキサン、ア
セトン等）中、有機酸（酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸
、シュウ酸等）の水溶液または無機酸（塩酸、臭化水素
酸等）の水溶液またはこれらの混合物を用いて、０℃〜
９０℃の温度で行なわれる。

また、Ｒが置換されたアミノ酸残基（すなわち、カルボ
キシ基がエステルまたは、ヒドロキクメチル基に変換さ
れたアミノ酸残基）である場合には、上記の加水分解の
ほかアルコーリシス反応も用いることができる。

アルコ−リンス反応は公知の反応であり、例えば無水ア
ルカノール（メタノール、エタノール等〕中、有機酸（
ｐ−トルエンスルホ／酸、トリフルオロ酢酸等）を用い
て、ｏ℃〜９０℃の温度で行なわれる。

（３）の加水分解反応は（２）で示した方法と同様の操
作により行なわれる。

（４）の加水分解反応は公知であシ、例えば水と混和し
うる不活性有機溶媒（ＴＨＦ’、ジオキサン、アセトン
等）中または無溶媒で、亜鉛の存在下、弱酸（酢酸、臭
化水素酸等）水溶液を用いて、０℃〜７０℃の温度で行
なわれる。

〔中間体の製造方法〕

一般式（■入（■入（Ｖ）および（ＶＩ）で示される化
合物は次の反応工程式（Ａ）で示される一連の反応によ
り製造することができる。

前記の反応工程式（Ａ）中の反応はすべて公知の反応で
あるが、簡単に説明すると、工程（、）は前述の一般式
（Ｆ／）で示される化合物から一般式（Ｉ）で示される
本発明化合物を製造する加水分解と同様の操作によシ行
なわれる。

工程（１））、（（＋）および（ｄ）は前述の一般式（
ＩＩ）で示される化合物と一般式（ｍ）で示される化７
合物から一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を製造す
る反応と同様の操作により行なわれる。

工程（６）は前述の一般式ＣＭ）で示される化合物から
一般式（１）で示される本発明化合物を製造する反応と
同様の操作によシ行なわれる。

また一般式（ｆＶ）で示される化合物のうち、Ｒ１が置
換されていないアミノ酸残基である基（Ｒ１１で表わさ
れる。）である化合物およびＲがカルボキシ基がエステ
ルに変換されていてもよいアミノ酸残基である基（Ｒで
表わされる。）である化合物は、おのおの次の反応工程
式ＣＢ）で示される一連の反応により得ることができる
。式中、記号Ｘ　はハロゲン原子を表わす。

前記の反応工程式ＣＢ）中の反応はすべて公知の反応で
あるが−１簡単に説明すると、工程（ｆ）および〔１〕
は前述の一般式（ＩＩ）で示される化合物から一般式（
１）で示される本発明化合物を製造する反応と同様の操
作により行なわれる。

工程（ｇ）はハロゲンの付加とともに環化させる反応で
あり、グ１えば不活性有機溶媒（塩化メチン／、Ｔｆ（
Ｅ’、四塩化炭素等）中、・・ロゲン化剤（ヨウ素、臭
素、Ｎ−ブロモスクシンイミド等）を用いてＯ℃〜４０
℃の温度で行なわれる。

工程（ｈ）は脱ハロゲン化水素反応および加水分解反応
であり１例えば不活性有機溶媒（トルエン、ベンゼン等
）中もしくは無溶媒で、脱ハロゲン化水素剤（１，５−
ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデセン−５，１，５
−ジアザビシクロ（４，３，０）ノネ／−５，１，４−
ジアザビシクロＣ２，２，２）オクタン等）全周いて室
温から１００℃の温度で行なわれる。

加水分解は前述した方法と同様の操作で行なわれる。

工程（、＋）および（１）はば化反応であり、例えば、
Ｔｏｎｅｓｉ化、５ｗ８ｒｎ酸化またはＣｏ１１ｎｓ　
酸化の手法によシ行なわれる。

工程（ｋ）はＲ基中のエステルをカルボ／酸に変換する
ケン化反応であシ、例えば水と混和しうる有機溶媒（Ｔ
ＨＦ１ジオキサン、メタノール青）中、アルカリ（水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸す
）　ＩＪウム等）の水溶液を用いて行なわれる。もちろ
ん、Ｒ基中のカルボキシ基がエステルでない場合には、
この工程は不要である。

反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下または減
圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウ
ムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマト
グラフィー、あるいは、カラムクロマトグラフィまたは
洗浄、再結晶等の方法によりｆＮＨすることができる。

精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応
縫子後行なってもよい。

〔出発物質〕

本発明において用いられる各出発物質および各試薬は、
すべてそれ自身公知であるがまたは公知の方法により合
成することができる。

例えば、一般式（■〕で示さｈる化合物は特開昭５４−
４４６３９号明細書中、一般式（Ｉｌｌ）で示されてい
る。また一般式（■）で示される化合物のうち、−Ｒ−
Ｒで表わされる基が３−プチルシクロベ／チル基であり
、Ｒで示される基がテトラヒドロピラン−２−イル基で
ある化合物は、特開昭５９−１６３３６５号明ａｌ書中
、参考例２６に記載されている。

一般式（■）で示される化合物は特開昭５３−９５９５
８号明細書中、一般式（ＸＩ）で示されているっ 一般式（刈）で示される化合物は、特開昭５４−４４６
３９号明細書中、一般式（ＩＶ）で示てれている。

〔シフロブキス）　ＩＪン包接化合物および塩〕−一般
式１）で示される新規な６−ケドープロスタグランジ７
Ｅ１ｔｔＲ導体のシフロブキストリ／包接化合物は、α
−１β−またはγ−シクロデキストリンまたはこれらの
混合物を用いて、特公昭５゜−３３６２号または特開昭
４７−３９０５７号明、ＲＨ８記載の方法により得るこ
とができる。シクロデキストリ／包接化脅Ｑ′！ＩＪＫ
Ｋ換することにＬ！ｌｌ一般式（１）で示される６−ケ
ドープロスタグラ／ジ／Ｅ１９導体の安定性および水溶
性が増大する。

一般式ｆｌ）で示される本発明化合物は、アミノ酸残基
中のアミノ酸が置換されていない場合、そのカルボ／酸
部分において塩全形成することができる。

塩に変換することによジ、水に対する溶解性が増大する
ため、薬剤とし投与する際有用である。

本発明化合物は１例えば後述するような公知の方法によ
ｐ相当する塩に容易に変換することができる。

塩は非褌性の塩であることが好ましい。ここで非毒性の
塩とは１人間を含む動物の組峨に対して比較的無害で、
ｈシ、予防および／または治庶Ｖζ必要な量を用いたと
き、一般式（１）で示される化合物の有効な薬理作用が
そのアニオンにより生じた副作用によって損なわれない
カチオンの塩全意味する。なお塩は水溶性であることが
好ましい。

