FR2472561A1 - Derives de l'acide 4-guanidinomethylcyclohexane carboxylique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Abstract

NOUVEAUX DERIVES DE L'ACIDE CYCLOHEXANECARBOXYLIQUE, A ACTION THERAPEUTIQUE. COMPOSE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN RADICAL VANILYLE, NAPHTYLE, PYRIDYLE OU A-TOCOPHERYLE, OU BIEN UN GROUPEMENT DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALCOXY INFERIEUR, FORMYLE, ALCANOYLE INFERIEUR OU PHENYLE, OU BIEN UN GROUPEMENT DE FORMULE -(CH)COOR, DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR, PHENYLE, BENZYLE, ANISYLE OU (ALCOXY INFERIEUR)CARBONYLMETHYLE, ET N REPRESENTE UN NOMBRE ENTIER DE 0 A 2, AINSI QUE LES SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES DE CE COMPOSE. CES COMPOSES SONT DES AGENTS ANTI-ULCERE EFFICACES.

Description

i La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide

cyclohexane-carboxylique, un procédé pour les préparer, et une composition pharmaceutique contenant ces-dérivés.

L'acide tranéxamique (acide trans-4-aminométhyl-

cyclohexane-carboxylique) est un dérivé de l'acide cyclohexane-

carboxylique, et on sait qu'il possède une excellente action antiplasmine. On sait que les esters de l'acide tranéxamique

possèdent eux aussi une excellente action anti-plasmine (A.

Okano et al, J. Med. Chem., Vol. 15, N 3, 247 (1972)). Cependant,

il a été signalé que l'acide 4-guanidinométhylcyclohexane-

carboxylique ne manifestait qu'une faible action anti-plasmine (ibid.). La découverte qui fait l'objet de la présente

invention résulte de l'étude d'une variété de dérivés du cyclo-

hexane. L'un des objectifs de la présente invention est de procurer de nouveaux dérivés d'acide cyclohexane-carboxylique qui exercent de puissants effets inhibiteurs sur la protéase,

de puissants effets anti-ulcère, de puissants effets anti-

histamine, de puissants effets anti-inflammatoires et de

puissants effets anti-allergiques.

C'est un autre objectif de la présente invention de procurer un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés de

l'acide cyclohexane-carboxylique.

En outre, c'est un autre objectif de la présente

invention de procurer un dérivé de l'acide cyclohexane-

carboxylique qui soit utilisable comment agent anti-ulcère.

Ces objectifs de l'invention, ainsi que d'autres, comme cela apparaîtra ci-après, peuvent être atteints par la découverte de composés de formule (I): HN >/C-NHCH2 c C00R (I) H2N dans laquelle R1 représente un radicalvanilyle, naphtyle, pyridyle, a-tocophéryle, un groupement de formule R2 (, o R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy inférieur, formyle, alcanoyle inférieur ou phényle, ou un groupement de formule (CH2)nCOOR3, o R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, phényle, benzyle, anisyle ou (alcoxy inférieur)carbonylméthyle, et n représente un nombre entier de O à 2. On a constaté que ces dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables possédaient d'excellents effets inhibiteurs sur la protéase, d'excellents effets anti-ulcère et d'excellents effets anti-histamine, anti-inflammatoires et antiallergiques. En particulier, on a constaté que les composés de formule (II): SC2HNXO X (CH2)nCooR3 H2N 4ans laquelle R3 et n ont les mêmes définitions que ci-dessus, possédaient d'excellents effets inhibiteurs sur la sécrétion gastrique, et d'excellents effets préventifs et cicatrisants

sur divers ulcères gastriques et duodénaux.

Les restes esters R1 des présents composés de formule (I) peuvent être des radicaux vanilyle, naphtyle, pyridyle, a-tocophéryle ou bien des radicaux de formule R2 Les radicaux naphtyle appropriés comprennent les radicaux a-naphtyle et B-naphtyle. Les radicaux pyridyle appropriés comprennent les radicaux 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle. Les radicaux appropriés de formule R2 comprennent les radicaux phényle, méthoxyphényle, éthoxyphényle, propoxyphényle, formylphényle, acétylphényle, propanoylphényle, butyrylphénvle. biphénylyle, ou bien des radicaux de formule (CH2)nCOOR3 Les radicaux appropriés de formule (CH2) nc00R3 comprennent les radicaux hydroxycarbonylphényle, méthoxy-

carbonylphényle, éthoxycarbonylphényle, t-butoxycarbonyl-

phényle, phénoxycarbonylphényle, benzyloxycarbonylphényle,

anisyloxycarbonylphényle, (éthoxycarbonyl)méthoxycarbonyl-

phényle, hydroxycarbonylméthylphényle, méthoxycarbonylméthyl-

phényle, éthoxycarbonylméthylphényle, t-butoxycarbonylméthyl-

phényle, phénoxycarbonylméthylphényle, benzyloxycarbonyl-

méthylphényle, hydroxycarbonyléthylphényle, éthoxycarbonyl-

éthylphényle, (éthoxycarbonyl)éthoxycarbonyléthylphényle, phénoxycarbonyléthylphényle, benzyloxycarbonyléthylphényle,

anisyloxycarbonyléthylphényle, et analogues.

Les composés de formule (I) peuvent être soit sous la forme de l'isomère cis- soit sous la forme de l'isomère

trans-. On préfère tout particulièrement l'isomère trans.

Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés selon la présente invention sont les sels d'addition d'acides qui sont formés avec l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide bromhydrique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide

p-toluènesulfonique, et analogues.

Selon la présente invention, on prépare les composés

de formule (I) en faisant réagir l'acide 4-guanidinométhyl-

cyclohexane-carboxylique ou un dérivé réactif de cet acide avec un composé de formule (III):

R' - OH (III)

dans laquelle R'1 représente un radical vanilyle, naphtyle, pyridyle, atocophéryle ou un radical de formule R2' - ô o R2' représente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy inférieur, formyle, alcanoyle inférieur, phényle ou un radical de formule -(CH2)nCOOR3', o R3' représente un radical alkyle inférieur, phényle, benzyle, anisyle ou (alcoxy inférieur) carbonylméthyl, et n représente un nombre entier de O à 2; et le cas échéant, en éliminant le radical benzyle, anisyle ou

(alcoxy inférieur)carbonylméthyle du produit obtenu.

Les dérivés réactifs appropriés de l'acide 4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylique comprennent les halogénures d'acide, par exemple le chlorure d'acide, le bromure d'acide ou un halogénure similaire, et des anhydrides mixtes tels que le chloroformiate d'éthyle, le chloroformiate de butyle, etc. On obtient les halogénures d'acide en faisant réagir l'acide 4guanidinométhylcyclohexanecarboxylique avec un agent d'halogénation tel que le chlorure de thionyle ou le bromure de thionyle, à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition de l'agent d'halogénation. On fait réagir les halogénures d'acide ainsi obtenus avec les composés de formule (III) pour obtenir les composés selon l'invention. On procède à cette réaction en agitant le mélange de réactifs à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant pendant 1 à 40 heures. Les solvants appropriés que l'on peut

utiliser comprennent le diméthylformamide, le diméthyl-

acétamide, la pyridine, le dichlorométhane, le dichloréthane, le chloroforme, l'acétonitrile, etc. L'emploi d'un agent fixateur d'acide, la triéthylamine, la diméthylaniline ou la

pyridine par exemple, est parfois recommandable.

Quand on fait réagir directement I'acide 4-guanidino-

méthylcyclohexanecarboxylique sans le transformer au préalable en un intermédiaire réactif, on mène de préférence la réaction

en présence d'un agent de condensation, par exemple un carbo-

diimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou le chlorhydrate de 1-éthyl3-(3'-diméthylaminopropyl)carbodiimide, un mélange d'acide sulfurique et d'acide borique, le carbodiimidazole, le sulfodiimidazole, ou un acide de Lewis tel que l'oxychlorure de phosphore ou le trifluorure de bore. On mène la réaction dans

un solvant, par exemple le toluène, le xylène ou le diméthyl-

formamide, un solvant tel que l'un de ceux mentionnés ci-dessus, ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre

la température ambiante et le point d'ébullition du solvant.

On obtient les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène en hydrogénant les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un radical benzyle ou anisyle, en présence d'un catalyseur, le palladium par exemple. On peut également obtenir ces composés en hydrolysant les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupement t-butyle, ou (alcoxy inférieur) carbonylméthyle, en présence d'un catalyseur, par

exemple l'acide trifluoracétique ou un mélange d'acide chlorhy-

driaue et d'acide acétique.

On peut également obtenir les composés de formule (IV)

HN,(CH)COOR'

C-NHCH2 {.. COO (<j2IV) H2N dans laquelle R3' et n ont les mêmes définitions que ci-dessus, en faisant réagir les composés de formule (V) % C-NHCH2 < C00 1 (CH2)nCOOH H2N dans laquelle n a la même définition que ci-dessus, ou bien un dérivé réactif de ce composé, avec un composé de formule (VI) R3y - OH (VI)

dans laquelle R3' a la même définition que ci-dessus.

On procède à la réaction en utilisant le même mode

opératoire que pour l'estérification susmentionnée.

On isole ensuite par des techniques classiques les

composés de formule (I) ainsi obtenus.

D'habitude, le mieux est de récupérer les composés selon l'invention sous la forme de leurs sels d'addition

d'acides, comme mentionné ci-dessus.

Les composés de formule (I) contiennent éventuellement

une quantité équimolaire d'eau de cristallisation.

Les composés de formule (1) ainsi obtenus ont un domaine étendu d'action pharmaceutique. Autrement dit, les composés selon l'invention exercent d'excellents effets inhibiteurs sur la protéase,cctwe par exemple la trypsine, la chymotrypsine, la thrombine ou l'urokinase. Les composés

selon l'invention exercent également un excellent effet anti-

ulcère. Aussi peut-on les utiliser comme excellents agents préventifs ou pour faire cicatriser des ulcères types chez les rats, par exemple les ulcères de Shayles ulcères nerveux, les ulcères dus à l'indométhacine, les ulcères induits par l'acide acétique, les ulcères dus à la cystéamine ou les ulcères dus

à l'histamine.

On a constaté que ces composés réduisaient fortement le volume de la sécrétion gastrique, l'acidité des sucs gastriques et l'activité peptique. En outre, ces effets semblent

durer très longtemps. Des expériences de toxicité aiguë et sub-

aiguë ont confirmé que les composés selon l'invention avaient un faible degré de toxicité. En particulier, les composés de formule (II) manifestent d'excellents effets anti-ulcère et

semblent être remarquablement sans danger.

