JP2913157B2 - 新規な炭素環系スルホンアミド誘導体 - Google Patents

新規な炭素環系スルホンアミド誘導体

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JP2913157B2
JP2913157B2 JP9339496A JP9339496A JP2913157B2 JP 2913157 B2 JP2913157 B2 JP 2913157B2 JP 9339496 A JP9339496 A JP 9339496A JP 9339496 A JP9339496 A JP 9339496A JP 2913157 B2 JP2913157 B2 JP 2913157B2
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bromobenzenesulfonyl
aminomethyl
hex
enoic acid
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義信 新井
信行 浜中
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、新規なスルホン酸
アミド誘導体に関する。更に詳しく言えば、本発明は
（１）一般式
【化６】 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示されるスルホン酸アミド誘導体に関する。
【０００２】
【従来技術】1975年、ハンベルグ（Hamberg）らは血小
板内でプロスタグランジンＧ2 がヘミアセタール誘導体
に変換される系において、不安定な中間体を経ることを
見出した［Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A., 72, 8, 2994 参
照のこと］。その後、この中間体はトロンボキサンＡ2
（ＴＸＡ2 ）と命名され、次のような構造を有している
ことが確認された。
【０００３】
【化７】 ＴＸＡ2 には種々の生理作用、例えば血小板凝集作用、
動脈収縮作用、血栓形成作用があることが見出され、炎
症、血栓症、心筋梗塞等の疾病の一因であると考えられ
ている。
【０００４】ＴＸＡ2 に対して拮抗作用を有する化合物
として、いくつかのＴＸＡ2 類似体が提案されており、
例えば１１ａ位の酸素原子および９，１１−エポキシの
酸素原子を炭素原子で置き換えた化合物［特開昭 55-14
3930号参照］、ピナン骨格を有する化合物［Proc.Nat.A
cad.Sci.U.S.A., 76, 6, 2566］がある。また、シクロ
ペンタン骨格を有する下記化合物も公知である。
【０００５】
【化８】 さらに、最近になって以下の出願が公開された。すなわ
ち一般式
【化９】
【０００６】（式中、Ｒ1cは水素原子または低級アルキ
ル（炭素数１〜８）、Ｒ2cはアルキル、無置換か置換ア
リール、アラルキルまたは複素環であり、Ｒ3cは水素原
子またはメチルであり、Ｘc はフッ素原子で置換されて
いるか、鎖中に酸素、硫黄および／またはフェニレンを
含んでいてもよいアルキレンまたはアルケニレンであ
り、Ｙc は直鎖または分枝鎖アルキレンまたはアルケニ
レン、酸素または硫黄であり、ｍｃは０または１であ
り、ｎｃは０、１または２である。）で示されるビシク
ロスルホンアミド誘導体またはその塩の出願であり、こ
れらがＴＸＡ2 拮抗作用を有する旨記載されている（英
国特許公開番号 2,184,118号参照）。
【０００７】また、1988年５月２９日から６月３日に開
催された国際天然物討論会ではバイエル社が以下の化合
物を発表した。
【化１０】
【０００８】
【発明の開示】本発明は、一般式
【化１１】 ［式中、Ｒ1 は（ｉ）ＣＯＯＲ11（ii）ＣＨ2ＯＲ12ま
たは（iii）ＣＯＮＲ13Ｒ14
【０００９】（式中、Ｒ11は水素原子、炭素数１から２
０のアルキル基、炭素数１から４のアルキル基、アルコ
キシ基あるいはハロゲン原子で置換されているかまたは
置換されていない炭素環またはステロイドを表わし、Ｒ
12は水素原子またはＣＯＲ15を表わし、Ｒ13とＲ14はそ
れぞれ水素原子、炭素数１から４のアルキル基を表わす
か、またはＮＲ13Ｒ14でアミノ酸残基あるいは複素環を
表わし、Ｒ15は炭素数１〜４のアルキル基またはフェニ
ル基を表わす。）を表わし、
【００１０】
【化１２】 は、
【化１３】 （式中、
【化１４】 を表わし、Ｌc は炭素数１〜４のアルキレン基を表わ
し、Ｒ2cは水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または
ハロゲン原子を表わし、一般式（Ｃ）中のＣ5 −Ｃ6 間
の二重結合の配置はシスおよびトランスである。）を表
わす。］で示されるスルホン酸アミド誘導体；それらの
シクロデキストリン包接化合物；Ｒ11が水素原子を表わ
すか、ＮＲ13Ｒ14がアミノ酸残基を表わす場合、その酸
の非毒性塩に関する。
【００１１】特許請求の範囲を含む本明細書における各
記号の説明において、アルキル基、アルキレン基、アル
ケニレン基およびアルコキシ基という言葉は、直鎖また
は分枝鎖のアルキル基、アルキレン基、アルケニレン基
およびアルコキシ基を表わし、アルケニレン基中の二重
結合は、Ｅ、ＺおよびＥＺ混合物であるものを含む。ま
た、分枝鎖のアルキル基が存在する場合などの不斉炭素
原子の存在により生ずる異性体も含まれる。また、よく
知られているように不斉中心の存在により異性体が生じ
る。しかしながら、一般式（Ｉ）には、各々の光学異性
体およびそれらの混合物のすべてが含まれる。例えば、
ある光学異性体とその鏡像体（エナンチオマー）との混
合物、とりわけ等量混合物であるラセミ体、またある光
学異性体とそのジアステレオマーとの混合物も含まれ
る。
【００１２】また、本明細書に記載されたあらゆる構造
式において、破線
【化１５】 はα−配置であることを示し、先細太線
【化１６】 はβ−配置であることを示し、波線
【化１７】 はα−配置またはβ−配置またはそれらの混合物である
ことを示す。
【００１３】一般式（Ｉ）中、
【化１８】 で示される環構造はそれぞれ以下のように命名され、位
置番号が付けられる。
【化１９】
【００１４】当業者にとって明らかなように、上記の環
構造は２個［式（Ａｃ−２）、（Ａｃ−３）、（Ａｃ−
６）および（Ａｃ−７）の場合］または４個［式（Ａｃ
−１）、（Ａｃ−４）および（Ａｃ−５）の場合］の不
斉中心を有している。すなわち、式（Ａｃ−２）におい
ては、２および３位の炭素原子、式（Ａｃ−３）および
（Ａｃ−７）においては１および２位の炭素原子、式
（Ａｃ−６）においては１および６位の炭素原子、式
（Ａｃ−１）においては１、２、３および４位の炭素原
子、そして式（Ａｃ−４）および（Ａｃ−５）において
は１、４、５および６位の炭素原子である。よく知られ
ているように不斉中心の存在により異性体が生じる。し
かしながら、一般式（Ｉ）には、各々の光学異性体およ
びそれらの混合物のすべてが含まれる。例えば、ある光
学異性体とその鏡像体（エナンチオマー）との混合物、
とりわけ等量混合物であるラセミ体、またある光学異性
体とそのジアステレオマーとの混合物も含まれる。
【００１５】各異性体やラセミ体の立体構造は絶対配置
によって例えば以下のように表わされる。 （ｉ）単一の光学活性体の場合
【化２０】 （５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ベ
ンゼンスルホニルアミノビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン−２−イル］ヘプト−５−エン酸とグリシンとのアミ
ド
【００１６】（ii）ラセミ体の場合
【化２１】 （５Ｚ）−７−［（２Ｓ* ，３Ｓ* ）−３−ベンゼンス
ルホニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−
