KR0150648B1 - 융합 벤젠옥시아세트산 유도체 - Google Patents

융합 벤젠옥시아세트산 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은
1) 하기 일반식(I)의 신규한 융합 벤젠옥시아세트산 유도체 및 이의 비독성염에 관한 것이며, 이들은 PGI₂수용체에서 길항 작용을 지녀서 혈전증, 동맥경화증, 허혈성 심장 발작, 위궤양, 고혈압의 예방 및 또는 치료에 유용하다.
상기 식에서,
은
또는
이고,
A는또는
이고;
R¹은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R²는 수소 또는 C1-6알킬 또는 페닐이고;
R³는 (i) C1-15알킬,
(ii) 하나 또는 두개의 벤젠, C4-7시클로알칸, 하나의 질소 원자를 함유한 4-7개의 고리-원(員)모노시클릭 고리로 치환된 C1-8알킬 또는,
(iii) C10-15축합 트리시클릭 고리이며;
e는 3-5 이고; f는 1-3 이고; p는 0-4이고;
q는 0-2이고; s는 0-3이고, 단 R³에서 고리(들)은 하나 내지 세개의 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐원자, 니트로 또는 트리할로메틸로 치환될 수 있다. 그리고,가 일반식 (iii) 또는 (iv)일 때, -(CH₂)p- 또는 =CH-(CH₂)s-는 고리의 a 또는 b 의 위치에서 결합된다.

Description

[발명의 명칭]
융합 벤젠옥시아세트산 유도체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규한 융합 벤젠옥시아세트산 유도체에 관한 것이다.
특히, 본 발명은
1) 하기 일반식(I)의 융합 벤젠옥시아세트산 유도체 및 이의 비독성 염:
(이 때, 모든 기호들은 하기에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다),
2) 이의 제조방법 및
3)활성성분으로서 이를 함유하는 약제에 관한 것이다.
PGI₂는 하기의 일반식을 갖는 천연의 생리학적 활성물질이며, 아라키돈산 다단계라 불리우는 생체내 대사과정에서 PGH₂로부터 생합성된다.
문헌 [Nature, 263, 663 (1976), 프로스타글란딘스, 12, 685 (1976), 동일문헌, 12, 915 (1976), 동일문헌, 13, 375 (1977) 및 케미칼 앤드 엔지니어링 뉴스, 12월 20일, 17 (1976)].
PGI₂는 사람의 혈소판 응집 및 유합, 위산분비의 억제 활성, 혈관 확장 활성에 대해 강한 억제 작용을 갖는 것으로 알려졌다. 그러므로, PGI₂는 혈전증, 동맥경화증, 허혈성 심장 발작, 위궤양, 고혈압등의 예방 및 또는 치료에 유용한 것으로 믿어진다. 화학적인 불안정성 및 목적에 따른 작용을 분리하는데 있어서의 어려움 때문에 약제로 사용하는 것이 제한된다. 따라서, 다양한 PGI₂유도체를 생합성했고, 많은 연구자들은 상기 작용의 지속과 분리를 유지시키기 위한 방법을 연구해 왔다. 그러나, 아직까지 만족스러운 결과를 얻지 못했다. 그래서, 최근의 연구는 상기의 2가지 문제점을 해결하는 비-PG 골격을 갖는 PGI₂수용체 작용물질을 발견하고자 한다.
하기의 화합물들은 PGI₂수용체와 결합한 화합물로서 공지되어 있으며, 혈소판 응집에 대해서 억제 활성을 갖는, 문헌상에서의 PGI₂작용물질로 공지되어 있다.
문헌 [Brit., J. Pharmacol., 76, 423 (1982), 동일문헌 84, 595(1985), 동일문헌 86, 643 (1985), 및 일본 코효 코호 55-501098].
문헌 [Brit., J. Pharmacol., 76, 423 (1982), 동일문헌 84, 595(1985), 동일문헌 86, 643 (1985), 및 일본 코효 코호 57-501127].
문헌 [Brit., J. Pharmacol., 102, 251-266 (1991), 및 서독 특허 공보 제 3,504,677 호].
본 발명은
1) 하기 일반식 (I)의 신규한 융합 벤젠옥시아세트산 유도체 및 이의 비독성염,
2) 이의 제조방법 및
3) 활성성분으로서 이를 함유하는 약제에 관한 것이다:
상기 식에서,
또는
이고;
A는 (i)
또는
이고;
R¹은 수소 또는 C1-4알킬이고 ;
R²는 수소 또는 C1-6알킬 또는 페닐이고;
R³는 (i) C1-15알킬,
(ii) 벤젠, C4-7시클로알칸 또는 하나의 질소 원자를 함유한 4-7 원(員) 모노시클릭 고리중 하나 또는 두개로 치환된 C1-8알킬 또는,
(iii) C10-15축합 트리시클릭 고리이며;
e는 3-5이고; f는 1-3이고; p는 0-4이고;
q는 0-2이고; s는 0-3이고; 단, R³에서 고리(들)은 하나 내지 세개의 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 원자, 니트로 또는 트리할로메틸로 치환될 수 있으며,가 일반식 (iii) 또는 (iv) 일 때, -(CH2)p- 또는 =CH-(CH2)s-는 고리의 a 또는 b의 위치에서 결합된다.