適当な塩には、例えば、アルカリ金属（ナトリウム、カ
リウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マク
ネシウム等）の塩、アンモニウム塩および薬学的に許容
される（非毒性の）アミン塩が含まれるっ　カルボン酸
とそのような塩を形成する適当なアミンはよく知られて
おり、ダ］え７！、理論上アンモニアの１個またはそれ
以上の水素原子を他の基に置き換えて得られるアミンが
含まれる。その基は、１個以上の水素原子が置換されて
いる場合には川じでも異なってもよいが、例えば炭素数
１〜６のアルキル基、炭素数２または３のヒドロキンア
ルキル基から選ばれる。好適な非毒性のアミン塩として
は、テトラアルキルアンモニウム塩（テトラメチルアン
モニウム塩等）や有機アミン塩（メチルアミン塩、エチ
ルアミン塩、イソズロビルアミン塩、ｔｓｒｔ−ブチル
アミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミ／塩
、ベンジルアミン塩、フヱネチルアミン塩、ピはリジン
塩、モノエタノールアミン塩、ジェタノールアミン塩、
リジン塩、アルギニン塩等）が挙げられる。

塩は一般式（１）で示される本発明化合物を、公知の方
法１例えば適当な溶媒中、一般式ｆｌ）で示される酸と
適当な塩基、しく１えばアルカリ金属、アルカリ土類金
属の水岐化物あるいは炭酸塩、水酸化アンモニウム、ア
ンモニアまたは有機アミンを理論鷺ずつ反応きせて得ら
れる。塩は溶液を凍結乾燥するかあるいぼ、反応溶媒に
充分不溶であるならばろ過するか、あるいは必要ならば
溶媒を一部留去したのちろ過することにより単離される
。

〔本発明化合物の梁理活性〕

一般式（１）で示される本発明化合物μ、きわめて強い
細胞保諌作用を有し、かつプロスタグラ／ジンに特有の
他の作用が非常に弱い定め、非常に有効な細胞障菩治ν
剤（細胞障害に起因するあらゆる器官および組餓に対す
る治療剤）として用いることができる。すなわち一般式
（１１で示される６−ケドーブロスタグランジンＥ１誘
導体およびそれらのシフロブキストリ／包接化合物は細
胞障害に起因する、 （１）消化器医思（し１ｊえは肝炎、脂肪肝、肝硬変、
肝肺瘍のような肝臓疾患、スイ炎のようなスイ；臓医患
）、 （２）泌尿器疾患（例えば腎炎、糖尿病腎症、膀胱炎、
尿道炎等）、 （３）呼吸器疾患（例えば肺炎、蓄積、鼻炎等）（４）
　　循環器疾患（例えば不整脈、脳動脈瘤、脳硬塞症′
４）、 （５）皿ｆｇ、疾患（例えば貧血等〕および（６）その
他の医忌（飼えば糖尿病およびそれに起因する合併症等
） の各攬医恵の予防および／または治療に有効である。し
かも前述したように本発明化合物は従来の化合物に比し
て副作用が著るしく低減されてＰす、この九め有効な細
胞障害治療剤として期待される。

列えば、実験室の実験でに、（１）ラットを用いた四塩
化炭素によって誘発される急性肝障害に対する作用　（
ＩＩイヌを用いた降圧作用および（四ラットの血小板を
用いたＡＤＰ誘発の血小板凝集抑制作用については下表
■で示される結果を得た〔谷実験方法は後述する。〕。

（１）四塩化炭素によプ誘発でれた肝障害に対する抑制
作用 ウィスター系雄性ラット（体重１９０〜２２０９）の腹
腔に四塩化炭素２０００μしベク動物体重／１０ｍＪオ
リーブ油溶液を注入し、本発明化合物のオリーブ油溶液
（２ｍｔ／Ｋｆ動物体重〕を四塩化炭素投与時、６時間
後および１２時間後の３回投与し、２４時間後および４
８時間後採血して遠心分離して血清中のグルタミン酸オ
キザロ酢＆＆（（）ＯＴ）活性およびグルタミン酸ピル
ビン酸トラ／スアミナーゼ（ＧＰＴ）活性を測定し、対
照に対して有意差が出る投与量を最小有効投与量とした
。

（１１）麻酔し次イヌを用いて、ＰＧＥ　ｌをアクティ
ブコントロールとして、静脈投与によシ降圧作用を測定
した。表１ではＰＧＥ１に対する比率で示した。

（１１１１ラットの血孜を用いてアデノシンニリン酸（
ＡＤＰ）ｉこよって誘発される血小板凝集を阻害するの
に必要な濃度１ＰＧＥ１をアクティブコントロールとし
て比率で示した。

表１から明らかなようにイ）、口）およびハ）で示され
る本発明化合物は、二）およびホ）で示される比較化合
物に比べて、（１）四塩化炭素で誘発される肝障害の抑
制効果については、はとんど変わらないが、（Ｉ）降圧
作用については約″Ｉｔ　ｏｏ〜’／２４５０倍の活性
しか示さず、また（ｉｌｌ）血小板凝集抑制作用は約”
／２９２〜／６３００　倍の活性しか示しておらず、副
作用となる作用が著るしく（数百分の一以下に）低減さ
れているのが判かる。

〔急性毒性〕

一方、本発明化合物の毒性は低いものであり、医薬とし
て十分安全に使用できることが確認されている。

例えば、実施例１および１（ｂ）で製造した化合物のマ
ウスでの静脈注射によるＬＤ５ｏ値はおのおの２２ｍ５
’／に９＠物体重以上、および３０η／Ｋｙ動物体重で
めった。

〔医薬品への適応〕

一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、またはそれらの
シクロデキストリン包接化合物を前記した細胞ｔｉｌｌ
害治僚および／ま九は予防の目的で用いるにば、通常全
身的あるいは局所的に、経口又は非仔口で投与される。

投与量は年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処理
時間等により異なるが、通常成人ひとｇ当夛、１回につ
き０．１μｇ〜５００μ９の範囲で１日１回から数回経
口投与されるかまたは成人ひとり当シ、１回につき０．
０１μ９〜５０μ９の１＆；１．囲で１日１回から数回
非経口投与される。もちろん前記したように、投与量は
種々の条件で変動するので、上記投与″＃蛇囲より少な
い量で十分な場合もめるし、−また範囲を越えて必要な
場合もある。