Les composés selon la présente invention exercent

également des effets anti-histamine, des effets anti-

inflammatoires et des effets anti-allergiques (essai

d'anaphylaxie cutanée passive).

Les composés de formule (I) ont un excellent effet inhibiteur sur la protéase. On a déterminé ces effets inhibiteurs par les méthodes suivantes: 1) Effets inhibiteurs sur la trypsine On a déterminé les effets inhibiteurs des composés selon l'invention sur la trypsine selon la méthode décrite par M. Muramatsu et al (The Journal of Biochemistry, Volume 58, 214 (1965)). On a examiné en particulier les effets inhibiteurs des composés sur l'hydrolyse de l'ester méthylique de la p- tosylarginine par la trypsine (après incubation à 370C

pendant 10 minutes).

2) Effets inhibiteurs sur la chymotrypsine On a déterminé les effets inhibiteurs des composés sur la chymotrypsine selon la méthode décrite par M. Muramatsu (The Journal of Biochemistry, Volume 62 (4), 408 (1967). On a examiné en particulier les effets inhibiteurs des

composés sur l'hydrolyse de l'ester éthylique de la N-acétyl-

L-tyrosine par la chymotrypsine (après incubation à 37 C

pendant 10 minutes).

3) Effets inhibiteurs sur la thrombine: On a déterminé les effets inhibiteurs des composés sur la thrombine selon la méthode décrite par M. Muramatsu et al (The Journal of Biochemistry, Volume 65 (1), 17 (1969). On a examiné en particulier les effets inhibiteurs des composés sur l'hydrolyse de l'ester méthylique de la p-tosylarginine par la thrombine (après incubation à 37 C

pendant 10 minutes).

4) Effets inhibiteurs sur l'urokinase: On a déterminé les effets inhibiteurs des

composés sur l'urokinase selon la méthode décrite par A.J.

Joeson et al (Throm. Diath. Haemorrh. 21, 259-272 (1969). On a déterminé en particulier les effets inhibiteurs des composés

sur l'hydrolyse de l'ester méthylique de la N-acétylglycyl-

lysine par l'urokinase (après incubation à 37 C pendant 10 minutes). Les résultats obtenus sont donnés dans le Tableau 1 ci-dessous.

2.72561

TABLEAU 1

EFFETS INHIBITEURS SUR LA PROTEASE

Inhibition (%) Composé d'essai Trypsine ChymotrypsineThrombine Urokinase Composé 1 79 100 37 32 Composé 2 61 100 51 72 Composé 3 42 48 30 52 Composé 4 22 28 35 84 Composé 5 38 90 34 35 Composé 6 25 70 39 50 Composé 7 23 70 32 67 Composé 8 51 20 43 55 Composé 9 28 60 29 50 Composé A 65 0 30 32

Composé 1: Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-

cyclohexanecarboxylate de 2'-benzyloxy-

carbonylphényle

Composé 2: Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-

cyclohexanecarboxylate de 2'-méthoxy-4'-

formylphényle

Composé 3 Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-

cyclohexanecarboxylate de phényle

Composé 4: Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-

cyclohexanecarboxylate de 2'-éthoxyphényle

Composé 5: Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-

cyclohexanecarboxylate de 2'-phénoxy-

carbonylphényle.

Composé 6: Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-

cyclohexanecarboxylate de 4'-éthoxy-

carbonylphényle

Composé 7: Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-

cyclohexanecarboxylate de 3'-pyridyle

Composé 8: Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-

cyclohexanecarboxylate de 4'-(2"-éthoxy-

carbonyléthyl)phényle

Composé 9: Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-

cyclohexanecarboxylate de 2'-éthoxy-

carbonylphényle

Composé A: Chlorhydrate de trans-4-aminométhylcyclo-

hexanecarboxylate de 4'-(2"-hydroxy-

carbonyléthyl)phényle (décrit dans J. Med.

Chem., Vol. 15, N 3, 247 (1972)).

1. Ulcères de Shay On a privé de nourriture des rats mâles de race Sprague-Dawley, pesant de 160 à 180 g, mais en les laissant boire de l'eau à volonté, pendant 20 heures avant l'expérience. Sous anesthésie à l'éther, on a incisé l'abdomen et on a ligaturé le pylore des rats comme décrit par Shay et al (Gastroenterology,

, 43 (1945)).

On a sacrifié les rats 18 heures plus tard avec une surdose d'éther et on a prélevé les estomacs. On a incisé les estomacs le long de leur grande courbure et on a apprécié à l'oeil nu la surface de chaque lésion dans la face antérieure de l'estomac. On a arbitrairement classé les lésions en 6 degrés sous la forme d'un indice d'ulcère, selon la méthode de Adami et al (Arch. Int. Pharmacodyn., 147, 113-145 (1964)), comme suit: 0 = pas de lésion 1 = suffusion hémorragique 2 = de 1 à 5 petits ulcères (< 3 mm) 3 = beaucoup de petits ulcères (plus de 5) ou bien un ulcère de grande taille 4 = nombreux ulcères de grande taille = ulcère perforé On a administré les médicaments d'essai intrapéritonéale, immédiatement après la ligature Les résultats obtenus sont donnés dans le Tableau par voie

du pylore.

2 ci-dessous.

TABLEAU 2

Ulcères de Shay ComposésDose Gravité d'ulcère Composés Dose d'essai (mg/kg) 0 1 2 3 4 5 Total Témoin -- 0 1 0 2 2 5 10 Composé 1 300 7 0 0 0 0 0 7 Composé 1 150 10 0 0 0 0 0 10 Composé 1 75 8 0 2 0 0 0 10 Composé 3 400 il 4 5 0 0 0 20 Composé 8 200 4 2 2 1 1 0 10 Composé B 12j5 2 1 0 1 3 3 10 Composé A 300 6 0 0 1 2 1 10 Composé A 150 2 0 3 1 4 0 10 Composé B: sulfate d'atropine Le composé 1, le composé 3, le composé 8 et le

composé A sont les mêmes que ceux définis ci-dessus.

2. Ulcères dus à l'acide acétique On a utilisé des rats males de race Sprague-Dawley, pesant 200 g environ. Sous anesthésie à l'éther, on a injecté avec soin entre la membrane séreuse et le muscle près du pylore une solution d'acide acétique à 10 % (0,05 ml), et on a refermé l'abdomen des rats. On a ensuite maintenu les animaux dans des conditions et on leur a administré 1 ml/00 g de chaque médicament d'essai en solution ou en suspension dans une solution de carboxyméthylcellulose à 0,5 %, par voie orale, quotidiennement pendant 10 jours, en partant du lendemain de l'opération. Le onzième jour, on a sacrifié les rats sous anesthésie à l'éther, et on a prélevé les estomacs. On a mesuré la surface des ulcèreset on les a classés en 5 degrés sous la forme d'un indice d'ulcère selon la méthode suivante: Indice d'ulcère Surface de l'ulcère 0 - 10 mm 11 mm2 21 - 30 mm 31 - 40 mm2 > 40 mm Les résultats obtenus sont donnés dans le Tableau 3 ci-dessous.

TABLEAU 3

ULCERES DUS A L'ACIDE ACETIQUE

Composés IDose Gravité d'ulcère Compod'essai (mg/kg) Dose 2 3 4 5 Total d'essai (mg/kg) 1 2 3 4 5Total

0 0 3 3 7

16 2 0 0 0

14 1 1 0 0

1 2 0 0

12 3 2 0 1

14 0 3 I 0

9 1 2 2 1

4 *3 1 0 0

12 2 1 0 -0

il 2 1 0 0 il 3 1 1 1

4 3 1 0 0

4 2 1 0 2

7 6 1 0 1

2 2 2 1 1

4 8 3 2 0

Composé 10: Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-

cyclohexanecarboxylate de 2'-hydroxy-

carbonylphényle Le composé 1, le composé 2, le composé 8, le composé

9 et le composé A sont les mêmes que ceux définis ci-dessus.

3. Ulcères duodénaux (induits par la cystéamine) On a privé de nourriture pendant 24 heures avant l'expérience des rats femelles de race SpragueDawley, pesant Témoin Composé 1 Composé 1 Composé 1 Composé 2 Composé 2 Composé 2 Composé 8 Composé 9 Composé 9 Composé 9 Composé 10 Composé 10 Composé A Composé A Composé A g environ. On a administré par voie souscutanée, en une seule fois, aux rats, 400 mg/kg de cystéamine. On a donné aux animaux de la nourriture ad libitum pendant les 7 heures suivantes. On a administré le médicament d'essai par voie orale sous la forme d'une suspension aqueuse 7 heures après l'administration de la cystéamine, puis quotidiennement pendant 4 jours. Le lendemain matin dès la dernière administration, on a sacrifié les animaux sous anesthésie à l'éther. On a mesuré la surface des ulcères (en mm2) et on l'a exprimée sous la

forme d'un indice d'ulcère.

Les résultats obtenus sont donnés dans le Tableau 4 ci-dessous.

TABLEAU 4

ULCERES INDUITS PAR LA CYSTEAMINE

Composés Dose Nombre Indice Inhibition d'essai (mg/kg) de rats d'ulcère (%) (am2)

Témoin -- 7 80,7 + 4,3 --

Composé 1 500 6 11,7 + 3,6 85,5 Composé 1 250 6 22,5 + 3,9 72,1

Le composé 1 est le même que celui défini ci-dessus.

4. Influence sur la sécrétion gastrique On a privé de nourriture mais on a laissé boire de l'eau à volonté, pendant 20 heures avant l'expérience, des rats mâles de race Sprague-Dawley, pesant de 160 à 180 g. Sous anesthésie à l'éther, on a incisé l'abdomen et on aligaturé le pylore des rats comme décrit par Shay et al (Gastroenterology, 5, 43 (1945)). On a administré le médicament d'essai par voie intrapéritonéale immédiatement après la ligature du pylore. On a sacrifié les rats 3, 6 et 12 heures plus tard et on a prélevé les estomacs. On a recueilli le suc gastrique et on a mesuré son volume. Puis on a centrifugé le suc gastrique à 1300 g pendant 10 minutes à la température ambiante pour obtenir le liquide surnageant. On a déterminé l'acidité totale et l'activité peptique du liquide surnageant. On a déterminé l'acidité totale par titrage avec de la soude 0,01 N. On a déterminé l'activité

peptique selon la méthode décrite par Anson et al (J. Gen.