특별한 언급이 없는 한, 상술된 모든 이성질체는 본 발명에 포함된다. 예를들어, 알킬, 알콕시, 알킬렌 및 알케닐렌은 직쇄 또는 분지쇄의 것이 될 수 있다. 알케닐렌내의 이중결합은 E, Z 및 EZ 혼합의 것이 될 수 있다. 비대칭 탄소(들), 예를들어, 분지된 알킬에 의해 형성되는 이성질체들도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물은 신규한 화합물이며, 상기 유형의 화합물이 PGI2수용체 작용물질의 활성을 갖는다는 것을 미리 예측하는 것은 쉽지 않다.
[염]
R¹이 수소인 본 발명의 일반식 (I)의 화합물은 이의 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 비독성, 수용성 염이 바람직하다. 적절한 염의 예는 하기와 같다 :
알칼리 금속(나트륨, 칼륨 등)의 염, 알칼리 토금속(칼슘,마그네슘 등)의 염, 암모늄 염, 약학적으로 허용 가능한 유기 아민 염(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 펜에틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아민, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염.
일반식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 통상적인 방법으로 수화물로 전환시킬 수 있다.
일반식 (I)에서, R¹, R³및 R³에서의 치환체(들)로 표현되는 C1-4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이들의 이성질체 군을 의미한다. R²로 표현되는 C1-6알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 이들의 이성질체 군을 의미한다.
일반식 (I)에서, R³로 표현되는 C1-15알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실 및 이들의 이성질체 군을 의미한다.
일반식 (I)에서, R³로 표현되는 C1-8알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 이들의 이성질체 군을 의미한다.
일반식 (I)에서, R³에서의 고리(들)의 치환체(들)인 C1-4알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 이들의 이성질체 군을 의미한다.
일반식 (I)에서, C4-7시클로알칸 고리는 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 및 시클로헵탄 고리를 의미한다.
일반식 (I)에서, 할로겐 및 R³에서의 고리(들)의 치환체(들)인 트리할로메틸에서의 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 의미한다.
일반식 (I)에서, C10-15융합 트리시클릭 고리는 인다센, 플로에렌, 안트라센, 디벤조시클로헵텐 고리 및 이들의 부분적 또는 완전 포화된 고리를 의미한다.
[바람직한 화합물]
본 발명의 일반식 (I)의 화합물에서, 하기의 화합물들이 바람직하다.
(2-디페닐메틸옥시이미노메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시)아세트산,
[2-(2-디페닐메틸옥시이미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
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[2-(3-디페닐메틸옥시이미노펜틸)-3,4-디히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[3-[1-페닐-1-(4-피리딜)메틸옥시이미노]프로필]-3,4-디히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[3-[1-페닐-1-(4-피리딜)메틸옥시이미노]부틸]-3,4-디히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[3-[1-페닐-1-(4-피리딜)메틸옥시이미노]펜틸]-3,4-디히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-(2-디페닐메틸옥시아미노에틸)-3,4-디히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-(2-디페닐메틸옥시아미노프로필)-3,4-디히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-(2-디페닐메틸옥시아미노부틸)-3,4-디히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[2-[1-페닐-1-(4-피리딜)메틸옥시아미노]에틸]-3,4-디히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[2-[1-페닐-1-(4-피리딜)메틸옥시아미노]프로필]-3,4-디히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[2-[1-페닐-1-(4-피리딜)메틸옥시아미노]부틸]-3,4-디히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-(3-디페닐메틸옥시아미노프로필)-3,4-디히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-(3-디페닐메틸옥시아미노부틸)-3,4-디히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-(3-디페닐메틸옥시아미노펜틸)-3,4-디히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[3-[1-페닐-1-(4-피리딜)메틸옥시아미노]프로필]-3,4-디히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[3-[1-페닐-1-(4-피리딜)메틸옥시아미노]부틸]-3,4-디히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[3-[1-페닐-1-(4-피리딜)메틸옥시아미노]펜틸]-3,4-디히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-(2-디페닐메틸옥시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-(2-디페닐메틸옥시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-(2-디페닐메틸옥시부틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[2-[1-페닐-1-(4-피리딜)메틸옥시]에틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[2-[1-페닐-1-(4-피리딜)메틸옥시]프로필]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[2-[1-페닐-1-(4-피리딜)메틸옥시]부틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-(3-디페닐메틸옥시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-(3-디페닐메틸옥시부틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-(3-디페닐메틸옥시펜틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[3-[1-페닐-1-(4-피리딜)메틸옥시]프로필]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[3-[1-페닐-1-(4-피리딜)메틸옥시]부틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[3-[1-페닐-1-(4-피리딜)메틸옥시]펜틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-(4-디페닐메틸옥시부틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-(4-디페닐메틸옥시펜틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-(4-디페닐메틸옥시헥실)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[4-[1-페닐-1-(4-피리딜)메틸옥시]부틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[4-[1-페닐-1-(4-피리딜)메틸옥시]펜틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[4-[1-페닐-1-(4-피리딜)메틸옥시]헥실]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-(3-디페닐메틸옥시-1-프로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-(3-디페닐메틸옥시-1-부테닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-(3-디페닐메틸옥시-1-펜테닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[3-[1-페닐-1-(4-피리딜)메틸옥시]-1-프로페닐]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[3-[1-페닐-1-(4-피리딜)메틸옥시]-1-부테닐]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[3-[1-페닐-1-(4-피리딜)메틸옥시]-1-펜테닐]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-(4-디페닐메틸옥시-1-부테닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-(4-디페닐메틸옥시-1-펜테닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-(4-디페닐메틸옥시-1-헥세닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[4-[1-페닐-1-(4-피리딜)메틸옥시]-1-부테닐]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[4-[1-페닐-1-(4-피리딜)메틸옥시]-1-펜테닐]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[4-[1-페닐-1-(4-피리딜)메틸옥시]-1-헥세닐]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[2-[1-페닐-1-(3-피롤릴)메틸옥시이미노]프로필]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[2-[1-페닐-1-(3-피롤릴)메틸옥시이미노]-1-프로페닐]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[2-[1-페닐-1-(3-피롤릴)메틸옥시이미노]프로필-3,4-디히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[2-[1-페닐-1-(3-피롤릴)메틸옥시이미노]프로필리덴]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[2-[1-페닐-1-(3-피롤릴)메틸옥시]프로필]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[2-[1-페닐-1-(4-아제피닐)메틸옥시이미노]프로필]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[2-[1-페닐-1-(4-아제피닐)메틸옥시이미노]-1-프로페닐]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[2-[1-페닐-1-(4-아제피닐)메틸옥시이미노]프로필-3,4-디히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[2-[1-페닐-1-(4-아제피닐)메틸옥시이미노]프로필리덴]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
[2-[2-[1-페닐-1-(4-아제피닐)메틸옥시]프로필]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,
및 이들의 비독성 염, 이들의 메틸 에스테르 및 에틸 에스테르.