イル］ヘプト−５−エン酸とグリシンとのアミド
【００１７】一般式（Ｉ）中、Ｒ11が表わす炭素数１か
ら２０のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノ
ニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テ
トラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシ
ル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル基およびこれ
らの異性体であり、Ｒ11が表わすステロイドとは、種々
の置換基で置換されているステロイド骨格を有する化合
物であり、例えば、コレステロール基である。好ましい
Ｒ11はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−
エチルプロピル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシ
ル基およびコレステロール基である。またＲ11は水素原
子も好ましい。Ｒ11が表わす基中の炭素環とは、一部あ
るいは全部が飽和していてもよい、単環、二環もしくは
三環の炭素数１５個以下の芳香族環である。これらの環
としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インデン、
アズレン、フルオレン、フェナントレン、アントラセ
ン、アセナフチレン、ビフェニレン環およびこれらの一
部または全部が飽和している環であり、好ましい環はベ
ンゼンおよびシクロヘキサンである。Ｒ11が表わす基中
の置換基が表わす炭素数１から４のアルキル基とは、メ
チル、エチル、プロピル、ブチルおよびこれらの異性体
であり、炭素数１から４のアルコキシ基とは、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびこれらの
異性体であり、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原
子、ヨウ素原子および臭素原子であり、好ましいＲ11中
の置換基は、メチルおよびイソプロピル基であり、Ｒ11
中の炭素環は無置換のものでも好ましい。
【００１８】一般式（Ｉ）中、Ｒ12は水素原子、アセチ
ルおよびベンゾイル基が好ましい。一般式（Ｉ）中、Ｎ
Ｒ13Ｒ14で示されるアミノ酸残基とは、α−アミノ酸の
アミノ基中の水素原子が一つ除かれた基を意味し、例え
ば、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイ
シン、セリン、スレオニン、プロリン、アスパラギン、
グルタミン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸またはリジンの残基
が挙げられ、好ましくはグリシン、アラニン、グルタミ
ン酸、リジンの残基である。一般式（Ｉ）中、ＮＲ13Ｒ
14で示される複素環とは、一部または全部が飽和してい
てもよい単環、二環、もしくは三環の炭素および異項原
子数１５以下の複素環をいい、例えば、ピロール、オキ
サゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリ
ダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロリン、ピロリジ
ン、イミダゾリン、イミダゾリジンであり、好ましい環
はピロリジンである。
【００１９】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物にお
いて、式
【化２２】 で示される環構造には多数の立体異性体（幾何異性体、
光学異性体）が存在する。
【００２０】本発明は前述したようにすべての異性体を
含むが、それらのうち好ましい環構造
【化２３】 としては、
【化２４】 のように、環に対しトランス配置を有するものが挙げら
れ、特に好ましくは
【化２５】 で示される環構造である。
【００２１】一般式（Ｉ）中、Ｌｃが表わす炭素数１〜
４のアルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチ
レンおよびテトラメチレン基であり、好ましい基はメチ
レン、およびエチレン基である。一般式（Ｉ）中、Ｒ2c
が表わす炭素数１〜４のアルキル基とは、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル基およびこの異性体であり、好ま
しい基はメチル基であり、ハロゲン原子とは塩素、フッ
素、臭素およびヨウ素原子であり、好ましいのは臭素原
子である。
【００２２】シクロデキストリン包接化合物 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のシクロデキスト
リン包接化合物は、α−、β−あるいはγ−シクロデキ
ストリンあるいはそれらの混合物を用いて、特開昭50-3
3620号または同52-31404号明細書記載の方法により製造
することができる。シクロデキストリン包接化合物に変
換することにより一般式（Ｉ）で示される化合物の安定
性が増大する。
【００２３】非毒性塩 一般式（Ｉ）において、Ｒ11が水素原子を表わすか、Ｎ
Ｒ13Ｒ14がアミノ酸残基を表わす本発明化合物は、公知
の方法で塩に変換される。塩は、非毒性でかつ水溶性の
ものが好ましい。適当な塩としては、アリカリ金属（ナ
トリウム、カリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カル
シウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学
的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウ
ム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミ
ン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチ
ルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン
等）の塩等が挙げられる。
【００２４】
【先行技術との比較】一般式（Ｉ）の本発明化合物は、
従来の公知化合物とは全く異なった化学構造を有する全
く新規な化合物群である。
【００２５】具体的に説明すると、
【化２６】 が式（Ｃ）で示される化合物群については、ＮＨＳＯ2
基がアルキレン鎖をはさんで炭素環と結合している構造
を有している。
【００２６】従って、本発明化合物は従来の化合物とは
異なった構造を有する新規な化合物である。従来のＴＸ
Ａ2 拮抗剤とこのように構造が異なってもＴＸＡ2 に対
する拮抗作用を有するということは予想できないことで
ある。更に、一般式（Ｉ）の本発明化合物は、薬理作用
の面でも従来のＴＸＡ2 拮抗剤よりもより有用な特徴を
有している。すなわち、本発明化合物はＴＸＡ2 拮抗作
用を有するが、そのうち一部の化合物群は式（ｂ）およ
び（ｃ）で表わされる従来のＴＸＡ2 拮抗剤よりも著し
く強い拮抗作用を有している。また、ある本発明化合物
群は、従来のＴＸＡ2 拮抗剤が有している副作用のＴＸ
Ａ2 アゴニスト作用（昇圧作用）を殆んど有さないとい
うことを確認した。従来のＴＸＡ2 拮抗剤と上記のよう
に構造が異なることで、このように薬理作用が変化する
ということは合成して活性を確認するまでは全く予想で
きないことであった。
【００２７】
【製造方法】本発明化合物の製造方法 本発明に従えば、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物
は、以下に示す反応経路により製造することができる。
【００２８】
【化２７】
【００２９】
【化２８】
【００３０】
【化２９】
【００３１】
【化３０】
【００３２】