本発明による経口投与の、ｔめの固体組成物としては、
錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれるーこのような固体組成
物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少
なくともひとつの不活性な希釈剤、り］えは乳糖、マン
ニトール、ブトつ抛、ヒドロキシプロピルセルロース、
微結晶セルロース、テンプン、ポリビニルピロリドン、
メタケイ１設アルミ／酸マグネシウムと混合される。組
成物は。

常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、ｆ＋ｌ＋
、ｔＪｆステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊
維素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤を含有してい
てもよい。錠剤または丸剤は必要によシ白糖、セラチン
、ヒドロキシプロピルセルロース。

ヒドロキシプロピルメチル愼ルロースフタレートなどの
肖溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい
し、また２以上の層で被膜してもよい。嘔らにゼラチン
のような吸収されうる物質のカプセルとしてもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤Ｓｔ
−含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精
製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤
以外に湿潤剤、゛懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味
剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公卸の方法によ
シ処方されるスプレー剤が含まれる。

本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、Ｆｅ濁剤としては、例えば注射用蒸
留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸
濁剤としては、例えばプロピレンクリコール、ホリエチ
レンクリコール。

オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコ
ール類、ポリソルベート８０（登録商標）等がある。こ
のような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分
散剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸、ア
スパラギン酸のような溶解補助剤のような補助剤を含ん
でもよい。これらは、？＋１えはバクテリア保留フィル
ター全通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌
化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使
用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用す
ることもできる。

非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方される外用液剤、軟コウのような塗布剤、坐剤
及びペッサリー等が含まれる。

〔参考例および実施列〕

以下、参考例および実施例により本発明を詳述するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。な
お参考例および実施例中のｒｍｐＪ、「ＴＬｃＪ、　「
工ＲＪ、「ＮＭＲＪおよび「ＭＳ」の記号は、おのおの
「融点」、「薄層クロマトグラフィ」、「赤外吸収スペ
クトル」、「核磁気共鳴スペクトル」および「質量分析
」を表わし、クロマトグラフィによる分離の箇所に記載
されている溶媒の割合は、体積比を示し、「ＴＬＣＪの
カッコ内の溶媒は展開溶媒を示し、「ＩＲｊは特別の記
載が無い場合はＫＢｒ錠剤法で測定し、「ＮＭＲＪは特
別の記載が無い場合は重クロロホルム（ＣＤＣ１３）溶
液で測定している。

参考例Ｉ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
２．２．２−１クロロエチル　エステルの合成φ−ＣＨ
２−ＣＨ−Ｃｏ−０−ＣＨ２−ＣＣｆｉ３ＨＣｂｚ アルゴン雰囲気下、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−フェニルアラニ／（５，６９９）のアセト／（１００
肩ｌ）溶液を０℃に冷却し、これにトリエチルアミ７ｔ
６．３５１）、次いでインプロピルクロロホルメート（
４，９８ｍ／）　　を加え、２０分間かくはんした。反
応液Ｋ　ト１，１エチルアミン（１２，６＋＋ｔＡり　
　＠加え、次いで２，２．２−　トリクロロエタノール
（７，２８ｎｔｌ　）を加えたのち、同温度で１時間、
さらに室温で１時間かくはんした。反応液を酢酸エチル
で希釈し、水、飽和食塩水で１順次洗浄し、乾燥したの
ち減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ（ヘキサ／：酢酸エチル＝９：１）で祠製し、下
記の物性値を有する標題化合物（３，５１９）　　を得
た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　Ｏ，９０（ＣＨ３ＣＣＣＨ３０Ｈ−１０
：１）；ＮＭＲ：δ　７．６−７．０（ＩＱＨ，ｍ）、
　５．０５（２Ｂ、　ｓ）。

４．９−４．６（２Ｈ，ｍ）、　４．３−４．０（２Ｈ
，ｍ）。

３．４−３．０（２Ｈ，ｍ）　　： ＭＳ：ｍ／ｚ　　４３１．４２９．３４０．３３８．２
８０゜２７８、２１０．　１８１．１５１．９１゜参考
例１　（ａＪ　−１（ｅｌ 参考例１と同様の操作により、相当するアミノ酸を用い
て、次表■に示される化合物を得た。

参考例２ Ｌ−フェニルアラニン　２．２．２−トリクロロエチル
　エステル臭化水素酸塩の合成 アルゴン雰囲気下、参考例１で合成した化合物（３，５
１９）　および臭化水素酸−酢酸の混合物（６，２ｒｔ
ｔｌ　；　ＨＢｒ３０４ｗ／ｗ）を定温で３０分間かく
はんしたのち、ヘキ丈ンーエチル二一７−ル（１：　１
　）の混合液を加えて放置した。生じた結晶をろ過によ
ｐ＊め、ヘキサン−エチルエーテル（１：１）の混合液
で洗浄し、乾燥して下記の物性値を有する標題化合物（
１，４５９）　　を得た。

ＮＭＲ：δ　７．３０（５Ｈ，ｓ）、４．８０（２Ｈ，
ａ）。

４．４７（ＩＨ，ｔ）、３．４０（２Ｈ，ｃｌ）；ＭＳ
：ｍ／ｚ　　２９７．２９５．２６２．２６０．２０８
゜２０６、２０４．１２０．　１０３．９１゜参考例２
（ａ）〜２（ｅ） 参考例２と同様の操作により、参考例Ｈａｔ−１＜８１
で合成した化合物を用いて、次表■に示される化合物を
得念。

参考例３ Ｎ−（（１３Ｅ）−（１１α、１５α、　１６３．１８
Ｓ）−６，９−ジオキソ−１１，１５−ビス（テトラヒ
ドロピラ／−２−イルオキシ）−１６，１８−エタノ−
２０−エチルプｏストー１３−エノイル）−Ｌ−フェニ
ル７５　＝　ｙ２．２．２−　トリクロロエチル　エス
テルの合成アルゴン雰囲気下、（１３Ｅ）−（１１α、
１５α。