[제조방법]
본 발명의 일반식 (I)의 화합물에서, R¹이 수소인 하기 일반식 (Ia)의 화합물은 하기 일반식 (Ib)를 가수분해하여 제조될 수 있다 :
상기 식에서, R1a는 C1-4알킬이고, 모든 기호들은 상기에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
알칼리 조건에서의 에스테르의 가수분해는 공지되어 있으며, 예를들면 -10 내지 70℃ 에서 알칼리(수산화나트륨, 수산화칼륨등)를 사용하여 물-혼화성 유기 용매(테트라히드로푸란, 디옥산, 에탄올, 메탄올, 디메톡시에탄 또는 이의 2가지 이상의 혼합물들) 내에서 실시할 수 있다.
일반식 (Ib)의 화합물에서, A가인 하기 일반식 (Ib1)의 화합물은 A가인 하기 일반식 (Ib2)의 화합물을 환원시켜 제조될 수 있다 :
상기 식에서, 모든 기호들은 상기에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
이미노기를 아미노기로 환원시키는 반응은 공지되어 있으며, 예를들면, 0 내지 70℃에서 환원제(시아노수소화붕소 나트륨 등)를 사용하여 산(염산, 히드로푸란, 디옥산, 에탄올, 메탄올, 디메톡시에탄 또는 이의 2가지 이상의 혼합물들)내에서 실시할 수 있다.
하기 일반식 (II)의 화합물과 하기 일반식 (III)의 화합물을 반응시켜 일반식 (Ib2)의 화합물을 제조할 수 있다 :
상기 식에서, 모든 기호들은 상기에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
케톤과 아민의 반응은 공지되어 있으며, 예를들면, 0 내지 70℃ 에서 불활성 유기 용매(테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 디옥산, 또는 이의 2가지 이상의 혼합물 등)내에서 실시할 수 있다.
일반식 (Ib)에서, A가인 하기 일반식 (Ib3)의 화합물은 하기 일반식 (IV)와 하기 일반식 (V)의 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다 :
상기식에서, X는 할로겐 원자, 토실옥시 또는 메실옥시기이며, 모든 기호들은 상기에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
알콜과 할로겐화 알킬의 반응은 공지되어 있으며, 예를들면, -20 내지 50℃ 에서, 염기(칼륨 t-부톡사이드, 수소화나트륨 등)의 존재하에 불활성 유기 용매(디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 아세톤 또는 이의 2가지 이상의 혼합물 등)내에서 실시할 수 있다.
하기의 반응 도식 (A)를 실시하여 일반식 (II) 및 (IV)의 화합물을 제조할 수 있다.
반응 도식 (A)에서의 각 반응은 그 자체로서 공지되어 있으며, 각각의 기호들은 상기에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
R2a: C1-4알킬 또는 페닐
일반식 (III), (IV) 및 (VI)의 화합물 및 제제는 그 자체로서 공지되어 있으며, 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
본 명세서의 각각의 반응에서, 통상적인 방법으로 생성물을 정제할 수 있다.
예를들면 대기압 또는 감압에서 증류하고 고 성능 액체 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피 또는 실리카 겔 또는 규산 마그네슘을 사용한 컬럼 크로마토그래피, 세척, 재결정하여 실시할 수 있다. 각 반응후 또는 일련의 반응후 정제를 실시할 수 있다.
[약리학적 활성]
본 발명의 일반식 (I)의 화합물들은 하기의 실험 결과에 의해 PGI2수용체에 대해서 작용활성을 갖는 것으로 알려졌다.
i) 사람의 혈소판 막 단편의 PGI2수용체상에서3H-일로프로스트(iloprost)에 대한 억제 활성.
[실험방법]
300㎍의 혈소판 혈장 막을 함유한 200㎕ 부피로 결합 분석을 실시했다.