【化３１】
【００３３】
【化３２】
【００３４】
【化３３】
【００３５】上記式中、
【化３４】 は前記式（Ｃ）で示される基を表わし、Ｒ11″は炭素数
１から２０のアルキル基、炭素数１から４のアルキル
基、アルコキシ基あるいはハロゲン原子で置換されてい
るか、または置換されていない炭素環またはステロイド
基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
各反応経路を詳しく説明すると、経路１は、ウィティッ
ヒ反応としてよく知られた反応である。例えば、不活性
有機溶媒（トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルス
ルホキシド等）中、強塩基（カリウムｔ−ブトキサイ
ド、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム
等）の存在下、一般式(IId）のアルデヒドと一般式
（１）
【化３５】 （式中、Ｙ1 はハロゲン原子を表わす。）で示されるホ
スホニウム塩を−７８℃から室温で反応させることによ
り行なわれる。
【００３６】経路２はアミド化であり、例えば、（ｉ）
シュウ酸クロライドを反応させた後、不活性有機溶媒
（塩化メチレン、トルエン等）中、式Ｈ2ＮＲ13（Ｒ13
は前記と同じ意味を表わす。）で示される相当するアミ
ンを用いて０℃〜４０℃の温度で反応させるか、（ii）
不活性有機溶媒（塩化メチレン等）中、式 ＨＮＲ13Ｒ
14（Ｒ13およびＲ14は前記と同じ意味を表わす。）で示
される相当するアミン、２−クロロ−１−メチルピリジ
ニウムヨージドおよび三級アミン（トリエチルアミン
等）を用いて、０℃〜４０℃の温度で反応させることに
より行なわれる。
【００３７】式ＨＮＲ13Ｒ14で示されるアミンがアミノ
酸を表わす場合には、アミノ酸内に存在するカルボキシ
ル基が適当なアルキル基で保護された化合物、あるいは
反応に関与しないアミノ基がｔ−ブトキシカルボニル基
（ｂｏｃ基）またはベンジルオキシカルボニル基（ｃｂ
ｚ基）で保護された化合物を反応させ、その後に酸（ト
リフルオロ酢酸等）またはアルカリ（水酸化ナトリウム
等）で加水分解し、保護基を除去することによっても行
なわれる。
【００３８】経路３はエステル化反応である。例えば
（ｉ）不活性有機溶媒（ジエチルエーテル、塩化メチレ
ン等）中、相当するジアゾアルカンを用いて−１０℃〜
４０℃の温度で行なうか、あるいは（ii）不活性有機溶
媒（アセトン、ジメチルスルホキシド等）中塩基（炭酸
ナトリウム等）の存在下、相当するアルキルハライドを
用いて−１０℃〜８０℃の温度で行なうか、あるいは
（iii）式（Ｉｂ）の酸に相当する酸クロライドに所望
のアルコールを−１０℃〜４０℃の温度で反応させるこ
とにより行なわれる。
【００３９】経路４は還元反応であり、不活性有機溶媒
（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、低級アルカ
ノール等）中、リチウムアルミニウムハイドライドまた
はジイソブチルアルミニウムハイドライドを用いて−７
８℃から室温で行なわれる。経路５はアシル化反応であ
り、不活性有機溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、塩化メチレン）中、あるいは無溶媒で、三級ア
ミン（ピリジン、トリエチルアミン）の存在下、アシル
ハライドまたは酸無水物を−２０℃〜５０℃で反応させ
ることにより行なわれる。
【００４０】経路６はスルホニル化であり、例えば不活
性有機溶媒（塩化メチレン等）中、促進剤として酸受容
体（トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリ
ジン等）の存在下、相当するスルホニルハライドを−４
０℃〜５０℃の温度で反応させることにより行なわれ
る。経路７はケン化であり、例えば、水と混和しうる有
機溶媒（テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール
等）中、アルカリ（水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、
水酸化リチウム等）の水溶液を用いて通常−１０℃〜１
００℃の温度で行なわれる。
【００４１】
【出発原料の製造方法】出発原料として用いる化合物の
うち、一般式（IId）、（IIIa）で示される化合物は、
以下の反応工程式Ａ、Ｂに従うことにより製造すること
ができる。 反応工程式Ａ、Ｂ中の記号は以下の意味を
表わすか、または前記と同じ意味を表わす。 Ｔｓ：トシル基 反応工程式ＡおよびＢ中の各反応は、相当する適当な試
薬を用いて、前記した公知の方法で行なわれる。
【００４２】
【化３６】
【００４３】
【化３７】
【００４４】
【化３８】
【００４５】本発明で用いられる出発物質および各試薬
はそれ自身公知であるかまたは公知の方法により製造す
ることができる。本明細書中の各反応において反応生成
物は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下におけ
る蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた
高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー
あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶
等の方法により精製することができる。精製は各反応ご
とに行なってもよいし、いくつかの反応終了後行なって
もよい。
【００４６】
【シクロデキストリン包接化合物および塩】一般式
（Ｉ）で示される炭素環系スルホンアミド誘導体のシク
ロデキストリン包接化合物は、α−、β−あるいはγ−
シクロデキストリンあるいはそれらの混合物を用いて、
特開昭50-33620号または同52-31404号明細書記載の方法
を用いることにより得ることができる。シクロデキスト
リン包接化合物に変換することにより一般式（Ｉ）で示
される化合物の安定性が増大する。
【００４７】Ｒ11が水素原子を表わすかＮＲ13Ｒ14がア
ミノ酸残基を表わす一般式（Ｉ）で示される酸は公知の
方法により塩に変換される。塩は非毒性塩であることが
好ましい。ここで非毒性塩とは動物の組織に対して、比
較的無害で治療に必要な量を用いたとき、一般式（Ｉ）
で示される化合物の有効な薬理的性質がそのカチオンに
より生じた副作用によって損なわれないようなカチオン
の塩を意味する。また、塩は水溶性であることが好まし
い。
【００４８】適当な塩には、例えばアルカリ金属（ナト
リウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウ
ム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩および薬学
的に許容される（非毒性の）アミン塩が挙げられる。カ
ルボン酸とそのような塩を形成する適当なアミンは良く
知られており、例えば理論上アンモニアの１個あるいは
複数個の水素原子を他の基に置き換えて得られるアミン
が挙げられる。
【００４９】これらのアミンの例としては、アミノ酸
（アルギニン、リジン、グルタミン、グアニジン、ヒス
チジン、アスパラギン等）、糖アミン（Ｎ−メチルグル
カン、Ｎ−メチルマンノースアミン、Ｎ−メチルガラク
トースアミン、Ｎ−メチルフルクトースアミン、Ｎ−メ
チルアラビノースアミン、Ｎ−メチルリボースアミン、
Ｎ−メチルラクトースアミン等）、その他のアミン（エ
タノールアミン、トリエタノールアミン、トリエチルア
ミン、メグレミン等）が挙げられる。
【００５０】塩は公知の方法、例えば適当な溶媒中、Ｒ
11が水素原子を表わす一般式（Ｉ）で示される酸と適当
な塩基、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属の水酸