Physiol., 22, 79-89 (1938)). Les résultats sont donnés dans les Tableaux 5 à 7 ci-après. L'acidité totale est donnée sous la forme du volume de titrage (en ml) et l'activité peptique est donnée sous la forme du poids correspondant (en mg) à la

pepsine cristalline.

TABLEAU 5

(3 heures après l'expérience) Analyse gastrique

Composés Dose Nombre.

d'essai (mg/kg) de rats Volume Emission d'acide Emission de pepsine titrable titrable

(ml) % de va- '% de va- % de va-

ri) ation (friation (amg) riation

Témoin -- 5 29 0t2 -- 82,6 + 10,6 -- 5,8 09 --

Composé 1 300 5,5 0 ,1502 82,8 4,6+ 3,3 94,4 0,9 + 0,6 845 Composé 1 150 5 0,7 0,3 75,9 918-+ 3,3. 88,1 l t4 i 0,7 75,9 Composé 1 75 5 2,6 +0,4 10,3 39,2 +11,6 52,5 577 1,5 1,7 Composé B 12,5 5 12 0, 2 58,6 17,7+ 7, 7 78,6 3,3 + 0,9 43,1 Composé C 300 5 1,4+ 0,3 51,7 22,2+ 11,5 73,1 3,1 0, 8 466 Composé C 150 5 2,1t -+ 0,327,6 4,0+ 4,0 95,2 5,6 +05 34 Composé C 75 5 3,2+ 0,4 -10,3 44,7-+ 12,6 45,9 9,6 2,3 -65,5 ui NI- O - ctn 4s

TABLEAU 6

(6 heures après l'expérience) Analyse gastrique Composés Dose Nombre Emission d'acide Emission de pepsine d'essai (mg/kg) de rats Votitrable titrable

% de va- % de va- %deva-

(ml) riatio (reg) rideia- (mg) riation (Pg) Témoin 5 6;1+0,6 - 381,9+67t 5 - 2177+3;4 composé 300 5 1;5+0,3 75,4 70,4+30,4 81,6 3,5+1t4 83t9 5 1 5+ 0,3 75,4 85,3+49,4 77t7 4,7+111 78t3 5 4;2+0,6 31,l 259,8+61,8 32t0 13,9+ 3/0 35,9 Composé B 12,5 5 217+ 0,6 55,7 171,6+50/0 55/1 9r 7+1,6 55t3 Composé C 300 5 2,1+0,7 65t6 45,3+26,3 88,1 8,9+117 5910

5 4,8+0,5 21,3 290,6+70,5 23,9 18,7+_22 13,8

5 4,3+ 0r5 29,5 220/3+30j4 42,3 15,2+1,5 30,0

Les composés 1, B et C sont les mêmes que ceux définis ci-dessus.

0% 0%

TABLEAU 7

(12 heures après l'expérience) Composés Dose Nombre Analyse gastrique d'essai (mg/kg) de rats dVolume Emission d'acide Emission de pepsine titale titrabee (ml) % de va- % de va- % de va (m) riation (iEg) riation riation

... __,...DTD: Témoin 5 13 5+1;8 - 820 6+100 0 - 580+98 -

j - I 8 Composé 1 300 5 3 6+0 6 73,3 258, 4+669 685 14 0+24 75r9 5 6,3+ 019 53t3 387,3+79,3 52t8 24,0+4r 2 58,6 5 5 2+2, 1 61t5 394,6+136 5 51t9 27, 3+8,6 52;9 Composé B 12,5 5 8,1+0,4 40,0 617,1+48,0 24,8 34,2+1,4 41, 0 Composé C 300 5 8,2+0, 4 39,3 597,0+31,4 27t2 34M22119 41,0

5 915+0,4 29,6 638,0+22;7 22,3 41 2+2,0 29;0

5 12;0+0;9 1ll,1 746,6+52t8 9,1 45,9+3,6 20,9

Les composés 1, B et C sont les mêmes que ceux définis ci-dessus.

1-' -J ND u p. M. On va maintenant décrire la toxicité d'un composé type des composés selon la présente invention:

1. Toxicité aiguë.

On a utilisé des souris de race ICR normales (mâles: 25 à 27 g, femelles:22 à 24 g). On a administré les médicaments d'essai par voie orale en utilisant une sonde gastrique. On a observé les animaux pendant 7 jours. On a calculé la DL50 par la méthode de Probit (C.I. Bliss). Les

résultats obtenus sont donnés dans le Tableau 8 ci-dessous.

TABLEAU 8

Composé d'essai DL50 (mg/kg mâle 5femelle Composé 1 > 8000 7600

Le composé 1 est le même que celui défini ci-dessus.

2. Toxicité sub-aigue On a utilisé des rats de race Sprague-Dawley, pesant 150 g environ. On a administré la dose une fois par jour pendant un mois. Les posologies étaient fixées à quatre niveaux: 40 mg/kg, 130 mg/kg, 400 mg/kg, 1300 mg/kg de chlorhydrate de trans-4guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2'-benzyloxycarbonylphényle. On a observé les points suivants: 1) Observations des symptômes généraux, du poids corporel, de

l'absorption de nourriture et de l'absorption d'eau.

2) Examens histologiques 3) Examens biochimiques du sérum 4) Poids des organes ) Examens histopathologiques. - A la suite de l'administration du médicament, 4 rats sont morts seulement à la dose la plus élevée (1300 mg/kg), mais

onn'apas observé de lésions toxiques aux autres doses.

Certains composés de formule (I) présentent des effets anti-histamine. Par exemple, de 1 à 5 pg de chlorhydrate de trans-4guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de phényle ont inhibé complètement la contraction de l'iléon d'un cochon d'Inde, induite par 10-6 g/ml de dichlorhydrate d'histamine. 50 pg de

chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexane-

carboxylate de phényle ont inhibé complètement la contraction de l'iléon d'un cochon d'Inde,-sensibilisé par l'albumine de l'oeuf, lorsqu'on a administré le composé avec 250 pg/ml d'albumine d'oeuf comme antigène. En outre, le trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de phényle a inhibé l'inflammation induite par la carraghénine (rats de race Wister, voie intrapéritonéale, DE50 environ 200 mg/kg).Quand on utilise

les composés selon la présente invention comme agents anti-

ulcère, on préfère tout particulièrement les composés de formule (II). Ces activités manifestent une activité par voie orale et par voie parentérale, mais, bien entendu, la voie

orale doit être le mode d'administration préféré. L'administra-

tion orale peut être faite sous forme de capsules, de comprimés, de poudre ou de granulés. Dans la forme posologique, les composés actifs sont mélangés à au moins un diluant inerte, tel que le lactose, l'amidon de mais, la cellulose cristalline; un lubrifiant, tel que le stéarate de magnésium; un liant tel que l'hydroxypropyl cellulose; une matière colorante; un parfum; un édulcorant; etc. On peut faire varier les posologies des composés selon

l'invention dans diverses compositions réellement utilisées.

Il est cependant nécessaire que la quantité des composés soit

telle que l'on atteigne deux formes posologiques convenables.

Toute posologie choisie dépend de l'effet thérapeutique recherché, de la voie d'administration et de la durée du traitement. La posologie est en général comprise entre 50 et

1500 mg/jour.

L'invention est illustrée plus en détail par référence à certains exemples précis, qui ne sont présentés ici que dans un but d'illustration et ne doivent pas être considérés comme

limitant le champ d'application de l'invention.

EXEMPLE 1

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de vitamine E: On a agité à la température ambiante pendant 30

heures une suspension de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidino-

méthylcyclohexanecarboxylique (11,8 g), de vitamine E (17,2 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (12,4 g) dans de la pyridine (150 ml). Après avoir éliminé les matières insolubles par filtration, on a fait évaporer le filtrat à siccité et on a traité le solide résiduel avec un mélange d'acide chlorhydrique 0,1 N (200 ml) et d'acétate d'éthyle (100 ml) pendant une heure. On a séparé les matières insolubles. On a filtré la couche organique, on l'a concentrée par filtration, et on a également ajouté de l'éther pour obtenir des cristaux jaune

pâle de chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexane-

carboxylate de vitamine E (16,1 g; 62,1%), p.f. 183-186 C.

IR: vmax(cm 1) 1740 (C=O).

max Analyse: trouvée: C, 70,62, H, 10,45, N, 6,29 alors que l'analyse théorique de C38H65N303.HC1 donnerait:

C, 70,39, H, 10,26, N, 6,48

0,1 mmole de ce composé inhibait à 50 % l'activité

hydrolytique de la thrombine et de la trypsine.

EXEMPLE 2

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-(2"benzyloxycarbonyléthyl)phényle On a agité à 25 C pendant 15 heures une suspension de

7,1 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhylcyclo-

hexanecarboxylique, de 8,5 g de 4-hydroxyphénylpropionate de benzyle et de 7,2 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 75 ml de pyridine. Après avoir éliminé les matières insolubles par filtration, on a concentré le filtrat sous pression réduite. On

a traité le résidu avec un mélange de 100 ml d'acide chlorhy-

drique 0,1 N et de 50 ml d'acétate d'éthyle, et on a séparé par filtration le solide résultant. On a filtré la couche organique, on l'a concentrée eton a traité la matière gommeuse résiduelle avec de l'éther puis on a agité pour obtenir des cristaux blancs qui, après recristallisation dans un mélange

de méthanol et d'éther ont donné du chlorhydrate de trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-(2"-benzyloxy-

carbonyléthyl)phényle (13,1 g; 92,1 %), p.f. 77-80 C.

IR: vmax(cm 1) 1745, 1725 (C=O) Analyse: trouvée: C, 62,98, H, 6,65, N, 9, 04 alors que l'analyse théorique de C25H31N304.HCl donnerait

C, 63,55, H, 6,80, N, 8,86.

EXEMPLE 3

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-(2"éthoxycarbonyléthyl)phényle On a agité à 25 C pendant 15 heures une suspension

* de 11,8 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-

cyclohexanecarboxylique, de 10,7 g de 4-hydroxyphénylpropionate d'éthyle et de 11,4 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 150 ml de pyridine. Après avoir éliminé les matières insolubles par filtration, on a fait évaporer le filtrat. On a traité le résidu avec 150 ml d'acide chlorhydrique 1 N, on a séparé par filtration les cristaux résultants et on a lavé le filtrat à l'éther. On a concentré la couche aqueuse et on a traité le résidu avec de l'éther pour obtenir des cristaux blancs qui, après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther,

ont donné du chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclo-

hexanecarboxylate de 4'-(2"-éthoxycarbonyléthyl)phényle

(17,9 g; 86,9 %), p.f. 90-91 C.