50mM 트리스-HCl(pH 7.4), 15mM MgCl2, 5mM EDTA, 테스트 화합물 및 10nM [3H]-일로프로스트로 구성된 완충용액에 상기의 막을 첨가했다. 24℃에서 30분동안 상기 막을 배양했다. 배양후, 4㎖의 얼음 냉각된 10mM 트리스-HCl 완충용액(pH 7.4)을 반응 혼합물에 첨가하고, 왓맨 GF/B 유리섬유 여과지로 여과하고, 4㎖의 얼음 냉각된 10mM 트리스-HCl 완충용액(pH 7.4)으로 4회 세척하고, 결합된 [3H]-일로프로스트와 유리 [3H]-일로프로스트를 분리했다. 세척후, 여과물을 건조하고 방사능을 측정했다. 10μM의 표지되지 않은 일로프로스트의 존재하에서 동일하게 결합 실험을 실시하여 비-특이성 결합을 얻었다. 총 결합에서 비-특이성 결합을 빼어 특이성 결합을 계산한다.
하기의 방정식으로 테스트 화합물의 억제 효과를 계산했다.
억제율(%) = 100 - (B1/B0× 100)
B1: 테스트 화합물의 존재하에서의 특정 [3H]-일로프로스트 결합
B0: 테스트 화합물의 부재하에서의 특정 [3H]-일로프로스트 결합
하기 표 1에 결과를 나타낸다.
ii) 사람의 혈소판 응집에 대한 억제 효과
[실험방법]
사람의 혈액으로부터 혈소판이 풍부한 혈장을 제조하고 (5×10 혈소판/㎣), ADP(4 μM)를 첨가하기 1분전에 PRP에 테스트 화합물을 첨가했다. 혈소판 응집 검출계(NBS HEMA TRACER 601, 니코 바이오사이언스, 일본국)를 사용하여 응집을 감시했다. 하기 표 2에 결과를 나타낸다.
[독성]
본 발명의 일반식 (I)의 화합물의 독성은 매우 낮으며, 약학적 용도로 사용하기에 안전한 것으로 판정됐다.
[약제로서의 사용]
본 발명의 일반식 (I)의 화합물은 PGI수용체에서 작용 물질 활성을 가지며, 혈전증, 동맥경화증, 허혈성 심장 발작, 위궤양, 고혈압등의 예방 및 또는 치료에 유용한 것으로 믿어진다.
상기 설명된 것들에 대해서, 본 발명의 일반식 (I)의 화합물 및 이의 비독성 염은 대개 경구 또는 비경구 투여로 전신 또는 부분적으로 투여될 수 있다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 목적하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료의 기간 등에 따라 결정된다. 성인인 경우, 1인당 1회 복용량은 대개 경구투여의 경우, 1일 수회로 1㎍ 내지 100㎎, 비경구 투여의 경우, 1일 수회로 0.1㎍ 내지 10㎎, 또는 지속적인 투여의 경우, 정맥으로 1일 1내지 24시간 정도이다.
상기에서 언급된 바와 같이, 사용되는 복용량은 다양한 조건에 따라 달라진다. 그러므로, 상술된 범위보다 더 적거나 많은 복용량을 사용할 수 있는 경우가 있다.
본 발명의 화합물을 투여할 때, 경구 투여의 경우에는 고형 조성물, 액체 조성물 또는 다른 조성물로, 비경구 투여의 경우에는 주사액, 도포제 또는 좌약으로 사용될 수 있다.
경구 투여용 고형 조성물은 압축된 정제, 환제, 캡슐, 분산성 분말 및 과립을 포함한다. 캡슐은 경질 캡슐과 연질 캡슐이 있다.
상기 조성물에서, 하나이상의 활성 화합물(들)은 적어도 하나의 불활성 희석제(락토오즈, 마니톨, 글루코즈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 녹말, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트 등)와 혼합된다. 또한, 상기 조성물은 보통 복용의 경우에, 불활성 회석제외의 첨가물질 즉, 윤활제(스테아르산 마그네슘 등), 붕괴제(셀룰로즈 칼슘 글리콜레이트등), 안정화제(락토오즈 등) 및 용해 보조제(글루탐산, 아스파라긴산 등)을 포함할 수 있다.
필요할 경우, 정제 또는 환제는 위 또는 소장용 물질(설탕, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로즈 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트 등)의 필름으로 피복되거나, 2가지 이상의 필름으로 피복된다. 그리고, 젤라틴과 같은 흡수성 물질의 캡슐을 포함할 수 있다.
경구투여용 액체 조성물은 약학적으로 허용 가능한 용액, 유탁액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제를 포함한다.
상기 조성물에서, 하나 이상의 활성 화합물(들)은 당 분야에서 대개 사용되는 불활성 희석제(들) (정제수, 에탄올등)을 포함한다.
불활성 희석제외에, 상기 조성물은 보조제(습윤제, 현탁제 등), 감미제, 조미료, 방향제 및 방부제를 포함할 수 있다.
경구 투여용 다른 조성물은 공지된 방법으로 제조될 수 있으며, 하나이상의 활성 화합물(들)을 포함하는 분사 조성물을 포함한다.
분사 조성물은 불활성 희석제외의 첨가물질, 예를들어, 안정화제(아황산 나트륨 등), 등장성 완충 용액(염화나트륨, 시트르산 나트륨, 시트르산등)을 포함할 수 있다.
예를들면, 상기 분사 조성물을 제조하기 위해서, 미합중국 특허 제 2,868,691 호 또는 제 3,095,355 호에 설명된 방법을 사용할 수 있다.
비경구 투여용 주사액은 무균 수용액 또는 비수용액, 현탁액 및 유탁액을 포함한다. 상기 조성물에서, 하나 이상의 활성 화합물(들)은 적어도 하나의 불활성 수성 희석제(들) (주사용 증류수, 생리식염 용액등) 또는 불활성 비-수성 희석제(들) (프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 유, 에탄올, 폴리솔 베이트 80(POLYSOLBATE 80) (등록상표임) 등)와 혼합된다.