化物または炭酸塩、アンモニアまたはアミンを理論量ず
つ反応させて得られる。塩は溶液を凍結乾燥するか、あ
るいは反応溶媒にほとんど不溶ならば、ろ過するか、あ
るいは必要ならば、溶媒を一部除去した後ろ過すること
により単離される。
【００５１】
【本発明化合物の薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、トロンボキサンＡ2 に対する拮抗作用、
特に血小板凝集抑制作用、平滑筋収縮や血圧上昇を抑制
する作用を有している。例えば、実験室の実験では、
（ｉ）ヒトの血液を用いた、ＳＴＡ2 （９α，１１α−
エピチオ−１５α−ヒドロキシ−１１ａ−カルバトロン
ボ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸）によって誘発される血小
板の凝集に対する阻害効果、（ii）モルモットにおける
ＳＴＡ2 誘発の平滑筋の収縮に対する抑制効果、または
(iii)モルモットにおけるＳＴＡ2 誘発の血圧上昇に対
する抑制効果（静脈内投与および経口投与）によって確
認することができた。
【００５２】各活性についての実験方法の詳細は以下の
通りである。 （ｉ）ヒトの血液におけるＳＴＡ2 誘発血小板凝集阻害
作用：健常成人男子より採血したクエン酸血２０ｍｌを
１８０×ｇで１０分間遠心分離し、得られた上清を血小
板貧血漿で希釈して血小板数を３０万セル／μｌに調製
したもの２５０μｌに各化合物の１μｌエタノール溶液
を加えたのち、ＳＴＡ2のエタノール溶液を加え、ボー
ンの方法により測定し、ＩＣ50値を算出した。
【００５３】(iii) モルモットにおけるＳＴＡ2 誘発血
圧上昇阻害作用：体重２５０〜３５０ｇの雄性モルモッ
トを用いてウレタン投与による麻酔下、各化合物を７％
炭酸水素ナトリウム水溶液（ｐＨ 7.6〜 8.6）に溶かし
たものを１０〜1000μｇ／ｋｇ動物体重で頸静脈投与ま
たは経口投与し、静脈内投与したモルモットについて血
圧上昇効果を測定した。経口投与したモルモットには、
その後リン酸バッファー（ｐＨ 7.4）に溶かしたＳＴＡ
2 を投与し、頸静脈における血圧の変化を測定し、抑制
率（％）を算出した。実験の結果を次表Ｉ、IIおよび図
１に示す。
【００５４】
【表１】
【００５５】
【表２】
【００５６】
【表３】
【００５７】
【考察】以上の結果により、本発明化合物は、ＴＸＡ2
に対する拮抗作用を有する。そのうち一部の化合物につ
いては比較化合物に比べてＳＴＡ2 抑制持続時間が長
く、またアゴニスト作用である血圧上昇効果は弱いこと
がわかる。
【００５８】
【医薬への適用】一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物、そのシクロデキストリン包接化合物、およびその非
毒性塩はＴＸＡ2 に対する拮抗作用、すなわち血小板凝
集抑制作用、平滑筋収縮や血圧上昇を抑制する作用を有
しているので、人間を含めた哺乳動物、特に人間におけ
るトロンボキサンＡ2 に起因する疾患、例えば炎症、高
血圧、血栓、脳卒中、喘息、心筋梗塞、狭心症、脳梗
塞、急性心臓死の予防および／または治療のために有用
である。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、そのシ
クロデキストリン包接化合物およびその非毒性塩を上記
の目的で用いるには、通常全身的あるいは局所的に、経
口または非経口で投与される。投与量は年令、体重、症
状、治療効果、投与方法、処置時間等により異なるが、
通常成人ひとりあたり、１回につき１ｍｇ〜５ｇの範囲
で１日１回〜数回経口投与されるか、または成人ひとり
あたり１回につき１０μｇ〜１ｇの範囲で１日１回から
数回非経口投与される。もちろん前記したように、投与
量は種々の条件で変動するので上記投与範囲より少ない
量で十分な場合もあるし、また範囲を超えて投与する必
要のある場合もある。
【００５９】本発明による経口投与のための固体組成物
としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このよう
な固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性
物質が、少なくともひとつ不活性な希釈剤、例えば乳
酸、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル
ロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合され
る。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添
加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラ
クトースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパ
ラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠
剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィ
ルムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜しても
よい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプ
セル剤としてもよい。経口投与のための液体組成物は、
薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ
剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性
な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成
物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても
よい。
【００６０】経口投与のためのその他の組成物として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。本
発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の
水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留
水および生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸
濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノー
ルのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商
標）等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿
潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えばラクトー
ス）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギ
ン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらは例
えばバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配
合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌
の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注
射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【００６１】非経口投与のためのその他の組成物として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方される外用液剤、軟膏のような塗