１６Ｓ、１８８）−６，９−ジオキソ−１１，１５−ビ
ス（ナト２ヒドロピラ／−２−イルオキシ）−１６゜１
８−エタ／−２０−エチルプロスト−１３−エン酸（１
００■；特開昭５９−１６３３６５号参考例２６記載の
化合物）のア七トン（５−）溶液を０℃でかくはんし、
これにトリエチルアミン（５６，７μｌ）を加えたのち
、インプロピル　クロロホルメート（４４，３μｌ）を
滴下し、同温度で２０分間かくはんし念。かくはん後、
トリエチルアミン（２９６μ党）、次いで参考例２で合
成した化合物（２１５〜）ｔｌ−加えて、室温で２０分
間かくはんした。反応液にジメチルホルムアミ）”（１
１ｒ１１）を加えて同温度で１時間４０分間かくはんし
た。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、希塩酸、水およ
び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥したのち、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲル力２ムクロマトグラフイ（ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、下記の物性値を
有する標題化合物（１１０■）を得た。

ＴＬＣ：ＲｆＯ，５０（ｎ−Ｃ６Ｈ１４：ＥｔＯＡｃ−
１：　１　）　；ＮＭＲ：δ　７．４−７．０５（５）
１．ｍ）、　６．０４および６．０　（ＩＨ）　。

５．９−５．２（２Ｈ，ｍ）、　５．１−４．９５（Ｉ
Ｈ，ｍ）−４，９−４，５（４Ｈ，ｍ）、　　３．６−
３．３５（２Ｈ，ｍ）。

３．３５−３．０（２Ｈ，ｍ）、　０．９（３Ｈ，ｔ）
　；ＭＳ：ｍ／ｚ　　６８５．６８３．６８１．６６７
、５７４．５７６゜５５８、５５６．　１２０．９１．
８５゜参考例３　（ａ）　−３（ｅ） 参考例２と同様の操作により、参考例２（ａ）−２（ｅ
）で合成した化合物を用いて、次の表■に示される化合
物を得た。

参考例４ １（−（（１３Ｅ）−（１１α、１５α、１６８，１８
８）−６，９−ジオキソ−１１，１５−ビス（テトラヒ
ドロ−ラン−２−イルオキシン−１６，１８−エタノ−
２０−エチルプロスト−１３−エノイル〕−Ｌ−ロイシ
ノールの合成アルゴン雰囲気下、（１３Ｅ）−（１１α
、１５α。

１６Ｓ、１８Ｓ）−６，９−ジオキン−１１，１５−ビ
ス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）　−１６゜
１８−エタノ−２０−エチルプロスト−１３−エン酸（
３１５■；前述）のアセト／（１５／Ｌｔ）溶液にトリ
エチルアミン（１７９μｆ／、）、次いでイソプロピル
　クロロホルメート（１３９μｍ）を加え０℃で２０分
間かくはんした。反応液にトリエチルアミン（３５１μ
ｆｆ１）次いでＬ−ｏイシ／−ｘ１７２．ｃｌ）を加え
、室温で１時間かくはんした。反応後、水を加え、酢酸
エチルで希釈したのち、水および飽和食塩水で順次洗浄
し、乾燥したのち減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ　：　ｎ−ＣｇＨｔ
　４＝３　：　１　）で精製し下記の物性値を有する標
題化合物（２００＋＋ｖ）ｋ得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　Ｏ，３９（ＥｔＯＡｃ）　；ＮＭＲ：δ
　５．８（ＩＨ，ａ）、　５．７−５．２（２Ｈ，ｍ）
＋４．８−４．５（２Ｈ，ｍ）、　４．３−３．３（９
Ｈ，ｍ）。

１．０−０．８（９Ｅ、ｍ）　　； ＭＳ：ｍ／ｚ　　６７１．５８７．５６９．５０３．４
８５．４５４゜３７８゜ 参考例５ Ｎ−（（１３Ｅ）−（ｇα、１１α、１５α、１７Ｓル
６−オキソー９−ヒドロキシ−１１，１５−ビス（テト
ラヒドロピラ／−２−イルオキシ）−１７，２０−ジメ
チルプロスト−１３−エノイル）−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの合成 ０ＴＨＰ　　　０ＴＩ（Ｐ　ＣＨ３ （１３’Ｅ）−（９α、１１α、１５α、１７Ｓ）−６
−オキソ−９−ヒドロキシ−１１，１５−ビス（テトラ
ヒト９０ビラン−２−イルオキシ）−１７，２０−ジメ
チルプロスト−１３−エン酸（１９；特開昭５４−４４
６３９号明細書記載の方法によシ得た。）の塩化メチン
”（１０ｄ）溶液を水冷し、トリエチルアミ７（４２９
■）、次いでピバロイルクロライド（２４５■）を加え
、室温で３０分間かくはんした。

反応液にＬ−フェニルアラニン　メチルエステル（４７
６ｍ９）　　’を加え、室温で３０分間かくはんしたの
ち、エチルエーテルで希釈し次。希釈液を水、炭酸水素
ナトリウム水溶液、ｌ　Ｎ　ＨＣＱ、炭酸水素ナトＩＪ
ウム水溶液、水で順次洗浄し、乾燥したのち減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（シク
ロヘキサン：　ＥｔＯＡｃ−１：２）で鞘製し、下記の
物性値を有する標題化合物（６４７■）を得た。

ＮＭＲ：δ　７．３８−７．０２（５Ｂ、　ｍ）、　６
．１５−５．９０（１Ｂ。

ｍ）、５．６５−５．２５　（２Ｈ，ｍ）＋　５．００
−４．８０（ＩＨ，ｍ）、　４．７５−４．５５（２Ｈ
，ｍ）、　３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．２０−３．０５
（２Ｈ，ｍ）、１．００−０．８０（６Ｈ，ｍ）　　； ＩＪ液膜法）ニジ　３６００−２３００．　１７４０．
　１７２０゜１６５０、　１６００．’　　１５３０．
　１４５０．　１４３５゜１２００．１１３０，１０８
０，１０３０，１０２０゜９８０＋　　８７０＋　　８
１０　ｃｒｎ　　　ｒＭＳ：ｍ／ｚ　　７０９，６７８
，６０７，５４１，５２３，５０５゜３４３、　３２７
．　２４６．　１８０　。

参考列６ Ｎ−（（１３Ｅ）−（１１α、１５α、１７Ｓ）−６，
９−ジオキノ−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラ／
−２−イルオキシ）−１７，２０−ジメチルプロスト−
１３−エノイル〕−Ｌ−フェニルアラニ／メチルエステ
ルの合成参考例５で合成した化合物（５０１■）のアセ
ト／（１０ｒＩＬｌ）浴数を一２５℃に冷却し、ジョー
ンズ試薬（１ｍ；　２．６７Ｎ）全滴下し、同温度で１
時間３０分間かくはんした。反応後、イソプロピルアル
コールを加えて反応を停止し九のちエチルエーテルで希
釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し
、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ（シクロヘキサ／：　ＥｔＯＡｃ−１：
１）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（３２
２■）ｔ−得た。