I.R.: max(cm-1) 1725j 1740 (C=O) max Analyse: trouvée: C, 57,98, H, 7,10, N, 10,13, alors que C20H29N304.HCl a pour analyse théorique:

C, 58,32, H, 7,34, N, 10,24.

EXEMPLE 4

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate

de phényle.

On agité pendant une nuit à la température ambiante

une suspension de 11,8 g de chlorhydrate d'acide trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, de 5,6 g de phénol et

de 12,4 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 75 ml de pyridine.

Après avoir fait évaporer le solvant, on a traité le résidu avec 200 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N, on a séparé par filtration les matières insolubles et on a lavé le filtrat à l'acétate d'éthyle. On a concentré à 100 ml la couche aqueuse, on a filtré les cristaux résultants et on les a lavés avec un mélange d'alcool isopropylique et d'éther isopropylique pour

obtenir du chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexane-

carboxylate de phényle (12,5 g; 80,2 %), p.f. 150-153 C. On a recristallisé ce composé dans du méthanol pour obtenir des

cristaux blancs de chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-

cyclohexanecarboxylate de phényle, p.f. 159,5-161,5 C.

I.R.: v (cm 1) 1750 (C=O), 1620-1680 (C=N), max Analyse: trouvée: C, 57, 49, H, 7,25, N, 13,27, alors que l'analyse théorique de C15H21N302.HC1 donne

C, 57,78, H, 7,11, N, 13,48.

EXEMPLE 5

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-(2"carboxyéthyl)phényle On a agité pendant une nuit à la température ambiante

une suspension de 11,8 g de chlorhydrate d'acide trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, de 15,4 g de 4-hydroxy-

phénylpropionate de benzyle et de 14,4 g de dicyclohexylcarbo-

diimide dans 80 ml de pyridine. Après avoir fait évaporer le solvant, on a traité le résidu par un mélange de 200 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N et de 100 ml d'acétate d'éthyle, on a séparé par filtration les matières insolubles et on a séparé la couche organique. Après évaporation à siccité, on a ajouté du méthanol, de l'acide acétique et de l'eau, puis on a hydrogéné la solution limpide résultante sur du palladium à 10 % sur charbon. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, on a séparé le catalyseur par filtration. On a concentré le filtrat à siccité, on a recristallisé les cristaux obtenus dans un mélange de méthanol et d'acide acétique pour obtenir le

composé du titre (14,3 g; 74,5 %), p.f. 295-296 C.

I.R.: Vmax(cm 1) 1750 (C=O), 1706 (C=O), 1630-1680 (C=N).

max Analyse: trouvée: C, 55,98, H, 6,51, N, 10,72, alors que l'analyse théorique de C18H25N304.HCl donne:

C, 56,32, H, 6,83, N, 10,95.

EXEMPLE 6

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2'benzyloxycarbonylphényle On a agité à 35-40 C pendant 15 heures une suspension

de 10,6 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-

cyclohexanecarboxylique, de 11,4 g de salicylate de benzyle et

de 11,3 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 100 ml de pyridine.

Après avoir éliminé les matières insolubles, on a fait évaporer le solvant. On a traité le résidu par 200 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N, et on a extrait au méthanol les cristaux résultants. On a concentré l'extrait puis on a ajouté de l'eau et on a fait recristalliser le solide résultant dans de

l'acétone aqueuse pour obtenir du chlorhydrate de trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2'-benzyloxycarbonyl-

phényle (17,9 g; 89,2 %), p.f. 70-72,5 C.

I.R. v max(cm -1) 1730 (C=O).

max Analyse: trouvée: C, 61,38, H, 6,38, N, 9,19, alors que l'analyse théorique de C23H27N304.HCl donne:

C, 61,95, H, 6,33, N, 9,42.

On a recristallisé le produit obtenu dans un mélange de méthanol et d'éther pour obtenir des cristaux blancs de chlorhydrate de

trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2'-benzyloxy-

carbonylphényle, p.f. 83 C.

EXEMPLE 7

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2'hydroxycarbonylphényle On a hydrogéné sur du palladium à 10 % sur charbon

une solution de 8,9 g de chlorhydrate de trans-4-guanidino-

méthylcyclohexanecarboxylate de 2'-benzyloxycarbonylphényle dans 30 ml d'acide acétique et 10 ml de méthanol. Après absorption de 500 ml environ d'hydrogène, on a séparé le catalyseur par filtration. On a concentré le filtrat à siccité, on a lavé les cristaux à l'éther et on les a recristallisés dans un mélange d'éthanol et d'éther pour obtenir le composé du

titre (6,5 g; 91,3 %), p.f. 166-168 C.

I.R.: vmax(cm-1) 1750, 1690 (C=O) max Analyse: trouvée: C, 53,85, H, 6,05, N, 11,42, alors que l'analyse théorique de C16H21N304.HC1 donne

C, 54,01, H! 6,23, N, 11,81.

EXEMPLE 8

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2'éthoxycarbonylphényle On a agité à la température ambiante pendant 15 heures

une suspension de 7,1 g de chlorhydrate d'acide trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, de 5,5 g de salicylate d'éthyle et de 7,2 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 100 ml de pyridine. Après avoir éliminé les matières insolubles par filtration, on a concentré la solution. On a traité le résidu par 100 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N, on a séparé par filtration les matières encore insolubles et on a lavé le filtrat à l'éther. Après évaporation, on a traité le résidu à l'éther et on a agité, puis on a recristallisé le produit brut résultant dans un mélange d'éthanol et d'éther pour obtenir

du chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexane-

carboxylate de 2'-éthoxycarbonylphényle (8,4 g; 72,9 %), p.f.

-111 C.

I.R.: Vmax(cm) 1740 (C=O) Analyse: trouvée: C, 55,97, H, 6,72, N, 10,54, alors que l'analyse théorique de C17H25N304.HCl donne

C, 56,32, H, 6,83, N, 10,95.

EXEMPLE 9

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2'méthoxy-4'-formylphényle On a agité à 30 C pendant 15 heures une suspension de

7,1 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhylcyclo-

hexanecarboxylique, de 5,0 g de vanilline et de 7,2 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 100 ml de pyridine. Après avoir

éliminé les matières insolubles, on a concentré la solution.

On a traité le résidu avec un mélange de 100 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N et de 100 ml d'acétate d'éthyle, et on l'a agité pendant une heure. On a séparé par filtration les matières encore insolubles et on a séparé la couche organique. Après évaporation à siccité, on a lavé le solide résiduel avec de l'éther et on l'a cristallisé dans un mélange alcool isopropylique/éther

pour obtenir du chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-

cyclohexanecarboxylate de 2'-méthoxy-4'-formylphényle (9,6g;

86,5 %), p.f. 110-111 C.

I.R.: vmax(cm -1) 1760 (C=O) max Analyse: trouvée: C, 54,74, H, 6,66, N, 11,22 alors que l'analyse théorique de C17H23N304.HCl donne:

C, 55,21, H, 6,54, N, 11,36.

EXEMPLE 10

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2'phénoxycarbonylphényle On a agité à la température ambiante pendant 21

heures une suspension de 27,5 g de chlorhydrate d'acide trans-

4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, de 25,0 g de

salicylate de phényle et de 26,5 g de dicyclohexylcarbo-

diimide dans 100 ml de diméthylformamide. A cette solution, on a ajouté 150 ml d'eau et 120 ml d'acide chlorhydrique

concentré, puis on a lavé à l'eau le solide précipité résultant.

On a ensuite traité le solide avec du méthanol, et on a fait évaporer la couche méthanolique à siccité et on l'a solidifiée

avec de l'éther pour obtenir du chlorhydrate de trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2'-phénoxycarbonyl-

phényle (34,1 g; 67,5 %), p.f. 157-162 C.

I.R.: vmax (cm-) 1740, 1750 (C=O)

RMN: CD30D

0,7-3,1 (m, 12H) 6,8-8,1 (m, 9H) Analyse: trouvée: C, 61,08, H, 5,95, N, 9,79, alors que l'analyse théorique de C22H25N304.HC1 donne:

C, 61,18, H, 6,07, N, 9,73.

EXEMPLE 11

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 3'benzyloxycarbonylphényle On a agité à la température ambiante pendant 22

heures 109,8 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-

cyclohexanecarboxylique, 106,3 g de 3-hydroxybenzoate de benzyle

et 105,7 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 450 ml de pyridine.

Après évaporation de la pyridine, on a ajouté 100 ml d'eau et on a acidifié avec de l'acide chlorhydrique. On a traité la suspension résultante dans un séparateur centrifuge. On a traité le solide obtenu avec du méthanol, et on a concentré la couche méthanolique. La recristallisation du résidu dans de

l'alcool isopropylique a donné du chlorhydrate de trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 3'-benzyloxycarbonyl-

phényle (169,5 g; 81,6 %), p.f. 75-80 C.

I.R.: ma(cm-1) 1725, 1755 (C=O) max

RMN: CD30D

0,8-3,2 (m, 12H) ,3 (s, 2H) 6,9-8,0 (m, 9H) Analyse: trouvée: C, 61,37, H, 6,18, N, 9,58, alors que l'analyse théorique de C23H27N304. HC1 donne:

C, 61,95, H, 6,33, N, 9,42.

EXEMPLE 12

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 3'hydroxycarbonyle

On a dissous 80 g de chlorhydrate de trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 3'-benzyloxycarbonyle dans un mélange de 300 ml de méthanol et de 300 ml d'acide acétique, et on a hydrogéné la solution sur du palladium à 10 % sur charbon. Apres absorption de la quantité théorique d'hydrogène, on a séparé le catalyseur par filtration. On a concentré le filtrat à siccité, et on a recristallisé dans le méthanol les cristaux obtenus pour obtenir le composé du titre

(56,8 g; 89,0 %) p.f. 197-200 C.

I.R.: ma(cm-1) 1700, 1740 (C=O) max

RMN: SCD3OD

0,8-3,2 (m, 12H) 7,0-8,0 (m, 4H) Analyse: trouvée: C, 53,96, H, 6,21, N, 11,89, alors que l'analyse théorique de C16H21N304.HC1 donne

C, 54,01, H, 6,23, N, 11,81.