주사액은 불활성 희석제외의 첨가물질, 예컨대, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(락토오즈등), 용해 보조제(글루탐산, 아스파라긴산등)와 같은 보조제를 포함한다.
박테리아-고정 여과기로 여과하거나 조성물내에 멸균제를 혼입하거나 조사시킴으로써 주사액을 멸균시킬 수 있다. 또한, 상기 주사액은 냉동 건조 시킴으로써 멸균 고형 조성물의 형태로 제조되며, 사용하기 직전에 멸균수 또는 다른 주사용 멸균 희석제에 용해된다.
다른 경구 투여용 조성물은 외용 액체 및 피부용 도포제(연고등), 좌약 및, 하나이상의 활성 화합물(들)을 포함하며 공지된 방법으로 제조되는 페사리를 포함한다.
[참고 실시예 및 실시예]
하기의 참고 실시예와 실시예는 본 발명을 예시하지만, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
특별한 언급이 없는 한, IR은 KBr 정제 방법으로 측정한 것이며, NMR은 CDCL용액에서 측정한 것이다.
[참고 실시예1]
(2-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시)아세트산에틸 에스테르
아세토니트릴에 용해된 2-히드록시메틸-5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(2.72g) 과 탄산 칼륨 (3.17g)의 교반된 현탁액에 에틸브로모아세테이트(2㎖)를 실온에서 첨가했다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에테르로 추출시켰다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 6 : 4)로 잔류물을 정제하여, 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(4.10g)을 얻었다.
NMR : δ7.05(1H, t), 6.76(1H, d), 6.52(1H, d), 4,82(2H, s), 4.25(2H,q), 3.64(2H, brt), 3.1-2.8(2H, m), 2.7-2.4(2H, m), 2.1-1.8(2H, m), 1.42(1H, m), 1.39(3H,t).
[참고 실시예 2]
(2-포르밀-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시)아세트산 에틸 에스테르
-78℃에서 메틸렌 클로라이드(30㎖) 내에 용해된 옥살릴 클로라이드(1.3㎖)의 교반된 용액에 디메틸설폭시드(2.26㎖)를 적가했다. 적가를 완료하자 마자, 메틸렌 클로라이드(5㎖) 내에 용해된 참고 실시예 1에서 제조된 화합물(2.0g)의 용액을 10분 동안 적가했다. 반응 온도를 -78℃로 유지하면서 트리에틸아민(8.5㎖)를 적가했다. 적가를 완료하자마자, 20분에 걸쳐서 반응 혼합물을 -40℃가 되게 천천히 가열한 후, 염화암모늄의 포화 수용액을 첨가하여 급냉시킨다. 유기 층을 에테르로 희석한다. 포화 염수와 염화암모늄의 포화 수용액으로 희석된 용액을 여러차례 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과, 증발시킨다. 실리카 겔(헥산 : 에틸 아세테이트 = 8 : 2)의 플러그로 잔류물을 여과하여, 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(1.89g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.38(에틸 아세테이트 : n-핵산 = 1 : 4).
[참고 실시예 3]
[2-(2-히드록시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산 에틸 에스테르
테트라히드로푸란 (10㎖)에 용해된 참고 실시예 2에서 제조된 화합물 (178㎎)의 교반된 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드(테트라히드로푸란내의 1M 농도의 0.645㎖)를 -50℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 -30℃로 가열하고, 30분동안 교반했다. 염화 암모늄의 포화 수용액으로 급냉시킨 후, 혼합물을 에테르로 추출했다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 6 : 4)로 잔류물을 정제하여 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(116㎎)을 얻었다.
NMR : δ7.03(1H, t), 6.72(1H, d), 6.51(1H, d), 4.61(2H, s), 4.26(2H, q), 4.02(1H, m), 3.1-2.2(4H), 2.1-1.8(2H), 1.7-1.3, 1.30(6H).
[참고 실시예 4]
[2-(2-옥소프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산에틸 에스테르
실온에서 디메틸포름아미드(4㎖) 내에 용해된 참고 실시예 3에서 제조된 화합물(116㎎)의 교반된 용액에 피리딘 중크롬산염(373㎎)을 첨가했다. 혼합물을 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 셀라이트와 플로리실을 첨가했다. 헥산-에틸 아세테이트(8:2)의 혼합물로 상기 혼합물을 희석했다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜 표제 화합물(106㎎)을 얻었다.
[참고 실시예 5]
1-(2-히드록시에틸리덴)-5-메톡시카르보닐메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
1-(2-히드록시에틸리덴)-5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(1.5g)을 사용하여 참고 실시예 1에서와 같은 절차로 표제 화합물(1.9g)을 얻었다.
[참고 실시예 5(a)]
2-(3-히드록시-1-프로페닐)-5-메톡시카르보닐메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
2-(3-히드록시-1-프로페닐)-5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(2.5g)을 사용하여 참고 실시예 1에서와 같은 절차로 표제 화합물(3.1g)을 얻었다.
[참고 실시예 5(b)]
2-히드록시메틸-5-메톡시카르보닐메톡시-3,4-디히드로나프탈렌
2-히드록시메틸-5-히드록시-3,4,-디히드로나프탈렌(2.1g)을 사용하여 참고 실시예 1에서와 같은 절차로 표제 화합물(2.7g)을 얻었다.
[참고 실시예 6]
1-포르밀메틸리덴-5-메톡시카르보닐메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
참고 실시예 5에서 제조된 화합물(800㎎)을 사용하여 참고 실시예 2에서와 같은 절차로 표제 화합물(673㎎)을 얻었다.