ＮＭＲ：δ　７．３５−７．２０　（３Ｂ　、　ｍ）、
　７２０−７．０５　（２Ｅ　。

ｍ　）、６．１５−５．９５　（Ｉ　Ｈ，６）ｔ　５．
７０−５．３０（２Ｈ，ｍ）、　５．００−４．８０（
ＩＨ，＋ｎ）、　４．８０−４．６０（２Ｈ，ｍ）、　
４．３０−４．００（２８、ｍ）。

３．７２（３Ｂ、　ｓ）、　３．２０−３．０５（２Ｈ
，ｍ）。

１．００−０．８０（６Ｂ、ｍ）　　；工Ｒ（液膜法）
ニジ　３６００−２３００．　１７４０．　１７１０゜
１６５０、１５２０．１４５０．１４３５．１３７０゜
１３５０、１２００．１１２０．１０７０．１０３０゜
１０１５、９７０．９１０．８７０．８１０゜７４０信
　。

ＭＳ：ｍ／ｚ　　６４１．６２３．５９２．５３９．５
２１．１８０゜１２０、８５゜ 参考例７ ”　Ｃ（５Ｚ、１３Ｅ）−（ｇα、１１α、１５α、１
７Ｓ）−９−ヒドロキー１１．１５−ビス（テトラヒト
１０ピラン−２−イルオキシ）−１７，２０，−ジメチ
ルプロスタ−５，１３−ジェノイル〕／リシン　メチル
エステルの合成Ｈ （５Ｚ、１３Ｅ）−（９α、１１α、１５α、１７Ｓ）
−９−ヒト＃ロキシー１１．１５−ビス（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−１７，２０−ジメチルプロ
スタ−５，１３−ジ；ン酸（１，２９；特開昭５３−９
５９５８号明細書記載の方法により得た。ンのＴＨＥ’
　（１０ｍｊ）溶液にトリエチルアミｙ　（５５０■）
を加え、氷冷した。反応液にピバロイルクロライド（３
１６■）を加えたのち、室温で３０分間かくはんした。

反応液に、グリシン　メチルエステル塩酸塩（３３０■
）ｔ−加え、室温で１時間、さらに４０℃で１時間かく
はんし友のち、エチルニーチルで希釈した。希釈液を水
、炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液、水で順次洗浄し、乾
燥し、減圧濃縮し念。

残留物全シリカゲルカラムクロマトグラフィ（シクロヘ
キサン：　ＥｔＯＡｃ−１：２）で精製し、下記の物性
値ｔ−有する標題化合物（１，１９）を得た。

ＮＭＲ：δ　６．４−６．２（１Ｂ、　ｍ）、　５．７
−５．２（４Ｈ，ｍ）。

４．８−４．６（２Ｈ，ｍ）、　４．２−４．０（４Ｈ
，ｍ）。

３．７７（３Ｈ，ｓ）ｅ　１．０−０．８（６Ｈ，ｍ）
　　；ＩＲ（液膜法）ニジ　３６００−２３００．　１
７５０．　１６６０゜１５４０、１４４０．１３７０．
１２００゜１１３０、　１０７０．１０２０．　９７０
゜９１０、８７０．８１０譚　。

ＭＳ：ｍ／ｚ　　５４８．５３７．５３６．５１９．４
８８゜４３５、４１７．３９９．３６３゜ 参考例８ Ｎ−（ｔ、１３Ｆ）−（９α、１１α、１５α、１７８
）−５−イオドー６．９−エポキシ−１１，１５−ビス
（テトラヒドロピラ／−２−イルオキシｊ−１７．２０
−ジメチルプロスタ−１３−エノイル〕グリ・／／　　
メチルエステルの合成参考例７で合成した化合物（１，
１９）の塩化メチン／（１０ｉ）溶液を氷冷し、３時間
かけてヨウ素（４８９■）の塩化メチレン（５５ｍｌ）
溶液を滴下した。滴下後、チオ硫酸ナトリウム（２，９
９）水溶液（２０ｒｒｔｌ）ｋ加え、塩化メチン／を加
えて分液した。有機層を乾燥し、減圧濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン：
　ＥＥｔＯＡｃ■１：１）で精製し、下記の物性値を有
する標題化合物（１，０９）を得た。

ＮＭＲ：δ　６．２−６．０（ｌ）１．　ｍ）、　５．
７−５．２（２Ｅ　、　ｍ）。

４．８−４．６（２Ｈ，ｍ）、　４．３−４．０（３Ｂ
、　ｍ）。

３．７７（３Ｈ，ｓ）、　１．０−０．８（６Ｈ，ｍ）
　　；工Ｊ液膜法）ニジ　３６００−２３００．　１７
５０．　１７４０゜１６６０、１５３５．１４４０．１
３７０゜１２００、１１３０．１０８０．１０３０゜１
０２０．９８０，９１０，８７０，８１５傷　。

ＭＳ：ｍ／ｚ　　５６４，５０５，４３４，４３３，４
１６゜４１５、　３９９゜ 参考ｇＡＪ　９ Ｎ−（（１３Ｅ）−（９α、１１α、１５α、１７８）
−６−オキソ−９−ヒドロキシ−１１，１５−ビス（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１７，２０−ジ
メチルプロスト−１３−エノイル〕グリシ／　メチルエ
ステルの合成参：１Ｊ８Ｔ合成した化合物（９８５り、
ＤＢＵ（１，９９；　１，５−ジアザビシクロ（５，４
，０）ウンデセ／−５）およびトルエン（５成）の混付
物全５０℃で一夜かくはんした。反応後、酢酸エチルで
希釈したのち、ＩＮＨＣｕと氷水を加え、分液ロートに
て振とうした。有機層全水洗したのち、乾燥し、減圧濃
縮した。残留換金シリカゲルカラムクロマトグラフィ（
ＥｔＯＡｃ　）　　で精製し、下記の物性値を有する標
題化合物（６００■）を得た。

ＮＭＲ：δ　６．３−６．１（ＩＨｌｍ）−５，７−５
，２（２Ｈ２ｍ）ｐ４．８−４．６（２Ｈ，ｍ）、　４
．３−４．０（３Ｂ、！”）ｙ３．７６（３Ｈ，ｓ）、
　１．０−０．８（６Ｂ、ｍ）　　＋工Ｒ（液膜法）ニ
ジ　３６００−２３００．　１７５０．　１７１０゜１
６６０、１５４０．１４４０．１３７０゜１２００、１
１８０．１１３０．１０８０゜１０３０、１０２０．９
８０．９１０．８７０゜８１０ｃｆＩｔ。