EXEMPLE 13

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexane-

carboxylate de 4'-éthoxycarbonylphényle On a agité à la température ambiante pendant 17 heures

une suspension de 35,4 g de chlorhydrate d'acide trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, de 25 g de 4-hydroxy-

benzoate d'éthyle et de 34,0 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 350 ml de pyridine. Après évaporation de la pyridine, on a ajouté au résidu 300 ml d'eau, et on a acidifié le mélange avec de l'acide chlorhydrique. On a dissous dans du méthanol le solide blanc résultant, et on a séparé par filtration les matières insolubles. On a concentré la couche méthanolique, et la recristallisation du résidu dans l'éthanol a donné du chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate

de 4'-éthoxycarbonylphényle (33,7 g; 58,5 %), p.f. 181-184 C.

I.R.: vmax(cm 1) 1715, 1755 (C=O) max

RMN: 6CD30D

0,6-3,1 (m, t, 15H) 4,3 (q, 2H) 7,1, 8,0 (d, d, 4H) Analyse: trouvée: C, 56,21, H, 6,79, N, 11,03, alors que l'analyse théorique de C18H25N304.HCl donne:

C, 56,32, H, 6,83, N, 10,95.

EXEMPLE 14

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'hydroxycarbonylphényle En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 12 et en

prenant comme produit de départ 65 g de chlorhydrate de trans-

4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-benzyloxy-

carbonylphényle, on a obtenu du chlorhydrate de trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-hydroxycarbonyl-

phényle (45,8 g; 88,3 %), p.f. 225,5-228,0 C.

I.R.: max(cm) 1750 (C=O) max RMN: 6DMSO-d6, D20 0,8-3,2 (m, 12H) 7,2, 8,0 (d, d, 4H) Analyse: trouvée: C, 53,89, H, 6,21, N, 11,97, alors que l'analyse théorique de C16H21N304.HC1 donne

C, 54,01, H. 6,23, N, 11,81.

EXEMPLE 15

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 3'méthoxycarbonylphényle On a agité à la température ambiante pendant 24

heures une suspension de 35,4 g de chlorhydrate d'acide trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, de 22, 8 g de 3-hydroxy-

benzoate de méthyle et de 34,0 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 300 ml de pyridine. Après avoir éliminé les matières insolubles et fait évaporer la pyridine, on a acidifié le résidu avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'a extrait au chloroforme. Après concentration de la couche chloroformique, on a recristallisé le solide résiduel dans de l'acétone pour

obtenir du chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexane-

carboxylate de 3'-méthoxycarbonylphényle (20,9 g; 37,7 %),

p.f. 138-147 C.

I.R.: ma(cm 1) 1705, 1745 (C=O) max

RMN: CD3OD

0,8-3,2 (m, 12H) 3,9 (s, 3H) 7,0-8,1 (m, 12H) Analyse: trouvée: C, 54,93, H, 6,48, N, 11,43, alors que l'analyse théorique de C17H23N304. HC1 donne:

C, 55,21, H, 6,51, N, 11,36.

EXEMPLE 16

Dichlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 3'pyridyle On a agité à la température ambiante pendant 24 heures

une suspension de 47,1 g de chlorhydrate d'acide trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, de 19,0 g de 3-hydroxy-

pyridine et de 45,4 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 400 ml de pyridine. On a extrait au méthanol le solide recueilli, et on a fait évaporer à siccité la couche méthanolique. On a recristallisé le résidu dans du méthanol pour obtenir du dichlorhydrate de trans-4guanidinométhylcyclohexanecarboxylate

de 3'-pyridyle (36,1 g; 57,7 %), p.f. 180-185 C.

I.R.: ma(cm 1) 1750 (C=O) max

RMN: 6CD3OD

0,7-3,1 (m, 12H) 7,6-8,6 (m, 3H) Analyse: trouvée: C, 47,98, H, 6,24, N, 16,31, alors que l'analyse théorique de C14H20N402.2HC1 donne

C, 48,15, H, 6,35, N, 16,04.

EXEMPLE 17

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de gnaphtyle On a agité à la température ambiante pendant 24 heures

une suspension de 47,1 g de chlorhydrate d'acide trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, de 28,8 g de -naphtol

et de 45,4 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 400 ml de pyridine.

Après avoir fait évaporer le solvant, on a ajouté au résidu 500 ml d'eau, et on a acidifié le mélange avec de l'acide chlorhydrique. On a dissous les cristaux blancs résultants dans 500 ml de méthanol. Après avoir fait évaporer le méthanol, on a recristallisé le résidu dans du méthanol pour obtenir du chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate

de e-naphtyle (49,1 g; 67,8 %), p.f. 195-202 C.

I.R.: vmax(cm 1) 1750 (C=O) RMN: DMSO-d6 0,8-3,1 (m, 12H) 6,9-8,2 (m, 7H) Analyse: trouvée: C, 62,52, H, 6,59, N, 11,89, alors que l'analyse théorique de C19H23N302.HCl donne:

C, 63,06, H, 6,68, N, 11,61.

EXEMPLE 18

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate d'anaphtyle Par le mode opératoire de l'Exemple 17, en utilisant

comme produit de départ de l'a-naphtol (28,8 g) au lieu de B-

naphtol, on a obtenu du chlorhydrate de trans-4-guanidino-

méthylcyclohexanecarboxylate d'a-naphtyle (36,9 g; 51,0 %),

p.f. 191-203 C.

-1 I.R.: ma(cxm) 1745 (C=O) max

RMN: CD30D

0,9-3,0 (m, 12H)

7,2-8,1 (m, 7H).

Analyse: trouvée: C, 62,71, H, 6,62, N, 11,83, alors que l'analyse théorique de C19H23N302.HCl donne:

C, 63,06, H, 6,68, N, 11,61.

EXEMPLE 19

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2'formylphényle On a agité à la température ambiante pendant 16 heures

une suspension de 94,3 g de chlorhydrate d'acide trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, de 50 g de salicyl-

aldéhyde et de 90,8 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 600 ml de pyridine. Après avoir fait évaporer la pyridine, on a ajouté ml d'eau au résidu et on a acidifié le mélange avec de l'acide chlorhydrique. On a filtré le solide blanc résultant et on l'a extrait avec 500 ml de méthanol. On a éliminé par

filtration les matières insolubles et on a concentré le filtrat.

Au résidu, on a ajouté 200 ml d'acétone et on a séparé les

matières insolubles par filtration. On a concentré le filtrat.

On a fait cristalliser le résidu dans l'eau pour obtenir du chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate

--de 2'-formylphényle (53,2 g; 39,1 %), p.f. 135-138 C.

I.R.: max(cm 1) 1740 (C=O) max

RMN: CD3OD

0,8-3,2 (m, 12H) ,4 (s, 1H) 6,8 (m, 4H) Analyse: trouvée: C, 55,98, H, 6, 31, N, 12,63 alors que l'analyse théorique de C16H21N303.HCl donne

C, 56,55, H, 6,53, N, 12,37.

0,1 mmole de ce composé inhibait à 56 % l'activité

hydrolytique de l'urokinase.

EXEMPLE 20

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2'méthoxyphényle On a agité à la température ambiante pendant 24

heures une suspension de 47,1 g de chlorhydrate d'acide trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, de 24,8 g d'o-méthoxy-

phénol et de 45,4 g de dicyclohexylcarbodiimide. Après avoir éliminé les matières insolubles, on a concentré la solution à siccité. Au résidu on a ajouté 300 ml d'eau et on a acidifié la solution avec de l'acide chlorhydrique. On a filtré les cristaux résultants et on les a recristallisés dans de l'alcool isopropylique pour obtenir le composé du titre (57,5 g; 84,1%),

p.f. 141-145 C.

I.R.: max(m) 1760 (C=O).

RMN: CD3OD

0,7-3,0 (m, 12H) 3,8 (s, 3H)

6,8-7,3 (m, 4H).

Analyse: trouvée: C, 56,18, H, 7,01, N, 12,31 alors que l'analyse théorique de C16H26N303.HC1 donne

C, 56,22, H, 7,08, N, 12,29.

0,1 mmole de ce composé inhibait à 50 % l'activité

hydrolytique de l'urokinase.

EXEMPLE 21

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'méthoxyphényle On a agité à la température ambiante pendant 23

heures une suspension de 47 g de chlorhydrate d'acide trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, de 25 g de p-méthoxy- phénol et de 45 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 200 ml de diméthylformamide. Au mélange réactionnel on a ajouté 200 ml

d'eau, 100 g de glace et 200 ml d'acide chlorhydrique concentré.

On a filtré les cristaux résultants et on les a lavés à l'eau, o10 puis on les a dissous dans 300 ml de méthanol. On a séparé les matières insolubles par filtration et on a concentré le filtrat à siccité. On a fait cristalliser le résidu dans du méthanol

pour obtenir le composé du titre (29,2 g; 42,4 %), p.f.

203-205 C.

I.R.: vmax(cm-1) 1745 (C=O)

RMN: 6CD30D

0,7-3,1 (m, 12H) 3,8 (s, 3H)

7,0 (s, 4H).

Analyse: trouvée: C, 56,19, H, 7,01, N, 12,35, alors que l'analyse théorique de C16H23N302.HCl donne:

C, 56,22, H, 7,08, N, 12,29.

0,1 mmole de ce composé inhibait à 52 % l'activité

hydrolytique de l'urokinase.

EXEMPLE 22

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2'éthoxyphényle On a agité à la température ambiante pendant 24 heures

une suspension de 70,7 g de chlorhydrate d'acide trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, de 41,5 g d'o-éthoxy-

phénol et de 68,1 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 300 ml de diméthylformamide. Au mélange réactionnel on a ajouté 100 ml d'eau et 350 ml d'acide chlorhydrique concentré. On a filtré les cristaux résultants et on les a lavés à l'eau, puis on les a dissous dans 300 ml de méthanol. On a séparé les matières

insolubles par filtration et on a concentré le filtrat à siccité.

On a dissous le résidu dans de l'acétone-et on a traité la solution avec de l'éther pour obtenir le composé du titre,

(65,0 g; 60,9 %), p.f. 144-148 C.

I.R.: max(cm-1) 1750 (C=O)-

Max

RMN:CD30D

0,7-3,0 (m, t, 15H)

4,0 (1, 2H)

6,7-7,2 (m, 4H).

Analyse: trouvée: C, 56,94, H, 7,01, N, 12,11, alors que l'analyse théorique de C17H25N303.HC1 donne:

C, 56,38, H, 7,36, N, 11,81.