布剤、直腸内投与のための坐剤および腟内投与のための
ペッサリー等が含まれる。
【００６２】
【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
り本発明を詳述するが、本発明はこれらの実施例に限定
されるものではない。なお参考例および実施例中の「Ｔ
ＬＣ」、「ＮＭＲ」、「ＩＲ」および「ＭＳ」は各々
「薄層クロマトグラフィー」、「核磁気共鳴スペクト
ル」、「赤外吸収スペクトル」および「質量分析」を表
わす。クロマトグラフィーによる分離の箇所に記載され
ているカッコ内の溶媒は使用した溶出溶媒または展開溶
媒を示し、溶媒の割合は体積比を表わす。特別の記載が
ない場合には、ＮＭＲは重クロロホルム（ＣＤＣｌ3）
溶液で測定し、ＩＲは液膜法で測定している。
【００６３】なお、構造式中または名称中の、「ｃｂ
ｚ」は「ベンジルオキシカルボニル基」を表わし、「Ｍ
ｅｎｔｈ」は「メンチル基」を表わし、「トシル基」は
「（４−メチルフェニル）スルホニル基」を表わし、
「メシル基」は「メタンスルホニル基」を表わし、「Ｂ
ＭＳ」は「ｔ−ブチルジメチルシリル基」を表わし、
「ＴＨＰ」は「テトラヒドロピラン−２−イル基」を表
わす。また、参考例および実施例中の（±）は一般的命
名法に用いられるように旋光度の異なる鏡像体（エナン
チオマー）の混合物を表わしている。例えば、
【化３９】 の混合物を表わし、同時に名称中の絶対表示に＊を付し
て表示してある。
【００６４】参考例１ ［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［Ｎ−（４−ブロ
モベンゼンスルホニル）アミノメチル］ビシクロ［２．
２．１］ヘプタン−２−イル］メタノールの合成
【化４０】
【００６５】ベンゼン（１ｍｌ）に溶かしたアミノアル
コール体（１２０ｍｇ）にトリエチルアミン（１ｍｌ）
を加えて氷冷した。ここへ４−ブロモベンゼンスルホニ
ルクロライド１２０ｍｇを少しずつ加え、室温で１時間
かきまぜた。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物を
ろ去した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝７：３）で精製して、次の物性値を有する標題化合物
９０ｇを得た。
【００６６】参考例２ ［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［Ｎ−（４−ブロ
モベンゼンスルホニル）アミノメチル］ビシクロ［２．
２．１］ヘプタン−２−イル］カルバアルデヒドの合成
【化４１】
【００６７】ジメチルスルホキシド（３ｍｌ）に溶かし
たアルコール体（参考例１で製造した。６０ｍｇ）にト
リエチルアミン（0.5ｍｌ）を加え、さらにジメチルス
ルホキシド（１ｍｌ）に溶かした三酸化イオウ−ピリジ
ン錯体（１５０ｍｇ）を室温で滴下し、１時間かきまぜ
た。反応混合物を氷水（５ｍｌ）中に注ぎ、ジエチルエ
ーテルで抽出し、抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で
精製して、次の物性値を有する標題化合物６０ｍｇを得
た。ＮＭＲ：δ 9.62(1H,s), 7.71(4H,d), 7.59(4H,
d), 4.64(1H,t), 2.94(2H,m)。
【００６８】実施例１ （５Ｚ）−６−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−
［Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）アミノメチ
ル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ヘキ
サ−５−エン酸
【化４２】
【００６９】アルゴン雰囲気下、４−カルボキシブチル
トリフェニルホスホニウムブロマイド（４３３ｍｇ）お
よびカリウムｔ−ブトキサイド（２２４ｍｇ）の混合物
にテトラヒドロフラン（５ｍｌ）を加え室温で１５分間
かきまぜてイリドを得た。ここへテトラヒドロフラン
（２ｍｌ）に溶かしたアルデヒド体（参考例２で製造し
た。６０ｍｇ）を滴下し、室温で３０分間かきまぜた。
反応混合物を氷水（２０ｍｌ）中に注ぎ、ジエチルエー
テル２０ｍｌで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製
して、次の物性値を有する標題化合物（９０ｍｇ）を得
た。 ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒｆ 0.30； ＭＳ：ｍ／ｅ 457, 455, 439, 437, 397, 395, 344, 3
42, 218。
【００７０】実施例１（ａ）〜（ｍ） 参考例１、２および実施例１と同様の操作により、相当
するアミノアルコールを用いて次表IIIに示す化合物１
（ａ）〜１（ｍ）を得た。ただし、４−ブロモベンゼン
スルホニルクロライドのかわりに実施例１（ｂ）の化合
物ではベンゼンスルホニルクロライドを、実施例１
（ｃ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｊ）および１（ｋ）
の化合物では４−メチルベンゼンスルホニルクロライド
を用いた。
【００７１】
【表４】
【００７２】
【表５】
【００７３】
【表６】
【００７４】
【表７】
【００７５】
【表８】
【００７６】実施例２ （５Ｚ）−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［Ｎ−
（４−ブロモベンゼンスルホニル）アミノメチル］ビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ヘキサ−５−
エン酸オクチルエステル
【化４３】
【００７７】シュウ酸クロライド（0.5ｍｌ）に溶かし
たカルボン酸（実施例１（ｉ）で製造した。９９ｍｇ）
を、室温で１時間かきまぜた後、減圧濃縮して過剰のシ
ュウ酸クロライドを除去した。残留物をピリジン（３ｍ
ｌ）に溶かし、ｎ−オクチルアルコール（１００ｍｇ）
を加えて室温で２時間かきまぜた。反応混合物に酢酸エ
チルを加えて、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して、
次の物性値を有する標題化合物（１０３ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）：Ｒｆ
0.5； ＭＳ：ｍ／ｅ 569, 567, 437, 395, 348, 332, 320。
【００７８】実施例２（ａ）〜２（ｍ） 相当する酸と適当なアルコールを用いて、実施例２と同
様の操作により、次表IVに示すエステルを得た。
【００７９】
【表９】
【００８０】
【表１０】
【００８１】
【表１１】
【００８２】
【表１２】
【００８３】
【表１３】
【００８４】実施例３ （５Ｚ）−６−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−
［３−（４−ブロモベンゼンスルホニル）］アミノメチ
ル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ヘキ
サ−５−エン酸アミド
【化４４】
【００８５】１００ｍｇの（５Ｚ）−６−［（１Ｓ，２
Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（４−ブロモベンゼンス
ルホニル）］アミノメチル］ビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン−２−イル］ヘキサ−５−エン酸（実施例１
（ｉ）で製造した。）に１ｍｌのシュウ酸クロライドを
加え、室温で１時間撹拌した後、減圧下に過剰のシュウ