ＭＳ：ｍ／ｚ　　６１９．５３４．５１８．５１７．４
５１．４５０４３３、４１６．４１５．３９９゜ 参考例１Ｏ Ｎ−（１１３Ｅ）−（１１α、１５α、１７８）−６，
９−ジオキン−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−１７，２０−ジメチルプロスト−
１３−エノイル〕グリシン　メチルエステルの合成 参考例９で合成した化合物（５７７１ｎ９）のアセトン
（１０ａｄ）溶液ｔ−−２５℃に冷却し、Ｊｏｎｅｓ試
薬（１ｍＡ！；２゜６７Ｎ）’に滴下し、同温度で１時
間４０分間かくはんし九。反応液にイソプロピルアルコ
ールを加えて反応を停止し、エチルエーテルで希釈後、
水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、乾燥
し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（ＥｔＯＡりで精製し、下記の物性値を有する
標題化合物（４０３■）を得た。

ＮＭＲ：δ　６．３−６．１　（ＩＢ　、　ｍ）、　５
．７−５．３（２Ｈ，ｍ）。

４．８−４．６（２Ｈ，ｍ）、　４．３−４．１　（Ｉ
Ｈ，ｍ）。

４．０５（２Ｈ、ｄ）ｔ　３．７６（３Ｈ，ｓ）。

１．０−０．８（６Ｈ，ｍ）　　； 工Ｒ（液膜法）ニジ　３６００−２３００．　１７．１
０．　１７１０゜１６７０、１５３０．１４５０．　１
４４０゜１３７０、１２００．１１３０．１０７０゜１
０３０、　１０２０．９７０．９１０．８７０゜８１０
備　。

ＭＳ：ｍ／ｚ　　５５１．５３３．５０２．４４９．４
３１゜３６９、　３５０゜ 参考例１１ Ｎ−（（１３Ｅ）−（１１α、１５α）−６，９−ジオ
キソ−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）プロスト−１３−エノイル）−Ｌ−ロイン／
の合成（１３Ｋ）−（１１α、１５α）−６，９−ジオ
キソ−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ〕プロストー１３−二／酸（２６８■；特開昭
５４−４４６３９号明細書記載の方法により得た。）の
乾燥アセ）／（２，５ｄ）溶液’１−１０℃に冷却し、
トリエチルアミン（７７μ２）、次いでインブチルクロ
ロホルメート（７１μ１）ｔ−滴下し、同温度で２０分
間かくはんし次。Ｌ−ロイシン（１３１■〕をアセトン
（４−）にけん濁し、−１０℃に冷却し、０、ｓＮ＊叡
化ナトリウム水溶？［２ｄＨｒ滴下した。この溶液に上
記の溶ｉｋ析出物全ろ過しながら加えた。反応液を同温
度で３０分間かくはんし九のち、ＩＮ塩酸（２ｄ）を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液上水、飽和食塩水で
順次洗浄し乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ　：　ＥｔＯＨ麿
９５：５）で精製し、下記の標題化合物（２５５■）全
得た。

ＴＬＣ：ＲｆＯ，０８（ＥｔＯＡｃ）　；ＮＭＲ：δ　
６．２０（ｌ）１．　ｍ）、　５．３０−５．７０（２
Ｈ，ｍ）。

４．６４−４．７９（２Ｈ，ｍ）、　４．５８（ＩＨ，
ｍ）。

３．７４−４−３０　（４Ｈ２ｍ）＋　３．５０　（２
Ｈ２ｍ）ｔＯ，８０−１，０１（９Ｈ，ｍ）　　；工Ｒ
（液膜法）ニジ　３３００．　１７２０．　１６４０゜
１５２５、１４３５．１３６０需　。

ＭＳ　：ｍ／ｚ　　４６３．４４５．３９２゜参考例１
１（ａｌ Ｎ−Ｃ１１３Ｂ）−４１１α、１５α、１７３）−６，
９−ジオキソ−１１，１５−ビス（テトラヒトゞロビラ
ンー２−イルオキ７）−１７，２０−ジメチルプロスト
−１３−エノイル〕〜Ｌ−ロイシンの合成 参考例１１と同様の操作により、（１３Ｆ）−（１１α
、１５α、１７Ｓ）−１１，１５−ビス（テトラヒト１
０ピラ／−２−イルオキシ）−１７，２０・ジメチルプ
ロスト−１３−エン酸（４７５■）とＬ−ロイシン（，
２２Ｍ）’に用いて、下記の物性値を有する標題化合物
（４５４■）ｔ−得た。

Ｔ　Ｌ　Ｃ：　ＲｆＯ，１０（ＥｔＯＡｃ　；　Ｅ　ｔ
ＯＨ−９５：　５　）　　；ＮＭＲ：δ　６．１５（１
８９ｍ）＋　５．３０−５．６５（２Ｉ（１ｍ）−４，
６５−４Ｊ３０　（２Ｈ１ｍ　）＋　４．５５　（１Ｂ
　−ｍ）＋３．９５−４．２８（２Ｈ，ｍ）、　３．８
２（２Ｈ，ｍ）。

３．５４（２Ｈ，ｍ）、　０．９０−１．０２Ｌ　１２
Ｈ，ｍ）　；工Ｒ（液膜法）ニジ　　３３００．　１７
３５．　１７１０゜１６４０、１５３０．１４５０．１
３６０゜１０３０、１０１５．９７０　ｃｍ　　。

ＭＳ　：ｍ／ｚ　　４９１．４７３゜ 実施例Ｉ Ｎ−（（１３Ｅ）−（１１α、］５α、１６３，１８Ｓ
）−６，９−ジオキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１
６，１８−エタノ−２０−エチルプロスト−１３−エノ
イル〕−Ｌ−フェニルアラニ／（すなわち、６−ケドー
１６Ｓ、１８Ｓ−エタノ−２０−エチル−ＰＧＥ□とＬ
−フェニルアラニ／のアミド°）の合成 ♂Ｈ： ＯＨ 参考列３で合成した化合物（１０８■）の９０％酢酸（
２，４ｄ）溶液を室温でかくはんし、亜鉛末（１８０■
）を少量ずつ加えた。ＴＬＣによってチェックしたのち
、綿栓を用いてろ過し、９０％酢酸（５ｄ）、ＴＨＦ（
０，５ｄ）および水（１，５ｍＪ）の混合溶媒で洗浄し
た。ろ液と洗ｇｔあわせ６０℃で２時間かくはんした。