EXEMPLE 23

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2'acétylphényle On a agité à la température ambiante pendant 24

heures une suspension de 34,7 g de chlorhydrate d'acide trans-

4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylique,.de 20,0 g d'o-

hydroxyacétophénone et de 33,3 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 300 ml de pyridine. Après avoir éliminé les matières insolubles, on a concentré la solution à siccité. Au résidu on a ajouté 200 ml d'eau, puis on a acidifié le mélange avec de l'acide chlorhydrique, avant de l'extraire au chloroforme. On a concentré la couche chloroformique à siccité, et on a recristallisé le résidu dans de l'alcool isopropylique pour

obtenir le composé du titre (22,7 g; 43,7 %), p.f. 159-166 C.

I.R.: ma(cm) 1750 (C=O) max

RMN: SCD30D

0,8-3,1 (m, s, 15H)

6,9-8,0 (m, 4H).

Analyse: trouvée: C, 57,47, H, 6,78, N, 12,03, alors que l'analyse théorique de C17H23N303.HCl donne:

*C, 57,70, H, 6,84, N, 11,88.

0,05 mmole de ce composé inhibait à 50 % l'activité

hydrolytique de la chymotrypsine.

EXEMPLE 24

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'acétylphényle On a agité à la température ambiante pendant 24

heures une suspension de 35,4 g de chlorhydrate d'acide trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, de 20,4 g de p-hydroxy-

acétophénone et de 34,0 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 300 ml de pyridine. Après avoir éliminé les matières insolubles, on a concentré la solution à siccité. Au résidu on a ajouté 300 ml d'eau puis on a acidifié le mélange avec de l'acide chlorhydrique. On a filtré les cristaux résultants et on les a recristallisés dans de l'éthanol pour obtenir

le composé du titre (42,4 g; 80 %), p.f. 175-180 C.

I.R.: (cm -1) 1750 (C=O).

max

RMN: CD3OD

0,7-3,1 (m, s, 15H)

7,2, 8,0 (d, d, 4H).

Analyse: trouvée: C, 57,63, H, 6,81, N, 11,92, alors que l'analyse théorique de C17H23N303.HC1 donne:

C, 57,70, H, 6,84, N, 11,88.

EXEMPLE 25

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2'phénylphényle On a agité à la température ambiante pendant 24

heures une suspension de 35,4 g de chlorhydrate d'acide trans-

4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, de 25,5 g d'o-phényl-

phénol et de 34,0 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 300 ml de pyridine. On a concentré la solution à siccité. Au résidu on a ajouté 300 ml d'eau, et on a acidifié la solution avec de l'acide chlorhydrique puis on a extrait au chloroforme. On a lavé à l'eau la couche chloroformique et on l'a fait évaporer

pour obtenir le composé du titre (55,5 g; 94,6 %), p.f.

78-85 C.

I.R.: ma(cm 1) 1750 (C=O).

max

RMN: 6CD30D

0,7-3,0 (m, 12H)

6,8-7,5 (m, 9H).

Analyse: trouvée: C, 64,69, H, 6,49, N, 11,04, alors que l'analyse théorique de C21H25N302.HC1 donne

C, 65,02, H, 6,76, N, 10,83.

EXEMPLE 26

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'phénylphényle On a agité à la température ambiante pendant 24 heures

une suspension de 47,1 g de chlorhydrate d'acide trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, de 34,0 g de p-phényl-

phénol et de 44,5 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 250 ml de diméthylformamide. Après avoir éliminé les matières insolubles, on a concentré la solution à siccité. Au résidu on a ajouté 300 ml d'eau et on a acidifié la solution avec de l'acide chlorhydrique. On a recristallisé les cristaux obtenus dans du méthanol pour obtenir le composé du titre (47,9 g; 61,7 %),

p.f. 185-196 C.

I.R.: Vmax(cm-1) 1750 (C=O)

RMN: CD30D

0,8-3,1 (m, 12H)

6,9-7,8 (m, 9H).

Analyse: trouvée: C, 64,94, H, 6,57, N, 11,03, alors que l'analyse théorique de C21H25N303.HCl donne:

C, 65,02, H, 6,76, N, 10,83.

EXEMPLE 27

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'phénoxycarbonylphényle On a agité à la température ambiante pendant 30

heures une suspension de 22,0 g de chlorhydrate d'acide trans-

4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, de 20,0 g de 4-

hydroxybenzoate de phényle et de 22,9 g de dicyclohexylcarbo-

diimide dans 100 ml de pyridine. Apres avoir fait évaporer la pyridine, on a ajouté 300 ml d'eau au résidu et on a acidifié la solution avec de l'acide chlorhydrique. On a extrait le solide obtenu avec 500 ml de méthanol. Après avoir concentré cet extrait, on a recristallisé le résidu dans l'éthanol pour

obtenir du chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexane-

carboxylate de 4'-phénoxycarbonylphényle (21,5 g; 53,5 %),

p.f. 166-1700C.

I.R.: Vmax(cm -1) 1740, 1745 (C=O).

RMN: CD30D

0,7-3,1 (m, 12H)

7,0-8,3 (m, 9H).

Analyse: trouvée: C, 61,09, H, 6,12, N, 9,78, alors que l'analyse théorique de C22H25N304.HC1 donne:

C, 61,18, H, 6,07, N, 9,73.

EXEMPLE 28

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 3'anisyloxycarbonylphényle On a agité à la température ambiante pendant 18 heures une suspension de 7,12 g de chlorhydrate de trans-4guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 3'-carboxyphényle,

de 2,76 g de p-anisole et de 5,16 g de dicyclohexylcarbo-

diimide dans 30 ml de pyridine. A ce mélange réactionnel on a ajouté 100 ml d'eau et on a acidifié la solution avec de l'acide chlorhydrique puis on l'a agitée pendant une heure. On a extrait avec 50 ml de méthanol le solide résultant. Après avoir fait évaporer le méthanol, on a recristallisé le résidu

dans du méthanol aqueux pour obtenir du chlorhydrate de trans-

4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 3'-anisyloxycarbonyl-

phényle (8,4 g; 88,2 %), p.f. 90-93 C.

I.R.: ma(cm-1) 1725, 1755 (C=O) max

RMN: âCD30D

0,8-3,2 (s, 12H) 3,8 (s, 3H) 5,3 (s, 2H)

6,9-8,0 (m, 8H).

Analyse: trouvée: C, 60,35, H, 6,31, N, 8,89, alors que l'analyse théorique de C24H29N305.HC1 donne:

C, 60,56, H, 6,35, N, 8,83.

EXEMPLE 29

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 3'-hydroxycarbonylphényle Par le mode opératoire de l'Exemple 12, en utilisant

comme produit de départ 2,5 g de chlorhydrate de trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 3'-anisyloxycarbonyl-

phényle, on a obtenu le composé du titre (1,5 g; 81,3 %).

EXEMPLE 30

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate

de 4'-benzyloxycarbonylphényle -

On a agité à la température ambiante pendant 20

heures une suspension de 119,4 g de chlorhydrate d'acide trans-

4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, de 115,6 g de 4-

hydroxybenzoate de benzyle et de 114,9 g de dicyclohexylcarbo-

diimide dans 430 ml de diméthylformamide. A ce mélange réactionnel on a ajouté 1500 ml d'eau et on a acidifié la solution avec 500 ml d'acide chlorhydrique. On a extrait avec 500 ml de méthanol le solide obtenu. Apres avoir éliminé les matières insolubles par filtration, on a concentré le filtrat et on a recristallisé le résidu dans un mélange de méthanol et

d'eau pour obtenir du chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-

cyclohexanecarboxylate de 4'-benzyloxycarbonylphényle (148,5 g;

,8 %), p.f. 134-138 C.

I.R.: (maxcm-1) 1710, 1750 (C=O) Max

RMN: 8CD30D

0,8-3,2 (m, 12H) ,35 (s, 2H) 7,2, 8,1 (d, d, 4H)

7,4 (s, 5H).

Analyse: trouvée C, 61,47, H, 6,18, N, 9,53 alors que l'analyse théorique de C23H27N304.HC1 donne:

C, 61,95, H, 6,33, N, 9,42.

EXEMPLE 31

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'benzyloxycarbonylphényle On a agité à la température ambiante pendant 30

heures une suspension de 2,15 g de chlorhydrate de trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-hydroxycarbonyl-

phényle, de 0,65 g d'alcool benzylique et de 1,39 g de chlorhydrate de 1éthyl-3-(3'-diméthylaminopropyl)carbodiimide dans 10 ml de pyridine. A ce mélange réactionnel on a ajouté ml d'eau et on a acidifié la solution avec de l'acide chlorhydrique. On a filtré les cristaux résultants et on les a recristallisés dans un mélange de méthanol et d'eau pour

obtenir le composé du titre (1,48 g; 55,3 %).

EXEMPLE 32

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2'benzyloxycarbonylphényle On a agité à la température ambiante pendant 24

heures une suspension de 5,89 g de chlorhydrate d'acide trans-

4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, de 5,71 g de

salicilate de benzyle et de 5,75 g de chlorhydrate de 1-éthyl-

3-(3'-diméthylaminopropyl)carbodiimide dans 25 ml de pyridine.

A ce mélange réactionnel on a ajouté 50 ml d'eau, puis on a acidifié la solution avec de l'acide chlorhydrique. On a filtré le solide résultant et on l'a lavé à l'eau, puis on l'a recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther pour

obtenir le composé du titre (9,27 g; 83,2 %).

EXEMPLE 33

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 3'méthoxyphényle On a agité à la température ambiante pendant 24

heures une suspension de 35,4 g de chlorhydrate d'acide trans-

4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, de 18,6 g de m-

méthoxyphénol et de 34,0 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 300 ml de pyridine. Après avoir éliminé les matières insolubles, on a acidifié le résidu avec de l'acide chlorhydrique et on l'a extrait au chloroforme. Après avoir concentré la couche chloroformique sous pression réduite, on a lavé le résidu avec de l'eau. On a filtré le solide résultant et on l'a recristallisé dans l'éthanol pour obtenir le composé

du titre (28,4 g; 55,4 %), p.f. 125,5-131,5 C.

I.R. Vmax(cm-1) 1740 (C=O).

RMN: 6CD30D

1,0-3,1 (m, 12H) 3,8 (s, 3H) 6,6-7,45 (m, 4H)

EXEMPLE 34

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'formylphényle On a agité à la température ambiante pendant 24

heures une suspension de 35,4 g de chlorhydrate d'acide trans-

4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, de 18,3 g de p-

hydroxybenzaldéhyde et de 34,0 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 300 ml de pyridine. Après avoir fait évaporer la pyridine, on a ajouté 100 ml d'eau au résidu et on a acidifié la solution avec de l'acide chlorhydrique. On a filtré le solide résultant et on l'a extrait au méthanol. On a concentré l'extrait à siccité et on recristallisé le résidu dans le méthanol pour

obtenir le composé du titre (22,5 g; 44,2 %), p.f. 157,5-163,5OC.