酸クロライドを留去すると、酸クロリドが得られた。こ
れを２ｍｌの塩化メチレンに溶解させ、室温でアンモニ
ア水0.5ｍｌを加え、６０分間撹拌した後、濃縮してシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：１→２：１）で精製、次の物性値を有する標
題化合物８７ｍｇを得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）：Ｒｆ 0.2
2； ＭＳ：ｍ／ｅ 456（Ｍ+,81Ｂｒ）, 454（Ｍ+,79Ｂ
ｒ）, 437, 398, 354, 342,248, 235, 219。
【００８６】実施例４ （５Ｚ）−６−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−
［Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）アミノメチ
ル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ヘキ
サ−５−エン酸とグリシンとのアミド
【化４５】
【００８７】１００ｍｇの（５Ｚ）−６−［（１Ｓ，２
Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（４−ブロモベンゼンス
ルホニル）アミノメチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン−２−イル］ヘキサ−５−エン酸（実施例１（ｉ）
で製造した。）、７６ｍｇのグリシン−ｔ−ブチルエス
テル塩酸塩、１１５ｍｇの２−クロロ−１−メチルピリ
ジニウムヨージド、0.26ｍｌのトリエチルアミンを３ｍ
ｌの塩化メチレンに溶かし、室温で４時間撹拌した後溶
媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製した。得られた縮
合体に２ｍｌの塩化メチレンと１ｍｌのトリフルオロ酢
酸を加えて１晩撹拌後、濃縮、トルエンとの共沸にてト
リフルオロ酢酸を留去後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）で精
製して、次の物性値を有する標題化合物１００ｍｇを得
た。 ＴＬＣ（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）：Ｒｆ
0.26； ＭＳ：ｍ／ｅ 512（Ｍ+）, 437, 395, 342。
【００８８】実施例４（ａ）〜４（ｂ） 相当する酸と適当なアミノ酸エステルを用いて、実施例
４と同様の操作により、表Ｖに示す化合物を得た。
【表１４】
【００８９】実施例５ （５Ｚ）−６−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−
［Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）アミノメチ
ル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ヘキ
サ−５−エン酸とリジンとのアミド
【化４６】
【００９０】（５Ｚ）−６−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４
Ｒ）−３−［３−（４−ブロモベンゼンスルホニル）ア
ミノメチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イ
ル］ヘキサ−５−エン酸（実施例１（ｉ）で製造した。
１００ｍｇ）に２ｍｌのシュウ酸クロライドを加え、室
温で１時間撹拌し、過剰のシュウ酸クロライドを減圧下
に留去して酸クロライドを得た。次に、１０ｍｇのε−
ｔ−ブチルカルボニル−Ｌ−リジンに１０ｍｌのテトラ
ヒドロフランと２ｍｌの４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加
え、溶液を０℃に冷却し、先に合成した酸クロライドを
２ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解させた溶液を滴
下して加えた。反応混合物を２０分間よく撹拌し、１Ｎ
塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出を行なった。酢
酸エチル層は硫酸マグネシウムにより乾燥後、ろ過、濃
縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノー
ル：塩化メチレン＝１：２０→１：１０）で溶出させ、
縮合体を得た。得られた縮合体を５ｍｌの塩化メチレン
に溶解させ、２ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えて室温で
３時間撹拌し、溶媒をよく留去して残渣をカラムクロマ
トグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝１：１０→
１：５→２：３）で精製して次の物性値を有する標題化
合物を１４７ｍｇ得た。 ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝３：２）：Ｒｆ
0.31； ＭＳ：ｍ／ｅ 583（Ｍ+）, 565, 455。
【００９１】実施例６ （５Ｚ）−６−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−
［Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）アミノメチ
ル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ヘキ
サ−５−エン−１−オール
【化４７】
【００９２】（５Ｚ）−６−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４
Ｒ）−３−［４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）ア
ミノメチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イ
ル］ヘキサ−５−エン酸（実施例１（ｉ）で製造した。
１００ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解させた。そ
の溶液にジアゾメタンのエーテル溶液を液が黄色に着色
するまで加えた。その混液を濃縮した。得られた残留物
を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させた。その溶液を−
７８℃に冷却し、リチウムアルミニウムハイドライド
（１７ｍｇ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を徐々
に０℃まで昇温させ、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）に注い
だ。混合液をエーテル（２０ｍｌ）で３回抽出した。抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、ろ過し濃縮し
た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製し
て、次の物性値を有する標題化合物（８０ｍｇ）を得
た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）：Ｒｆ
0.52； ＮＭＲ：δ 1.04-2.20(17H), 2.78-3.11(2H), 3.64(2
H), 4.33(1H,t), 5.22(2H), 7.64(2H), 7.71(2H)； ＭＳ：ｍ／ｅ 442（Ｍ+1）, 423, 354, 342, 248, 22
2, 206, 178, 155。
【００９３】実施例７ （５Ｚ）−６−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−
［Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）アミノメチ
ル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ヘキ
サ−５−エニルアセテート
【化４８】
【００９４】（５Ｚ）−６−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４
Ｒ）−３−［４−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミ
ノメチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イ
ル］ヘキサ−５−エン−１−オール（実施例６で製造し
た。１００ｍｇ）を無水酢酸（２ｍｌ）とピリジン（２
ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で２時間撹拌した。
反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）に注いだ。その
溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で３回抽出した。抽出液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、次いで
飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１）で精製して、次の物性値を有する標題化合物
（１０３ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）：Ｒｆ
0.19； ＭＳ：ｍ／ｅ 483（Ｍ+）, 423, 342, 275, 264。
【００９５】実施例７（ａ） 無水酢酸のかわりに無水安息香酸を用いて、実施例７と
同様に操作して、以下の化合物を得た。（５Ｚ）−６−
［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［Ｎ−（４−ブロ
モベンゼンスルホニル）アミノメチル］ビシクロ［２．
２．１］ヘプタン−２−イル］ヘキサ−５−エニルベン
ゾエート。
【化４９】 ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）：Ｒｆ
0.23； ＮＭＲ：δ 8.00(2H,m), 7.70(4H,m), 7.42(3H,m), 5.
25(2H,m), 4.35(3H,m),2.97(2H,m), 2.17-1.00(16H)； ＭＳ：ｍ／ｅ 545（Ｍ+）, 423, 342, 275。
【００９６】製剤実施例１ 錠剤の製造 ・（５Ｚ）−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（４−ブロモベンゼン スルホニル）アミノメチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ヘキ サ−５−エン酸 ………………………１０ｇ ・繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤） …………………２００ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …………………１００ｍｇ ・微結晶セルロース ……………………… 9.7ｇ 上記の化合物を常法により混合して、打錠し、一錠中に
１００ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００個を得た。
【００９７】製剤実施例２ 注射剤の製造 （５Ｚ）−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−
（４−ブロモベンゼンスルホニル）アミノメチル］ビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ヘキサ−５−
エン酸５ｇおよびマンニトール５０ｇに蒸留水を加えて
溶解したのち、蒸留水を加えて全量を５００ｍｌとし、
バクテリア保留フィルターでろ過し、常法により５ｍｌ
ずつ１０ｍｌバイアルに充填し凍結乾燥して各５０ｍｇ
の活性成分を含有するバイアル１００個を得た。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明化合物がモルモットにおけるＳＴＡ2
誘発血圧上昇を抑制する率の経時変化を示すグラフであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９ Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９Ｊ 31/18 31/18 31/19 31/19 31/195 31/195 31/215 31/215 31/22 31/22 31/24 31/24 31/575 31/575 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 311/19 C07C 311/17 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、 Ｒ1 は（ｉ） ＣＯＯＲ11、 （ii） ＣＨ2ＯＲ12または （iii）ＣＯＮＲ13Ｒ14 （式中、Ｒ11は水素原子、炭素数１から２０のアルキル
    基、炭素数１から４のアルキル基、アルコキシ基あるい
    はハロゲン原子で置換されているかまたは置換されてい
    ない炭素環またはステロイドを表わし、Ｒ12は水素原子
    またはＣＯＲ15を表わし、Ｒ13とＲ14はそれぞれ水素原
    子、炭素数１から４のアルキル基を表わすか、またはＮ
    Ｒ13Ｒ14でアミノ酸残基あるいは複素環を表わし、Ｒ15
    は炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を表わ
    す。）を表わし、 【化２】 は、 【化３】 （式中、 【化４】 を表わし、Ｌc は炭素数１〜４のアルキレン基を表わ
    し、Ｒ2cは水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または
    ハロゲン原子を表わし、一般式（Ｃ）中のＣ5 −Ｃ6 間
    の二重結合の配置はシスまたはトランスである。）を表
    わす。］で示されるスルホン酸アミド誘導体、それらの
    シクロデキストリン包接化合物またはＲ11が水素原子を
    表わすか、ＮＲ13Ｒ14がアミノ酸残基を表わす場合、そ
    の酸の非毒性塩。
  2. 【請求項２】 【化５】 が式（Ａｃ−１）、（Ａｃ−３）、（Ａｃ−４）または
    （Ａｃ−７）である請求項１に記載の誘導体。
  3. 【請求項３】化合物が、(1)（５Ｚ）−６−［３−［Ｎ
    −（４−ブロモベンゼンスルホニル）アミノメチル］ビ
    シクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ヘキサ−５
    −エン酸、(2)（５Ｚ）−６−［３−（Ｎ−トシルアミ
    ノメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イ
    ル］ヘキサ−５−エン酸、(3)（５Ｚ）−６−［３−
    （Ｎ−ベンゼンスルホニルアミノメチル）ビシクロ
    ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ヘキサ−５−エン
    酸、(4)（５Ｚ）−６−［２−［Ｎ−（４−ブロモベン
    ゼンスルホニル）アミノメチル］シクロヘキサン−１−
    イル］ヘキサ−５−エン酸、(5)（５Ｚ）−６−［３−
    ［２−［Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）アミ