[참고 실시예 6(a)]
2-(2-포르밀비닐)-5-메톡시카르보닐메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
참고 실시예 5(a)에서 제조된 화합물(992㎎)을 사용하여 참고 실시예 2에서와 같은 절차로 표제 화합물(840㎎)을 얻었다.
[참고 실시예 6(b)]
2-포르밀-5-메톡시카르보닐메톡시-3,4-디히드로나프탈렌
참고 실시예 5(b)에서 제조된 화합물(920㎎)을 사용하여 참고 실시예 2에서와 같은 절차로 표제 화합물(710㎎)을 얻었다.
[실시예 1]
(2-디페닐메틸옥시메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시)아세트산 에틸에스테르
에탄올(5㎖)에 용해된 참고 실시예 2에서 제조된 화합물(100㎎)의 교반된 용액에 벤즈히드릴옥시아민(91㎎)을 실온에서 첨가했다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 8 : 2)로 잔류물을 정제하여, 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(160㎎)을 얻었다.
NMR : δ7.59(2/3H, d), 7.3(10H, m), 7.05(1H, t), 6.77(1H, m), 6.65(1/ 3, d) , 6.20(1H, m), 4.65(2H, m), 4.20(2H, q), 3.6-1.0(10H, m).
[실시예 2]
(2-디페닐메틸옥시이미노메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시)아세트산
실온에서, 디메톡시에탄(3㎖)와 메탄올(0.5㎖)에 용해된 실시예 1에서 제조된 화합물(160㎎)의 교반된 용액에 수산화나트륨의 1N의 수용액(0.5㎖)를 첨가했다. 30분 동안 교반시킨 후, 1N 염산(0.5㎖)로 반응 혼합물을 급냉시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물과 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토크래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 잔류물을 정제하여, 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(118㎎)을 얻었다.
TLC : Rf 0.06(에틸 아세테이트);
IR : υ3030, 2932, 1742, 1712, 1604, 1584, 1467, 1454, 1428, 1256, 1120, 1023, 925, 768, 746, 703, 643㎝-1
[실시예 3]
[2-(2-디페닐메틸옥시이미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산
참고 실시예 1과 2, 실시예 1과 2에서와 같은 절차로 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.06(에틸 아세테이트);
IR : υ3030, 2918, 1737, 1709, 1583, 1495, 1467, 1453, 1424, 1253, 1121, 1018, 920, 899, 768㎝-1
[실시예 3(a)-3(e)]
2-히드록시메틸-5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌을 사용하는 것을 제외하고 실시예 3에서와 같은 절차를 사용하여 하기의 표 3에 나타낸 바와 같은 물리적 데이타를 갖는 화합물을 얻었다.
[실시예 4]
[2-(3-디페닐메틸옥시이미노프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산
참고 실시예 2, 실시예 1과 2에서와 같은 절차로 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.06(에틸 아세테이트);
IR : υ3030, 2917, 1738, 1708, 1603, 1583, 1467, 1454, 1427, 1255, 1122, 1015, 924, 768, 746, 699, 603㎝-1
[실시예 5]
[2-(2-디페닐메틸옥시이미노프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산 에틸 에스테르
참고 실시예 4에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 1에서와 같은 절차로 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.52(n-헥산/에틸 아세테이트 = 4 : 1);
IR : υ3030, 2926, 1763, 1730, 1585, 1494, 1466, 1455, 1372, 1241, 1206, 1121, 1043, 937, 766, 745, 702, 611㎝-1
[실시예 6]
[2-(2-디페닐메틸옥시이미노프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산
실시예 5에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 2에서와 같은 절차로 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.15(에틸 아세테이트);
IR : υ3031, 2926, 1739, 1604, 1585, 1495, 1467, 1455, 1373, 1241, 1120, 1045, 938, 766, 745, 702, 610㎝-1
[실시예 6(a)-6(s)]
참고 실시예 2에서 제조된 화합물을 사용하여, 참고 실시예 3 및 4, 실시예 2에서와 같은 절차를 사용하여 하기의 표 4에 나타낸 바와 같은 물리적 데이타를 갖는 화합물을 얻었다.
단, 벤즈히드릴옥시아민 대신에 상응하는 아민을 사용하여 실시예 6(m) 내지 6(p)의 화합물을 제조했다.
[실시예 7]
[2-(2-디페닐메틸옥시아미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산 에틸 에스테르
실온에서 염산과 메탄올의 혼합물(pH 3, 4㎖)에 용해된 실시예 3에서 제조된 화합물(140㎎, 아직 가수분해되지 않음)의 에틸 에스테르 용액에 시아노수소화붕소 나트륨(57㎎)을 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 중탄산나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 혼합물을 중성으로 조절한다. 혼합물을 에테르로 추출시켰다. 추출물을 물과 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 잔류물을 정제하여, 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
NMR : δ7.40-7.20(10H), 7.03(1H, t), 6.70(1H, d), 6.52(1H, d), 5.72 (1H, s), 5.52(1H, s), 4.61(2H, s), 4.26(2H, q), 3.10(2H,t), 2.95(1H, m), 2.90 (1H, m), 2.60(1H, m), 2.40(1H, m), 1.95(1H, m), 1.75(1H, m), 1.60(2H, m), 1.37(1H, m), 1.30(3H, t).