I.R.: v (cm 1) 1750 (C=O) max

RMN: CD30D

0,9-3,1 (m, 12H) 7,25, 7,95 (d, d, 4H)

EXEMPLE 35

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'propionylphényle On a agité à la température ambiante pendant 24

heures une suspension de 35,4 g de chlorhydrate d'acide trans-

4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, de 22,5 g de p-

hydroxypropiophénol et de 34,0 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 300 ml de pyridine. On a filtré les cristaux résultants et on les a extrait avec 500 ml de méthanol. On a fait évaporer l'extrait à siccité et on a recristallisé le résidu dans du méthanol pour obtenir le composé du titre (39,6 g; 71,8 %),

p.f. 179-185 C.

I.R.: (cm -1) 1750 (C=O) max

RMN: CD3OD

0,9-3,0 (m, 17H)

_ 7,1, 7,95 (d, d, 4H).

EXEMPLE 36

Méthanesulfonate de trans-4-guanidinométhylcyclohexane-

carboxylate de 4'-diphényle Par le mode opératoire de l'Exemple 26, en utilisant

du méthanesulfonate d'acide trans-4-guanidinométhylcyclohexane-

carboxylique (2,95 g) au lieu de chlorhydrate d'acide trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, on a obtenu le composé

du titre (3,2 g; 71,4 %), p.f. 207-210 C.

EXEMPLE 37

P-toluènesulfonate de trans-4-guanidinométhylcyclohexane-

carboxylate de 2'-benzyloxycarbonylphényle Par le mode opératoire de l'Exemple 6, en utilisant

du p-toluènesulfonate d'acide trans-4-guanidinométhylcyclohexane-

carboxylique (3,71 g) au lieu de chlorhydrate d'acide trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, on a obtenu le composé

du titre (4,3 g; 73,9 %), p.f. 110-114 C.

I.R.: ma(cm) 1735, 1760 (C=O) mRMN: axCD3D

1RMN 6CD3OD

0,7-3,0 (m, s, 15H) ,3 (s, 2H) 7,0-8,1 (m, 13H)

EXEMPLE 38

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de enaphtyle On a chauffé au reflux pendant 20 heures une

suspension de 1,8 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidino-

méthylcyclohexanecarboxylique, de 1,44 g de e-naphtol, de 0,05 g d'acide sulfurique et de 0,03 g d'acide borique dans un

mélange de 10 ml de diméthylsulfoxyde et de 50 ml de xylène.

On a éliminé l'eau qui s'était formée par azéotropie avec du xylène. Après avoir concentré le mélange réactionnel, on a fait subir au résidu une chromatographie dans une colonne de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et

de méthanol, pour obtenir le composé du titre.

EXEMPLE 39

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'diphényle On a agité à 80-85 C pendant deux heures un mélange

de 23,6 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-

cyclohexanecarboxylique, de 17,0 g de 4-hydroxybiphényle et de 7,7 g d'oxychlorure de phosphore. Apres avoir ajouté 50 ml de toluène, on a agité le mélange à 80-85 C pendant encore deux heures. On a séparé le solvant par décantation et on a ajouté de l'eau. On a mis la solution de côté pendant une nuit dans un réfrigérateur, et on a recristallisé les cristaux blancs résultants dans du méthanol pour obtenir le composé du titre

(12,8 g; 61,3 %).

EXEMPLE 40

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-(2"benzyloxycarbonyléthyl)phényle On a agité à 60 C pendant une heure une suspension de

1,92 g de chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexane-

carboxylate de 4'-(2"-carboxyéthyl)phényle dans 10 ml de chlorure de thionyle. Après avoir fait évaporer l'excès de chlorure de thionyle, on a dissous le résidu dans 15 ml de chloroforme. On a ajouté la solution jaune pâle résultante, à la température ambiante, à une solution de 0,65 g d'alcool benzylique et de 0,51 g de triéthylamine dans 5 ml de chloroforme. Apres avoir agité à 35-40 C pendant 5 heures, on a fait évaporer le solvant et on a solidifié le résidu avec de l'eau pour obtenir le composé du titre (1,4 g; 59,1%).

EXEMPLE 41

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-(2"benzyloxycarbonyléthyl)phényle On a agité à 130-135 C pendant dix heures une

suspension de 1,92 g de chlorhydrate de trans-4-guanidino-

méthylcyclohexanecarboxylate de 4'-(2"-carboxyéthyl)phényle dans 5 ml d'alcool benzylique. Apres avoir fait évaporer l'excès d'alcool benzylique, on a recristallisé le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther pour obtenir le composé du

titre (1,2 g; 50,6 %).

EXEMPLE 42

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 3'méthoxycarbonylphényle On a mis au reflux pendant 30 minutes une suspension

de 3,56 g de chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclo-

hexanecarboxylate de 3'-carboxyphényle dans 10 ml de chlorure de thionyle. Après avoir concentré le mélange réactionnel, on a dissous les résidus dans 10 ml de chloroforme, et à la

solution obtenue on a ajouté 5 ml de méthanol, en refroidissant.

Après avoir agité pendant 30 minutes, on a mis la solution de côté pendant une nuit dans un réfrigérateur. On a filtré les cristaux résultants et on les a lavés avec un mélange d'eau et

d'acétone pour obtenir le composé du titre (2,5 g; 67,6 %).

EXEMPLE 43

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2'benzyloxycarbonylphényle monohydraté

On a recristallisé du chlorhydrate de trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2'-benzyloxycarbonyl-

phényle dans un mélange d'acétone et d'eau (85/15), et on a séché le produit obtenu à 40 C pour obtenir le composé du titre,

p.f. 96-105 C.

RMN: 6- pyridine-d 1,0-3,4 (m, 12H) ,25 (s, 2H) ,4 (s, 2H)

7,3-9,1 (m, 14H).

Analyse: trouvée: C, 59,61, H, 6,57, N, 9,18, C1, 7,67 alors que l'analyse théorique de C23H27N304.HC1,H20 donne:

C, 59,54, H, 6,52, N, 9,06, Cl, 7,64.

Détermination de la teneur en eau (Karl Fischer):

Trouvée: 3,98, alors que C23H27N304.HC1,H2O donne: 3,88.

EXEMPLE 44

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'éthoxycarbonylméthylcarbonylphényle On a agité à la température ambiante pendant 24

heures une solution de 9,4 g de chlorhydrate d'acide trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, de 9,0 g de p-hydroxy-

benzoate d'éthoxycarbonylméthyle et de 9,1 g de dicyclohexyl-

carbodiimide dans 50 ml de diméthylformamide. On a séparé par filtration les matières insolubles, et on a concentré le filtrat à siccité. Au résidu on a ajouté de l'eau, et on a acidifié la solution avec de l'acide chlorhydrique puis on l'a extraite au chloroforme. On a concentré l'extrait à siccité. On a recristallisé le résidu dans du méthanol pour obtenir le

composé du titre (10,6 g; 60 %).

p.f. 140-145 C.

I.R.: Vmax(cm 1) 1735, 1745, 1760 (C=O)

RMN: CD30D

0,9-3,1 (m, t, 15H) 4,25 (q, 2H) 4,9 (s, 2H)

7,25, 8,1 (d, d, 4H).

EXEMPLE 45

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'diphényle On a chauffé à 55-60 C pendant deux heures et demie

une solution de 1,0 g de méthanesulfonate d'acide trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylique et de 0,5 ml de diméthylformamide dans 5 ml de chlorure de thionyle. Après l'avoir refroidie, on a lavé le mélange réactionnel avec de l'éther de pétrole et on l'a dissous dans du chloroforme. On a ajouté la solution limpide résultante à une solution de 0,69 g de p-phénylphénol dans 5 ml de pyridine, et on a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On a fait évaporer le mélange réactionnel, et on a ajouté de l'eau au résidu. On a extrait la solution au chloroforme. On a concentré l'extrait et on lui a fait subir une chromatographie dans une colonne garnie de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et de méthanol. On a ensuite traité le produit brut résultant avec un mélange d'éther, de méthanol et

d'acide chlorhydrique 6 N pour obtenir le composé du titre.

EXEMPLE 46

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4diphényle On a mis au reflux pendant deux heures un mélange de

1,0 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhylcyclo-

hexanecarboxylique et de 5 ml de chlorure de thionyle. Après avoir concentre, on a ajouté 10 ml de chloroforme au mélange réactionnel. On a ajouté la solution ainsi obtenue à une solution de 0,7 g de pphénylphénol dans 5 ml de pyridine, puis on a chauffé à 40-50 C pendant deux heures. Au mélange réactionnel on a ajouté de l'acide chlorhydrique, et on a agité la solution résultante puis on l'a purifiée par chromatographie

pour obtenir le composé du titre.

EXEMPLE 47

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'carboxyméthylphényle On a agité à la température ambiante pendant 40 heures

une suspension de 10,64 g de chlorhydrate d'acide trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, de 10,94 g de p-

hydroxyphénylacétate de benzyle et de 11,18 g de dicyclohexyl-

carbodiimide dans 40 ml de pyridine. Après avoir éliminé les matières insolubles par filtration, on a concentré le filtrat et on a ajouté de l'eau au résidu. On a acidifié la solution avec - de l'acide chlorhydrique pour obtenir un précipité que l'on a recueilli par filtration et extrait au méthanol. On a concentré l'extrait obtenu à siccité sous vide. On a dissous le résidu huileux dans un mélange de méthanol et d'acide acétique et on l'a hydrogéné sur du palladium sur charbon. Après que la quantité théorique d'hydrogène eut été absorbée, on a séparé

le catalyseur par filtration et on a concentré le filtrat.

On a ajouté de l'acétone au résidu pour obtenir des cristaux.

On a-recueilli ces cristaux par filtration et on les a recristallisés dans de l'éthanol pour obtenir le composé du

titre (5,4 g; 32,4 %).

p.f.: 174-176,5 C.

I.R.: vmax(cm-1) 1720, 1750 (C=O).

max

RMN: 6CD3OD

0,9-3,1 (m, 12H)

3,6 (3, 2H)

6,95-7,4 (m, 4H).