    ノ］エチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イ
    ル］ヘキサ−５−エン酸、(6)（５Ｚ）−６−［２−
    ［Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）アミノメチ
    ル］シクロペンタン−１−イル］ヘキサ−５−エン酸、
    (7)（５Ｚ）−６−［２−［Ｎ−トシルアミノメチル］
    シクロペンタン−１−イル］ヘキサ−５−エン酸、(8)
    (５Ｚ）−６−［６−［Ｎ−トシルアミノメチル］ビシ
    クロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−５−イル］ヘキ
    サ−５−エン酸、(9)（５Ｚ）−６−［３−［Ｎ−（４
    −ブロモベンゼンスルホニル）アミノメチル］ビシクロ
    ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ヘキサ−５−エン
    酸オクチル、(10)（５Ｚ）−６−［３−［Ｎ−（４−ブ
    ロモベンゼンスルホニル）アミノメチル］ビシクロ
    ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ヘキサ−５−エン
    酸メチル、(11)（５Ｚ）−６−［３−［Ｎ−（４−ブロ
    モベンゼンスルホニル）アミノメチル］ビシクロ［２．
    ２．１］ヘプタン−２−イル］ヘキサ−５−エン酸エチ
    ル、(12)（５Ｚ）−６−［３−［Ｎ−（４−ブロモベン
    ゼンスルホニル）アミノメチル］ビシクロ［２．２．
    １］ヘプタン−２−イル］ヘキサ−５−エン酸イソプロ
    ピル、(13)（５Ｚ）−６−［３−［Ｎ−（４−ブロモベ
    ンゼンスルホニル）アミノメチル］ビシクロ［２．２．
    １］ヘプタン−２−イル］ヘキサ−５−エン酸−１−エ
    チルプロピル、(14)（５Ｚ）−６−［３−［Ｎ−（４−
    ブロモベンゼンスルホニル）アミノメチル］ビシクロ
    ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ヘキサ−５−エン
    酸メンチル、(15)（５Ｚ）−６−［３−［Ｎ−（４−ブ
    ロモベンゼンスルホニル）アミノメチル］ビシクロ
    ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ヘキサ−５−エン
    アミド、(16)（５Ｚ）−６−［３−［Ｎ−（４−ブロモ
    ベンゼンスルホニル）アミノメチル］ビシクロ［２．
    ２．１］ヘプタン−２−イル］ヘキサ−５−エン−１−
    オール、(17)（５Ｚ）−６−［３−［Ｎ−（４−ブロモ
    ベンゼンスルホニル）アミノメチル］ビシクロ［２．
    ２．１］ヘプタン−２−イル］ヘキサ−５−エン酸とグ
    リシンとのアミド、(18)（５Ｚ）−６−［３−［Ｎ−
    （４−ブロモベンゼンスルホニル）アミノメチル］ビシ
    クロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ヘキサ−５−
    エン酸とアラニンとのアミド、(19)（５Ｚ）−６−［３
    −［Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）アミノメチ
    ル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ヘキ
    サ−５−エン酸とリジンとのアミド、(20)（５Ｚ）−６
    −［３−［Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）アミ
    ノメチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イ
    ル］ヘキサ−５−エン酸とグルタミン酸とのアミド、(2
    1)（５Ｚ）−６−［３−［Ｎ−（４−ブロモベンゼンス
    ルホニル）アミノメチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプ
    タン−２−イル］ヘキサ−５−エン酸フェニル、(22)
    （５Ｚ）−６−［３−［Ｎ−（４−ブロモベンゼンスル
    ホニル）アミノメチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ
    ン−２−イル］ヘキサ−５−エン酸 コレステロールエ
    ステル、(23)（５Ｚ）−６−［３−［Ｎ−（４−ブロモ
    ベンゼンスルホニル）アミノメチル］ビシクロ［２．
    ２．１］ヘプタン−２−イル］ヘキサ−５−エン酸−ｔ
    −ブチル、(24)（５Ｚ）−６−［３−［Ｎ−（４−ブロ
    モベンゼンスルホニル）アミノメチル］ビシクロ［２．
    ２．１］ヘプタン−２−イル］ヘキサ−５−エン酸−ｎ
    −ヘキシル、(25)（５Ｚ）−６−［３−［Ｎ−（４−ブ
    ロモベンゼンスルホニル）アミノメチル］ビシクロ
    ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ヘキサ−５−エン
    酸−ｎ−デシル、(26)（５Ｚ）−６−［３−［Ｎ−（４
    −ブロモベンゼンスルホニル）アミノメチル］ビシクロ
    ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ヘキサ−５−エン
    酸−ｎ−ドデシル、(27)（５Ｚ）−６−［３−［Ｎ−
    （４−ブロモベンゼンスルホニル）アミノメチル］ビシ
    クロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ヘキサ−５−
    エン酸 ボルネオールエステル、(28)（５Ｚ）−６−
    ［３−［Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）アミノ
    メチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］
    ヘキサ−５−エニルアセテート、(29)（５Ｚ）−６−
    ［３−［Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）アミノ
    メチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］
    ヘキサ−５−エニルベンゾエート、(30)（５Ｚ）−６−
    ［３−［Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）アミノ
    メチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］
    ヘキサ−５−エン酸シクロヘキシル、(31)（５Ｚ）−６
    −［３−［Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）アミ
    ノメチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イ
    ル］ヘキサ−５−エン酸−ｎ−ブチル、または(32)（５
    Ｅ）−６−［３−［Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニ
    ル）アミノメチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−
    ２−イル］ヘキサ−５−エン酸である請求項２に記載の
    誘導体。
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