[실시예 8]
[2-(2-디페닐메틸옥시아미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산
실시예 7에서 제조된 화합물을 사용하여, 실시예 2에서와 같은 절차로 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.12(에틸 아세테이트);
IR : υ3032, 2922, 1720, 1630, 1584, 1466, 1411, 1303, 1267, 1219, 1107, 977, 914, 768, 702, 609㎝-1
[실시예 9]
(2-디페닐메틸옥시이미노메틸-펜타히드로벤조시클로헵탄-6-일옥시]아세트산
2-히드록시메틸-6-히드록시벤조시클로헵탄을 사용하여 참고 실시예 1과 2, 실시예 1과 2에서와 같은 절차로 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.23(에틸 아세테이트 : 메탄올 = 10 : 1);
IR : υ3400, 2921, 1737, 1585㎝-1
[실시예 10]
[1-(2-디페닐메틸옥시이미노에틸리덴)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산 메틸 에스테르
참고 실시예 6에서 제조된 화합물(150㎎)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 절차로 표제 화합물(242㎎)을 얻었다.
[실시예 10(a)]
[2-(3-디페닐메틸옥시이미노-1-프로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산 메틸 에스테르
참고 실시예 6(a)에서 제조된 화합물(150㎎)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 절차로 표제 화합물(229㎎)을 얻었다.
[실시예 10(b)]
(2-디페닐메틸옥시이미노메틸-3,4-디히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산 메틸 에스테르
참고 실시예 6(b)에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 1에서와 같은 절차로 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(176㎎)을 얻었다.
NMR : δ8.02(1H, s), 7.4-7.2(10H, m), 7.10(1H, t), 6.78(1H, d), 6.63(1H, d), 6.57(1H, s), 6.28(1H, s), 4.64(2H, s), 3.80(3H, s), 2.88(2H, t), 2.53(2H, t).
[실시예 11]
[1-(2-디페닐메틸옥시아미노에틸리덴)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산 메틸 에스테르
참고 실시예 10에서 제조된 화합물(220㎎)을 사용하여 실시예 7에서와 같은 절차로 표제 화합물(177㎎)을 얻었다.
[실시예 11(a)]
[2-(3-디페닐메틸옥시아미노-1-프로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산 메틸 에스테르
참고 실시예 10(a)에서 제조된 화합물(200㎎)을 사용하여 실시예 7에서와 같은 절차로 표제 화합물(165㎎)을 얻었다.
[실시예 12]
[1-(2-디페닐메틸옥시아미노에틸리덴)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산
실시예 11에서 제조된 화합물(150㎎)을 사용하여 실시예 2에서와 같은 절차로 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(115㎎)을 얻었다.
NMR : δ7.40-6.90(12H, m), 6.67(1H, d), 6.15(1H, t), 5.76(1H, s), 4.60(2H, s), 3.62(2H, d), 3.01(1H, m), 2.67(2H, t), 2.43(1H, m), 1.73(2H, m).
[실시예 12(a)]
[2-(3-디페닐메틸옥시아미노-1-프로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산
실시예 11(a)에서 제조된 화합물(150㎎)을 사용하여 실시예 2에서와 같은 절차로 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(109㎎)을 얻었다.
NMR : δ7.4-7.2(10H, m), 7.03(1H, t), 6.74(1H, d), 6.53(1H, d), 5.75(1H, s), 5.70-5.40(2H, m), 4.60(2H, s), 3.55(2H, d), 3.30-1.40(7H, m).
[실시예 12(b)]
(2-디페닐메틸옥시이미노메틸)-3,4-디히드로나프탈렌-5-일옥시)아세트산
실시예 10(b)에서 제조된 화합물(95㎎)을 사용하여 실시예 2에서와 같은 절차로 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(70㎎)을 얻었다.
NMR : δ8.02(1H, s), 7.4-7.2(10H, m), 7.12(1H, t), 6.80(1H, d), 6.67(1H, d), 6.57(1H, s), 6.28(1H, s), 4.68(2H, s), 2.86(2H, t), 2.53(2H, t).
[실시예 13]
[1-(2-디페닐메틸옥시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산 에틸 에스테르
0℃에서 디메틸포름아미드(50㎖) 내에 용해된 [1-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산 에틸 에스테르(2.11g, 참고 실시예 1에서와 같은 절차로 제조됨)의 용액에 칼륨 t-부톡사이드(810㎎)을 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 반응 혼합물을 교반했다. 0℃에서 상기 혼합물에 벤즈히드릴 브로마이드(2.15g)을 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 상기 혼합물을 교반시켰다. 상기 혼합물에 염화암모늄과 에테르의 포화 수용액을 첨가했다. 추출물을 물라 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 8 : 2)로 잔류물을 정제하여, 표제 화합물(257㎎)을 얻었다.
[실시예 14]
[1-(2-디페닐메틸옥시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산
실시예 13에서 제조된 화합물(250㎎)을 사용하여 실시예 2에서와 같은 절차로 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(160㎎)을 얻었다.
TLC : Rf 0.33(메탄올 : 메틸렌 클로라이드 = 1 : 9)
NMR : δ7.40-7.20(10H, m), 7.03(1H, t), 6.87(1H, d), 6.55(1H, d), 5.36(1H, s), 4.65(2H, s), 3.05(1H, m), 2.80-2.60(2H, m), 2.07(1H, m), 1.90-1.30(5H, m).
[배합 실시예 1]
통상적인 방법으로 하기의 성분들을 혼합하고 펀칭 아웃시켜 5㎎의 활성성분을 각각 함유하는 100개의 정제를 얻었다.