EXEMPLE 48

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-(2"benzyloxycarbonyl)phényle On a ajouté 0,65 g de chloroformiate d'éthyle à une

suspension de 1,92 g de chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-

cyclohexanecarboxylate de 4'-(2"-carboxyéthyl)phényle dans 3 ml de pyridine et 10 ml de chloroforme à une température de - 15 à - 10 C. Apres avoir agité le mélange à cette même température pendant une heure, on a ajouté 1,08 g d'alcool benzylique au mélange réactionnel. On a agité la solution

résultante sans interruption pendant 30 minutes à une -

température de - 15 à - 10 C. On a concentré le mélange réactionnel à siccité sous vide, et au résidu on a ajouté de l'eau et de l'acide chlorhydrique. On a extrait au chloroforme

la solution ainsi obtenue. On a éliminé le solvant de l'extrait.

Au résidu on a ajouté de l'eau pour obtenir le composé du titre.

EXEMPLE 49

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'carboxyméthylphényle 1) On a agité à la température ambiante pendant 20

heures une solution de 4,7 g de chlorhydrate d'acide trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, de 5,5 g de p-hydroxy-

phénylacétate de t-butyle et de 6,2 g de dicyclohexylcarbo-

diimide dans 20 ml de diméthylformamide. On a concentré le mélange réactionnel sous vide et on a ajouté du chloroforme au résidu. On a séparé les matières insolubles par filtration et on a lavé le filtrat avec de l'eau. On a concentré la couche chloroformique ainsi obtenue pour obtenir du chlorhydrate de

trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-tert-

butoxycarbonylméthylphényle (6,9 g; 81,0 %).

*p.f.: 110-125 C.

2) On a agité à la température ambiante pendant

4 heures une solution de 3,0 g de chlorhydrate de trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-tert-butoxy-

carbonylméthylphényle dans 30 ml d'acide acétique et une solution d'acide acétique et d'acide chlorhydrique à 15 %. On a concentré le mélangeréactionnel à siccité sous vide pour

obtenir le composé du titre.

EXEMPLE 50

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2'benzyloxycarbonylphényle

1) Chlorhydrate de chlorure d'acide trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylique On a agité à la température ambiante pendant trois

heures une suspension de 1,2 g de chlorhydrate d'acide trans-4-

guanidinométhylcyclohexanecarboxylique dans 15 ml de chlorure de thionyle. On a ensuite éliminé l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous pression réduite. On a lavé le résidu avec de l'éther éthylique anhydre pour obtenir 1,2 g de

chlorhydrate de chlorure d'acide trans-4-guanidinométhylcyclo-

hexanecarboxylique, sous la forme d'une poudre incolore.

I.R. nujaol cm -1: 1790 (C=O).

max

2) Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclo-

hexanecarboxylate de 2'-benzyloxycarbonylphényle

On a ajouté une suspension de 0,75 g de triéthyl-

amine dans 2 ml de chlorure de méthylène anhydre à une

suspension de 1,2 g de chlorhydrate de chlorure d'acide trans-

4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylique et de 1 g de salicilate de benzyle dans 10 ml de chlorure de méthylène anhydre à 0 C,

et on a agité le mélange résultant à 0 C pendant 10 heures.

Après avoir fait distiller le solvant, on a lavé le résidu avec une solution saturée de bicarbonate de sodium pour éliminer l'acide trans-4guanidinométhylcyclohexanecarboxylique qui n'avait pas réagi, et au résidu résultant on a ajouté du sulfate de sodium anhydre. On a ensuite extrait le mélange avec du chlorure de méthylène. Apres avoir fait distiller le solvant, on a lavé le résidu avec de l'éther pour éliminer le salicilate de benzyle qui n'avait pas réagi. Au résidu on a ajouté de l'alcool isopropylique, et on a ensuite éliminé les matières insolubles par filtration. On a séparé le solvant du filtrat par distillation, et on a recristallisé le résidu résultant dans de l'eau pour obtenir 320 mg de chlorhydrate de

trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2'-benzyloxy-

carbonylphényle monohydraté, sous la forme de cristaux incolores.

EXEMPLE 51

Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2'benzyloxycarbonylphényle monohydraté On a mis en suspension dans 20 ml de chlorure de

méthylène 1,72 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidino-

méthylcyclohexanecarboxylique et 0,74 g de triéthylamine, et

à cette suspension on a ajouté 1 g de chlorure d'isobutyloxy-

carbonyle à - 5 C. Au mélange résultant, que l'on avait agité à - 5 C pendant 30 minutes, on a ajouté 1,66 g de salicilate de benzyle. On a agité le mélange résultant pendant deux heures, en le refroidissant dans la glace, puis on l'a encore agité pendant 36 heures à la température ambiante. Après avoir fait distiller le solvant, on a lavé le résidu avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et on l'a extrait au chlorure de méthylène. Après avoir fait distiller le solvant, on a lavé le résidu avec de l'éther et on l'a purifié par chromatographie en couche mince (mélange éluant 4:1:1 de n-butanol, d'acide

acétique et d'eau) pour obtenir 285 mg de chlorhydrate de trans-

4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2'-benzyloxycarbonyl-

phényle monohydraté.

EXEMPLE 52

Comprimés: Ils contiennent les substances suivantes dans 220 mg

d'un comprimé à pellicule de revêtement.

Composé 1 50 mg Amidon de mais 100 mg Cellulose cristalline 50 mg Stéarate de magnésium 1 mg Hydroxypropylméthylcellulose 15 mg Hydroxypropylcellulose 4 mg Total 220 mg

Le composé 1 est le même que celui défini ci-dessus.

Granulés: Ils contiennent les substances suivantes dans 1000 mg de granulés: Composé 1 100 mg "AVICEL" 500 mg Amidon de mais 400 mg Total Le composé 1 est le même que 1000 mg

celui défini ci-dessus.

Claims (17)

REVENDICATIONS

1. Composé de formule: HN

-NHCH2 È COOR

H2N dans laquelle R1 représente un radical vanilyle, naphtyle, pyridyle ou a-tocophéryle, ou bien un groupement de formule R2 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy inférieur, formyle, alcanoyle inférieur ou phényle, ou bien un groupement de formule -(CH2)n COOR3, dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, phényle, benzyle, anisyle ou (alcoxy inférieur) carbonylméthyle, et n représente un nombre entier de 0 à 2, ainsi que les. sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé.

2. Composé de formule: HN

-NHCH O)"'C00R

H2N

dans laquelle R1 représente un radical vanilyle, naphtyle, pyridyle ou atocophéryle, ou bien un groupement de formule , dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy inférieur, formyle, alcanoyle inférieur ou phényle, ou bien un groupement de formule -(CH2) nCOOR3, dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle

inférieur, phényle, benzyle, anisyle ou (alcoxy inférieur)-

carbonylméthyle, et n représente un nombre entier de 0 à 2,

ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé.

3. Composé de formule:

HN R2

)-NHCH _C _COO

H2N - -.

dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy inférieur, formyle, alcanoyle inférieur ou phényle, ou bien un groupement de formule -(CH2)nCOOR3, dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, phényle, benzyle, anisyle ou (alcoxy inférieur)carbonylméthyle, et n représente un nombre entier de 0 à 2, ainsi que les sels

pharmaceutiquement acceptables de ce composé.

4. Composé de formule:

HN

X -NHCH2} COO/ (CH2)nC00oR3 H2N dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical

alkyle inférieur, phényle, benzyle, anisyle ou (alcoxy inférieur)-

carbonylméthyle, et n représente un nombre entier de 0 à 2,

ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé.

5. 4-Guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de

vanilyle, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables.

6. 4-Guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de

naphtyle, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables.

7. 4-Guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de

pyridyle, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables.

8. 4-Guanidinométhylcyclohexanecarboxylate d'a-

tocophéryle, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables.

9. Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclo-

hexanecarboxylate de (2'-benzyloxycarbonyl)phényle.

10. Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclo-

hexanecarboxylate de (2'-benzyloxycarbonyl)phényle monohydraté.

11. Procédé de préparation d'un composé de formule:

HN CNHCH2_ COOR1

H2N

dans laquelle R1 représente un radical vanilyle, naphtyle, pyridyle, atocophéryle ou un groupement de formule R2 -- \, dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy inférieur, formyle, alcanoyle inférieur ou phényle, ou bien un groupement de formule -(CH2) nCOOR3, dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, phényle, benzyle, anisyle ou (alcoxy inférieur) carbonylméthyle, et n représente un nombre entier de

0 à 2,

caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir l'acide 4guanidinométhylcyclohexanecarboxylique ou un dérivé réactif de cet acide avec un composé de formule:

R1 - OH

dans laquelle R1 représente un radical vanilyle, naphtyle, pyridyle ou atocophéryle, ou bien un groupement de formule R21 R, dans laquelle R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy inférieur, formyle, alcanoyle inférieur ou phényle, ou bien un groupement de formule -(CH2) nCOOR'3, dans laquelle R'3 représente un radical alkyle inférieur, phényle, benzyle, anisyleou(alcoxy inférieur)carbonylméthyle

et n représente un nombre entier de 0 à 2.

12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé

en ce que ledit radical benzyle, anisyleou(alcoxy inférieur)-

carbonylméthyle est remplacé par un atome d'hydrogène.

13. Procédé selon la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce qu'on traite en outre ledit composé par un acide pharmaceutiquement acceptable pour former son sel correspondant.

14. Procédé de préparation d'un composé de formule: > -NHCH2 Qo COQ CH&Y Cn 3

H2N

dans laquelle R'3 représente un radical alkyle inférieur,

phényle, benzyle, anisyle ou (alcoxy inférieur)carbonyl-

méthyle, et n représente un nombre entier de 0 à 2, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule: HN COQ-"j (CH2) COOH C-NHCH2._D CO0 4 2_ n

H2N

dans laquelle n a la même définition que ci-dessus, ou bien un dérivé réactif de ce composé, ayec un composé de formule:

R3 - OH

dans laquelle R3 a la même définition que ci-dessus.

15. Agent anti-ulcère, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule:

/---NHCH2 QCO (CH.) COOR3

H2N dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, phényle, benzyle, anisyle ou (alcoxy inférieur)carbonylméthyle, et n représente un nombre entier de 0 à 2, ou bien un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

16. Agent anti-ulcère selon la revendication 15, caractérisé en ce que ledit composé est le chlorhydrate de

trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de (2'-benzyl-

oxycarbonyl)phényle.

17. Agent anti-ulcère selon la revendication 15, caractérisé en ce que ledit composé est le chlorhydrate de

trans-4-guanidinométhyicyclohexanecarboxylate de (2' -benzyl-

oxycarbonyl)phényle monohydraté.