反応後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食
塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し九。残留物にトルエ
ンを加え減圧濃縮し、残留物？シリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（Ｅ　ｔＯＡｃ　：　ＣＨａ　０Ｈ−９７：
　３　）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（
２６５■）を得た。

ｍｐ　：　５６−６０　℃　； Ｔ　Ｌ　Ｃ：　ＲｆＯ，３９（ＣＨＣ’ｌ　ａ　’、Ｔ
Ｈ’Ｅ’　：ＡｃＯＨ−３：　２　；　１　）　；ＮＭ
Ｒ：δ　７．４０−７．１０（５Ｂ、ｍ）、　６．４（
１Ｂ、ｄ）。

５．７−５．４　（２Ｂ　、　ｍ）、　４．９−４．７
（１Ｂ　、　ｍ）。

４．１（ＩＢ、ａｄ）、　３．８２（１Ｂ、ｄｄ）＋０
．９（３Ｂ、ｔ）； 工Ｒニジ　　３５５０−３１５０．２９１０．２８５０
．　１７４０゜１７１０、１６４０．１５２５．　１０
７５．９６５−１　　　。

０π　　　ｐ ＭＳ：ｍ／ｚ　　５５１１５３３１５１５１４８９１４
８７１２７６．２３０，１２０．９１゜ 実施し’Ｉ　１　（ａｌ　−１（ｅｌ ｌ実施ダニ１同様の操作により、参考列３（ａｌ−３（
ｅ）で合成した化合物を用いて、次表■で示される化合
物を得た。

実施例２ Ｎ−（（１３Ｅ）−（１１α、１５α、１６Ｓ、１８８
）−６，９−ジオキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１
６，１８−エタ／−２０−エチルプロスト−１３−−Ｔ
−／”ｆル）−Ｌ−。

イシノールの合成（すなわち、６−ケドー１６８．１８
Ｓ−エタノー２０−エチル−ＰＧＥ　１とＬ−ロイシノ
ールのアミド勺 参考例４で合成した化合物（２００■）、６５チ酢酸（
３Ｍ）およびＴＨＦ（０，３１１Ｌｌ）の混合液を６０
℃で３時間３０分かくはんした。冷却後１反応液を酢酸
エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾
燥後、減圧濃縮した。残留物にトルエンを加え減圧濃縮
したのち、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（ＥｔＯＡｃ　：　ＣＨ３０Ｈ＝　９９　：１）で村製
し、下記の物性値を有する標題化合物（４５■）を得た
。

Ｔ　Ｌ　Ｃ：　ＲｆＯ，３５（ＣＨＣｎ　ａ　：　ＴＨ
Ｆ　：　Ａｃ０Ｈ−３：　２　：　１　）　；ＮＭＲ：
δ　　５．９−５．４　（３Ｈ１ｍ）、４２５−３．９
５　（２Ｈ２ｍ　）？３．８５　（Ｉ　Ｈ、ｄ　ｄ　）
ｔ　３．７５−３．３　（３Ｈ１ｍ　）ｔｌ、０−０．
７５（９Ｈ，ｍ）　　； 工Ｒニジ　　　３６００−２７００，２９２５，２８５
０，１７４０゜１７１０、　１６３０．　１５４０．　
１０７０．　９７０−１　　。

ｃＷＬ。

ＭＳ：ｍ／ｚ　　５０３．４８５，４７２，４５４，３
７８，３５０゜実施例２　（ａｔ　−２（ａ） 実施列２と同様の方法により、参考例６，１０゜１１．
１１（！Ｌｌで合成した化合物を用いて、次表■で示さ
れる化合物を得九。

実施例３ Ｎ−（（１３Ｂ）−（１１α、１５α、１６３，１８３
）−６，９−ジオキソ−１１，１５−ジヒト１０キシー
１６．１８−エタノ−２０−エチルプロス）−１３−エ
ノイル）−Ｌ−フェニルアラニ／　α−シクロデキスト
リ／包接化合物の合成 Ｎ−（（１３Ｅ）−（１１α、１５α、１５８．１ＢＳ
）−６，９−ジオキノ−１１，１５−ジヒドロキシ−１
６，１８−エタノ−２０−エチルプロスト−１３−エノ
イル）−Ｌ−フェニルアラニン（３５，１■）をエタノ
ール（３−）に溶かし、この溶液にα−シクロデキスト
リン（６８１〜）を水（６−）に溶かした溶液を加え、
室温でかくはんした。浴液を減圧濃縮し、標題化合物（
７０５ＩＩＭｉ）ｋ得た。

実施列４ 注射剤の製造 Ｎ−（（１３Ｅ）−＋、Ｈα、１５α、１６８．１８８
）−６，９−ジオキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１
６，１８−エタノ−２０−エタノプロスト−１３−工／
イル〕−Ｌ−ロイシン（２ｍｑ）およヒ麦芽糖（６９）
ｔ−注射用蒸留水（４０ｍｌ）に溶解し、溶ｇを常法に
より殺菌消毒し、５−容量のアンプルに０．４ｄずつ分
注し、凍結乾燥し、１アンプル中に２０μ９の活性成分
全含有する注射用アンプル１００本を得た。