ο(2-디페닐메틸옥시이미노메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시)아세트산 ---- 500㎎
ο카르복시메틸셀룰로즈 칼슘 ----200㎎
ο스테아르산 마그네슘 ----100㎎
ο미정질 셀룰로즈 ----9.2g

Claims (22)

  1. 하기 일반식 (I)의 융합 벤젠옥시아세트산 유도체 및 이의 비독성염 :
    상기식에서,은
    또는;
    이고;
    A는또는
    이고;
    R¹은 수소 또는 C1-4알킬이고 ; R²는 수소 또는 C1-6알킬 또는 페닐이고 ; R³는 (i) C1-15알킬, (ii) 벤젠, C4-7시클로알칸 또는 하나의 질소 원자를 함유한 4-7원 모노시클릭 고리중 하나 또는 두개로 치환된 C1-8알킬 또는, (iii) C10-15축합 트리시클릭 고리이며; e는 3-5 이고 ; f는 1-3 이고 ; p는 0-4 이고 ; q는 0-2 이고 ; s는 0-3 이고 ; 단, R³에서 고리(들)은 하나 내지 세개의 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 원자, 니트로 또는 트리할로메틸로 치환될 수 있으며;가 일반식 (iii) 또는 (iv)일 때, -(CH2)p-또는 =CH-(CH2)s- 는 고리의 a 또는 b의 위치에서 결합된다.
  2. 제1항에 있어서, R³가 하나의 질소 원자를 함유하는 하나 또는 두개의 4-7원 모노시클릭 고리로 치환되거나 또는 하나의 질소 원자를 함유하는 하나의 4-7원 모노시클릭고리와 하나의 벤젠 또는 C4-7시클로알칸 고리로 치환된 C1-8알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, A는(식중, R²는 제1항에서 정의된 것과 동일함)인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, e가 4인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, [2-[2-[1-페닐-1-(4-피리딜)메틸옥시이미노]프로필]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산, [2-[2-[1-페닐-1-(3-피리딜)메틸옥시이미노]프로필]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,[2-[2-[1-페닐-1-(2-피리딜]메틸옥시이미노]프로필]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산, 또는 이들의 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R³가 C1-15알킬 또는 하나 또는 두개의 벤젠 또는 C4-7시클로알칸 고리로 치환된 C1-8알킬인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, A는(식중, R²는 제1항에서 정의된 것과 동일함)인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, e가 3인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, [1-(2-디페닐메틸옥시이미노에틸)인단-5-일옥시]아세트산, [1-(2-디페닐메틸옥시이미노에틸)인단-4-일옥시]아세트산, 또는 이들의 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르인 화합물.
  10. 제7항에 있어서, e가 4인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, (2-디페닐메틸옥시이미노메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시)아세트산, [2-(2-디페닐메틸옥시이미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시[아세트산, [1-(2-디페닐메틸옥시이미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산, [2-(2-디페닐메틸옥시이미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-6-일옥시]아세트산, [3-(2-디페닐메틸옥시이미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-6-일옥시]아세트산, [2-(3-디페닐메틸옥시이미노프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산, [2-(2-디페닐메틸옥시이미노프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산, [2-[2-비스(4-클로로페닐)메틸옥시이미노프로필]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산, [2-[2-비스(4-플루오로페닐)메틸옥시이미노프로필]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,[2-[2-[1-페닐-1-(4-니트로페닐)메틸옥시이미노]프로필]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산, [2-[2-비스(4-메톡시페닐)메틸옥시이미노프로필]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산, [2-[2-[1-페닐-1-(4-클로로페닐)메틸옥시이미노]프로필]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산, [2-[2-(페닐메틸옥시이미노프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산, [2-(2-디페닐메틸옥시이미노부틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산, [2-(2-디페닐메틸옥시이미노펜틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산, [2-(2-디페닐메틸옥시이미노-3-메틸부틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산,[2-(2-디페닐메틸옥시이미노-2-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산, [2-[2-(6-운데실옥시이미노)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산, [2-[2-(1-페닐헥실옥시이미노)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산, [2-[2-(1-페닐-1-시클로헥실메틸옥시이미노)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산, [2-(2-디페닐메틸옥시아미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산, [2-(3-디페닐메틸옥시이미노-1-프로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산, [2-[2-(3-디페닐메틸옥시아미노)-1-프로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산, 또는 이들의 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르인 화합물.
  12. 제7항에 있어서, e가 5인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, (2-디페닐메틸옥시이미노메틸벤조시클로헵탄-6-일옥시)아세트산, 또는 이의 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르인 화합물.
  14. 제7항에 있어서, f가 2인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, [1-(2-디페닐메틸옥시이미노에틸리덴)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산, (2-디페닐메틸옥시이미노메틸-3,4-디히드로나프탈렌-5-일옥시)아세트산, [1-(2-디페닐메틸옥시아미노에틸리덴)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산, 또는 이들의 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르인 화합물.
  16. 제6항에 있어서, A는(식중, R²는 제1항에서 정의된 것과 동일함)인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, e가 4인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, [1-(2-디페닐메틸옥시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산, 또는 이의 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R³가 C10-15축합 트리시클릭 고리인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, A는(식중, R²는 제1항에서 정의된 것과 동일함)인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, e가 4인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, [2-[2-(9-플루오르에닐옥시)이미노프로필]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산, [2-[2-(디벤조[a,d]시클로헵탄-5-일옥시)이미노프로필]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산, [2-[2-(디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일옥시)이미노프로필]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일옥시]아세트산, 또는 이들의 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르인 화합물.
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