実施例５ ソフトカプセルの製造 Ｎ−（（１３Ｅ）−（１１α、１５α、１６３，１８８
）−６，９−ジオキン−１１，１５−ジヒドロキシ−１
６，１８−エタノ−２０−エチルプロスト−１３−エノ
イル）−Ｌ−ロインｙｔ３０ｍ９）のクロロホルム溶液
（１０ｔｔｔｌ）　ｆＭｃＴ　（ミドルチェイントリグ
リセライド）１００ｍｊに加えよく混和し、減圧濃縮に
よジクロロホルムを除去したのち、ソフトカプセル成型
機を用いて充填し、１カプセル中に３０μ９の活性成分
？含むソフトカプセル１０００個を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１はアミノ酸残基を表わし、Ｒ＾２は単結
   合または炭素数１〜４のアルキレン基を表わし、 Ｒ＾３は（ｉ）炭素数１〜８のアルキル基、（ｉｉ）炭
   素数４〜７のシクロアルキル基（この基は炭素数１〜８
   のアルキル基で置換されていてもよい。）または （ｉｉｉ）フェニルまたはフェノキシ基 （これらの基は少くとも一種の塩素原子、トリフルオロ
   メチル基または炭素数１〜３のアルキル基で置換されて
   いてもよい。） を表わす。〕 で示される新規な６−ケト−プロスタグランジンＥ＿１
   誘導体またはそれらのシクロデキストリン包接化合物。 ２）Ｒ＾１が中性または酸性のアミノ酸残基である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）Ｒ＾１がα−アミノ酸残基である特許請求の範囲第
   １項または第２項記載の化合物。 ４）Ｒ＾２が炭素数１〜８のアルキル基である特許請求
   の範囲第１項から第３項までのいずれかの項記載の化合
   物。 ５）Ｎ−〔（１３Ｅ）−（１１α，１５α，１７Ｓ）−
   ６，９−ジオキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，
   ２０−ジメチルプロスト−１３−エノイル〕グリシンメ
   チルエステルである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ６）Ｎ−〔（１３Ｅ）−（１１α，１５α，１７Ｓ）−
   ６，９−ジオキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，
   ２０−ジメチルプロスト−１３−エノイル〕−Ｌ−フエ
   ニルアラニンメチルエステルである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ７）Ｎ−〔（１３Ｅ）−（１１α，１５α）−６，９−
   ジオキソ−１１，１５−ジヒドロキシプロスト−１３−
   エノイル〕−Ｌ−ロイシンである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ８）Ｎ−〔（１３Ｅ）−（１１α，１５α，１７Ｓ）−
   ６，９−ジオキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，
   ２０−ジメチルプロスト−１３−エノイル〕−Ｌ−ロイ
   シンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９）Ｒ＾２が炭素数４〜７のシクロアルキル基（この基
   は炭素数１〜８のアルキル基で置換されていてもよい。 ）である特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれ
   かの項に記載の化合物。 １０）Ｎ−〔（１３Ｅ）−（１１α，１５α，１６Ｓ，
   １８Ｓ）−６，９−ジオキソ−１１，１５−ジヒドロキ
   シ−１６，１８−エタノ−２０−エチルプロスト−１３
   −エノイル〕−Ｌ−フエニルアラニンである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 １１）Ｎ−〔（１３Ｅ）−（１１α，１５α，１６Ｓ，
   １８Ｓ）−６，９−ジオキソ−１１，１５−ジヒドロキ
   シ−１６，１８−エタノ−２０−エチルプロスト−１３
   −エノイル〕グリシンである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １２）Ｎ−〔（１３Ｅ）−（１１α，１５α，１６Ｓ，
   １８Ｓ）−６，９−ジオキソ−１１，１５−ジヒドロキ
   シ−１６，１８−エタノ−２０−エチルプロスト−１３
   −エノイル〕−Ｌ−ロイシンである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １３）Ｎ−〔（１３Ｅ）−（１１α，１５α，１６Ｓ，
   １８Ｓ）−６，９−ジオキソ−１１，１５−ジヒドロキ
   シ−１６，１８−エタノ−２０−エチルプロスト−１３
   −エノイル〕−Ｌ−プロリンである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １４）Ｎ−〔（１３Ｅ）−（１１α，１５α，１６Ｓ，
   １８Ｓ）−６，９−ジオキソ−１１，１５−ジヒドロキ
   シ−１６，１８−エタノ−２０−エチルプロスト−１３
   −エノイル〕−Ｌ−メチオニンである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 １５）Ｎ−〔（１３Ｅ）−（１１α，１５α，１６Ｓ，
   １８Ｓ）−６，９−ジオキソ−１１，１５−ジヒドロキ
   シ−１６，１８−エタノ−２０−エチルプロスト−１３
   −エノイル〕−Ｄ−ロイシンである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １６）Ｎ−〔（１３Ｅ）−（１１α，１５α，１６Ｓ，
   １８Ｓ）−６，９−ジオキソ−１１，１５−ジヒドロキ
   シ−１６，１８−エタノ−２０−エチルプロスト−１３
   −エノイル〕−Ｌ−ロイシノールである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 １７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾２は単結合または炭素数１〜４のアルキレ
   ン基を表わし、 Ｒ＾３は（ｉ）炭素数１〜８のアルキル基、（ｉｉ）炭
   素数４〜７のシクロアルキル基（この基は炭素数１〜８
   のアルキル基で置換されていてもよい。）または （ｉｉｉ）フェニルまたはフェノキシ基 （これらの基は少くとも一種の塩素原子、トリフルオロ
   メチル基または炭素数１〜３のアルキル基で置換されて
   いてもよい。） を表わす。〕 で示される化合物と一般式 Ｒ＾１−Ｈ（II） 〔式中、Ｒ＾１はアミノ酸残基を表わす。〕で示される
   アミノ酸またはその酸付加塩を反応させることを特徴と
   する一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
   示される６−ケト−プロスタグランジンＥ＿１誘導体の
   製造方法。 １８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＾４はテトラヒドロピラン−２−イル、テト
   ラヒドロフラン−２−イルまたは１−エトキシエチル基
   を表わし、その他の記号は、特許請求の範囲第１７項記
   載と同じ意味を表わす。〕で示される化合物を加水分解
   またはアルコーリシス反応に付すことを特徴とする、一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
   示される６−ケト−プロスタグランジンＥ＿１誘導体の
   製造方法。 １９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｒ＾１＾１は置換されていないアミノ酸残基を
   表わし、その他の記号は特許請求の範囲第１７項または
   第１８項記載と同じ意味を表わす。〕で示される化合物
   を加水分解反応に付すことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔式中、すべての記号は特許請求の範囲第１７項記載ま
   たは前記と同じ意味を表わす。〕 で示される６−ケト−プロスタグランジンＥ＿１誘導体
   の製造方法。 ２０）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ｒ＾１＾２はトリハロエチル基でカルボキシ基
   が保護されているアミノ酸残基を表わし、その他の記号
   は特許請求の範囲第１７項記載と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を、亜鉛の存在下加水分解することを
   特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔式中、すべての記号は特許請求の範囲第１７項または
   第１９項記載と同じ意味を表わす。〕で示される６−ケ
   ト−プロスタグランジンＥ＿１誘導体の製造方法。 ２１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１はアミノ酸残基を表わし、 Ｒ＾２は単結合または炭素数１〜４のアルキレン基を表
   わし、 Ｒ＾３は（ I ）炭素数１〜８のアルキル基、（II）炭
   素数４〜７のシクロアルキル基（この基は炭素数１〜８
   のアルキル基で置換されていてもよい。）または （III）フェニルまたはフェノキシ基 （これらの基は少くとも一種の塩素原子、トリフルオロ
   メチル基または炭素数１〜３のアルキル基で置換されて
   いてもよい。） を表わす。〕 で示される新規な６−ケト−プロスタグランジンＥ＿１
   誘導体またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を
   有効成分として含有する細胞障害治療剤。